DE69738382T2 - Heterozyklische Thioester und Ketone - Google Patents

Heterozyklische Thioester und Ketone

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neurotrophe niedermolekulare kleine heterocyclische Thioester und Ketone mit einer Affinität für Immunophiline vom FKBP-Typ und ihre Verwendung als Inhibitoren der Enzymaktivität, die mit den Immunophilinproteinen assoziiert ist, insbesondere der Peptidyl-Prolyl-Isomerase- oder Rotamase-Enzymaktivität.
  • 2. Beschreibung des verwandten Standes der Technik
  • Die Bezeichnung Immunophilin bezieht sich auf eine Anzahl von Proteinen, die als Rezeptoren für die hauptsächlichen immunsupprimierenden Arzneimittel, Cyclosporin A (CsA), FK506 und Rapamycin dienen. Bekannte Klassen von Immunophilinen sind Cyclophiline und FK506 bindende Proteine oder FKBPs. Cyclosporin A bindet an Cyclophilin A, während FK506 und Rapamycin an FKBP12 binden. Diese Immunophilin-Arzneimittelkomplexe bilden mit verschiedenen intrazellulären Signalübertragungssystemen, insbesondere den Immun- und Nervensystemen, eine Grenzfläche.
  • Es ist bekannt, dass Immunophiline eine Peptidyl-Prolyl-Isomerase-(PPIase) oder Rotamase-Enzymaktivität besitzen. Es wurde bestimmt, dass die Rotamase-Enzymaktivität bei der Katalyse der Umwandlung von cis- und trans-Isomeren von Peptid- und Proteinsubstraten für die Immunophilinproteine eine Rolle spielt.
  • Immunophiline wurden ursprünglich in Immungewebe entdeckt und untersucht. Anfänglich wurde von den Fachmännern postuliert, dass die Inhibition der Rotamaseaktivität der Immunophiline zu einer Inhibition der T-Zellproliferation führen würde, was die von den immunsupprimierenden Arzneimitteln wie Cyclosporin A, FK506 und Rapamycin gezeigte immunsupprimierende Aktivität auslösen würde. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Inhibition der Rotamaseaktivität in und aus sich selbst nicht zu einer immunsupprimierenden Aktivität führt. Schreiber et al., Science, 1990, Band 250, Seiten 556-559. Statt dessen scheint die Immunsuppression von der Formulierung eines Komplexes aus immunsupprimierendem Arzneimittel und Immunophilin herzustammen. Es wurde gezeigt, dass die Immunophilin-Arzneimittelkomplexe wirken, indem sie mit ternären Proteinzielen in Wechselwirkung treten. Schreiber et al., Cell, 1991, Band 66, Seiten 807-815. Im Fall von FKBP-FK506 und Cyclophilin-CsA binden die Immunophilin-Arzneimittelkomplexe an das Enzym Calcineurin und inhibieren die T-Zellrezeptor-Signalbildung, was zu einer T-Zellproliferation führt. Auf ähnliche Weise interagieren die Immunophilin-Arzneimittelkomplexe von FKBP-Rapamycin mit dem RAFT1/FRAP-Protein und inhibieren die IL-2-Rezeptorsignalbildung.
  • Es wurde festgestellt, dass Immunophiline im zentral nervösen System in hohen Konzentrationen vorliegen. Immunophiline sind um das 10- bis 50-fache im zentral nervösen System im Vergleich mit dem Immunsystem angereichert. In den neuralen Geweben scheinen die Immunophiline die Stickoxidsynthese zu beeinflussen, wie auch die Neutransmitterfreisetzung und die Extension der neuronalen Prozesse.
  • Es wurde festgestellt, dass picomolare Konzentrationen eines immunsupprimierenden Mittels wie z. B. FK506 und Rapamycin, das Neuritenwachstum in PC12-Zellen stimulieren wie auch in sensorischen Neuronen, nämlich den dorsalen Wurzel-Ganglionzellen (DRGs). Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, Band 91, Seiten 3191-3195. In Experimenten mit ganzen Tieren wurde gezeigt, dass FK506 die Nervenregeneration folgend auf eine Gesichtsnervenverletzung stimuliert.
  • Überraschend wurde festgestellt, dass bestimmte Verbindungen mit hoher Affinität für FKBP5 potente Rotamaseinhibitoren sind und eine ausgezeichnete neurotrophe Wirkung zeigen. Weiterhin sind diese Rotamaseinhibitoren frei von immunsupprimierenden Aktivitäten. Diese Feststellungen legen die Verwendung von Rotamaseinhibitoren bei der Behandlung verschiedener peripherer Neuropathien und bei einer Unterstützung des Neuwachstums im zentral nervösen Systemen (ZNS) nahe. Studien haben gezeigt, dass neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) aufgrund eines Verlusts oder einer verminderten Zugänglichkeit einer neurotrophen Substanz, die für eine bestimmte Population von Neuronen spezifisch ist, die bei der Störung beeinflusst sind, auftreten können.
  • Etliche neurotrophe Faktoren, die spezifische neuronale Populationen im zentral nervösen System beeinflussen, wurden identifiziert. Zum Beispiel wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich Alzheimer aus einer Verminderung oder einem Verlust des Nervenwachstumsfaktors (NGF) ergibt. So wurde vorgeschlagen, SDAT-Patienten mit exogenen Nervenwachstumsfaktoren oder anderen neurotrophen Proteinen zu behandeln, wie z. B. Gehirnwachstumsfaktor, glialem Wachstumsfaktor, ciliärem neurotrophem Faktor und Neurotropin-3, um das Überleben degenerierender neuronaler Populationen zu verlängern.
  • Eine klinische Anwendung dieser Proteine bei verschiedenen neurologischen Erkrankungszuständen wird durch Schwierigkeiten bei der Zufuhr und Bioverfügbarkeit großer Proteine zu Zielstellen im Nervensystem behindert. Demgegenüber sind immunsupprimierende Arzneimittel mit neutropher Aktivität relativ klein und zeigen eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit und Spezifität. Wenn immunsupprimierende Arzneimittel jedoch chronisch verabreicht werden, zeigen sie eine Anzahl potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich einer Nephrotoxizität, wie z. B. einer Beeinträchtigung der glomerulären Filtration und einer irreversiblen Interstitium-Fibrose (Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162); neurologische Defizite wie z. B. unabsichtlichen Tremor oder nicht-spezifische cerebrale Angina wie auch nicht lokalisierte Kopfschmerzen (De Groen et al., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861); und einen vaskulären Bluthochdruck mit Komplikationen, die sich daraus ergeben (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725).
  • Um mit der Verwendung von den immunsupprimierenden Verbindungen assoziierte Nebenwirkungen zu verhindern, stellt die vorliegende Erfindung nicht-immunsupprimierende Verbindungen bereit, die FKBP-Rotamase-Inhibitoren mit kleinen Molekülen enthalten, um das Neuritenwachstum zu verstärken, das neuronale Wachstum und die Regeneration in verschiedenen neuropathologischen Situationen zu unterstützen, bei denen eine neurologische Reparatur erleichtert werden kann, einschließlich: peripheren Nervenschäden, die durch physikalische Verletzungen oder Krankheitszustände ausgelöst werden, wie z. B. Diabetes; physikalische Schäden am zentral nervösen System (Rückmark und Gehirn); Gehirnschäden, die mit einem Schlaganfall assoziiert sind und neurologische Störungen, die eine Neurodegeneration betreffen wie z. B. Parkinson, SDAT (Alzheimer) und amyotrophe Lateralsklerose.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neurotrophe niedermolekulare Kleinmolekülverbindungen mit einer Affinität für Immunophiline vom FKBP- Typ. Sobald sie an diese Proteine gebunden sind, sind die neurotrophen Verbindungen potente Inhibitoren der mit den Immunophilinproteinen, insbesondere der Peptidyl-Prolyl-Isomerase- oder Rotamase-Enzymaktivität assoziierten Enzymaktivität. Ein Schlüsselmerkmal der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist, dass sie keine signifikante immunsupprimierende Aktivität zusätzlich zu ihrer neurotrophen Aktivität ausüben.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel II:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:
    n 1 ist;
    X O oder S ist;
    Z S ist;
    R1 geradkettiges oder verzweigtes C1-5-Alkyl ist, das mit Ar1 substituiert ist;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem -C1-9-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem -C2-9-Alkenyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C5-7-Cycloalkenyl und -Ar1;
    Ar1 Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Fluorenyl, Thioindolyl oder Naphthyl ist, worin das Ar1 nicht substituiert oder mit Halogen, Hydroxy, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Amino oder einer Kombination davon substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:
    • (i) eine effektive Menge der Verbindung der Formel II zur Bewirkung einer neuronalen Aktivität; und
    • (ii) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1(A) ist eine repräsentative Mikrofotografie von unbehandelten sensorischen Neuronen.
  • 1(B) ist eine repräsentative Mikrofotografie von Verbindung 1 (10 pM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 1(C) ist eine repräsentative Mikrofotografie von Verbindung 1 (1 nM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 1(D) ist eine repräsentative Mikrofotografie von Verbindung 1 (1 μM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 2(A) ist eine repräsentative Mikrofotografie von unbehandelten sensorischen Neuronen.
  • 2(B) ist eine repräsentative Mikrofotografie der Verbindung 9 (10 pM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 2(C) ist eine repräsentative Mikrofotografie der Verbindung 9 (1 nM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 2(D) ist eine repräsentative Mikrofotografie der Verbindung 9 (100 nM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 3(A) ist eine repräsentative Mikrofotografie von unbehandelten sensorischen Neuronen.
  • 3(B) ist eine repräsentative Mikrofotografie von Verbindung 10 (10 pM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 3(C) ist eine repräsentative Mikrofotografie von Verbindung 10 (1 nM), die das Neuritenauswachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 3(D) ist eine repräsentative Mikrofotografie von Verbindung 10 (100 nM), die das Neuritenwachstum bei sensorischen Neuronen unterstützt.
  • 4 stellt eine Quantifizierung für ein Erholung von TH-positiven dopaminergen Neuronen im Striatum von Tieren bereit, die die Verbindungen 1, 9 und 10 erhalten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • "Alkyl" bezieht sich auf verzweigte oder nicht verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und ähnliche, wenn nicht anders angegeben.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf die -OR-Gruppe, worin R Alkyl ist, wie hier definiert. Vorzugsweise ist R eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
  • "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wenn nicht anders angegeben.
  • "Isomere" sind unterschiedliche Verbindungen, die dieselbe molekulare Formel aufweisen. "Stereoisomere" sind Isomere, die sich nur in der Weise unterscheiden, in der die Atome im Raum angeordnet sind.
  • "Enantiomere" sind ein Paar von Stereoisomeren, die nicht überlagerbare Spiegelbilder voneinander sind.
  • "Diastereoisomere" sind Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind. Eine "racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, die gleiche Teile individueller Enantiomere enthält. Eine "nicht-racemische Mischung" ist eine Mischung, die ungleiche Teile individueller Enantiomere oder Stereoisomere enthält.
  • "Pharmazeutisch annehmbares Salz" betrifft ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen, das die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzt und das weder biologisch noch anders unerwünscht ist. Das Salz kann mit anorganischen Säuren gebildet werden wie z. B. Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfatbutyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfatheptanoat, Hexanoat, Hydrochloridhydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Beispiele für ein basisches Salz beinhalten Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin und Lysin. Außerdem können die Gruppen, die basischen Stickstoff enthalten mit Mitteln quaternisiert werden, beinhaltend: Niederalkylhalogenide, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, Bromide und Iodide; Dialkylsulfate, wie z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate; langkettige Halogenide, wie z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, Bromide und Iodide; und Aralkylhalogenide, wie z. B. Benzyl- und Phenethylbromide.
  • "Phenyl" bezieht sich auf jeden möglichen isomeren Phenylrest, optional mit Substituenten mono- oder multisubstituiert, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Halogenalkyl.
  • "Behandlung" bezieht sich auf:
    • (i) die Verhinderung einer Erkrankung, Störung oder eines Zustandes in einem Tier, das für diese Erkrankung, Störung und/oder den Zustand prädisponiert ist, jedoch bei dem er soweit nicht diagnostiziert wurde;
    • (ii) Inhibition der Erkrankung, Störung oder des Zustandes, d. h. Anhalten seiner Entwicklung und
    • (iii) Erleichterung der Erkrankung, Störung oder Zustand, d. h. Auslösen einer Regression der Erkrankung, der Störung und/oder des Zustandes.
  • Verbindungen der Erfindung
  • Die neurotrophen, niedermolekularen FKBP-Inhibitorverbindungen dieser Erfindung mit kleinem Molekül zeigen eine Affinität für FKBP-artige Immunophiline, wie z. B. FKBP12. Wenn die erfindungsgemäßen neurotrophen Verbindungen an FKBP-artige Immunophiline gebunden sind, hat es sich erwiesen, dass sie die Prolyl-Peptidyl-cis-trans-Isomeraseaktivität oder Rotamaseaktivität des Bindungsproteins inhibieren und in unerwarteter Weise das Neuritenwachstum stimulieren. Formel II Eine Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Verbindung der Formel II:
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:
    n 1 oder 2 ist;
    X O ist;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, CHR1 und C(R1)2;
    R1 geradkettiges oder verzweigtes C1-5-Alkyl ist, das mit Ar1 substituiert ist;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem -C1-9-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem -C2-9-Alkenyl, -C3-8-Cycloalkyl, -C5-7-Cycloalkenyl und -Ar1;
    Ar1 Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Fluorenyl, Thioindolyl oder Naphthyl ist, worin das Ar1 nicht substituiert oder mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Amino oder einer Kombination davon substituiert ist.
  • Spezifische Beispiele dieser Ausführungsformen werden in Tabelle I dargestellt: Tabelle 2
    Nr. n X Z R1 R2
    1 1 O CH 3-Phenylpropyl 1,1-Dimethylpropyl
    2 1 O CH2 3-(3-Pyridyl)propyl 1,1-Dimethylpropyl
    3 1 O CH2 3-Phenylpropyl tert-Butyl
    4 1 O CH2 3-(3-Pyridyl)propyl tert-Butyl
    5 1 O CH2 3-(3-Pyridyl)propyl Cyclohexyl
    6 1 O CH2 3-(3-Pyridyl)propyl Cyclopentyl
    7 1 O CH2 3-(3-Pyridyl)propyl Cycloheptyl
    8 1 O CH2 2-(9-Fluorenyl)ethyl 1,1-Dimethylpropyl
    15 1 O CH2 3-(4-Methoxyphenyl)propyl 1,1-Dimethylpropyl
    16 2 O CH2 4-(4-Methoxyphenyl)butyl 1,1-Dimethylpropyl
    17 2 O CH2 4-Phenylbutyl 1,1-Dimethylpropyl
    18 2 O CH2 4-Phenylbutyl Phenyl
    19 2 O CH2 4-Phenylbutyl tert-Butyl
    24 2 O CHR1 3-Phenylpropyl 1,1-Dimethylpropyl
    25 2 O CHR1 3-Phenylpropyl Cyclohexyl
    26 2 O CHR1 3-Phenylpropyl Phenyl
    27 2 O CHR1 3-Phenylpropyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl
    66 1 O CH2 3-Phenylpropyl Cyclohexyl
    67 1 O CH2 2-Phenylethyl tert-Butyl
    68 2 O CH2 4-Phenylbutyl Cyclohexyl
    69 2 O CHR1 3-Phenylethyl tert-Butyl
    70 1 O CH2 3,3-Di(4-fluorphenyl)-propyl 1,1-Dimethylpropyl
    71 2 O CH2 3-Phenylpropyl 1,1-Dimethylpropyl
  • Die besonders bevorzugten Beispiele gemäß Tabelle I werden wie folgt genannt:
    1(2S)-3,3-Dimethyl-1-[2-(5-phenylpentanoyl)pyrrolidinyl]pentan-1,2-dion
    2(2S)-3,3-Dimethyl-1-[2-(5-(3-pyridyl)pentanoyl)pyrrolidinyl]pentan-1,2-dion
    3(2S)-2-(1-oxo-5-phenyl)-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)pyrrolidin
    66 (2S)-2-(1-Oxo-5-phenyl)pentyl-1-(2-Cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)pyrrolidin
    67 2-(1-Oxo-4-phenyl)-butyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)pyrrolidin
    68 2-(1-Oxo-6-phenyl)-hexyl-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)piperidin
    69 2-({1-Oxo-[2-{2'-phenyl}ethyl]-4-phenyl}-butyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)piperidin
    70 (2S)-2-[5,5-di(4-Fluorphenyl)pentanoyl]-1-(3,3-dimethyl-1,2-pentandion)pyrrolidin
    71 3,3-Dimethyl-1-[2-(5-phenylpentanoyl)piperidino]-1,2-pentandion
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen asymmetrische Zentren und können so als Mischungen von Stereoisomeren oder als individuelle Stereoisomere erzeugt werden. Die individuellen Stereoisomere können erhalten werden, indem ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet wird, in dem eine racemische oder nicht-racemische Mischung eines Intermediats auf irgendeiner geeigneten Stufe der Synthese wieder getrennt wird oder durch Trennen der Verbindung der Formel (I). Es wird verstanden, dass die individuellen Stereoisomere wie auch Mischungen (racemisch und nicht racemisch) von Stereoisomeren im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen mindestens ein asymmetrisches Zentrum und können so als Mischungen von Stereoisomeren oder als individuelle R- und S-Stereoisomere erzeugt werden. Die individuellen Enantiomere können durch Trennen einer racemischen oder nicht-racemischen Mischung eines Intermediats auf irgendeiner geeigneten Stufe der Synthese erhalten werden. Es soll verstanden werden, dass die individuellen R- und S-Stereoisomere wie auch Mischungen der Stereoisomere von dieser Erfindung umfasst sind. Das S-Stereoisomer ist aufgrund seiner größeren Aktivität stärker bevorzugt.
  • Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Affinität für das FK506-Bindungsprotein, insbesondere FKBP12, das im Gehirn vorliegt. Wenn die erfinderischen Verbindungen an FKBP im Gehirn binden, zeigen sie eine ausgezeichnete neurotrophe Aktivität. Diese Aktivität ist bei der Stimulation beschädigter Neuronen, der Unterstützung der neuronalen Regeneration, der Verhinderung der Neurodegeneration und der Behandlung etlicher neurologischer Störungen nützlich, von denen bekannt ist, dass sie mit einer neuronalen Degeneration und peripheren Neuropathien einhergehen.
  • Aus den vorstehenden Gründen betrifft die vorliegende Erfindung weiter ein Verfahren zur Bewirkung einer neuronalen Aktivität bei einem Tier, umfassend:
    Die Verabreichung einer neurotroph effektiven Menge einer Verbindung der Formel II an das Tier.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die neuronale Aktivität gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Stimulation beschädigter Neuronen, einer Unterstützung der neuronalen Regeneration, einer Verhinderung der Neurodegeneration und einer Behandlung neurologischer Störungen.
  • Die neurologischen Störungen, die behandelt werden können, beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf: Trigeminus-Neuralgien; glossopharyngeale Neuralgien; Bell-Lähmung; Myasthenia gravis; muskuläre Dystrophien; amyotrophe Lateralsklerose; progressive muskuläre Atrophie; progressive bulbäre vererbte muskuläre Atrophie; Hernien, gebrochene oder Prolaps-wirbellose-Scheibensyndrome; cervikale Spondylose; Plexus-Störungen; Thorax-Ausgangszerstörungssyndrome; periphere Neuropathien, wie z. B. diejenigen, die von Blei ausgelöst werden, Diaphenylsulfon, Zecken, Porphyrie oder das Guillain-Barre-Syndrom; Alzheimer und Parkinson.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere zur Behandlung einer neurologischen Störung nützlich, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus: peripherer Neuropathie, die verursacht ist durch Verletzung oder einen Krankheitszustand, traumatischer Verletzung des Gehirns, körperlicher Schädigung des Rückenmarks, mit Hirnschädigung verbundener Apoplexie und neurologischer Störung, die mit Neurodegeneration zusammenhängt.
  • Beispiele für neurologische Störungen, die eine Neurodegeneration betreffen, sind Alzheimer, Parkinson und die amyotrophe Lateralsklerose.
  • Für diese Zwecke können die Verbindungen oral, parenteral, durch Inhalationssprays, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder durch ein implantiertes Reservoir in Dosierungsformulierungen verabreicht werden, die konventionelle nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Die Bezeichnung parenteral, wie hier verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intrasternale und intracraniale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Um therapeutisch an zentral nervösen Systemzielen effektiv zu sein, sollten die Verbindungen einfach die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, wenn sie peripher verabreicht werden. Verbindungen, die die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen können, können effektiver durch intraventrikuläre Wege verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können in Form steriler injizierbarer Präparationen verabreicht werden, z. B. als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen. Diese Suspensionen können gemäß auf dem Gebiet bekannten Techniken unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterilen injizierbaren Präparationen können auch sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen in nicht-toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln sein, z. B. als Lösungen in 1,3-Butandiol.
  • Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fixierte öle konventionell als Lösungsmittel oder Suspendiermedien verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes übliche milde (bland) fixierte Öl wie z. B. ein synthetisches Mono- oder Diglycerid verwandt werden. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, einschließlich Olivenöl und Castoröl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen, sind bei der Herstellung von injizierbaren Varianten nützlich. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch langkettige Alkoholverdünnungsmittel oder Dispersionsmittel enthalten.
  • Zusätzlich können die Verbindungen oral in Form von Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden. Tabletten können Träger enthalten wie z. B. Lactose und Maisstärke und/oder Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat. Kapseln können Verdünnungsmittel enthalten einschließlich Lactose und getrockneter Maisstärke. Wässrige Suspensionen können Emulgatoren und Suspendiermittel enthalten, kombiniert mit dem Wirkstoff. Die orale Dosierungsform kann weiterhin Süßmittel und/oder Geschmacksstoffe und/oder Färbestoffe enthalten.
  • Die Verbindungen können auch rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht-irritierenden Exzipienz, das bei Raumtemperatur fest ist, vermischt wird, das jedoch bei Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien beinhalten Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Weiterhin können die Verbindungen topisch verabreicht werden, insbesondere wenn die durch die Behandlung angesprochenen Zustände Bereiche oder Organe involvieren, die durch topische Anwendung einfach zugänglich sind, einschließlich neurologischer Störungen des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstrakts. Geeignete topische Formulierungen können einfach für jeden dieser Bereiche hergestellt werden.
  • Für die topische Anwendung am Auge oder die ophthalmologische Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösung in isotonischer, pH-eingestellter steriler Salzlösung, entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel, wie z. B. Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die Verbindungen zu Salben, wie z. B. Petrolatum für die ophthalmologische Verwendung formuliert werden.
  • Für die topische Anwendung auf die Haut können die Verbindungen in geeignete Salben formuliert werden, die die Verbindungen suspendiert oder gelöst in z. B. Mischungen enthalten mit ein oder mehr der folgenden: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Verbindungen, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die Verbindungen in geeignete Lotionen oder Cremes formuliert werden, die die aktive Verbindung suspendiert oder gelöst z. B. in einer Mischung von ein oder mehr der folgenden enthält: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Die topische Anwendung auf den unteren Verdauungstrakt kann in einer rektalen Suppositoriumsformulierung bewirkt werden (siehe oben) oder durch geeignete Einlaufformulierungen.
  • Dosierungsniveaus in einer Größenordnung von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 10.000 mg der Wirkstoffverbindungen sind bei der Behandlung der obigen Zustände nützlich, wobei bevorzugte Niveaus bei ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 1.000 mg liegen. Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien zur Erzeugung einer Einzeldosisform kombiniert werden kann, wird abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsweise variieren.
  • Es wird jedoch verstanden, dass ein spezifisches Dosisniveau für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten; dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate; einer Arzneimittelkombination; der Schwere der bestimmten zu behandelnden Erkrankung und der Verabreichungsform.
  • Die Verbindungen können mit anderen neurotrophen Mitteln verabreicht werden, wie z. B. Nervenwachstumsfaktor (NGF), glialem Wachstumsfaktor, Gehirnwachstumsfaktor, ciliärem neurotrophem Faktor und Neurotrophin-3. Das Dosierungsniveau von anderen neurotrophen Arzneimitteln wird von den vorher erwähnten Faktoren und der neurotrophen Wirksamkeit der Arzneimittelkombination abhängen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:
    • (i) eine neurotroph wirksame Menge der Verbindung der Formel II und
    • (ii) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die obige Diskussion in Bezug auf Verwendbarkeit und Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sind für die vorliegende Erfindung illustrativ und sollen ihr keine Begrenzungen auferlegen. Wenn nicht anders festgehalten, basieren alle Prozentzahlen auf 100 Gew.-% der Endverbindung.
  • Beispiel 1
  • Synthese von (2S)-2-({1-Oxo-5-phenyl}-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)pyrrolidin (1)
  • (2S)-2-(1-Oxo-4-phenyl)butyl-N-benzylpyrrolidin. 1-Chlor-4-phenylbutan (1,78 g; 10,5 mmol) in 20 ml THF wurde zu 0,24 g (10 mmol) Magnesiumspänen in 50 ml von im Rückfluss gekochtem THF zugefügt. Nachdem die Addition abgeschlossen war, wurde die Mischung für zusätzliche 5 Stunden im Rückfluss erwärmt und dann langsam zu einer Rückflusslösung eines N-Benzyl-L-prolinethylesters (2,30 g (10 mmol) in 100 ml THF zugefügt. Nach weiteren 2 Stunden eines Kochens im Rückfluss wurde die Mischung abgekühlt und mit 5 ml 2 N HCl behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3, Wasser und Sole gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und chromatografisch behandelt, wobei mit 5:1 CH2Cl2:EtOAc eluiert wurde, um 2,05 g (64%) des Ketons als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 1,49-2,18 (m, 8H); 2,32-2,46 (m, 1H); 2,56-2,65 (m, 2H); 2,97-3,06 (m, 1H); 3,17-3,34 (m, 1H); 3,44-3,62 (m, 1H); 4,02-4,23 (m, 2H); 7,01-7,44 (m, 10H).
  • (2S)-2-(1-Oxo-4-phenyl)butylpyrrolidin. Die Ketonverbindung (500 mg) und Palladiumhydroxid (20% auf Kohlenstoff, 50 mg) wurden bei 40 psi in einem Paarschüttler über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das freie Amin wurde als gelbes Öl (230 mg; 100%) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 1,75-2,34 (m, 10H); 2,55 (m, 2H); 2,95 (dm, 1H); 3,45-3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 7,37 (m, 5H).
  • (2S)-2-(1-Oxo-4-phenyl)butyl-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)pyrrolidin. Zu einer Lösung von (2S)-2-(1-Oxo-4-phenyl)butylpyrrolidin (230 mg; 1,0 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C wurde tröpfchenweise Methyloxalylchlorid (135 mg; 1,1 mmol) zugefügt. Nach einem Rühren für 3 Stunden bei 0°C wurde die Reaktion mit gesättigtem NH4Cl gelöscht und die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen und daraufhin getrocknet und konzentriert. Der rohe Rest wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, eine Elution wurde mit 20:1 CH2Cl2:EtOAc durchgeführt, um 300 mg des Oxamats als klares Öl zu erhalten (98%), 1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 1,68 (m, 4H); 1,91-2,38 (m, 4H); 2,64 (t, 2H); 3,66-3,80 (m, 2H); 3,77, 3,85 (s, 3H gesamt); 4,16 (m, 2H); 4,90 (m, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,27 (m, 2H).
  • (2S)-2-((1-Oxo-5-phenyl}-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)pyrrolidin (1). Zu einer Lösung des obigen Oxamats (250 mg; 0,79 mmol) in wasserfreiem Ether (15 ml), abgekühlt auf –78°C, wurde 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid (0,8 ml einer 1,0 M Lösung in Ether; 0,8 mmol) zugefügt. Nach einem Rühren der resultierenden Mischung bei –78°C für 2 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 ml gesättigtem NH4Cl, gefolgt von 100 ml EtOAc gelöscht. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet, konzentriert und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit 50:1 CH2Cl2:EtOAc eluiert wurde. Die Verbindung 1 wurde als klares Öl erhalten, 120 mg, 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0,87 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,67 (m, 4H); 1,70-2,33 (m, 6H); 2,61 (t, 2H, J = 7,1); 3,52 (m, 2H); 4,17 (t, 2H, J = 6,2); 4,52 (m, 1H); 7,16-7,49 (m, 5H).
  • Analyse berechnet für C22H31NO3 -H2O: C, 70,37; H, 8,86; N, 3,73. Gefunden: 70,48; H, 8,35; N, 3,69.
  • Beispiel 2
  • Synthese von 2-Phenyl-1-ethyl 1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat (9)
  • Methyl (2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat. Eine Lösung von L-Prolinmethylesterhydrochlorid (3,08 g; 18,60 mmol) in trockenem Methylenchlorid wurde auf 0 Grad Celsius gekühlt und mit Triethylamin behandelt (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 Äquivalente). Nach 15-minütigem Rühren der gebildeten Aufschlämmung in einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung von Methyloxalylchlorid (3,20 g; 26,12 mmol) in Methylenchlorid (45 ml) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0 Grad Celsius 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren zur Entfernung von Feststoffen wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Silicagelsäulre gereinigt, mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert, um 3,52 g (88%) des Produkts als rotes Öl zu erhalten. Mischung eines Cis-Transamidtotamers; Daten für Transrotamer sind angegeben. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H total); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).
  • Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat. Eine Lösung aus Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2,35 g; 10,90 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde auf –78 Grad Celsius gekühlt und mit 14,2 ml einer 1,0 N-Lösung 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach 3-stündigem Rühren der resultierenden homogenen Mischung bei –78 Grad Celsius wurde die Mischung in gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und konzentriert und das Rohmaterial, erhalten durch Entfernung des Lösungsmittels, wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert, um 2,10 g (75%) des Oxamats als farbloses Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, jeweils 3H); 1,75 (3dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).
  • (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure. Eine Mischung aus Methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarboxylat (2,10 g, 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) und Methanol (50 ml) wurden 30 Minuten bei 0 Grad Celsius und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl auf pH 1 angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und konzentriert, um 1,73 g (87%) eines schneeweißen Feststoffes zu liefern, der keine weitere Aufreinigung erforderte.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, jeweils 3H); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J = 8,6, 4,1).
  • 2-Phenyl-1-ethyl 1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat (9). Zu einer Lösung aus (2S)-1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidincarbonsäure (241 mg; 1,0 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (226 mg; 1,1 mmol) hinzugegeben. Nach 5-minütigem Rühren der resultierenden Mischung wurde die Lösung auf 0 Grad Celsius gekühlt und mit einer Lösung von Phenylmercaptam (138 mg; 1,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (6 mg) in 5 ml CH2Cl2 behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Feststoff wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert; der Rohrückstand wurde mittels Flashchromatographie aufgereinigt (10:1 Hexan:EtOAc), um 302 mg (84%) von 9 als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0,85 (t, 3H, J = 7,5); 1,29 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,70-2,32 (m, 6H); 2,92 (t, 2H, J = 7,4); 3,22 (t, 2H, J = 7,4); 3,58 (m, 2H); 4,72 (m, 1H); 7,23-7,34 (m, 5H). Analytische Berechnung für C20H27NO3S – 0,4 H2O: C, 65,15; H, 7,60; N, 3,80. Gefunden: C, 65,41; H, 7,49; N, 3,72.
  • Beispiel 3 (Referenzbeispiel)
  • Synthese von 2-Phenyl-1-ethyl (2S)-1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidincarbothioat (10)
  • Methyl 1-(1,2-Dioxo-2-rnethoxyethyl)-2-piperidin-carboxylat. Eine Lösung von Methylpipecolathydrochlorid (8,50 g, 47,31 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wurde auf 0 Grad Celsius gekühlt und mit Triathylamin (10,5 g, 103 mmol; 2,1 Äquivalente) behandelt. Nach 15-minütigem Rühren der gebildeten Aufschlämmung in einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus Methyloxalylchlorid (8,50 g; 69,4 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) tropfenweise hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden bei 0 Grad Celsius gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Feststoffs wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rohrückstand wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert, um 9,34 g (86%) des Produkts als rotes Öl zu erhalten. Mischung des cis-trans-Midrotamers; Daten für Transrotamer sind angegeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,22-1,45 (m, 2H); 1,67-1,78 (m, 3H); 2,29 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,85, 3,87 (s, 3H total); 4,52 (dd, 1H).
  • Methyl 1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-piperidincarboxylat. Eine Lösung aus Methyl 1-(1,2-Dioxo-2-methoxyethyl)-2-piperidincarboxylat (3,80 g; 16,57 mmol) in 75 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden auf –78 Grad Celsius gekühlt und mit 20,7 ml einer 1,0 M-Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid in THF behandelt. Nach 3-stündigem Rühren der resultierenden homogenen Mischung bei –28 Grad Celsius wurde die Mischung in gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, und das Rohmaterial, erhalten durch Entfernung des Lösungsmittels, wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert, um 3,32 g (74%) des Oxamats als farbloses Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,88 (t, 3H); 1,21, 1,25 (s, jeweils 3H); 1,35-1,80 (m, 7H); 2,35 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 5,32 (d, 1H).
  • 1-(1,2-Dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-piperidin-carbonsäure. Eine Mischung aus Methyl-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-piperidincarboxylat (3,30 g; 12,25 mmol), 1 N LiOH (15 ml) und Methanol (60 ml) wurde bei 0 Grad Celsius 30 Minuten gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde mit 1 N HCl auf pH 1 angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und konzentriert, um 2,80 g (87%) eines schneeweißen Feststoffs zu liefern, welcher keine weitere Aufreinigung erforderte.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,89 (t, 3H); 1,21, 1,24 (s, jeweils 3H); 1,42-1,85 (m, 7H); 2,35 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,42 (m, 1H); 5,31 (d, 1H).
  • 2-Phenyl-1-ethyl (2S)-1-(3,3-Dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-piperidincarbothioat (10). Zu einer Lösung von 1-(1,2-Dioxo-2,3-dimethylpentyl)-2-piperidincarbonsäure (255 mg; 1,0 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (226 mg; 1,1 mmol) hinzugegeben. Nach 5-minütigem Rühren der resultierenden Mischung wurde die Lösung auf 0 Grad Celsius gekühlt und mit einer Lösung von Phenylmercaptan (138 mg; 1,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (6 mg) in 5 ml CH2Cl2 behandelt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Der Feststoff wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert; der Rohrückstand wurde mittels Flashchromatographie (10:1 Hexan: EtOAc) gereinigt, um 300 mg (80%) von 10 als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0,94 (t, 3H, J = 7,5); 1,27 (s, 3H); 1,30 (s, 3H), 1,34-1,88 (m, 7H); 2,45 (m, 1H); 2,90 (t, 2H, J = 7,7); 3,26 (t, 2H, J = 7,7); 3,27 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 7,24-7,36 (m, 5H). Analytische Berechnung von C21H29NO3S: C, 67,17; H, 7,78; N, 3,73. Gefunden: C, 67,02; H, 7,83; N, 3,78.
  • Wie oben diskutiert, haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Affinität für das FK506-Bindungsprotein, insbesondere FKBP12. Die Inhibition der Prolylpeptidyl-cis-trans-Isomeraseaktivität von FKBP kann als Indikator dieser Aktivität gemessen werden.
  • Ki-Testverfahren
  • Die Inhibition der Peptidyl-Prolyl-Isomerase (Rotamase)-Aktivität der erfinderischen Verbindungen kann durch bekannte Verfahren bewertet werden, die in der Literatur beschrieben werden (Harding et al., Nature, 1989, 341:758-760; Holt et al., J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). Diese Werte werden als anscheinende Kis erhalten und für repräsentative Verbindungen in Tabelle IV dargestellt. Die cis-trans-Isomerisierung einer Alanin-Prolin-Bindung in einem Modellsubstrat, N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid wird spektrofotometrisch in einem Chymotrypsingekoppelten Assay überwacht, der para-Nitroanilid aus der Transform des Substrats freisetzt. Die Inhibition dieser Reaktion, ausgelöst durch Addition unterschiedlicher Konzentrationen des Inhibitors wird bestimmt und die Daten als Veränderung der Ratenkonstante erster Ordnung als Funktion einer Inhibitorkonzentration zum Erhalt der anscheinenden Ki-Werte analysiert.
  • In eine Kunststoffküvette werden 950 ml eines eiskalten Assaypuffers (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM in 10 mM Tris-Cl, pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol), 25 ml Chymotrypsin (50 mg/ml in 1 mM HCl) gegeben und 10 ml der Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird durch Addition von 5 ml Substrat (Succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/ml in 2,35 mM LiCl in Trifluorethanol) initiiert.
  • Die Absorption bei 390 nm gegen die Zeit wird für 90 Sekunden unter Verwendung eines Spektrofotometers überwacht und die Ratenkonstanten werden aus der Absorption gegen die Zeitdatensätze bestimmt.
  • Die Daten für diese Experimente für repräsentative Verbindungen werden in Tabelle IV unter der Spalte "Ki" präsentiert.
  • Die neurotrophen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in zellulären biologischen Experimenten in vitro, wie unten beschrieben, demonstriert werden.
  • Hühner-dorsale Wurzelganglionkulturen und Neuritenwachstum
  • Die neurotrophen Wirkungen der FKBP-Inhibitorverbindungen wurden demonstriert, indem die Fähigkeit der Verbindungen bewertet wurde, das Neuritenwachstum in kultivierten sensorischen Neuronen der dorsalen Wurzelganglien von Hühnern zu unterstützen. Dorsale Wurzelganglien (DRGs) wurden aus Hühnerembryos 10 Tage nach der Gestation seziert. Ganz-Ganglion-Explantate wurden auf Dünnschicht-Matrigel-beschichteten Platten mit 12 Vertiefungem mit Liebovitz L15 plus Hochglucosemedien, supplementiert mit 2 mM Glutamin und 10% fötalem Kalberserum kultiviert, die außerdem 10 μM Cytosin-β-D-arabinofuranosid (Ara C) enthielten und zwar bei 37°C in einer Umgebung, die 5% CO2 enthielt. 24 Stunden später wurden die DRGs mit verschiedenen Konzentrationen Nervenwachstumsfaktor, Immunophilinliganden oder Kombinationen von NFG plus Arzneimitteln behandelt. 48 Stunden nach der Arzneimittelbehandlung wurden die Ganglien unter einem Phasenkontrast oder einem Hoffman Modulationskontrast mit einem Zeiss Axiovert Inversmikroskop sichtbar gemacht. Es wurden Mikrofotografien der Explantate gemacht und das Neuritenwachstum wurde quantifiziert. Neuriten, die länger waren als der DRG-Durchmesser, wurden als positiv gezählt, wobei die Gesamtzahl der Neuriten pro jeder experimentellen Bedingung quantifiziert wurde. Drei bis vier DRGs wurden pro Vertiefung kultiviert und jede Behandlung wurde im Duplikat durchgeführt.
  • Dosisreaktionskurven wurden erzeugt, aus denen die ED50-Werte erhalten wurden. Die Ergebnisse dieser Experimente werden in Tabelle IV unter der Spalte "ED50" präsentiert. Repräsentative Mikrofotografien von unbehandelten (Kontroll-)sensorischen Neuronen und von Verbindungen 1 (10 pM, 1 nM, 1 μM), 9 (10 pM, 1 nM, 100 nM) und 10 (10 pM, 1 nM, 100 nM), die das Neuritenwachstum bei sensorischen Neuronen unterstützen, werden dargestellt und zwar in den 1(A–D), 2(A–D) bzw. 3(A–D).
  • 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) Modell für Parkinson
  • Die bemerkenswerten neurotrophen und neuroregenerativen Wirkungen der vorliegenden erfinderischen Verbindungen wurden weiter in einem Tiermodell einer neurodegenerativen Erkrankung demonstriert. MPTP-Läsionen von dopaminergen Neuronen bei Mäusen wurden als Tiermodell für Parkinson verwendet. Vier Wochen alte männliche CD1-Weißmäuse wurden i. p. mit 30 mg/kg MPTP für 5 Tage behandelt. Testverbindungen (4 mg/kg) oder Vehikel wurden s. c. zusammen mit dem MPTP für 5 Tage verabreicht, wie auch für zusätzliche 5 Tage, folgend auf den Abschluss der MPTP-Behandlung. 18 Tage nach der MPTP-Behandlung wurden die Tiere geopfert und die Striata wurden sezerniert und homogenisiert. Eine Immunfärbung wurde an den Saggital- und Coronal-Gehirnsektionen unter Verwendung von Antityrosinhydroxylase (TH) 1 g durchgeführt, um das Überleben und die Erholung dopaminerger Neuronen zu quantifizieren. Bei mit MPTP und Vehikel behandelten Tieren wurde ein substanzieller Verlust der funktionalen dopaminergen Enden beobachtet im Vergleich mit den nicht-läsionierten Tieren. Läsionierte Tiere, die die Testverbindungen erhielten, zeigten eine signifikante Erholung der TH-gefärbten dopaminergen Neuronen.
  • Die Ergebnisse dieser Experimente werden in Tabelle IV unter der Spalte "% TH-Erholung" präsentiert. Eine Quantifizierung der Erholung der TH-positiven dopaminergen Neuronen im Striatum von Tieren, die die Verbindungen 1, 9 und 10 erhielten und für die repräsentative Kontrolle und läsionierte Tiere, die die Testverbindungen nicht erhielten, sind in 4 präsentiert. Tabelle IV In-vitro-Testergebnisse
    Beispiel # Ki, nM ED50, nM % TH-Erholung
    1 31 0,4 23
    2 210 - -
    3 85 - -
    66 306 5 38
    67 177 - -
    68 284 - -
    69 49 - 23
    70 457 - 25
    71 788 - -

Claims (13)

  1. Verbindung gemäß Formel II:
    Figure 00220001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei: n = 1; X = O oder S; Z = S; R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten C1-C5-Alkylkette, einer linearen oder verzweigten C2-C5-Alkenylkette, Ar1 und Mischungen davon, wobei R1 unsubstituiert oder mit Halo, Nitro, einer linearen oder verzweigten C1-C6-Alkylkette, einer linearen oder verzweigten C2-C6-Alkenylkette, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Amino, Art oder Mischungen davon substituiert ist; R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten C1-C9-Alkylkette, einer linearen oder verzweigten C2-C9-Alkenylkette, C3-C8-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, und Ar1, und Ar1 ist Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Fluorenyl, Thioindolyl oder Naphthyl, wobei Ar1 unsubstituiert oder mit Halo, Hydroxy, Nitro, einer linearen oder verzweigten C1-C6 Alkylkette, einer linearen oder verzweigten C2-C6-Alkenylkette, C1-C4-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Amino, oder einer Mischung davon substituiert ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X O ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (3-Thioindolyl)methyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 2-Phenyl-1-ethyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 2-Phenyl-1-ethyl-(2S)-1-(1-cyclopentyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-Phenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 4-Phenyl-1-butyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 4-Phenyl-1-butyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(3-Pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3,3-Diphenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cyclohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(para-Methoxyphenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3,3-Di(para-fluoro)phenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 4,4-Di(para-fluorophenyl)butyl 1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(1-Naphthyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 2,2-Diphenylethyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)tetrahydro-1H-2-pyrrolcarbothioat; 3-[4-(Trifluoromethyl)phenyl]propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(2-Naphthyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(3-Chlorophenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(1-Biphenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(2-Fluorophenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioate; 3-(3-Fluorophenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; 3-(2-Chlorophenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-okopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat; und 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidincarbothioat.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X S ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend: (i) eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Bewirkung neuronaler Aktivität; und (ii) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die ferner ein oder mehrere weitere neurotrophe Mittel umfasst.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das/die eine oder mehreren zusätzliche(n) neurotrophe(n) Mittel unabhängig ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Nervenwachstumsfaktor (NGF), glialem Wachstumsfaktor (glial derived growth factor), Gehirnwachstumsfaktor (brain derived growth factor), ziliärem neurotrophem Faktor und Neurotrophin-3.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, worin das/die eine oder mehreren zusätzliche(n) neurotrophe(n) Mittel Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist/sind.
  9. Verbindung der Formel II, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel II, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels, das zum Hervorrufen neuronaler Aktivität in einem Säuger verwendbar ist.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die neuronale Aktivität ausgewählt ist aus der Gruppe aus Stimulierung beschädigter Neuronen, Unterstützung neuronaler Regeneration, Verhinderung der Neurodegeneration und Behandlung neurologischer Störungen.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die neurologische Störung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus peripherer Neuropathie, die verursacht ist durch Verletzung oder einen Krankheitszustand, traumatischer Verletzung des Gehirns, körperlicher Schädigung des Rückenmarks, mit Hirnschädigung verbundener Apoplexie und mit Neurodegeneration zusammenhängenden neurologischen Störungen.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin die neurologische Störung eine mit Neurodegeneration zusammenhängende neurologische Störung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und amyotropher Lateralsklerose.
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