SI9620091A - Malomolekulski inhibitorji aktivnosti encima rotamaze - Google Patents

Malomolekulski inhibitorji aktivnosti encima rotamaze Download PDF

Info

Publication number
SI9620091A
SI9620091A SI9620091A SI9620091A SI9620091A SI 9620091 A SI9620091 A SI 9620091A SI 9620091 A SI9620091 A SI 9620091A SI 9620091 A SI9620091 A SI 9620091A SI 9620091 A SI9620091 A SI 9620091A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
neurotrophic
amide
growth factor
group
fkbp
Prior art date
Application number
SI9620091A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9620091B (sl
Inventor
Gregory S. Hamilton
Joseph P. Steiner
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/479,436 external-priority patent/US5614547A/en
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc. filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc.
Publication of SI9620091A publication Critical patent/SI9620091A/sl
Publication of SI9620091B publication Critical patent/SI9620091B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na nevrotrofne N-glioksil prolil estrske spojine, ki imajo afiniteto za imunofiline tipa FKBP, na njihovo pripravo in na uporabo kot inhibitorjev ancimske aktivnosti, povezane z imunofilinskimi proteini, in še zlasti kot inhibitorjev peptidil-prolil izomerazne ali rotamazne encimske aktivnosti.ŕ

Description

Malomolekulski inhibitorji aktivnosti encima rotamaze
Sorodna prijava
Ta prijava je delna nadaljevalna prijava U.S. patentne prijave ser. št. 08/479,436, vložene 7. junija 1995.
OZADJE IZUMA
1. Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na nevrotrofne spojine, ki imajo afiniteto za imunofiline tipa FKBP, na njihovo pripravo in na njihovo uporabo kot inhibitoijev encimske aktivnosti, povezane z imunofilinskimi proteini, in še zlasti kot inhibitorjev peptidilprolil izomerazne ah rotamazne encimske aktivnosti.
z
2. Opis stanja tehnike
Izraz imunofilin se nanaša na številne proteine, ki služijo kot receptorji za glavna imunosupresantna zdravila, ciklosporin A (CsA), FK506, in rapamicin. Znani razredi imunofilinov so ciklofilini in proteini, ki vežejo FK506, kot je FKBP. Ciklosporin A se veže na ciklofilin, medtem ko se FK506 in rapamicin vežeta na FKBP. Ti kompleksi imunofilin-zdravilo so povezani z množico intracelulamih signalnih transdukcijskih sistemov, še zlasti v imunskem in živčnem sistemu.
Znano je, da imajo imunofilini encimsko aktivnost peptidil-prolil izomeraze (PPIaze) ali rotamaze. Ugotovljeno je bilo, da ima rotamazna aktivnost vlogo pri kataliziranju interkonverzije cis in trans izomera imunofilinskih proteinov.
Prvotno so imunofiline odkrili in preučevali v imunskem tkivu. Najprej so strokovnjaki domnevali, da vodi inhibicija rotamazne aktivnosti imunofilinov do inhibicije proliferacije celic T, s čimer povzroči imunosupresivno delovanje, katerega izražajo imunosupresivna zdravila, kot so ciklosporin A, FK506 in rapamicin. Nadaljnja študija je pokazala, da inhibicija aktivnosti rotamaze v njej in nje same ni dovoljšna za imunosupresantno aktivnost. Schreiber et al., Science, 1990 vol. 250 str. 556-559. Pokazali so, da so kompleksi imunofilin-zdravilo povezani s temamimi proteinskimi tarčami, kot svojim načinom delovanja. Schreiber et al., Celi, 1991, vol. 66, str. 807-815. V primeru FKBP-FK506 in FKBP-CsA se kompleksi zdraviloimunofilin vežejo na encim kalcinevrin, pri čemer signalizacija inhibitomega Cceličnega receptorja vodi do proliferacije celic T. Podobno je kompleks rapamicina in FKBP povezan s proteinom RAFT1/FRAP in inhibira signalizacijo iz IL-2 receptorja.
Ugotovljeno je bilo, da so imunofilini prisotni v visokih koncentracijah v centralnem živčnem sistemu. Imunofilini so 10 - 50-krat bolj obogateni v centralnem živčnem sistemu, kot v imunskem sistemu. Zdi se, da imunofilini znotraj nevralnih tkiv vplivajo na podaljšanje nevronalnega procesa, na sintezo dušikovega oksida in na sproščanje nevrotransmiteqa.
Ugotovljeno je bilo, da pikomulame koncentracije imunosupresanta, kot sta FK506 in rapamicin, stimulirajo nevritno izraščanje v celicah PC 12 in senzoričnih živčnih celicah, namreč celicah gangliona dorzalnega debla (DRG = dorsal root ganglion). Lyons et al., Proč. of Natl. Acad. Sci., 1994 vol. 91, str. 3191-3195. V vseh živalskih poizkusih se je pokazalo, da FK506 stimulira regeneracijo živca, ki sledi poškodbi obraznega živca, in ima za posledico funkcionalno okrevanje pri živalih z lezijami kolčnega živca.
Presenetljivo so ugotovili, da so zdravila z visoko afiniteto za FKBP močni inhibitorji rotamaze, ki povzročijo nevrotrofni učinek. Lyons et al. Te ugotovitve navajajo k uporabi imunosupresantov pri zdravljenju različnih periferalnih nevropatij in za pospeševanje nevronalnega izraščanja v centralnem živčnem sistemu (CNS=central nervous system). Študije so pokazale, da se lahko nevrodegenerativne motnje, kot je Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen in amiotrofna lateralna skleroza (ALS) pojavijo zaradi izgube ali zmanjšanja dostopnosti nevrotrofne snovi, ki je specifična za določeno populacijo nevronov, prizadetih v motnji.
Identificirano je bilo več nevrotrofhih faktorjev, ki prizadanejo specifične nevronalne populacije v centralnem živnem sistemu. Postavljena je bila npr. hipoteza, da je Alzheimerjeva bolezen posledica zmanjšanja ali izgube faktorja rasti živca (NGF = nerve growth factor). Tako je bilo predlagano, da bi Alzheimerjeve paciente zdravili z eksogenim faktorjem rasti živca ali drugimi nevrotrofnimi proteini, kot je možgansko izveden živčni faktor (BDNF = brain derived nerve factor), glijalno izveden živčni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3, da bi povečali preživetje degenerirajočih nevronalnih populacij.
Klinična uporaba teh proteinov v različnih nevroloških bolezenskih stanjih je motena s težavami v dovajanju in biološki uporabnosti velikih proteinov k tarčam živčnega sistema. Nasprotno pa so imunosupresantna zdravila z nevrotrofiio aktivnostjo relativno majhna in imajo odlično biološko uporabnost in specifičnost. Vendar pa imunosupresanti, kadar jih dajemo kronično, izražajo številne potencialno resne stranske učinke, ki vključujejo nevrotoksičnost, kot sta poslabšanje glomerulame filtracije in ireverzibilna intersticialna fibroza (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162); nevrološke deficite, kot so nehoteni tremorji, ali nespecifično cerebralno angino, kot so ne-lokalizirani glavoboli (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861); in vaskularno hipertenzijo s komplikacijami, ki so posledice le-teh (Kahan et al., 1989 N. Engl. J. Med. 321:1725).
Z namenom preprečiti stranske učinke, povezane z uporabo imunosupresantnih spojin, predloženi izum podaja ne-imunosupresivne spojine, ki vsebujejo malo-molekulske FKBP rotamazne inhibitorje za pospeševanje nevronalne rasti in regeneracije v različnih nevropatoloških situacijah, kjer lahko pospešimo nevronalno reparacijo, vključno s periferalno poškodbo živca s fizično poškodbo ali bolezenskim stanjem, kot je diabetes, fizična poškodba na centralnem živčnem sistemu (hrbtenjači in možganih), poškodba možgan, povezana s kapjo, in za zdravljenje nevroloških motenj, povezanih z nevrodegeneracijo, vključno s Parkinsonovo boleznijo, Alzheimerjevo boleznijo in amiotrofiio lateralno sklerozo.
POVZETEK IZUMA
Predloženi izum se nanaša na nov razred nevrotrofnih spojin, ki imajo afiniteto za imunofiline tipa FKBP. Ko so enkrat vezane na ta protein, so nevrotrofne spojine močni inhibitorji encimske aktivnosti, povezane z imunofilinskimi proteini, in še zlasti aktivnostjo encima rotamaze, s čimer stimulirajo nevronalno regeneracijo in izraščanje. Ključna značilnost spojin v smislu predloženega izuma je ta, da poleg svoje nevrotrofne aktivnosti, ne kažejo kakršnekoli pomembne imunosupresivne aktivnosti.
Prednostna izvedba predloženega izuma je nevrotrofiia spojina s formulo:
O:
R1 kjer je
Ri izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C1-C9 ravne ali razvejane alkilne ali alkenilne skupine, po izbiri substituirane s C3-C8-cikloalkilom, C3 ali Cs-cikloalkilom, C5-C7-cikloalkenilom, Arb kjer so lahko navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne ali cikloalkenilne skupine po izbiri substituirane s Ci-C4-alkilom, Ci-C4-alkenilom ali hidroksi, kjer je Ari izbran iz skupine, ki jo sestavljajo: Ι-naftil, 2-naftil, 2-indolil, 3indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3-, 4-piridil in fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo: vodik, halo, hidroksil, nitro, trifuorometil, Ci-C6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, C1-C4alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi, in amino;
X izbran iz skupine, ki jo sestavljajo kisik, žveplo, metilen (CH2), ali H2;
Y izbran iz skupine, ki jo sestavljajo kisik ali NR2, kjer je R2 vodik ali CrC6alkil; in
Z izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C2-C6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, pri čemer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Arb kot je definiran zgoraj, in C3-C8-cikloalkilom, cikloalkilom, povezanim s CrC6-ravno ali nerazvejano alkilno ali alkenilno verigo in Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo
2-indolil, 3-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil in fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Ci-C6 raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi in Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
Z je lahko tudi fragment:
-R4 kjer je
R3 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo raven ali razvejan alkil Ci-C8, po izbiri substituiran s C3-C8-cikloalkilom ali Arb kot je definiran zgoraj, in nesubstituiranim Arb
X2 O ali NR5, kjer je R5 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, CrC6-raven ali razvejan alkil in alkenil;
R4 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo fenil, benzil, C1 -C5-raven ali razvejan alkil ali alkenil in Ci-C5-raven ali razvejan alkil ali alkenil, substituiran s fenilom;
ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali hidrati.
Še ena prednostna izvedba predloženega izuma je nevrotrofiia spojina s formulo:
kjer je
Ri C1-C9 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s C3-C8-cikloalkilom, C3 ali C5 cikloalkilom, C5-C7-cikloalkenilom ali Arb kjer so navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne ali cikloalkenilne skupine lahko po izbiri substituirane s Ci-C4-alkilom, Ci-C4-alkenilom ali hidroksi, in kjer je Αη izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 1-naftil, 2-naftil, 2-indolil, 3-indolil, 2-furil,
3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, C[-C6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
Z C2-C6 raven ali razvejan alkil ali alkenil, kjer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Atj, kot je definiran zgoraj, C3-C8-cikloalkilom, cikloalkilom, povezanim s CrC6-ravno ali razvejano alkilno ali alkenilno verigo, ali Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2-indolil, 3indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, CrC6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, CrC4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali hidrati.
Še ena prednostna izvedba predloženega izuma je nevrotrofna spojina, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, katera inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
Še ena prednostna izvedba predloženega izuma je postopek za zdravljenje nevrološke motnje pri živali, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, katera inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
Še ena prednostna izvedba predloženega izuma je postopek pospeševanja nevronalne regeneracije in rasti pri sesalcih, ki obsega dajanje sesalcu učinkovite količine nevrotrofne spojine, ki ima afiniteto za imunofilina tipa FKBP, katera inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
Še ena prednostna izvedba predloženega izuma je metoda preprečevanja nevrodegeneracije pri živali, ki obsega dajanje živali učinkovite količine nevrotrofne spojine, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, katera inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
Še ena prednostna izvedba je nevrotrofoa N-glioksil prolil estrska spojina s formulo:
kjer je
Ri C1-C5 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s C3 do C6-cikloalkilom ali Arb kjer je Ari izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2furil, 2-tienil ali fenil;
X izbran iz skupine, ki jo sestavljata kisik in žveplo;
Y kisik; in
Z raven ali razvejan alkil ali alkenil, kjer je alkilna veriga substituirana v enem ali večih položajih z Arb kot je definiran zgoraj, C3-C6-cikloalkilom, Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik in Ci-C4-alkoksi.
Zlasti prednostne nevrotrofne N-glioksil probl estrske spojine v skladu z gomjo formulo so izbrane iz skupine, v kateri so:
3-(2,5-dimetoksifenil)-l -propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(2,5-dimetoksifenil)-1 -prop-2-(E)-enil (2 S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
2- (3,4,5-trimetoksifenil)-l-etil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3- (3-piridil)-1 -propil (2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(2-piridil)-1 -propil (2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(4-piridil)-1-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-l-propil (2S)-l-(2-terc.butil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(2-cikloheksiletil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)-1 -propil (2S)-1-(2-cikloheksiletil- l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)- 1-propil (2S)-l-(2-terc.butil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidmkarboksilat,
3-(3-piridil)-1-propil (2S)-l-(2-cikloheksil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)-1-propil (2S)-N-([2-tienil] glioksil)pirolidinkarboksilat,
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksobutil)-2-pirolidiiikarboksilat,
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksilat, in
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-(2-tienil)glioksil-2-pirolidinkarboksilat.
KRATEK OPIS RISB
Slika 1 je fotomikrograf piščančjih ganglijev dorzalnega debla, obdelanih z različnimi koncentracijami primera 17, kot je navedeno. Slika 1 kaže, da primer 17 v smislu predloženega izuma močno pospeši nevritno izraščanje v senzoričnih nevronalnih kulturah. Eksplantne kulture, izolirane iz ganglijev dorzalnega debla embrionalnih 910 dnevnih piščancev, obdelamo z različnimi koncentracijami primera 17, kot je navedeno. Oseminštirideset ur kasneje preštejemo število nevritov z dolžino, večjo od enega DRG eksplanta. Število nevritov, izraženih v neobdelanih DRG-jih, odštejemo od nevritnega števila vzorcev, obdelanih s primerom 17, da dobimo od primera 17odvisno specifično nevritno izraščanje.
Predstavljeni so mikrografi DRG-jev, obdelanih s primerom 17, kakor tudi kvantitativno, 'od doze odvisno nevritno izraščanje, izzvano s primerom 17.
Slika 2 je graf, ki prikazuje kvantifikacijo nevritnega izraščanja v piščančjih ganglijih dorzalnega debla, obdelanih z različnimi koncentracijami primera 17, kot je navedeno.
Slika 2 kaže, da primer 17 v smislu predloženega izuma močno pospešuje nevritno izraščanje v senzoričnih nevronalnih kulturah. Kulture eksplantov, izoliranih iz ganglijev dorzalnega debla embrionalnih 9-10 dnevnih piščancev, smo obdelali z različnimi kocentracijami primera 17, kot je navedeno. Oseminštirideset ur kasneje smo prešteli število nevritov z dolžino, večjo od enega DRG ekspanta. Število nevritov, izraženih v neobdelanih DRG-jih, smo odšteli od nevritnega števila vzorcev, obdelanih s primerom 17, da smo dobili od primera 17 odvisno specifično nevritno izraščanje. Predstavljeno je kvantitativno, od doze odvisno nevritno izraščanje, izzvano s primerom 17.
Slika 3 je fotomikrograf sekcij podganjega kolčnega živca. Slika 3 prikazuje, da primer 1 v smislu predloženega izuma pospešuje nevronalno regeneracijo, ki sledi lezijam kolčnega živca. Kolčne živce 150 g samcev Sprague-Dawley podgan smo zdrobili na nivoju kolkov. Primer 1 (30 mg/kg s.c.) in aktivni (30 mg/kg s.c.) ali v
intralipidni vehikel smo dajali enkrat dnevno naslednjih 21 dni. Živali smo usmrtili, odstranili kolčne živce in živčne segmente, 2 mm oddaljene od mesta zdrobitve, smo sekcionirali in obarvali z barvilom Holmes silver (da smo dobili število aksonov) in Luxol fast blue (da smo dobili remielinacijo). Mikrografi prikazujejo sekcije kolčnega živca simulirano operiranih podgan, poškodovanih živali, obdelanih z vehiklom, primerom 1 in inaktivno obdelanih pri 630 x-ni povečavi, štiri živali na skupino.
Slika 4 je graf vezave [3H]-CFT na pg striatalnega membranskega proteina. Slika 4 prikazuje, da nevroimunofilinski ligandi v smislu predloženega izuma pospešujejo okrevanje dopaminskih nevronov, ki sledi obdelavi miši z MPTP. CDI miši (25 g) smo dnevno obdelovali s 30 mg/kg MPTP (i.p.) 5 dni. Živali smo dnevno obdelovali tudi z intralipidnim vehiklom, primerom 1 (100 mg/kg s.c.) ali primerom 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c., kot je navedeno) hkrati z MPTP in nadaljevali 5 dodatnih dni. Po 18
X dneh smo miši usmrtili, zbrali striatume iz 5 živali na skupino in predelali v opran membranski pripravek. Kvantificirali smo vezavo [3H]-CFT na te striatalne membranske pripravke različnih skupin, da bi določili nivoje dopaminskega transporterja na viabilnih živčnih terminalih. Vezava v prisotnosti 10 μΜ nemarkiranega CFT je zagotovila oceno nespecifične vezave, katero smo odšteli od celokupne vezave na kvantitativno specifično vez [3H]-CFT. Vezavo smo normalizirali na vsebnost proteina striatalnih membran iz vsake eksperimentalne skupine. Koronalne in sagitalne možganske sekcije iz MPTP in z zdravilom obdelanih živali smo obarvali z anti-tirozin hidroksilazo (TH) Ig, da smo kvantificirali striatalne, medialne sprednje-možganske snopične aksonalne in nigralne nivoje TH, ki so indikativni za funkcionalne dopaminergične nevrone.
Slika 5 je stolpični graf [3H]-CFT izrisan za 200 μg membranskega proteina. Slika 5 prikazuje, da nevroimunofilinski ligandi v smislu predloženega izuma pospešujejo okrevanje dopaminskih nevronov, ki sledi obdelavi miši z MPTP, skladno s postopkom, opisanem v primeru 4.
Slika 6 je fotomikrograf v 630 x-ni povečavi koronalnih in sagitalnih možganskih sekcij. Slika 6 prikazuje možganske sekcije iz živali, obdelanih z MPTP in zdravilom, obarvane z anti-tirozin hidroksilazo (TH) Ig, da smo kvantificirali striatalne nivoje TH, ki so indikativni za funkcionalne dopaminergične nevrone.
Slika 7 je fotomikrograf v 50 x-ni povečavi koronalnih in sagitalnih možganskih sekcij. Slika 7 prikazuje možganske sekcije iz živali, obdelanih z MPTP in z zdravilom, obarvane z anti-tirozin hidroksilazo (TH) Ig, da smo kvantificirali nigralne nivoje TH, ki so indikativni za funkcionalne dopaminergične nevrone.
Slika 8 je fotomikrograf v 400 x-ni povečavi koronalnih in sagitalnih možganskih sekcij. Slika 8 prikazuje možganske sekcije iz živali, obdelanih z MPTP in z zdravilom, obarvane z anti-tirozin hidroksilazo (TH) Ig, da kvantificiramo medialne sprednje možganske snopične aksonalne nivoje TH, ki so indikativni za funkcionalne dopaminergične nevrone.
PODROBEN OPIS IZUMA
Nove nevrotrofne spojine v smislu predloženega izuma so razmeroma majhne molekule v primerjavi z drugimi znanimi spojinami, ki se vežejo na imunofiline tipa FKBP, kot so rapamicin, FK506 in ciklosporin.
Nevrotrofne spojine v smislu predloženega izuma imajo afiniteto za FK506 vezivne proteine, kot je FKBP-12. Ugotovljeno je bilo, da, kadar so nevrotrofne spojine v smislu izuma vezane na FKBP, nepričakovano inhibirajo prolil-peptidil cis-trans izomerazno aktivnost, ali rotamazno aktivnost vezivnega proteina, in da stimulirajo nevritno rast, pri tem pa ne izražajo imunosupresantnega učinka.
Natančneje se ta izum nanaša na nov razred nevrotrofnih spojin, predstavljenih s formulo:
R*
I kjer je
Ri C1-C9 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s C3-C8-cikloalkilom, C3 ali C5 cikloalkilom, C5-C7-cikloalkenilom ali Ari, kjer so lahko navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne ali cikloalkenilne skupine po izbiri substituirane s Cj-C^alkilom, Ci-C4-alkenilom ali hidroksi, in kjer je Ari izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 1-naftil, 2-indonil, 3-indolil, 2-furil, 3-furil,
2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Ci-C6 raven ali razvejan alkil ali alkenil, C1-C4alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
X kisik, žveplo, metilen (CH2) ali H2;
Y kisik ali NR2, kjer je R2 vodik ali Ci-C6-alkil; in
Z C2-C6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, pri čemer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Ari, kot je definiran zgoraj, C3-C8cikloalkilom, cikloalkilom, povezanim s C]-C6 ravno ali razvejano alkilno ali alkenilno verigo, ali Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2indolil, 3-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, CrC6 raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
Z je lahko tudi fragment:
kjer je
R3 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo raven ali razvejan alkil CrC8, po izbiri substituiran s C3-C8-cikloalkilom ali Ari, kot je definiran zgoraj, in nesubstituiranim Ari;
X2 O ali NRS, kjer je R5 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, Ci-C6 raven ali razvejan alkil ali alkenil;
R4 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo fenil, benzil, C1-C5 raven ali razvejan alkil ali alkenil in C1-C5 raven ali razvejan alkil ali alkenil, substituiran s fenilom;
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali hidrati.
Prednostne spojine imajo naslednjo formulo:
R
II kjer je
Ri C1-C9 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s CrCg-cikloalkilom, C3 ali C5 cikloalkilom, Cs-Cj-cikloalkenilom ali Arb kjer so lahko navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne ali cikloalkenilne skupine po izbiri substituirane s Ci-C4-alkilom, Ci-C4-alkenilom ali hidroksi, in kjer je Ari izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 1-naftil, 2-naftil, 2-indolil, 3-indolil, 2-furil,
3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil, ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Ci-C6 raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziioksi in amino;
Z C2-C6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, pri čemer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Arb kot je definiran zgoraj, C3-C8cikloalkilom, cikloalkilom, povezanim s Ci-C6 ravno ali nerazvejano alkilno ali alkenilno verigo, ali Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2indolil, 3-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Ci-C6 raven ali razvejanega alkila ali alkenila, Ci-C4-alkoksi ali CrC4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali hidrati.
Prednostne nevrotrofiie N-glioksil prolil estrske spojine imajo formulo:
kjer je
Ri C1-C5 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s C3 do C6 cikloalkilom ali Arb kjer je Αη izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2furil, 2-tienil ali fenil;
X izbran iz skupine, ki jo sestavljata kisik in žveplo;
Y kisik; in
Z nerazvejan ali razvejan alkil ali alkenil, pri čemer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Ari, kot je definiran zgoraj, C3-C6-cikloalkilom, Ar?, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik in Ci-C4-alkoksi.
Spojine v smislu izuma obstajajo kot stereoizomeme oblike, bodisi kot enantiomeri ali diastereoizomeri. Stereokemija na položaju 1 (formula I) je R ali S, pri čemer je S prednostna. V obseg izuma so vključeni enantiomeri, racemna oblika in diastereoizomeme zmesi. Enantiomere, kakor tudi diastereoizomere, lahko ločimo z metodami, ki so znane v stroki.
Znano je, da imunofilini, kot je FKBP, prednostno prepoznavajo peptidne substrate, ki vsebujejo motive Xaa-Pro-Yaa, kjer sta Xaa in Yaa lipofilna aminokislinska ostanka. Schreiber et al. 1990 J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison and Stein, 1990 Biochemistry, 29, 3813-3816. Tako bi se morale modificirane prolil peptidomimetične spojine, ki nosijo lipofilne substituente, vezati z visoko afiniteto na hidrofobno jedro FKBP aktivnega mesta in inhibirati njegovo rotamazno aktivnost.
Prednostne spojine v smislu predloženega izuma vključujejo skupine Rb ki niso stereokemijsko obilne v primeijavi z znano obliko in velikostjo hidrofobnega jedra FKBP aktivnega mesta. Tako bi se zelo velike in/ali visoko substituirane skupine Rj vezale z manjšo afiniteto na FKBP aktivno mesto.
Prednostne spojine v smislu izuma vključujejo;
3-fenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil- l-prop-2-(E)-enil (2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3,4,5-trimetoksifenil)- 1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1 -prop-2-(E)-enil (2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)2- pirolidinkarboksilat,
3- (4,5-metilendioksifenil)-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(4,5-metilendioksifenil)-l-prop-2-(E)-enil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)2- pirolidinkarboksilat,
3- cikloheksil- 1-propil (2S)- l-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-cikloheksil-1 -prop-2-(E)-enil (2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, (lR)-l,3-difenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(1,2-diokso-2-[2-furanil])etil-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-1-propil (2S)- l-(l,2-diokso-2-[2-tienil])etil-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-l-propil (2S)-l-(l,2-diokso-2-[2-tiazolil])etil-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-l-propil (2S)-1-( 1,2-diokso-2-fenil)etil-2-pirolidinkarboksilat,
3-(2,5-dimetoksifenil)-1-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(2,5-dimetoksifenil)-l-prop-2-(E)-enil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
2- (3,4,5-trimetoksifenil)-1 -etil (2S)-l-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3- (3-piridil)- 1-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(2-piridil)- 1-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(4-piridil)- 1-propil (2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-l-propil (2S)-l-(2-cikloheksil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-l-propil (2S)-l-(2-terc.butil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-l-propil (2S)-1 -(2-cikloheksiletil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)~ 1-propil (2S)-1-(2-cikloheksiletil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)- 1-propil (2S)- l-(2-terc.butil- l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3 -piridil)-1 -propil (2S)-1 -(2-cikloheksil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)-1-propil (2S)-N-([2-tienil]-glioksil)pirolidinkarboksilat,
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksobutil)-2-pirolidinkarboksilat,
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksilat,
3,3-difenil-l-propil (2S)- l-(2-tienil)glioksil-2-pirolidinkarboksilat,
Zlasti prednostne nevrotrofne N-glioksil prolil estrske spojine so izbrane iz skupine, v kateri so:
3-(2,5-dimetoksifenil)- 1-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)2-pirolidinkarboksilat,
3-(2,5-dimetoksifenil)- l-prop-2-(E)-enil(2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
2- (3,4,5-trimetoksifenil)-1 -etil (2S)-l-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
3- (3-piridil)-1-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(2-piridil)- 1-propil (2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(4-piridil)-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil-1-propil (2S)-l-(2-terc.butil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-fenil- 1-propil (2S)- l-(2-cikloheksiletil- l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilaf
3-(3-piridil)- 1-propil (2S)- l-(2-cikloheksiletil- l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)- 1-propil (2S)-1-(2-terc. butil- l,2-dioksoetil)-2-pirolidmkarboksilat,
3.3- difenil- 1-propil (2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidmkarboksilat,
-(3-piridil)- 1-propil (2S)- l-(2-cikloheksil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
3-(3-piridil)- 1-propil (2S)-N-([2-tienil]glioksil)pirolidmkarboksilat,
3.3- difenil-1-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksobutil)-2-pirolidinkarboksilat,
3.3- difenil- 1-propil (2S)- l-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksilat, in
3.3- difenil-1 -propil (2S)-1 -(2-tienil)glioksil-2-pirolidinkarboksilat.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko uporabljamo v obliki soli, izvedenih iz anorganskih ali organskih kislin in baz. Med takšne kislinske soli so vključene naslednje: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kafrat, kafrasulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat heptanoat, heksanoat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocianat, tozilat in undekanoat. Bazične soli vključujejo amonijeve soli, soli alkalijskih kovin, kot so natrijeve in kalijeve soli, zemeljskoalkalijske soli, kot so kalcijeve in magnezijeve soli, soli z organskimi bazami, kot so dicikloheksilaminske soli, N-metil-D-glukamin, in soli z aminokislinami, kot je arginin, lizin itd. Bazične, dušik vsebujoče skupine so lahko tudi kvatemizirane s takšnimi sredstvi, kot so nižji alkilhalidi, kot je metil, etil, propil in butilklorid, bromidi in jodidi; dialkilsulfati, kot dimetii-, dietil-, dibutil- in diamil-sulfatom, halidi z dolgo verigo, kot so decil-, lavril-, miristil- in stearil-kloridi, bromidi in jodidi, aralkil- halidi, kot benzil in fenetilbromidi in drugimi. Pri tem dobimo produkte, ki so topni ali disperzibilni v vodi ali olju.
Nevrotrofne spojine v smislu izuma lahko dajemo periodično pacientu, katerega zdravimo zaradi nevroloških motenj ali drugih razlogov, pri katerih je želeno, da stimuliramo nevronalno regeneracijo in rast, kot je to pri različnih periferalnih nevropatičnih in nevroloških motnjah, povezanih z nevrodegeneracijo. Spojine v smislu izuma lahko dajemo tudi sesalcem, drugačnim od ljudi, za zdravljenje različnih nevroloških motenj sesalcev.
Nove spojine v smislu predloženega izuma so močni inhibitorji rotamazne aktivnosti in imajo odličen nivo nevrotrofne aktivnosti. Ta aktivnost je uporabna pri stimulaciji poškodovanih nevronov, promociji nevronalne regeneracije, preprečevanju nevrodegeneracije in pri zdravljenju večih nevroloških motenj, za katere je znano, da so povezane z nevronalno degeneracijo in periferalnimi nevropatijami. Nevrološke motnje, ki jih lahko zdravimo, vključujejo, toda nanje niso omejene; trigeminalno nevralgijo, glosofaringealno nevralgijo, Bell's Palsy, miastenio gravis, mišično distrofijo, amiotrofno lateralno sklerozo, progresivno mišično atrofijo, progresivno bulbamo podedovano mišično atrofijo, hemijski, ruptumi ali prolapsiran invertabilen disk sindrom, cervikalni spondilitis, motnje pleskusa, sindromi destrukcije torakalnega izpusta, periferalni nevropatični sindromi, kot so tisti, povzročeni s svincem, dapsonom, tiki, profirijo ali Gullain-Barre-jev sindrom, Alzheimerjevo bolezen in Parkinsonovo bolezen.
Za te namene lahko spojine v smislu predloženega izuma dajemo oralno, parenteralno, z inhalacijskim pršilom, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ali preko implantiranega rezervoarja v dozirnih formulacijah, ki vsebujejo konvecionalne netoksične farmacevtsko sprejemljive nosilce, adjuvanse in vehikle. Izraz parenteralno, kot ga uporabljamo tukaj, vključuje subkutano, intravensko, intramuskulamo, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikulamo, intrastenalno in intrakranialno injekcijsko ali infuzijsko tehniko.
Da bo terapevtsko učinkovito kot tarča centralnega živčnega sistema, mora kompleks imunofilin-zdravilo zlahka penetrirati skozi bariero kri-možgani, kadar ga dajemo periferalno. Spojine v smislu izuma, katere ne morejo penetrirati skozi bariero krimožgani, lahko učinkovito dajemo po intraventrikulami poti.
Farmacevtski sestavki so lahko v obliki sterilnih injektibilnih pripravkov, npr. kot sterilna injektibilna vodna ali oleogena suspenzija. To suspenzijo lahko formuliramo v skladu s tehnikami, znanimi v stroki, ob uporabi ustreznih dispergimih ali omočilnih sredstev in suspendimih sredstev. Sterilen injektibilen pripravek je lahko tudi sterilna injektibilna raztopina ali suspenzija v netoksičnem pareteralno sprejemljivem razredčilu ali topilu, npr. kot raztopina v 1,3-butandiolu. Med sprejemljivimi vehikli in topili lahko uporabimo vodo, Ringerjevo raztopino in izotonično raztopino natrijevega klorida. Poleg tega običajno uporabljamo kot topilo ali suspendimi medij sterilna fiksirana olja. Za ta namen lahko uporabimo katerokoli blago fiksirano olje, ki vključuje sintetične mono- ali digliceride. Pri pripravi snovi za injiciranje so uporabne maščobne kisline, kot je oleinska kislina in njeni gliceridni derivati, olivno olje ali ricinovo olje, še zlasti v svojih polioksietiliranih verzijah. Te oljne raztopine ali suspenzije lahko vsebujejo kot razredčilo ali dispergent tudi alkohol z dolgo verigo.
Spojine lahko dajemo oralno, npr. v obliki kapsul ali tablet, ali kot vodno suspenzijo ali raztopino. V primeru tablet za oralno uporabo, vključujejo običajno uporabljena nosila laktozo in koruzni škrob. Značilno dodamo tudi maziva, kot je magnezijev stearat. Za oralno dajanje v obliki kapsule, vključujejo uporabna razredčila laktozo in posušen koruzni škrob. Kadar so za oralno uporabo potrebne vodne suspenzije, aktivno sestavino združimo z emulgimimi in suspendimimi sredstvi. Če je želeno, lahko dodamo določena sladila in/ali arome in/ali barvila.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko dajemo tudi v obliki supozitorijev za rektalno dajanje zdravila. Te sestavke lahko pripravimo z mešanjem zdravila z ustreznim neiritirajočim ekscipientom, ki je trden pri sobni temperaturi, toda tekoč pri rektalni temperaturi, in se bo, da se bo zdravilo sprostilo, potemtakem talil v rektumu. Takšni materiali vključujejo kakavovo maslo, čebelji vosek in polietilenglikole.
Spojine v smislu izuma lahko dajemo tudi optikalno, še zlasti kadar pogoji, primerni za zdravljenje, vključujejo področje ali organe, ki so zlahka dostopni z lokalno aplikacijo, vključno z nevrološkimi motnjami očesa, kože ali spodnjega intestinalega trakta. Za vsako od teh področij zlahka pripravimo primerne lokalne formulacije.
Za oftalmično uporabo lahko spojine formuliramo kot mikronizirane suspenzije v izotonični, sterilni slanici z naravnanim pH, ali, prednostno, kot raztopine v izotonični, pH naravnani sterilni slanici, bodisi z ali brez konzervansa, kot je benzilalkonijev klorid. Alternativno lahko za oftalmične uporabe formuliramo spojine v mazilu, kot je vazelin.
Za lokalno aplikacijo na kožo lahko spojine formuliramo v ustrezno mazilo, ki vsebuje spojino suspendirano ali raztopljeno v, npr., zmesi z enim ali več naslednjih: mineralnem olju, tekočem vazelinu, belem vazelinu, propilenglikolu, polioksietilenpolioksipropilenski spojini, emulgimem vosku in vodi. Alternativno lahko spojine formuliramo v ustrezen losion ali kremo, ki vsebuje aktivno spojino suspendirano ali raztopljeno, v npr., zmesi enega ali več naslednjih: mineralnem olju, sorbitan monostearatu, polisorbatu 60, cetilestrskem vosku, cetearil alkoholu, 2oktildodekanolu, benzil alkoholu in vodi.
Lokalno aplikacijo za nižji intestinalni trakt lahko izvedemo v rektalni supozitomi formulaciji (glej zgoraj) ali v ustrezni klistimi formulaciji.
Pri zdravljenju gornjih stanj so uporabni dozirni nivoji reda okoli 0,1 mg do okoli 10000 mg aktivne sestavine spojine, s prednostnimi nivoji okoli 0,1 mg do okoli 1000 mg. Količina aktivne sestavine, ki jo lahko združimo z nosilnimi materiali, da proizvedemo posamično dozirno obliko, bo variirala v odvisnosti od gostitelja, ki ga zdravimo, in od določenega načina dajanja.
Razumljivo je, da bo specifični dozirni nivo za kateregakoli določenega pacienta odvisen od množice faktorjev, ki vključujejo aktivnost uporabljene specifične spojine, starost, telesno maso, splošno zdravje, spol, dieto, čas dajanja, hitrost ekskrecije, kombinacijo zdravila in resnost določene bolezni, ki jo zdravimo, in od oblike dajanja.
Spojine lahko dajemo z drugimi nevrotrofiiimi sredstvi, kot je nevrotrofni rastni faktor (NGF), glialno izveden rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3. Dozirni nivo drugih nevrotrofnih zdravil bo odvisen od predhodno navedenih faktorjev in od nevrotrofiie učinkovitosti kombinacije zdravil.
Postopek K testa
Inhibicijo peptidil-prolil izomerazne (rotamazne) aktivnosti spojin v smislu izuma lahko ovrednotimo z znanimi metodami, opisanimi v literaturi (Harding, M.W. et al. Nature 341: 758-760 (1989); Holt et al. J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938). Te vrednosti dobimo kot vidne K;-je in so predstavljene v tabeli I. Cis-trans izomerizacijo alanin-prolinske vezi v modelnem substratu N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p23 nitroanilida, spremljamo spektrofotometrično v testu pripojenega himotripsina, ki sprosti para-nitroanilid iz trans oblike substrata. Določimo inhibicijo te reakcije, povzročene z dodatkom različnih koncentracij inhibitorja, in podatke analiziramo kot spremembo v konstanti hitrosti prvega reda kot funkcije inhibitorne koncentracije, da dobimo vrednosti vidnega K;.
V plastično kiveto damo 950 ml ledenohladnega testnega pufra (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 mL FKBP (2,5 mM v 10 mM Tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol), 25 mL himotripsina (50 mg/ml v 1 mM HCI) in 10 ml testne spojine v različnih koncentracijah v dimetilsulfoksidu. Reakcijo začnemo z dodatkom 5 ml substrata (sukcinil-Ala-Phe-pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/mL v 2,35 mM LiCl v trifluoroetanolu).
Ob uporabi spektrofotometra spremljamo absorbanco pri 390 nm proti času 90 sekund in iz podatkovnih datotek absorbance proti času določimo konstante hitrosti.
Podatki za te poizkuse so predstavljeni v tabeli I.
TABELA I
St R R' Ki
1 1,1-dimetilpropil 3-fenilpropil 42
2 It 3-fenil-prop-2-(E)-enil 125
3 n 3-(3,4,5-trimetoksifenil)propil 200
4 H 3-(3,4,5-trimetoksifenil)-prop-2-(E)-enil 65
5 II 3-(4,5-metilendioksi)fenilpropil 170
6 II 3-(4,5-metilendioksi)fenilprop-2-(E)-enil 160
7 II 3-cikloheksilpropil 200
8 II 3-cikloheksilprop-2-(E)-enil 600
9 II (IR)-1,3-difenil- 1-propil 52
10 2-furanil 3-fenilpropil 4000
11 2-tienil II 92
12 2-tiazolil II 100
13 fenil II 1970
14 1,1-dimetilpropil 3-(2,5-dimetoksi)fenilpropil 250
15 3-(2,5-dimetoksi)fenilprop-2-(E)-enil 450
16 2-(3,4,5-trimetoksifenil)etil 120
17 3-(3-piridil)propil 5
18 3-(2-piridil)propil 195
19 3-(4-piridil)propil 23
20 cikloheksil 3-fenilpropil 82
21 terc.butil II 95
22 cikloheksiletil II 1025
23 cikloheksiletil 3-(3-piridil)propil 1400
24 terc.butil 3-(3-piridil)propil 3
25 1,1-dimetilpropil 3,3-difenilpropil 5
26 cikloheksil 3-(3-piridil)propil 9
27 2-tienil 3-(3-piridil)propil 1000
28 terc.butil 3,3-difenilpropil 5
29 cikloheksil II 20
30 2-tienil II 150
V celicah sesalcev so kompleksi FKBP-12 z inozitol trifosfatnim receptorjem (IP3R) in rianodinskim receptorjem (RyR). Mislimo, da nevrotrofne spojine v smislu izuma disociirajo FKBP-12 iz teh kompleksov, pri čemer povzročijo, da postanejo kalcijevi kanali razpokani (Cameron et al., 1995). V nevritne ekstenzije so vključeni kalcijevi fluksi, tako da bi bila lahko IP3R in rianodinski receptor vpletena v nevrotrofne učinke zdravil. Ker se ta zdravila vežejo na isto mesto kakor FPBP-12, kot receptor IP3R, lahko predvidevamo, da zdravila premestijo kanale iz FKBP-12.
Kulture piščančjega gangliona dorzalnega debla in nevritno izraščanje
Ganglije dorzalnega debla smo dissektirali iz piščančjih embrijev z 10-dnevno gestacijo. Cele ganglijske eksplante smo kultivirali na tankoplastnih z Matrigelom prevlečenih ploščah z 12 jamicami z medijem Liebovitz L15 plus visoka glukoza, dopolnjenim z 2 mM glutamina in 10 % fetalnega govejega seruma in ki vsebuje tudi 10 M citozina β-D arabinofuranozida (Ara C) pri 37 °C v okolju, ki vsebuje 5 % CO2. 24 ur kasneje smo DRG-je obdelali z različnimi koncentracijami živčnega rastnega faktorja, imunofilinskimi ligandi ali kombinacijami NFG plus zdravila. 48 ur po obdelavi z zdravilom, smo ganglije vizualizirali pod faznim kontrastom ali Hoffmanovim modulacijskim kontrastom z invertiranim mikroskopom Zeiss Axiovert. Naredili smo fotomikrografe eksplantov in kvantificirali nevritno izraščanje. Nevrite, daljše od premera DRG, smo šteli kot pozitivne, pri čemer smo kvantificirali za vsak eksperimentalni pogoj celotno število nevritov. Na jamico smo gojili 3 do 4 DRG-je, in vsako obdelavo smo izvedli v dvojniku.
Podatki za te poizkuse so predstavljeni v tabeli 2. Reprezentativni fotomikrografi za primer 17 so prikazani na sliki 1; krivulja dozirnega odziva za ta primer je podana na sliki 2.
TABELA II
Nevritno izraščanje v piščančjem DRG
Primer št. ED50, nevritno izraščanje, nM
1 53
2 105
3 149
4 190
5 10
6 75
10 0,46
11 0,015
14 2
15 0,8
16 0,015
17 0,05
18 30
19 6
20 0,13
21 0,025
22 0,66
23 1100
24 0,014
25 0,50
26 2
27 500
28 0,50
29 10
30 100
Aksotomija kolčnega živca
Šest tednov stare samce Sprague-Dawley podgan smo anestizirali in izpostavili kolčni živec ter ga s forcepsom zdrobili na nivoju kolka. Testne spojine ali vehikel smo dajali subkutano tik pred ležijo in dnevno naslednjih 18 dni. Sekcije kolčnega živca smo obarvali z barvilom Holmes silver, da smo kvantificirali število aksonov, in z Luxol fast blue, da smo kvantificirali nivo mielinacije. 18 dni po leziji je pri živali, obdelani z vehiklom, močno zmanjšano število aksonov (50 % zmanjšanje v primerjavi z nelezirano kontrolo) in stopnja mielinacije (90 % zmanjšanje v primerjavi z ne-lezirano kontrolo).
Dajanje primera 1 (30 mg/kg s.c.) tik pred ležijo in dnevno 18 dni po leziji ima za posledico močno regeneracijo tako števila aksonov (5 % zmanjšanje v primerjavi z nelezirano kontrolo) kot stopnje mielinacije (50 % zmanjšanje vprimerjavi s kontrolo) v primerjavi z živalmi, obdelanimi z vehiklom. Izredna učinkovitost primera 1 je konsistentna z njegovo močno aktivnostjo v inhibiciji rotamazne aktivnosti in stimulaciji nevritnega izraščanja pri piščančjih DRG-jih. Ti rezultati so prikazani na sliki 3. Simuliran označuje kontrolne živali, ki so prejele vehikel, toda katerih nismo poškodovali (lezirali) ; vehikel označuje živali, katere smo poškodovali in ki so prejele le vehikel (t.j. nič zdravila). Primer 1 je pokazal osupljivo podobnost s simulacijsko obdelanimi živalmi, kar kaže na močne nevroregenerativne učinke teh spojin in vivo.
Inaktivna je spojina, ki je inaktivna kot FKBP 12 inhibitor. Živali, obdelane s to spojino, so posnemale lezirane živali, obdelane z vehiklom, kar je konsistentno z nevroregenerativnimi rezultati, ki smo jih opazili pri primeru 1, katere neposredno povzroči njegova inhibicija FKBP 12. Kvantifikacija za te podatke je prikazana v tabeli III.
TABELA 3
Obdelava število aksonov (% kontrole) nivo mielina
simulacija , 100 100
lezija:
+ vehikel (s.c.) 50 10
+ primer 1(30 mg/kg s.c.) 100 50
+ inaktivna (30 mg/kg s.c.) 25 25
MPTP model Parkinsonove bolezni pri miših
MPTP leziranje dopaminergičnih nevronov pri miših smo uporabili kot živalski model Parkinsonove bolezni. Štiri tedne stare samce belih miši CD1 smo dozirali i.p. s 30 mg/kg MPTP 5 dni. Skupaj z MPTP smo s.c. dajali primer 17 (10-40 mg/kg) ali vehikel 5 dni, kakor tudi še dodatnih 5 dni po končanju obdelave z MPTP. 18 dni po obdelavi z MPTP smo živali usmrtili in dissektirali striatume ter jih homogenizirali. Izvedli smo vezavo [3H] CFT radioliganda za dopaminski transporter, na striatalne membrane, da smo kvantificirali nivo dopaminskega transporterja (DAT), ki sledi leziji in obdelavi z zdravilom. Izvedli smo imuno-obarvanje na sagitalnih in koronalnih možganskih sekcijah z uporabo anti-tirozin hidroksilaze Ig, da smo kvantificirali preživetje in okrevanje dopaminergičnih nevronov. Pri živalih obdelanih z MPTP in vehiklom smo opazili znatno izgubo funkcionalnih dopaminergičnih terminalov v primerjavi z ne-leziranimi živalmi. Lezirane živali, ki so prejemale primer 17, so kazale skorajda kvantitativno okrevanje dopaminergičnih nevronov obarvanih s TH.
Sliki 4 in 5 prikazujeta kvantifikacijo nivojev DAT, medtem ko so slike 6-8 fotomikrografi, ki prikazujejo regenerativne učinke primera 17 v tem modelu. Slika 4 prikazuje znatno okrevanje v funkcionalnih dopaminergičnih terminalih, kot smo jih določili s [3H]-CFT vezavo, glede na živali, ki prejemajo MPTP, ne pa Guilfordovih spojin. Slika 5 podaja te podatke v obliki stolpcev. Prikazano je, da živali, ki prejemajo 40 mg/kg primera 17 poleg MPTP, izražajo več kot 90 %-no okrevanje [3H]-CFT vezave. Kot je prikazano na slikah 6-8, kaže imuno-obarvanje za tirozin hidroksilazo (marker viabilnih dopaminergičnih nevronov) v striatumu, nigrumu in medialnem sprednjem-možganskem snopiču jasno in opazno okrevanje funkcionalnih nevronov pri živalih, ki so dobile primer 17, v primerjavi z živalmi, ki so prejele lezimo sredstvo, ne pa zdravila (MPTP/vehikel).
Naslednji primeri ponazarjajo prednostne izvedbe v smislu izuma in izum nanje ni omejen. Ne gre razumeti, kot da je izum omejen na vse prednostne izvedbe v smislu izuma. Vse polimerne molekulske mase so srednje povprečne molekulske mase. Vsi odstotki temeljijo na masnem odstotku končnega dovajalnega sistema ali pripravljene formulacije, če ni navedeno drugače, in vsi skupaj so 100 mas.%.
PRIMERI
Spojine v smislu izuma lahko pripravimo z množico sinteznih sekvenc, ki uporabljajo uveljavljene kemične transformacije. Splošna pot za predložene spojine je opisana v shemi 1. N-glioksilprolinske derivate lahko pripravimo z reakcijo L-prolin metil estra z metil oksalil kloridom, kot je prikazano na shemi I. Nastale oksamate lahko reagiramo z množico ogljikovih nukleofilov, da dobimo intermediatne spojine. Te intermediate nato presnovimo z množico alkoholov, amidov ali z zaščitenimi aminokslinskimi ostanki, da dobimo propil estre in amide v smislu izuma.
Shema I
PRIMER 1
Sinteza 3-fenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidin-karboksilata (primer 1).
Sinteza metil(2S)- l-(l,2-diokso-2-metoksietil)-2-pirolidinkarboksilata
Raztopino L-prolin metil ester hidroklorida (3,08 g; 18,60 mmol) v suhem metilen kloridu ohladimo do 0 °C in obdelamo s trietilaminom (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 ekv ). Po mešanju nastale suspenzije pod dušikovo atmosfero 15 minut, po kapljicah dodamo raztopino metil oksalil klorida (3,20 g; 26,12 mmol) v metilen kloridu (45 ml). Nastalo zmes mešamo pri 0 °C 1,5 ure. Po filtriranju, da odstranimo trdne snovi, organsko fazo speremo z vodo, posušimo nad MgSO4 in koncentriramo.
Surovi ostanek očistimo na silikagelni koloni, ga eluiramo s 50 % etil acetatom v heksanu, da dobimo 3,52 g (88 %) produkta kot rdečkasto olje. Zmes cis-trans amidnih rotamerov; Podani so podatki za trans izomer.
NMR (CDCI3): d 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79,
3,84 (s, 3H skupno); 4,86 (dd, IH, J = 8,4, 3,3).
Sinteza metil (2S)-l-(l,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksilata
Raztopino metil (2S)-l-(l,2-diokso-2-metoksietil)-2-pirolidinkarboksilata (2,35 g;
10,90 mmol) v 30 ml tetrahidrofurana (THF) ohladimo do -78 °C in obdelamo s 14,2 ml 1,0 M raztopine 1,1-dimetilpropilmagnezijevega klorida v THF. Po mešanju nastale homogene zmesi pri -78 °C 3 ure, zmes vlijemo v nasičen amonijev klorid (100 ml) in ekstrahiramo v etil acetat. Organsko fazo speremo z vodo, posušimo in koncentriramo ter nastali surovi material, ki ga dobimo po odstranitvi topila, očistimo na koloni silikagela, eluiramo s 25 % etil acetatom v heksanu, da dobimo 2,10 g (75 %) oksamata kot brezbarvno olje.
'H NMR (CDC13). d 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H vsak); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, IH); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, IH, J = 8,4, 3,4) .
Sinteza (2S)-1-( l,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksilne kisline
Zmes metil (2S)-l-(l,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksilata (2,10 g; 8,23 mmol), IN LiOH (15 ml) in metanola (50 ml) mešamo pri 0 °C 30 minut in pri sobni temperaturi preko noči. Zmes nakisamo do pH 1 z IN HCI, jo razredčimo z vodo in ekstrahiramo v 100 ml metilen klorida. Organski ekstrakt speremo s slanico in koncentriramo, da dobimo 1,73 g (87 % snežnobele trdne snovi, katera ne zahteva nadaljnjega čiščenja).
JH NMR (CDCI3): d 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H vsak); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, IH); 2,25 (m, IH); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, IH, J = 8,6, 4,1).
Sinteza 3-fenil-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilata (primer 1).
Zmes (2S)-l-(l,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidin-karboksilne kisline (600 mg;
2,49 mmol), 3-fenil-l-propanola (508 mg; 3,73 mmol), dicikloheksilkarbodiimida (822 mg; 3,98 mmol), kafrasulfonske kisline (190 mg; 0,8 mmol) in 4dimetilaminopiridina (100 mg; 0,8 mmol) v metilen kloridu (20 ml) mešamo preko noči pod dušikovo atmosfero. Reakcijsko zmes prefiltriramo preko Celite-a, da odstranimo trdne snovi in koncentriramo v vakuumu ter surovi material očistimo na bliskovni koloni (25 % etil acetat v heksanu), da dobimo 720 mg (80 %) primera 1, kot brezbarvno olje.
‘H NMR (CDCI3): d 0,84 (t, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m,
5H); 2,22 (m, IH); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, IH); 7,16 (m,
3H); 7,26 (m, 2H).
Metodo primera 1 uporabimo za pripravo naslednjih ilustrativnih primerov:
Primer 2:
3-fenil-l-prop-2-(E)-enil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 80%, *H NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,54-2,10 (m, 5H); 2,10- 2,37 (m, IH); 3,52-3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, IH, J = 3,8, 8,9); 4,78-4,83 (m, 2H); 6,27 (m, IH); 6,67 (dd, IH, J = 15,9); 7,13-7,50 (m, 5H).
Primer 3:
3-(3,4,5-trimetoksifenil)-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat, 61%, lH NMR (CDC13): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3 ,83 (s, 3H) ; 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 6,36 (s, 2H).
Primer 4:
3-(3,4,5-trimetoksifenil)- l-prop-2-(E)-enil(2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat, 66%, lH NMR (CDCI3): d 0,85 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,112,40 (m, IH); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, IH) ; 4,81 (m, 2H);
6,22 (m, IH); 6,58 (d, IH, J = 16); 6,63 (s, 2H).
Primer 5:
3-(4,5-metilendioksifenil)-1 -propil(2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat, 82%,
Ή NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t,3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, IH, J = 3,8, 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H);
6,10 (m, IH); 6,57 (dd, IH, J = 6,2, 15,8); 6,75 (d, IH, J = 8,0); 6,83 (dd, IH, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, IH).
Primer 6:
3-(4,5-metilendioksifenil)-1 -prop-2-(E)-enil (2S)-1 - (3,3 -dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat, 82 %, 'H NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,10-2,39 (m, IH); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, IH, J = 3,8, 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, IH); 6,57 (dd, IH, J = 6,2, 15,8); 6,75 (d, IH, J = 8,0);
6,83 (dd, IH, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, IH).
Primer 8:
3-cikloheksil-l-prop-2-(E)-enil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat, 92%, ’H NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,13-1,40 (m + 2 singleta, 9H skupno); 1,50-1,87 (m, 8H); 1,87-2,44 (m, 6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76 (m, 3H); 5,355,60 (m, IH) ; 5,60-5,82 (dd, IH, J = 6,5, 16).
Primer 9:
(IR)- 1,3-difenil- 1-propil (2S)-l-(3,3dimetil-1,2- dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 90%, ‘H NMR (360 MHz, CDC13): d 0,85 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,49-2,39 (m, 7H); 2,46-2,86 (m, 2H); 3,25-3,80 (m, 2H); 4,42-4,82 (m, IH); 5,82 (td, IH, J = 1,8, 6,7); 7,05-7,21 (m, 3H); 7,21-7,46 (m, 7H).
Primer 10:
3-fenil-l-propil (2S)-l-(l,2-diokso-2-[2-furanil])etil-2-pirolidinkarboksilat, 99%, ‘H NMR (300 MHz, CDC13): d 1,66-2,41 (m, 6H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 2H);
4,21 (m, 2H); 4,61 (m, IH); 6,58 (m, IH); 7,16- 7,29 (m, 5H); 7,73 (m, 2H).
Primer 11:
3-fenil- 1-propil (2S)-1-( 1,2-diokso-2-[2-tienil])etil-2-pirolidinkarboksilat, 81 %, *H NMR (300 MHz, CDC13): d 1,88-2,41 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, IH); 4,22 (m, IH); 4,64 (m, IH); 7,13-7,29 (m, 6H); 7,75 (dm, IH); 8,05 (m, IH).
Primer 13:
3-fenil- 1-propil (2S)-1-( 1,2-diokso-2-fenil)etil-2-pirolidinkarboksilat, 99%, ’H NMR (300 MHz, CDC13): d 1,97-2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H, J = 7,5); 3,57 (m, 2H);
4,24 (m, 2H); 4,67 (m, IH); 6,95-7,28 (m, 5H); 7,51-7,64 (m, 3H); 8,03-8,09 (m, 2H).
Primer 14:
3-(2,5-dimetoksifenil)- 1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil- 1,2-dioksopentil)- 2-pirolidinkarboksilat, 99 %, ‘H NMR (300 MHz, CDC13): d 0,87 (t, 3H) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,69 (m, 2H) ; 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H);
4,17 (m, 2H); 4,53 (d, IH); 6,72 (m, 3H).
Primer 15:
3-(2,5-dimetoksifenil)-l-prop-2-(E)-enil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat, 99 %, ‘H NMR (300 MHz, CDCIJ: d 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H);
1,78 (m, IH); 2,07 (m, 2H); 2,26 (m, IH); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H);
4,54 (m, IH); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, IH, J = 15,9); 6,98 (s, IH).
Primer 16:
2-(3,4,5-trimetoksifenil)-l-etil(2S)-l-(3,3-dimetil-l, 2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 97 %, ’H NMR (300 MHz, CDCIJ: d 0,84 (t, 3H); 1 ,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1 ,98 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 6,36 (s, 2H).
Primer 17:
3-(3-piridil)- lz-propil(2S)-I-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 80%, ’H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,23, 1,26 (s, 3H vsak); 1,63-1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,30-2,50 (m, IH); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4 , 19 (m, 2H);
4,53 (m, IH); 7,22 (m, IH); 7,53 (dd, IH); 8,45.
Primer 18:
3-(2-piridil)-l-propil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 88%, !H NMR (CDC13, 300MHz): d 0,84 (t, 3H); 1,22, 1,27 (s, 3H vsak); 1,68-2,32 (m, 8H); 2,88 (t, 2H, J = 7,5); 3,52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, IH); 7,09-7,19 (m, 2H) ; 7,59 (m, IH); 8,53 (d, IH, J = 4,9).
Primer 19:
3-(4-piridil)-l-propil(2S)- l-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 91%, lH NMR (CDC13, 300MHz) : d 6,92-6,80 (m, 4H) ; 6,28 (m, IH) ; 5,25 (d, IH, J = 5,7); 4,12 (m, IH); 4,08 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 2,33 (m, IH); 1,85-1,22 (m, 7H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,89 (t, 3H, J = 7,5).
Primer 20:
3-fenil- 1-propil (2S)-l-(2-cicloheksil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat, 91%, lH NMR (CDC13, 300MHz) : d 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J= 7,5); 3,15 (dm, IH); 3,68 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,53, 4,84 (d, IH skupno); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H).
Primer 21:
3-fenil- 1-propil (2S)- l-(2-terc-butil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat, 92%, *H NMR (CDC13, 300MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, IH); 2,69 (m, 2H); 3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, IH); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H).
Primer 22:
3-fenil-1 -propil(2S)-1 -(2-cikloheksil-etil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat, 97%, ‘H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m, 4H); 3,62-3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, IH); 7,17-7,32 (m, 5H).
Primer 23:
3-(3-piridil)-l-propil(2S)-l,-(2-ciklo-heksiletil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidin-karboksilat,
70%, ‘H NMR (CDC13, 300MHz): d 0,87 (m, 2H) ; 1,16, (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H);
5,30 (m, IH); 7,23 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8 ,46 (m, 2H).
Primer 24:
3-(3-piridil) -1-propil (2S)-l-(2-terc-butil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidmkarboksilat, 83%, ’H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,95-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, IH); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,52 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, IH) ; 7,19-7,25 (m, IH) ; 7,53 (m, IH); 8 ,46 (m, 2H).
Primer 25:
3,3-difeml-l-propil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirobdinkarboksilat, 99%, ’H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,21, 1,26 (s, 3H vsak) 1,68-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, IH); 2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 3H); 4,52 (m, IH); 7,18-7,31 (m, 10H).
Primer 26:
3-(3-piridil)-l-propil(2S)-l-(2-cikloheksil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidmkarboksilat, 88%, lH NMR (CDCI3, 300MHz): d 1,24-1,28 (m, 5H); 1,88-2,35 (m, 1 IH); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,00-3,33 (dm, IH); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,55 (m, IH); 7,20-7,24 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8,47 (m, 2H).
Primer 27:
3-(3-piridil)-lrpropil (2S)-N-([2-tienil] glioksil)pirolidinkarboksilat, 49%, ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, IH); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, IH); 7,80 (d, IH); 8 ,04 (d, IH); 8,46 (m, 2H).
Primer 28:
3,3-difenil-l-propil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksobutil)-2-pirolidinkarboksilat, 99%, *H NMR (CDC13, 300MHz): d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,49 (m,
IH); 3 ,64 (m, IH); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd, IH); 7,24 (m, 10H).
Primer 29:
3,3-difenil-l-propil (2S)-l-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksilat, 91%, ‘H NMR (CDCI3 300 MHz): d 1,32 (m, 6H); 1,54-2,41 (m, 10H); 3,20 (dm, IH); 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, IH); 7,28 (m, 10H).
Primer 30:
3,3-difenil- 1-propil (2S)-l-(2-tienil)-glioksil-2-pirolidinkarboksilat, 75%, *H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 2,04 (m, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, IH); 3,70 (m, 2H); 3,82-4,18 (m, 3H skupno); 4,64 (m, IH); 7,25 (m, 11H); 7,76 (dd, IH); 8,03 (m, IH),
Potrebne substituirane alkohole lahko pripravimo s številnimi metodami, znanimi strokovnjakom na področju organske sinteze. Kot je opisano v shemi II, lahko alkil ali aril aldehide homologiramo do fenilpropanolov z reakcijo z metil (trifenilfosforaniliden)acetatom, da zagotovimo množico trans-cinamatov; zadnje lahko reduciramo do nasičenih alkoholov z reakcijo s prebitnim litijevim aluminijevim hidridom, ali naknadno z redukcijo dvojne vezi s katalitskim hidrogeniranjem in redukcijo nasičenega estra z ustreznimi reducimimi sredstvi. Alternativno lahko transcinamate reduciramo do (E)-alilnih alkoholov z uporabo diizobutilaluminijevega hidrida.
R-CHO
Ph3P«CHCCOCHg
H.
2· Pd/C litijev aluminijev ' hidrid litijev aluminijev hidrid ali diizobutilaluminijev hidrid .COOCH,
Shema II
Alkohole z daljšo verigo lahko pripravimo s homologacijo benzilnih in višjih aldehidov. Alternativno lahko te aldehide pripravimo s konverzijo ustreznih fenilocetnih in višjih kislin ter fenetil in višjih alkoholov.
Splošni postopek za sintezo akrilnih estrov, ponazorjen za metil(3,3,5-trimetoksi)trans-cinamat:
Raztopino 3,4,5-trimetoksibenzaldehida (5,0 g; 25,48 mmol) in metil (trifenilfosforaniliden)acetata (10,0 g; 29,91 mmol) v tetrahidrofuranu (250 ml) refluktiramo preko noči. Po ohladitvi reakcijsko zmes razredčimo z 200 ml etilacetata in speremo z 2 x 200 ml vode, posušimo in koncentriramo v vakuumu. Surovi ostanek kromatografiramo na silikagelni koloni, eluiramo s 25 % etil acetatom v heksanu, da dobimo 5,63 g (88 %) cinamata kot belo kristalinično trdno snov.
!H NMR (300 MHz; CDC13): d 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 6,32 (d, IH, J = 16); 6,72 (s, 2H); 7,59 (d, IH, J = 16).
Splošni postopek za sintezo nasičenih alkoholov iz akrilnih estrov. Ponazorjen za (3,4,5-trimetoksi)fenilpropanol.
Raztopino metil (3,3,5-trimetoksi)-trans-cinamata (1,81 g; 7,17 mmol) v tetrahidrofuranu (30 ml) dodamo po kapljicah k raztopini litijevega aluminijevega hidrida (14 mmol) v THF (35 ml) ob mešanju in pod atmosfero argona. Ko končamo z dodajanjem, zmes segrevamo na 75 °C 4 ure. Po ohladitvi jo s previdnim dodajanjem 15 ml 2 N NaOH, čemur sledi 50 ml vode. Nastalo zmes prefiltriramo skozi Celite, da odstranimo trdne snovi in filtersko pogačo speremo z etil acetatom. Združene organske frakcije speremo z vodo, posušimo, skoncentriramo v vakuumu in očistimo na silikagelni koloni, pri čemer eluiramo z etil acetatom, da dobimo 0,86 g (53 %) alkohola, kot bistro olje, !H NMR (300 MHz; CDC13): d 1,23 (širok, IH); 1,87 (m, 2H); 2,61 (t, 2H, J = 7,1);
3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H).
Splošni postopek za sintezo trans-alilnih alkoholov iz akrilnih estrov. Ponazorjen za (3,4,5-trimetoksi)fenilprop-2-(E)-enol.
Raztopino metil (3,3,5-trimetoksi)-trans-cinamata (1,35 g; 5,35 mmola) v toluenu (25 ml) ohladimo do -10 °C in obdelamo z raztopino diizobutilaluminijevega hidrida v toluenu (11,25 ml, 1,0 M raztopine; 11,25 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 3 ure pri 0 °C in jo nato pogasimo s 3 ml metanola, kateremu sledi 1 N HCI, dokler ni pH 1.
Reakcijsko zmes ekstrahiramo v etil acetat in organsko fazo speremo z vodo, posušimo in koncentriramo. Čiščenje na koloni silikagela, ob eluaciji s 25 % etilacetatom v heksanu, da 0,96 g (80 %) gostega olja, JH NMR (360 MHz; CDC13): d 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (d, 2H, J = 5,6); 6,29 (dt, IH, J = 15,8, 5,7); 6,54 (d, IH, J = 15,8); 6,61 (s, 2H).
Jasno je, da lahko tako opisani izum variiramo na številne načine. Takšnih variacij ne smatramo kot odmik od duha in obsega izuma in vse take modifikacije so vključene v obseg naslednjih zahtevkov.

Claims (92)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Nevrotrofiia spojina s formulo:
    kjer je
    Ri C1-C9 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s Cs-Cs-cikloalkilom, C3 ali Cs-cikloalkilom, C5-C7-cikloalkenilom ali Ari, kjer so lahko navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne ali cikoalkenilne skupine po izbiri substituirane s CrC4-alkilom, Ci-C4-alkenilom ali hidroksi in kjer je Ari izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 1-naftil, 2-naftil, 2-indolil, 3-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Cr C6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziioksi in amino;
    X kisik ali žveplo;
    Y kisik ali NR2, kjer je R2 vodik ali Ci-C6-alkil; in
    Z vodik, C2-C6 raven ali razvejan alkil ali alkenil pri čemer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Arb kot je definiran zgoraj, C3-C842 cikloalkilom, cikloalkilom, povezanim z C1-C6 ravno ali razvejano alkilno ali alkenilno verigo, ali Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2indolil, 3-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2,- 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Cj-Ci raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
    Z je lahko tudi fragment:
    O . _CH_L x_R4 kjer je
    R3 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo raven ali razvejan alkil Cj-Cg, po izbiri substituiran s C3-Cg-cikloalkilom ali Ari kot je definiran zgoraj;
    X2 O ali NR5, kjer je R5 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, Ci-C6 raven ali razvejan alkil in alkenil;
    Rt izbran iz skupine, ki jo sestavljajo fenil, benzil, CrC5 raven ali razvejan alkil ali alkenil, in CrC5 raven ali razvejan alkil ali alkenil, substituiran s fenilom;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali hidrati.
  2. 2. Nevrotrofna spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP.
  3. 3. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 2, označena s tem, daje imunofilin tipa FKBP, FKBP-12.
  4. 4. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je sposobna inhibirati rotamazno aktivnost.
  5. 5. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta Z in Rj lipofilni skupini.
  6. 6. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je izbrana iz skupine, v kateri so
    3-fenil-l-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 3-fenil-l-prop-2-(E)-enil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 3-(3,4,5-trimetoksifenil)- l-propil(2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1 -prop-2-(E)-enil (2S)-1-(3,3 -dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    3-(4,5-diklorofenil)-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    3-(4,5-diklorofenil)-l-prop-2-(E)-enil (2S)- l-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    3-(4,5-metilendioksifenil)-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    3-(4,5-metilendioksifenil)-l-prop-2-(E)-enil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolildinkarboksilat,
    3-cikloheksil-l-propil (2S)-l-(3?3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3 -cikloheksil-1 -prop-2-(E)-enil (2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, (IR)- 1,3-difenil-1 -propil (2S)-1-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, (1 R)-1,3-difenil-1 -prop-2-(E)-enil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, (1 R)-1 -cikloheksil-3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(3,3 -dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, (IR)-l-cikloheksil-3-fenil-l-prop-2-(E)-enil (2S)-1 -(3,3-dimetil- 1,2-dioksopentil)2- pirolidinkarboksilat, (1 R)-1 -(4,5-diklorofenil)-3 -fenil-1 -propil (2S)-1 - (3,3 -dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    3 -fenil-1 -propil (2S)-1 -(1,2-diokso-2-cikloheksil)etil-2-pirolidinkarboksilat,
    3- fenil- 1-propil (2S)-l-( l,2-diokso-4-cikloheksil)butil-2-pirolidinkarboksilat,
    3-fenil- 1-propil· (2S)-1-( 1,2-diokso-2-[2-furanil])etil-2-pirolidinkarboksilat,
    3-fenil-1 -propil (2S)-1 -(1,2-diokso-2-[2-tienil])etil-2-pirolidinkarboksilat,
    3-fenil-1-propil (2S)-l-(l,2-diokso-2-[2-tiazolil])etil-2-pirolidinkarboksilat,
    3 -fenil-1 -propil (2S)-1 -(1,2-diokso-2-fenil)etil-2-pirolidinkarboksilat, l,7-difenil-4-heptil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 3-fenil- 1-propil (2S)- 1-3,3-dimetil- l,2-diokso-4-hidroksibutil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3 -fenil- 1-propil (2S)-1 -(3,3 -dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksamid, l-[l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-fenilalanin etil ester, l-[l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-levcin etil ester, l-[l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-fenilglicin etil ester, l-[l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-fenilalanin fenil ester, l-[l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-fenilalanin benzil ester, in l-[l-3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-izolevcin etil ester.
  7. 7. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega nevrotrofiio učinkovito količino spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  8. 8. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 1 za uporabo v stimulaciji rasti poškodovanih perifernih živcev, ki obsega:
    uporabo nevrotrofne spojine po zahtevku 1 v dovoljšnjih količinah, da stimuliramo rast navedenih živcev.
  9. 9. Nevrotrofoa spojina s formulo:
    kjer je
    Ri C1-C9 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s C3-Cg-cikloalkilom, C3 ali C5 cikloalkilom, C5-C7-cikloalkenilom ali Ari, kjer so lahko navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne ali cikloalkenilne skupine po izbiri substituirane s Ci-C4-alkilom, Ci-C4-alkenilom ali hidroksi, in kjer je Ari izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 1-naftil, 2-naftil, 2-indolil, 3-indolil, 2-foril, 3-foril, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Ci-Q, raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
    Z vodik, C2-C6 nerazvejan ali razvejan alkil ali alkenil, kjer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Ari, kot je definiran zgoraj, C3-C8cikloalkilom, cikloalkilom, povezanim s C1-C6 ravno ali nerazvejano alkilno ali alkenilno verigo, ali Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2indolil, 3-indolil, 2-foril, 3-foril, 2-tiazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-, 3- ali 4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik, halo, hidroksil, nitro, trifluorometil, Ci-C6-raven ali razvejan alkil ali alkenil, Ci-C4-alkoksi ali Ci-C4-alkeniloksi, fenoksi, benziloksi in amino;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali hidrati.
  10. 10. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 9, označena s tem, da je Ri izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C1-C9 raven ali razvejan alkil, 2-cikloheksil, 4-cikloheksil, 2-furanil, 2tienil, 2-tiazolil in 4-hidroksibutil.
  11. 11. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 9, označena s tem, da ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP.
  12. 12. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 11, označena s tem, daje imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  13. 13. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 9, označena s tem, da je sposobna inhibirati rotamazno aktivnost.
  14. 14. Nevrotrofiia spojina po zahtevku 9, označena s tem, da sta Z in Rj lipofilni skupini.
  15. 15. Farmacevtski sestavek označen s tem, da obsega nevrotrofho učinkovito količino spojine po zahtevku 9 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  16. 16. Nevrotrofiia spojina s formulo:
    kjer je
    Z fragment:
    R.
    kjer je
    R3 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo raven ali razvejan alkil Ci-Cg, po izbiri substituiran s C3-Cg-cikloalkilom ali Arb kot je definiran zgoraj, in nesubstituiranim Ατβ
    X2 O ali NR5, kjer je R5 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, Ci-C6 raven ali razvejan alkil in alkenil;
    Ri izbran iz skupine, ki jo sestavljajo fenil, benzil, C1-C5 raven ali razvejan alkil ali alkenil in CrC5 raven ali razvejan alkil ali alkenil, substituiran s fenilom;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali hidrati.
  17. 17. Nevrotrofna spojina po zahtevku 16, označena s tem, da ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP.
  18. 18. Nevrotrofna spojina po zahtevku 17, označena s tem, daje imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  19. 19. Nevrotrofna spojina po zahtevku 16, označena s tem, da je sposobna inhibirati rotamazno aktivnost.
  20. 20. Nevrotrofna spojina po zahtevku 16, označena s tem, daje Z' lipofilna skupina.
  21. 21. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega nevrotrofiio učinkovito količino spojine po zahtevku 16 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  22. 22. Nevrotrofna spojina, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, označena s tem, da imunofilin izraža rotamazno aktivnost in nevrotrofna spojina inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  23. 23. Nevrotrofna spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje imunofilin tipa FKBP, FKBP-12.
  24. 24. N-glioksil prolil ester ali amid za uporabo v zdravljenju nevrološke motnje pri živali.
  25. 25. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 24, označen s tem, da ima Nglioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  26. 26. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 25, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  27. 27. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 26, označen s tem, daje imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  28. 28. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 26, označen s tem, daje nevrološka motnja izbrana iz skupine, ki sestoji iz perifernih nevropatij in nevroloških patologij, povezanih z nevrodegeneracijo.
  29. 29. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 26, označen s tem, daje nevrološka motnja Alzheimerjeva bolezen.
  30. 30. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 26, označen s tem, daje nevrološka motnja Parkinsonova bolezen.
  31. 31. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 26, označen s tem, da je nevrološka motnja amiotrofna lateralna skleroza.
  32. 32. N-glioksil prolil ester ali amid za uporabo v pospeševanju nevronalne regeneracije in rasti pri sesalcih.
  33. 33. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 32, označen s tem, da ima N-glioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  34. 34. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 33, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  35. 35. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 34, označen s tem, daje imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  36. 36. N-glioksil prolil ester ali amid za uporabo pri preprečevanju nevrodegeneracije pri živali.
  37. 37. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 36, označen s tem, da ima N-glioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  38. 38. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 37, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  39. 39. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 38, označen s tem, daje imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  40. 40. N-glioksil prolil ester ali amid za uporabo pri zdravljenju nevrološke motnje, izbrane iz skupine, katero sestavljajo periferne nevropatije in nevrološke patologije povezane z nevrodegeneracijo pri živali.
  41. 41. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 40, označen s tem, da ima Nglioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  42. 42. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 41, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  43. 43. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 42, označen s tem, daje imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  44. 44. N-glioksil prolil esterska ali amidna spojina po zahtevku 42, označena s tem, da je nevrološka motnja Alzheimerjeva bolezen.
  45. 45. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 42, označen s tem, daje nevrološka motnja Parkinsonova bolezen.
  46. 46. N-glioksil prolil ester ali amid po zahtevku 42, označen s tem, je nevrološka motnja amiotrofiia lateralna skleroza.
  47. 47. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 za uporabo v zdravljenju nevrološke motnje pri živali.
  48. 48. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 47, označen s tem, da ima N-glioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  49. 49. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 48, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid ihibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  50. 50. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 49, označen s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  51. 51. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 49, označen s tem, da je nevrološka motnja izbrana iz skupine, katero sestavljajo periferne nevropatije in nevrološke patologije povezane z nevrodegeneracijo.
  52. 52. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 49, označen s tem, da je nevrološka motnja Alzheimerjeva bolezen.
  53. 53. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 49, označen s tem, da je nevrološka motnja Parkinsonova bolezen.
  54. 54. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 49, označen s tem, da je nevrološka motnja amiotrofna lateralna skleroza.
  55. 55. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 za uporabo v pospeševanju nevronalne regeneracije in rasti pri sesalcih.
  56. 56. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 55, označen s tem, da ima N-glioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  57. 57. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami
    53 * nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 56, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  58. 58. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 57, označen s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  59. 59. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 za uporabo pri prečevanju nevrodegeneracije pri živali.
  60. 60. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 59, označen s tem, da ima N-glioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  61. 61. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 60, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  62. 62. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 61, označen s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  63. 63. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 za uporabo v zdravljenju nevrološke motnje, izbrane iz skupine, katero sestavljajo periferne nevropatije in nevrološke patologije povezane z nevrodegeneracijo pri živali.
  64. 64. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 63, označen s tem, da ima N-glioksil prolil ester ali amid afiniteto za imunofiline tipa FKBP in da imunofilin izraža rotamazno aktivnost.
  65. 65. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 64, označen s tem, da N-glioksil prolil ester ali amid inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  66. 66. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliami nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 65, označen s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  67. 67. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofnega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliarni nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 65, označen s tem, da je nervološka motnja Alzheimerjeva bolezen.
  68. 68. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofiiega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliarni nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 65, označen s tem, da je nervološka motnja Parkinsonova bolezen.
  69. 69. N-glioksil prolil ester ali amid v kombinaciji z učinkovito količino nevrotrofiiega faktorja, izbranega iz skupine, katero sestavljajo nevrotrofni rastni faktor, možgansko izveden rastni faktor, glijalno izveden rastni faktor, ciliarni nevrotrofni faktor in nevrotropin-3 po zahtevku 65, označen s tem, da je nervološka motnja amiotrofiia lateralna skleroza.
  70. 70. Nevrotrofiia N-glioksil prolil estrska spojina s formulo;
    O:
    R* kjer je
    Ri C1-C5 ravna ali razvejana alkilna ali alkenilna skupina, po izbiri substituirana s C3 do C6 cikloalkilom ali Αη, kjer je Ari izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2furil, 2-tienil ali fenil;
    X izbran iz skupine, ki jo sestavljata kisik in žveplo;
    Y kisik in
    Z vodik, nerazvejan ali razvejan alkil ali alkenil, pri čemer je alkilna veriga substituirana v enem ali več položajih z Arb kot je definiran zgoraj, C3-C6cikloalkilom, Ar2, kjer je Ar2 izbran iz skupine, ki jo sestavljajo 2-, 3- ali
    4-piridil ali fenil, ki ima enega do tri substituente, ki so neodvisno izbrani iz skupine, katero sestavljajo vodik in Ci-C4-alkoksi.
  71. 71. Nevrotrofna N-glioksil prolil estrska spojina po zahtevku 70, označena s tem, da sta Z in Ri lipofilni skupini.
  72. 72. Neyrotrofna N-glioksil prolil estrska spojina po zahtevku 70, označena s tem, daje izbrana iz skupine, v kateri so:
    3-(2,5-dimetoksifenil)-l-propil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    3-(2,5-dimetoksifenil)-l-prop-2-(E)-enil (2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilat,
    2- (3,4,5-trimetoksifenil)-1 -etil (2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3- (3-piridil)-1 -propil (2S)-1-(3,3 -dimetii-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3-(2-piridil)- 1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3 -(4-piridil)-1 -propil (2S)-1 -(3,3 -dimetii-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat, 3-fenil- 1-propil (2S)-1 -(2-terc.butil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3-fenil-1-propil (2S)-l-(2-cikloheksiletil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3-(3-piridil)- 1-propil (2S)-1 -(2-cikloheksiletil- l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat, 3-(3-piridil)-1-propil (2S)-l-(2-terc.butil-l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3,3-difenil- 1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil- l,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3-(3-piridil)- 1-propil (2S)- l-(2-cikloheksil- l,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilat, 3-(3-piridil)-1-propil (2S)-N-([2-tienil]glioksil)pirolidinkarboksilat,
    3,3-difenil- 1-propil (2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksobutil)-2-pirolidinkarboksilat,
    3,3-difenil- 1-propil (2S)-l-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksilat in
    3,3 -difenil-1 -propil (2S)-1 -(2-tienil)glioksil-2-pirolidinkarboksilat.
  73. 73. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega nevrotrofiio učinkovito količino N-glioksil prolil estrske spojine po zahtevku 70 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  74. 74. Nevrotrofiia N-glioksil prolil estrska spojina po zahtevku 70 za uporabo v stimulaciji rasti poškodovanih perifernih živcev, ki obsega:
    uporabo nevrotrofne N-glioksil prolil estrske spojine po zahtevku 70 v dovoljšnjih količinah, da stimuliramo rast navedenih živcev.
  75. 75. Uporaba nevrotrofne spojine po zahtevku 1 za pripravo zdravila za stimulacijo rasti poškodovanih perifernih živcev, označena s tem, da obsega:
    uporabo nevrotrofne spojine po zahtevku 1 v dovoljšnjih količinah za pripravo zdravila za stimulacijo rasti navedenih živcev.
  76. 76. Uporaba terapevtsko učinkovite količine spojine, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, za pripravo zdravila za zdravljenje nevrološke motnje pri živali, pri čemer imunofilin izraža rotamazno aktivnost in nevrotrofiia spojina inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  77. 77. Uporaba po zahtevku 76, označena s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  78. 78. Uporaba po zahtevku 76, označena s tem, da je nevrološka motnja izbrana iz skupine, ki sestoji iz perifernih nevropatij in nevroloških patologij, povezanih z nevrodegeneracijo.
  79. 79. Uporaba po zahtevku 76, označena s tem, da je nevrološka motnja
    Alzheimerjeva bolezen.
  80. 80. Uporaba po zahtevku 76, označena s tem, da je nevrološka motnja
    Parkinsonova bolezen.
  81. 81. Uporaba po zahtevku 76, označena s tem, daje nevrološka motnja amiotrofna lateralna skleroza.
  82. 82. Uporaba učinkovite količine nevrotrofne spojine, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, za pripravo zdravila za pospeševanje nevronalne regeneracije in rasti pri sesalcih, pri čemer imunofilin izraža rotamazno aktivnost in nevrotrofna spojina inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  83. 83. Uporaba po zahtevku 82, označena s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  84. 84. Uporaba učinkovite količina spojine, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, za pripravo zdravila za preprečevanje nevrodegeneracije pri živali, pri čemer imunofilin izraža rotamazno aktivnost in nevrotrofna spojina inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  85. 85. Uporaba po zahtevku 84, označena s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  86. 86. Uporaba nevrotrofne N-glioksil prolil estrske spojine po zahtevku 70 za pripravo zdravila za stimulacijo rasti poškodovanih perifernih živcev, označena s tem, da obsega:
    uporabo nevrotrofne spojine N-glioksil prolil estra po zahtevku 70 v dovoljšnjih količinah za pripravo zdravila za stimulacijo rasti navedenih živcev.
  87. 87. Uporaba terapevtsko učinkovite količine nevrotrofne N-glioksil prolil estrske spojine, ki ima afiniteto za imunofiline tipa FKBP, za pripravo zdravila za zdravljenje nevrološke motnje, izbrane iz skupine, ki sestoji iz perifernih nevropatij in nevroloških patologij, povezanih z nevrodegeneracijo pri živali, pri čemer imunofilin izraža rotamazno aktivnost in nevrotrofna N-glioksil prolil estrska spojina inhibira rotamazno aktivnost imunofilina.
  88. 88. Uporaba po zahtevku 87, označena s tem, da je imunofilin tipa FKBP FKBP-12.
  89. 89. Uporaba po zahtevku 87, označena s tem, da je nevrološka motnja Alzheimerjeva bolezen.
  90. 90. Uporaba po zahtevku 87, označena s tem, da je nevrološka motnja Parkinsonova bolezen.
  91. 91. Uporaba po zahtevku 87, označena s tem, da je nevrološka motnja amiotrofna lateralna skleroza.
  92. 92. (2S)-l-(l,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksilna kislina.
SI9620091A 1995-06-07 1996-06-05 Malomolekulski inhibitorji aktivnosti encima rotamaze SI9620091B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 US5859031A (en) 1995-06-07 1996-05-21 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9620091A true SI9620091A (sl) 1998-12-31
SI9620091B SI9620091B (sl) 2011-08-31

Family

ID=27046243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620091A SI9620091B (sl) 1995-06-07 1996-06-05 Malomolekulski inhibitorji aktivnosti encima rotamaze

Country Status (33)

Country Link
US (9) US5859031A (sl)
EP (3) EP0992492B1 (sl)
JP (3) JP3561843B2 (sl)
KR (1) KR100592604B1 (sl)
CN (2) CN1331853C (sl)
BG (2) BG103977A (sl)
BR (1) BR9608444A (sl)
CA (1) CA2206799C (sl)
CH (1) CH688775A5 (sl)
CZ (2) CZ295106B6 (sl)
DE (1) DE19680256C2 (sl)
DK (2) DK176169B1 (sl)
EA (1) EA002774B1 (sl)
EE (2) EE9700335A (sl)
ES (1) ES2131457B1 (sl)
FI (1) FI964328A (sl)
GB (1) GB2305176B (sl)
GR (1) GR3035326T3 (sl)
HK (3) HK1013287A1 (sl)
HU (1) HUP0400694A3 (sl)
IL (2) IL121621A0 (sl)
LU (1) LU88833A1 (sl)
LV (1) LV11991B (sl)
NO (2) NO317447B1 (sl)
NZ (2) NZ510086A (sl)
PL (1) PL323300A1 (sl)
RU (1) RU2000105120A (sl)
SE (3) SE523522C2 (sl)
SG (3) SG99293A1 (sl)
SI (1) SI9620091B (sl)
SK (1) SK158597A3 (sl)
TR (1) TR199701504T1 (sl)
WO (1) WO1996040633A1 (sl)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5794887A (en) 1995-11-17 1998-08-18 Komerath; Narayanan M. Stagnation point vortex controller
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
WO1999062511A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
AU1708099A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
HUP0102532A3 (en) * 1998-06-03 2002-06-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69837564T2 (de) * 1998-06-03 2007-12-27 Gliamed, Inc. Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten
GEP20043368B (en) * 1998-07-17 2004-04-13 Agouron Pharma Compounds, Compositions, and Methods For Stimulating Neuronal Growth and Elongation
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU5914200A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amino-alkyl derivatives
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
BR0012327A (pt) 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
EP1214293A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
AU784347B2 (en) * 1999-11-12 2006-03-16 Alcon Inc. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
BR0115715A (pt) * 2000-11-28 2004-02-03 Wyeth Corp Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
ES2314100T3 (es) 2001-05-03 2009-03-16 Monsanto Technology Llc Derivados de piruvato.
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030203890A1 (en) * 2001-05-29 2003-10-30 Steiner Joseph P. Method for treating nerve injury caused as a result of surgery
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1240691C (zh) * 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
GB0410101D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Leuven K U Res & Dev Parkinson's disease
US20060069008A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sanjay Mistry Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
CN101610751B (zh) 2006-12-20 2012-03-21 大正制药株式会社 脱发症的预防或治疗剂
CA2709566A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
CN106381280B (zh) 2010-05-13 2020-08-04 加州大学董事会 用于诱导人类多能干细胞的方法和组合物
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
CN107158445B (zh) 2012-05-29 2021-01-15 3M创新有限公司 包括聚合物泡沫和中间体的吸收制品
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103044338B (zh) * 2012-12-12 2016-08-03 天津医科大学总医院 miR-21小分子抑制剂及应用
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US539138A (en) * 1895-05-14 Attachment for plug-tobacco cutters
US3810884A (en) 1970-11-17 1974-05-14 Schering Corp 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3917840A (en) 1970-11-17 1975-11-04 Schering Corp Compositions and methods for treating parkinsonism
US3795738A (en) 1972-12-26 1974-03-05 Abbott Lab Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4070361A (en) 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321269A (en) 1980-04-07 1982-03-23 Sandoz, Inc. 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3205195A1 (de) 1982-02-13 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
US4531964A (en) * 1982-09-13 1985-07-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4501901A (en) 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4604402A (en) 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
JPH0660152B2 (ja) 1985-02-09 1994-08-10 日本臓器製薬株式会社 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
US4762821A (en) 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4649147A (en) 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
JP2579323B2 (ja) * 1986-09-10 1997-02-05 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド ジアミン類の選択的アミジン化
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US4912231A (en) 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
EP0546115A1 (en) * 1990-08-24 1993-06-16 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
WO1992004370A1 (en) * 1990-08-29 1992-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
WO1992019745A1 (en) * 1991-05-08 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
AU1995792A (en) * 1991-05-09 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
MX9205821A (es) * 1991-10-11 1993-04-01 Ciba Geigy Ag Pirimidinil- y triazinileteres y -tioeteres y procedimiento para su preparacion.
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5589499A (en) 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
ATE177420T1 (de) * 1993-11-04 1999-03-15 Abbott Lab Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen- synthetase und der protein-farnesyltransferase
DK0731788T3 (da) 1993-12-02 2003-01-20 Merrell Pharma Inc Prolylendopeptidaseinhibitorer
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
DE69534300T2 (de) * 1994-08-18 2006-05-18 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge Neues multimerisierendes reagenz
DE4438859C2 (de) * 1994-11-02 1996-12-12 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
US5726184A (en) 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) * 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US20020013344A1 (en) * 1995-10-31 2002-01-31 Joseph P. Steiner Rotamas enzyme activity inhibitors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
RU2342365C2 (ru) * 2003-05-01 2008-12-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ

Also Published As

Publication number Publication date
US6140357A (en) 2000-10-31
SG99293A1 (en) 2003-10-27
CN1178912C (zh) 2004-12-08
SE9903136L (sv) 1999-09-06
CN1542001A (zh) 2004-11-03
US20100145071A1 (en) 2010-06-10
EP1433781B1 (en) 2010-02-24
LV11991B (en) 1998-07-20
SG94722A1 (en) 2003-03-18
EP0769006A1 (en) 1997-04-23
US5859031A (en) 1999-01-12
SK158597A3 (en) 1998-09-09
EP0992492B1 (en) 2004-08-25
BR9608444A (pt) 1999-01-05
JP2000503626A (ja) 2000-03-28
US7652060B2 (en) 2010-01-26
LU88833A1 (de) 1997-01-15
BG102071A (en) 1998-09-30
HK1022307A1 (en) 2000-12-29
HUP0400694A3 (en) 2009-11-30
GB2305176B (en) 1999-12-22
NO317447B1 (no) 2004-11-01
NO974213D0 (no) 1997-09-12
SE0400359D0 (sv) 2004-02-17
US20110218343A1 (en) 2011-09-08
IL121621A0 (en) 1998-02-08
US7960570B2 (en) 2011-06-14
MX9706714A (es) 1997-11-29
US6500959B1 (en) 2002-12-31
NO974213L (no) 1997-12-04
SE523522C2 (sv) 2004-04-27
AU703118B2 (en) 1999-03-18
AU6106296A (en) 1996-12-30
SG94343A1 (en) 2003-02-18
KR20030096436A (ko) 2003-12-31
DK199901519A (da) 1999-10-22
JP4051651B2 (ja) 2008-02-27
JP2000169444A (ja) 2000-06-20
RU2000105120A (ru) 2002-01-20
TR199701504T1 (xx) 1998-03-21
CH688775A5 (de) 1998-03-13
NZ510086A (en) 2003-03-28
CZ233097A3 (en) 1997-12-17
KR100592604B1 (ko) 2006-06-23
SE0400359L (sv) 2004-02-17
CZ295106B6 (cs) 2005-05-18
GR3035326T3 (en) 2001-04-30
EA002774B1 (ru) 2002-08-29
BG103977A (en) 2000-11-30
NO20035643D0 (no) 2003-12-17
FI964328A0 (fi) 1996-10-28
EP0769006B1 (en) 2000-11-08
EP0769006A4 (sl) 1997-05-28
DK125796A (da) 1996-12-19
DK176169B1 (da) 2006-11-13
GB2305176A (en) 1997-04-02
SI9620091B (sl) 2011-08-31
DE19680256T1 (de) 1997-06-19
WO1996040633A1 (en) 1996-12-19
US20080076817A1 (en) 2008-03-27
US5795908A (en) 1998-08-18
CA2206799A1 (en) 1996-12-19
SE9604098L (sv) 1996-12-08
SE9903136D0 (sv) 1999-09-06
SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
SE527193C2 (sv) 2006-01-17
US20050272780A1 (en) 2005-12-08
FI964328A (fi) 1996-12-30
GB9624257D0 (en) 1997-01-08
NZ310292A (en) 2001-04-27
JP2000204048A (ja) 2000-07-25
CN1331853C (zh) 2007-08-15
LV11991A (lv) 1998-03-20
CN1187188A (zh) 1998-07-08
CA2206799C (en) 2005-12-27
US20040049046A1 (en) 2004-03-11
ES2131457B1 (es) 2000-04-01
EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
ES2131457A1 (es) 1999-07-16
EP0992492A1 (en) 2000-04-12
IL121621A (en) 2006-08-20
JP3561843B2 (ja) 2004-09-02
CZ292529B6 (cs) 2003-10-15
HK1071131A1 (en) 2005-07-08
HUP0400694A2 (hu) 2004-06-28
PL323300A1 (en) 1998-03-16
DE19680256C2 (de) 2003-04-30
US7282510B2 (en) 2007-10-16
EE200000317A (et) 2001-06-15
EP1433781A1 (en) 2004-06-30
HK1013287A1 (en) 1999-08-20
EE9700335A (et) 1998-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6500959B1 (en) Pyrrolidine derivatives and processes for preparing same
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
EP1626043B1 (en) Heterocyclic thioesters
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) Rotamase enzyme activity inhibitors
US6509477B1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2269514C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
AU742575B2 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam

Legal Events

Date Code Title Description
SP73 Change of data on owner

Owner name: GPI NIL HOLDINGS, INC.; US

Effective date: 20041027

IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20110629

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20110825