RU2186770C2 - Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами - Google Patents

Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами Download PDF

Info

Publication number
RU2186770C2
RU2186770C2 RU97111860/04A RU97111860A RU2186770C2 RU 2186770 C2 RU2186770 C2 RU 2186770C2 RU 97111860/04 A RU97111860/04 A RU 97111860/04A RU 97111860 A RU97111860 A RU 97111860A RU 2186770 C2 RU2186770 C2 RU 2186770C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxylate
propyl
phenyl
dimethyl
dioxopentyl
Prior art date
Application number
RU97111860/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97111860A (ru
Inventor
Грегори С. Хэмилтон
Джозеф П. Стайнер
Original Assignee
Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк. filed Critical Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк.
Publication of RU97111860A publication Critical patent/RU97111860A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2186770C2 publication Critical patent/RU2186770C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым нейротрофным производным N-глиоксил-пропилового эфира формулы 1
Figure 00000001

где R1 означает С1-С5алкил с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-С6циклоалкилом, С3-, С5-, С6-циклоалкил, или Аr1, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 2-тиенила, 2-фуранила, 2-тиазолила или фенила; Х означает кислород; Y означает кислород или NR2, где R2 является водородом; Z означает С2-С6алкил или алкенил с линейной или разветвленной цепью, который замещен по одному или более чем одному положению Аr2 или С3-С6циклоалкилом, где Аr2 выбран из группы, состоящей из фенила, 2-, 3- или 4-пиридила, фенила, замещенного метилендиокси, и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо представляют собой хлор или С1-С4алкокси, или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты. Соединения 1 обладают сродством к белкам, связывающим FK-506, таким, как FKBP-12. Они ингибируют пролин-пептидил цис-трансизомерную или ротамазную активности связующего белка и стимулируют рост асонов при отсутствии иммуносупрессорного эффекта, что позволяет использовать их при лечении неврологических расстройств либо, когда желательно стимулировать регенерацию и рост нервов. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл.

Description

1. Область изобретения.
Настоящее изобретение касается нейротрофных соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, их получения, а также применения в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, в частности в качестве ингибиторов ферментативной активности пептидил-пролил-изомеразы или ротамазы.
2. Описание предшествующих достижений в данной области.
Термин "иммунофилин" относится к ряду белков, служащих рецепторами основных иммунодепрессорных лекарственных средств, таких как циклоспорин A (CsA), FK506 и рапамицин. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и FK506-связывающие белки, такие как FKBP. В то время как циклоспорин А связывается с циклофилином, FK506 и рапамицин связываются с FKBP. Указанные комплексы, образованные иммунофилином и лекарственным средством, задействованы в целом ряде внутриклеточных систем сигнальной трансдукции, в особенности в иммунной и нервной системах.
Известно, что иммунофилины обладают пептидил-пролил-изомеразной (PPI) или ротамазной ферментативной активностью. Показано, что ротамазная активность задействована в катализе взаимного превращения цис- и транс-изомеров иммунофилиновых белков.
Иммунофилины были впервые открыты и изучены в иммунной ткани. Исходно специалисты предполагали, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к подавлению пролиферации Т-клеток, что в свою очередь вызывает иммунодепрессорный эффект, свойственный иммунодепрессорным лекарственным препаратам, таким как циклоспорин A, FKBP и рапамицин. Как показали дальнейшие исследования, само по себе ингибирование ротамазной активности недостаточно для осуществления иммунодепрессорной активности (Schreiber et al. , Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559). Было продемонстрировано, что способ действия вышеупомянутых комплексов иммунофилина и лекарственного средства обусловлен их взаимодействием с тройными белками-мишенями (Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815). Комплексы, образованные лекарственным средством и иммунофилином (такие как FKBP-FK506 и FKBP-CsA), связываются с ферментом кальцинейрином, ингибируя передачу сигнала рецепторов Т-клеток, что приводит к пролиферации Т-клеток. Комплекс, образованный рапамицином и FKBP, взаимодействует аналогичным образом с белком RAFT1/FRAP и подавляет передачу сигнала от рецептора IL-2.
Обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе, где их количество в 10-50 раз больше, нежели в иммунной системе. Как оказалось, в нервных тканях иммунофилины оказывают влияние на процесс роста нейрона, синтез оксида азота, а также выделение нейротрансмиттеров.
Пикомолярные концентрации иммунодепрессантов, таких как FK506 и рапамицин, стимулируют внешний рост аксонов у клеток РС12 и сенсорного нерва, в частности, у клеток спинномозговых узлов (DRGs) (Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci. , 1994, vol. 91, pp. 3191-3195). В экспериментах, проводимых на целых животных, было установлено, что FK506 стимулирует регенерацию нервов после лицевой нервной хирургии и вызывает функциональное восстановление у животных с повреждениями седалищного нерва.
Удивительным оказался тот факт, что лекарственные препараты, обладающие высоким сродством к FKBP, являются мощными ингибиторами ротамазы, обладающими нейротрофным действием (Lyons et al.). На основании этих открытий было предложено использовать иммунодепрессанты при лечении различных периферических невропатий, а также для усиления процесса восстановления нервов в центральной нервной системе (CNS). Как показали проведенные исследования, причиной нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера (Alzheimer's), болезнь Паркинсона (Parkinson's) и боковой амиотрофический склероз (ALS) может служить потеря или снижение доступности нейротрофного вещества, специфичного для конкретной популяции нейронов, пораженных указанным заболеванием.
Выявлено несколько нейротрофных факторов, воздействующих на определенные популяции нейронов в центральной нервной системе. В частности, было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера возникает в результате уменьшения содержания или исчезновения нервного ростового фактора (NGF). В связи с этим было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера можно лечить экзогенным нервным ростовым фактором или другими нейротрофными белками, такими как мозговой нервный фактор (BDNF), глиальный нервный фактор, цилиарный нейротрофный фактор, а также нейротропин-3, в результате чего будет наблюдаться повышение выживаемости дегенерирующей популяции нейронов.
Клиническое применение указанных белков для лечения различных неврологических заболеваний затруднено сложностями введения и биологической доступности крупных белков по отношению к мишеням нервной системы. Напротив, иммунодепрессорным лекарственным средствам, обладающим нейротрофной активностью, свойственны относительно небольшие размеры, а также великолепные биологическая доступность и специфичность. Вместе с тем, при хроническом применении иммунодепрессантов наблюдается ряд потенциально серьезных побочных эффектов, в том числе нейротоксичность (например, нарушение клубочковой фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Корр et al., 1991, J.Am. Soc. Nephrol. 1: 162); неврологические дефициты (например, непроизвольные треморы) или неспецифическая церебральная стенокардия (например, нелокализуемые головные боли (De Groen et al., 1987, Engl. J. Med. 317: 861)); а также сосудистая гипертензия с пристекающими от нее осложнениями (Kahan et al. , 1989, N. Engl. J. Med. 321: 1725).
Для того, чтобы избежать указанных побочных эффектов, ассоциированных с применением иммунодепрессортных соединений, настоящее изобретение предусматривает использование соединений, которые не являются иммунодепрессантами и содержат ингибиторы ротамазы FKBP в виде небольших молекул, служащие для стимуляции роста и регенерации нейронов при различных невропатологических состояниях, когда может быть облегчено восстановление нервов, в частности, при повреждении периферических нервов в результате физической травмы или болезненного состояния, таких как диабет, физическое повреждение центральной нервной системы (спинного или головного мозга), повреждение мозга при сотрясении, а также для лечения неврологических заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией, в том числе болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается нового класса нейротрофных соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа. Связанные с указанными белками, рассматриваемые нейротрофные соединения являются мощными ингибиторами ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, конкретно - ферментативной активности ротамазы, в результате чего происходит стимуляция регенерации и удлинения нейронов. Ключевой отличительной особенностью соединений, предусмотренных настоящим изобретением, является отсутствие у них сколь бы то ни было существенной иммуносупрессорной активности в дополнение к их нейротрофной активности.
Предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, соответствующее формуле:
Figure 00000004

в которой R1 представляет собой группу, выбранную из числа линейных или разветвленных С1-С9алкильных или алкенильных групп, возможно замещенных С3-С8циклоалкилом, С3 или С5циклоалкилом, С5-С7циклоалкенилом или радикалом Аr1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть при желании замещены С1-C4алкилом, С1-С4алкенилом или гидроксилом, а Аr1 представляет собой радикал, выбранный из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный C1-С6алкил или алкенил, С1-C4алкоксил или C1-C4алкенилоксил, фенокси-группа, бензилокси-группа, а также аминогруппа;
Х соответствует группе, выбранной из числа следующих: кислород, сера, метилена (СН2) или Н2;
Y обозначает группу, представляющую собой кислород или NR2, где
R2 является водородом либо линейным или разветвленным C1-С6алкилом; а
Z обозначает остаток, соответствующий линейному или разветвленному С1-С6-алкилу или алкенилу;
причем указанная алкильная цепь замещена по одному или нескольким положениям Ar1, определенным выше; С3-С8циклоалкилом; циклоалкилом, присоединенным посредством линейной или разветвленной C1-С6алкильной или алкенильной цепи; либо Аr2, который представляет собой группу, выбранную из числа следующих: 2-индолил, 3-индолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, а также фенил, несущий от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный С1-С6алкил или алкенил, С1-С4алкоксил или С1-С4алкенилоксил, фенокси-группа, бензилокси-группа, а также аминогруппа; а
Z может быть также представлен фрагментом
Figure 00000005

где R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного алкила C1-8, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом, или вышеописанным Аг1, либо незамещенным Аr1;
X2 является кислородом или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 прямого или разветвленного алкила или алкенила; а
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного С1-С5алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного С1-С5алкила или алкенила, замещенного фенилом; а также его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, соответствующее формуле
Figure 00000006

в которой R1 представляет собой С1-9линейную или разветвленную алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом, С3- или С5циклоалкилом, С5-С7циклоалкенилом или Аr1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С1-4алкилом, С1-C4алкенилом или гидроксилом, а Аr1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный C1-С6алкил или алкенил, С1-С4алкоксил или C1-С4алкенилоксил, фенокси-группа, бензилокси-группа, а также аминогруппа;
Z обозначает С2-6линейный или разветвленный алкил или алкенил; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений, определенным выше Аr1; С3-С8циклоалкилом; циклоалкилом, присоединенным посредством линейной или разветвленной C1-С6алкильной или алкенильной цепи; либо Аr2, причем Аr2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, или фенила, несущего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный C1-С6алкил или алкенил, С1-С4алкоксил или С1-С4алкенилоксил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, а также аминогруппа; либо его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, обладающее сродством к иммунофилинам типа FKBP, которые ингибируют ротамазную активность указанного иммунофилина.
Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является способ лечения неврологического заболевания у животного, предусматривающий использование терапевтически эффективного количества соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, которое ингибирует ротамазную активность указанного иммунофилина.
Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является способ активации регенерации и роста нейронов у млекопитающих, предусматривающий воздействие на млекопитающего эффективным количеством нейротрофного соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, которое ингибирует ротамазную активность указанного иммунофилина.
Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является способ предотвращения деградации нервов у животных, предусматривающий воздействие на животного эффективным количеством нейротрофного соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, которое ингибирует ротамазную активность указанного иммунофилина.
Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, являющееся N-глиоксил-пролиловым эфиром формулы:
Figure 00000007

в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С5алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом, или Аr1, где Аr1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила или фенила;
Х выбран из группы, состоящей из кислорода или серы;
Y является кислородом;
Z является алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью, причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений Аr1, описанным выше, С3-С6циклоалкилом или Аr2, который выбран из группы, состоящей из 2-, 3- или 4-пиридила, либо фенила, несущего от одного до трех заместителей, независимо выбранных из числа водорода или С1-C4алкоксила.
Наиболее предпочтительными нейротрофными соединеними, представляющими собой N-глиоксил-пролиловые эфиры, отвечающие приведенной выше формуле, являются следующие:
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
2-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат, а также
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил]глиоксил)-пирролидинкарбоксилат.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАЦИЙ
На фиг. 1 приведена микрофотография спинномозгового узла цыпленка, обработанного различными концентрациями соединения, описанного в примере 17. Как следует из фиг.1, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах сенсорных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинномозгового узла, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 часов подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта DRG. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены микрофотографии DRG's, обработанных соединением из примера 17, а также количественное дозо-зависимое удлинение аксонов, элисированное соединением из примера 17.
На фиг.2 графически представлены количественные показатели удлинения аксонов в спинномозговых узлах цыпленка, обработанных различными концентрациями соединения из примера 17. Как следует из фиг. 2, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах чувствительных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинномозговых узлов, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 часов подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта DRG. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены количественные зависимости "доза-эффект" удлинения аксонов под действием соединения из примера 17.
Фиг.3 представляет собой микрофотографию срезов седалищного нерва крысы. Как следует из фиг.3, соединение, описанное в примере 1 настоящего изобретения, активирует регенерацию нейронов после повреждения седалищного нерва. Усамцов крыс линии Sprague-Dawley, весящих 150 г, сдавливали седалищные нервы на уровне бедер. В течение последующего 21-го дня указанным крысам ежедневно проводили однократное подкожное введение соединения из примера 1 (30 мг/кг), неактивного соединения (30 мг/кг), либо липидного носителя. Затем животных умерщвляли, выделяли седалищные нервы, получали срезы нервов на участке 2 мм дистальнее повреждения и окрашивали их с помощью серебряного красителя Хольмса (Holmes) (для подсчета количества аксонов), а также Luxol быстрым синим (для выявления ремиелинизации). На данной микрофотографии (увеличение 630х) представлены срезы седалищного нерва у только что прооперированных крыс, а также животных, обработанных носителем, соединением из примера 1, либо неактивным соединением; по 4 животных на группу.
На фиг. 4 графически представлено [3H]-CFT связывание на мкг стриарного мембранного белка. Как видно из фиг.4, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов мыши после обработки МРТР. Мышам линии CD1, весящим 25 г, ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно вводили 30 мг/кг МРТР. Кроме того, указанным животным ежедневно в течение всего срока применения МРТР, а также последующих 5 дней проводили подкожное введение липидного носителя, соединения из примера 1 (100 мг/кг), либо соединения из примера 17 (40, 20 или 10 мг/кг). Через еще 18 дней мышей умерщвляли, полосатые тела, выделенные из 5 животных каждой группы, объединяли, а затем использовали их для получения препаратов отмытых мембран. Для того, чтобы определить количество транспортеров дофамина на живых нервных окончаниях, оценивали интенсивность связывания [3H]-CFT с препаратами стриарных мембран, полученными из различных групп животных. Интенсивность связывания в присутствии 10 мкМ немеченного CFT служила показателем неспецифического связывания; данную величину вычитали из показателя общей интенсивности связывания, в результате чего получали характеристику специфического [3H]-CFT связывания. Интенсивность связывания служила показателем количества соответствующего белка в стриарных мембранах каждой из экспериментальных групп. Для того, чтобы получить данные о количестве тирозин-гидролазы (ТН) в полосатом теле, в пучках аксонов средней части переднего мозга, а также о нигральном уровне фермента (что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов), венечные и сагиттальные срезы головного мозга животных, обработанных либо МРТР, либо лекарственным препаратом, окрашивали анти-тирозингидролазным lg.
На фиг.5 приведена гистограмма для [3H]-CFT, построенная для 200 мкг мембранного белка. Как видно из фиг.5, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов после обработки мышей МРТР в соответствии с методикой, описанной для фиг.4.
Фиг. 6 представляет собой микрофотографию (увеличение 63Ох) венечных и сагиттальных срезов головного мозга. На фиг.6 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным lg; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в полосатом теле, что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов.
Фиг.7 представляет собой микрофотографию (увеличение 50х) венечных и сагиттальных срезов головного мозга. На фиг.7 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным lg; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить нигральные уровни ТН, что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов.
Фиг. 8 представляет собой микрофотографию (увеличение 400х) венечных и сагиттальных срезов головного мозга. На фиг. 8 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным lg; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в пучках аксонов средней части переднего мозга, что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Новые нейротрофные соединения, предусмотренные настоящим изобретением, характеризуются относительно небольшим размером молекул по сравнению с другими известными соединениями, такими как рапамицин, FK506 и циклоспорин, способными связываться с иммунофилинами типа FKBP.
Предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения обладают сродством к белкам, связывающим FK-506, таким как FKBP-12. Неожиданно оказалось, что при своем связывании с FKBP предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения ингибируют пролил-пептидил цис-транс изомеразную или ротамазную активности связывающего белка и стимулируют рост аксонов при отсутствии иммуносупрессорного эффекта.
Конкретнее, настоящее изобретение касается нового класса нейротрофных соединений, соответствующих формуле
Figure 00000008

в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С9алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом, С3 или С5 циклоалкилом, С5-С7циклоалкенилом или радикалом Аr1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть при желании замещены С1-С4алкилом, С1-С4алкенилом или гидроксилом, а Аr1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный С1-С6алкил или алкенил, С1-С4алкоксил или С1-С4алкенилоксил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, а также аминогруппа;
Х является кислородом, серой, метиленом (СН2) или Н2;
Y является кислородом или NR2, где R2 является водородом, либо С1-С6алкилом;
Z является линейным или разветвленным С2-С6алкилом или алкенилом; причем алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений радикалом Аr1, определенным выше; С3-С8циклоалкилом; циклоалкилом, соединенным посредством линейной или неразветвленной С1-С6алкильной или алкенильной цепи; либо радикалом Аr2, который выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-С6алкила или алкенила, С1-С4алкоксила или С1-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы; а
Z может быть также представлен фрагментом
Figure 00000009

где R3 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-С8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или вышеописанным радикалом Аr1, либо незамещенным Ar1;
Х2 является кислородом или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С1-С6алкила или алкенила; а
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного С1-С5алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного С1-С5алкила или алкенила, замещенного фенилом;
а также фармацевтически приемлемых солей указанных соединений и их гидратов.
Предпочтительными являются соединения, отвечающие формуле:
Figure 00000010

в которой R1 представляет собой C1-С9алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом, С3 или С5циклоалкилом, С5-С7циклоалкенилом или радикалом Аr1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть при желании замещены С1-С4алкилом, С1-С4алкенилом или гидроксилом, а Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C1-С6алкила или алкенила, C1-С4алкоксила или С1-C4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы;
Z обозначает линейный или разветвленный С2-С6алкил или алкенил; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений описанным выше радикалом Аr1; С3-С8циклоалкил; циклоалкил, соединенной посредством линейной или неразветвленной C1-С6алкильной или алкенильной цепи; либо радикалом Аr2, который выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также
фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного С1-С6алкила или алкенила, С1-C4алкоксила или C1-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы; либо фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и их гидраты.
Предпочтительные нейротрофные соединения, представляющие собой пролиловый эфир N-глиоксила, отвечают формуле:
Figure 00000011

в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную C1-C5алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом или радикалом Аr1, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила или фенила;
Х выбран из группы, состоящей из кислорода или серы;
Y является кислородом; а
Z является линейным или разветвленным алкилом или алкенилом; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений описанным выше радикалом Ar1, С3-С6циклоалкилом или радикалом Аr2, который выбран из группы, состоящей из 2-, 3- или 4-пиридила, либо фенила, несущих от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода или С1-C4алкоксила.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения существуют в форме стереоизомеров либо энантиомеров, либо диастереоизомеров. Стереохимия в положении 1 (см. формулу 1) является R или S, однако S-конфигурация является предпочтительной. Область настоящего изобретения охватывает энантиомеры, рацемическую форму, а также смеси диастереоизомеров. Разделение энантиомеров и диастереоизомеров можно проводить с помощью методов, хорошо известных специалистам.
Известно, что иммунофилины, такие как FKBP, предпочтительно распознают пептидные субстраты, содержащие мотивы Xaa-Pro-Yaa, где Хаа и Yaa обозначают липофильные аминокислотные остатки (Schreiber et al., 1990, J. Org. Chem, 55, 4984-4986; Harrison and Stein, 1990, Biochemistry, 29, 3813-3816). Модифицированные таким образом соединения, являющиеся пролил-содержащим псевдосимметричными пептидами, несущими липофильные заместители, должны с высокой эффективностью связываться с гидрофобным остовом активного сайта FKBP и ингибировать его ротамазную активность.
В структуру предпочтительных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, входят группы R1, не являющиеся стереохимически объемными по сравнению с известными формой и размером гидрофобного остова в активном сайте молекулы FKBP. В соответствии с этим, очень крупные и/или высоко замещенные группы R1 должны связываться с активным сайтом FKBP с меньшей эффективностью.
К числу предпочтительных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, относятся:
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-циклогексил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-циклогексил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
(1R)-1,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил] )этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил] )этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиазолил] )этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(2-тиенил)глиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.
Наиболее предпочтительные нейротрофные соединения, представляющие собой N-глиоксил-пролиловые эфиры, принадлежат к числу следующих:
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
2-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат, а также
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил]глиоксил)-пирролидинкарбоксилат.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть использованы в форме солей, образованных неорганическими или органическими кислотами и основаниями. К числу указанных солей, образованных кислотами, принадлежат следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафтилсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоционат, тозилат, а также ундеканоат. К числу солей, образованных основаниями, относятся: соли аммония, соли щелочных металлов (такие как натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (такие как кальцевые и магниевые соли), соли, образованные органическими основаниями (такие как соли дициклогексиламина и N-метил-D-глюкамина), а также соли, образованные аминокислотами (такими как аргинин, лизин и т.п.). Кроме того, основные азот-содержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких агентов, как галогениды низших алкилов (например, метил-, этил-, пропил- и пентил- хлориды, бромиды или иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды длинноцепочечных углеводородов (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды или иодиды), аралкил-галогениды (например, бензил- и фенилэтилбромиды), а также другие соединения. При этом получают продукты, растворимые либо диспергируемые в воде или масле.
Предусмотренными настоящим изобретением нейротрофными соединениями можно периодически воздействовать на пациента, проходящему лечение неврологических расстройств, либо в других целях, когда желательно стимулировать регенерацию и рост нервов, например, при различных периферических невропатических и неврологических расстройствах, сопровождающихся нейродегенерацией. Кроме того, предусмотренные настоящим изобретением соединения могут применяться для животных, отличных от человека, при лечении разнообразных неврологических расстройств млекопитающих.
Предусмотренные настоящим изобретением новые соединения являются мощными ингибиторами ротамазной активности и оказывают великолепный неврологический эффект. Указанный эффект может быть использован для стимуляции поврежденных нейронов, активации регенерации нейронов, предотвращения нейродеградации, а также при лечении некоторых неврологических расстройств, которые, как известно, сопровождаются деградацией нейронов и периферическими невропатиями. К числу указанных неврологических расстройств, лечение которых можно проводить вышеописанным способом, относятся в частности: невралгия тройничного нерва, невралгия языко-глоточного нерва, тяжелая псевдопаралитическая миастения, паралич Белла (Bell's), мускульная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая мышечная атрофия, прогрессирующая бульбарная наследственная мышечная атрофия, синдромы, обусловленные выпячиваниями, разрывами или опущениями межпозвонковых дисков, шейный спондилез, заболевания сплетений, синдромы сквозных повреждений грудной клетки, периферическая нейропатия (вызываемая, в частности, отравлениями свинцом, дапсоном, укусами клещей), порфирия, либо синдром Гийена-Барре-Штроля (Gullain-Barre), болезнь Альцгеймера (Alzheimer's), болезнь Паркинсона (Parkinson's), а также другие заболевания.
В указанных целях предусмотренные настоящим изобретением соединения могут вводиться перорально, парентерально, посредством ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально, либо с помощью имплантируемой емкости, с использованием дозированных составов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. В настоящей заявке понятие "парентеральное введение" включает в себя подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутрикапсульное, внутрижелудочковое, внутригрудинное или внутричерепное введение с помощью инъекции или вливания.
Для того, чтобы комплекс, образованный иммунофилином и лекарственным соединением, оказался терапевтически эффективным по отношению к мишеням центральной нервной системы, он должен успешно преодолевать гемато-энцефалический барьер в случае периферического введения. Предусмотренные настоящим изобретением соединения, не способные преодолевать гемато-энцефалический барьер, могут успешно применяться путем внутрижелудочкового введения.
Рассматриваемые фармацевтические составы могут находиться в форме стерильного препарата, предназначенного для инъекции, например, в виде стерильной водной или масляной суспензии, предназначенной для инъекции. Указанная суспензия может быть получена в соответствии с хорошо известными из уровня техники способами с использованием приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Кроме того, инъецируемый стерильный препарат может представлять собой предназначенный для инъекции стерильный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения (например, раствор в 1,3-бутандиоле). К числу приемлемых носителей и растворителей, пригодных к такого рода использованию, относятся вода, раствор Рингера (Ringer's), a также изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды традиционно используют стерильные стабильные масла. Для этих целей может быть использовано любое стабильное мягкое масло, в том числе искусственные моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как масляная кислота и ее глицеридные производные, а также оливковое и касторовое масла (особенно в своих полиоксиэтилированных формах), находят применение при производстве иньецируемых препаратов. Кроме того, указанные масляные растворы или суспензии могут содержать в качестве разбавителей или диспергирующих агентов спирты с длинными углеводородными цепями.
Указанные соединения могут вводиться перорально, например, в форме капсул или таблеток, либо в виде водной суспензии или раствора. При получении таблеток, предназначенных для перорального введения, традиционно используемыми носителями являются лактоза и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие скольжение агенты, такие как стеарат магния. К числу удобных разбавителей, используемых при получении капсул для перорального введения, относятся лактоза и сухой кукурузный крахмал. В том случае, если для перорального введения используются водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы и/или красители.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения также могут применяться в форме суппозиториев, предназначенных для ректального введения соответствующего лекарственного средства. Подобные составы могут быть получены при смешивании указанного лекарственного средства с приемлемым нераздражающим эксципиентом, для которого характерно твердое состояние при комнатной температуре, но жидкое состояние при температуре прямой кишки, в результате чего рассматриваемый эксципиент должен таять в прямой кишке и высвобождать указанное лекарственное средство. К числу такого рода веществ относятся масло какао, пчелиный воск, а также полиэтиленгликоли.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения также могут вводиться местно, особенно в том случае, если требующие лечения симптомы затрагивают участки или органы, полностью доступные для местной обработки; к числу подобных заболеваний относятся неврологические болезни глаз, кожи, либо нижних отделов кишечного тракта. Соответствующие составы, предназначенные для местного применения, могут быть приготовлены для каждой из указанных частей тела.
В случае введения через слизистую глаза указанные соединения могут быть использованы в форме микроскопически тонких суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным рН, либо в предпочтительном случае - в виде растворов в изотонических стерильных солевых растворах с доведенным рН, возможно содержащих консерванты, такие как хлорид бензилалкония. В альтернативном случае введения через слизистую глаза рассматриваемые соединения могут использоваться в составе мази, например, на основе вазелина.
При местном нанесении на кожу указанные соединения можно использовать в форме приемлемой мази, включающей в себя соответствующее соединение, суспендированное или растворенное например, в смеси, содержащей одно или несколько следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое или полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск, а также воду. В альтернативном случае рассматриваемое соединение можно использовать в форме приемлемого лосьона или крема, включающего в себя соответствующее активное соединение, суспендированное или растворенное в смеси, содержащей, например, одно или несколько следующих веществ: минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетил-эфирный воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт, а также воду.
Местное введение через нижние отделы кишечного тракта может быть достигнуто с использованием препарата, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), либо с помощью приемлемого состава, вводимого посредством клизмы.
Для лечения вышеупомянутых симптомов указанные соединения, представляющие собой активный ингредиент, можно использовать в дозах в пределах от 0,1 мг до 10 000 мг; предпочтительные дозы находятся в пределах от 0,1 мг до 1 000 мг. Конкретное количество активного ингредиента, смешиваемого с соответствующими веществами-носителями при получении разовой дозовой формы, зависит от особенностей конкретного пациента, а также способа введения.
Вместе с тем, хорошо известно, что специфический уровень дозы для каждого конкретного пациента зависит от целого ряда факторов, включая активность используемого специфического соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, тип диеты, длительность применения, интенсивность выведения, комбинацию активных ингредиентов, степень тяжести конкретного заболевания, лечение которого проводят указанным соединением, а также способ введения.
Рассматриваемые соединения могут быть введены совместно с другими нейротрофными агентами, такими как нейротрофный фактор роста (NGF), глиальный фактор роста, мозговой фактор роста, цилиарный нейротрофный фактор, а также нейротропин-3. Дозовое количество подобных активных ингредиентов, обладающих нейротрофнолй активностью, должно зависеть от вышеописанных параметров, а также от эффективности используемой комбинации активных ингредиентов.
Способ определения Кi
Способность предусмотренных настоящим изобретением соединений ингибировать указанную пептидил-пролилизомеразную (ротамазную) активность можно оценить с помощью хорошо известных методов, описанных в литературе (Harding, M. W. et al. Nature 341: 758-760 (1989); Holt et al. J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938). Соответствующие значения, выраженные в виде констант ингибирования (Кi), представлены в таблице 1. Интенсивность цис-транс изомеризации связи, образованной между остатками аланина и пролина, спектроскопически оценивают на модельном субстрате, N-сукцинил-Ала-Ала-Про-Фен-п-нитроанилиде, с использованием теста со связанным химотрипсином, обеспечивающего высвобождение пара-нитроанилида из транс-формы указанного субстрата. Измеряют интенсивность ингибирования данной реакции, обусловленную добавками различных концентраций ингибитора, после чего анализируют полученные данные, рассматривая изменение первого порядка скоростной константы как функцию от концентрации ингибитора, с получением округленных значений Кi.
В пластиковую кювету добавляют 950 мл ледяного буфера для тестирования (25 мМ HEPES, рН 7,8; 100 мМ NaCl), 10 мл раствора FKBP (2,5 мМ в 10 мМ Tris-HCl, рН 7,5; 100 мМ NaCl; 1 мМ дитиотрейтола), 25 мл препарата химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ HCl), а также исследуемое соединение, растворенное в различных концентрациях в 10 мл диметилсульфоксида. Инициируют реакцию, добавляя 5 мл субстрата (сукцинил-Ала-Фен-Про-пара-нитроанилид, 5 мг/мл в 2,35 мМ LiCl в трифторэтаноле).
С помощью спектрофотометра в течение 90 сек регистрируют интенсивность поглощения при 390 нм, а на основании полученных данных, характеризующих временную динамику интенсивности поглощения, определяют константы скорости реакции.
Результаты, полученные в указанных экспериментах, представлены в таблице 1.
В клетках млекопитающих FKBP-12 образует комплексы с рецептором инозитолтрифосфата (IР3R), а также рецептором рианодина (RyR). Предполагают, что нейротрофные соединения, предусмотренные настоящим изобретением, способствуют диссоциации FKBP-12 из указанных комплексов, в результате чего соответствующий кальциевый канал начинает "протекать" (Cameron et al., 1995). Кальциевые потоки задействованы в регуляции удлинения аксонов, таким образом, рецепторы инозитолтрифосфата и рианодина могут принимать участие в реализации нейротрофных эффектов, свойственных рассматриваемым лекарственным средствам. Поскольку указанные лекарственные средства связываются с тем же самым сайтом молекулы FKBP-12, что и рецептор IР3R, можно предположить, что рассматриваемые лекарства вытесняют каналы из FKBP-12.
Культуры спинномозговых узлов цыпленка и удлинение аксонов
Выделение спинномозговых узлов из зародышей цыпленка проводили на десятый день после оплодотворения. Целые экспланты ганглиев культивировали при температуре 37oС в атмосфере с 5%-м содержании СО2; культивирование проводили в 12-гнездных планшетах, покрытых тонким слоем Matrigel, на среде Либовица (Liebovitz) L15 плюс глюкозная среда с добавками 2 мМ глутамина и 10%-й фетальной сыворотки теленка, а также 10 мкМ цитозин-бета-D-арабинофуранозида (Аrа С). Через 24 часа указанные DRG's обрабатывали различными концентрациями фактора роста нервов, иммунофилиновыми лигандами, либо комбинациями NGF + исследуемые лекарственные средства. Через 48 часов после вышеописанной обработки лекарственным средством проводили визуальное исследование тестируемых ганглиев под инвертированным микроскопом Zeiss Axiovert с использованием фазового контраста, либо контраста Hoffman Modulation. Получали микрофотографии исследуемых эксплантов и измеряли удлинение аксонов. Аксоны, длина которых превышала диаметр DRG, рассматривали в качестве позитивных, кроме того проводили учет общего количества аксонов в каждом из вариантов эксперимента. В одной лунке культивировали от 3 до 4 DRG's, каждый вариант обработки проводили в двух повторностях.
Данные, полученные в вышеописанных экспериментах, представлены в таблице II. Репрезентативные микрофотографии, полученные при использовании соединения из примера 17, представлены на фиг.1; кривая зависимости "доза-ответ" для этого соединения приведена на фиг. 2.
Аксотомия седалищного нерва
У анестезированных шестинедельных самцов крыс линии Sprague-Dawley на уровне бедра обнажали седалищный нерв и сдавливали его с помощью пинцета. Непосредственно перед нанесением указанного повреждения крысам подкожно вводили исследуемые соединения или носитель, после чего ежедневно повторяли данное введение в течение еще 18 дней. Получали срезы поврежденного седалищного нерва, окрашивали их с помощью серебряного красителя Хольмса (Holmes) (для определения количества аксонов), а также Luxol быстрым синим (для количественного определения интенсивности миелинизации). У животных, обработанных носителем, через 18 дней после нанесения исходного повреждения наблюдали достоверное снижение количества аксонов (50%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю), а также интенсивности миелинизации (90%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю).
По сравнению с животными, обработанными носителем, у подопытных крыс, которым непосредственно перед нанесением повреждения, а также ежедневно в течение 18 дней после нанесения указанного повреждения, осуществляли подкожное введение соединения из примера 1 (30 мг/кг), наблюдали достоверную регенерацию как количества аксонов (5%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю), так и интенсивности миелинизации (50%-е снижение по отношению к контролю). Значительная эффективность соединения из примера 1 хорошо согласуется с его мощной способностью ингибировать ротамазную активность и стимулировать удлинение аксонов в DRG цыпленка. Указанные результаты представлены на фиг. 3. Обозначение "имитация" соответствует контрольным животным, получавшим носитель в отсутствие повреждения. Обозначение "носитель" соответствует животным, которым наносили повреждение и вводили лишь вещество-носитель без лекарственного средства. Животные, обработанные соединением из примера 1, оказались очень сходными по исследованным параметрам с контрольными животными, претерпевшими имитацию повреждения, что свидетельствует о мощных нейрорегенерационных эффектах, оказываемых данным соединением in vivo. В качестве неактивного соединения использовали вещество, не проявляющее ингибиторной активности по отношению к FKBP-12. Животные, обработанные неактивным соединением, напоминали поврежденных животных, которым вводили вещество-носитель; полученные данные хорошо согласуются с представлениями о том, что нейрорегенеративные свойства соединения из примера 1 непосредственно обусловлены его ингибиторным действием по отношению к FKBP-12. Полученные численные значения представлены в таблице III.
Моделирование болезни Паркинсона у мышей с помощью МРТР
Для моделирования болезни Паркинсона у мышей использовали повреждение дофаминэргических нейронов с помощью МРТР. Четырехнедельным белым мышам линии CD1 в течение 5 дней внутрибрюшинно вводили МРТР в дозе 30 мг/кг. В течение этих 5 дней подопытным мышам дополнительно подкожно вводили либо соединение из примера 17 (в концентрации 10-40 мг/кг), либо носитель, после чего продолжали введение соответствующего соединения в течение еще 5 дней. Через 18 дней после обработки МРТР подопытных животных умервщляли, выделяли полосатое тело и гомогенезировали его. Для того, чтобы оценить влияние исходного повреждения и обработки лекарственным средством на количество переносчиков дофамина (DAT), исследовали связывание [3H]CFT (радиоактивного лиганда для переносчика дофамина) со стриарными мембранами. Для того, чтобы провести количественную оценку выживаемости и восстановления дофаминэргических нейронов, на сагиттальных и венечных срезах головного мозга проводили иммуноокрашивание с использованием антитирозингидроксилазных (ТН) Ig. У животных, совместно обработанных МРТР и носителем, наблюдали достоверное снижение количества функциональных дофаминэргических окончаний по сравнению с неповрежденными животными. У поврежденных животных, получавших соединение из примера 17, наблюдали практически полное восстановление количества дофаминэргических нейронов, окрашиваемых ТН.
На фиг. 4 и 5 приведены количественные данные о содержании DAT; фиг.6-8 представляют собой микрофотографии, иллюстрирующие регенерационные эффекты, оказываемые в этой модели соединением из примера 17. Как следует из фиг.4, предусмотренные настоящим изобретением соединения вызывают существенное восстановление функциональных дофаминэргических окончаний, выявляемых с помощью связывания [3H] CFT, по сравнению с обработкой МРТР в отсутствие соединений Гуилфорда (Guilford). На фиг.5 эти же данные представлены в виде гистограммы. Показано, что для животных, обработанных МРТР и соединением из примера 17 (40 мг/кг), характерно более чем 90%-е восстановление контрольного уровня связывания [3H]CFT. Как следует из фиг.6-8, иммуноокрашивание на тирозингидроксилазу (маркера жизнеспособных дофаминэргических нейронов) в полосатом теле, черном теле, а также в пучке средней части переднего мозга свидетельствует о четком и значительном восстановлении функциональных нейронов у животных, получавших соединение из примера 17, по сравнению с животными, обработанными повреждающим агентом в отсутствие активного соединения (МРТР + носитель).
Приведенные ниже примеры призваны проиллюстрировать предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения и не должны рассматриваться в качестве лимитирующих настоящее изобретение. Все предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения не должны рассматриваться в качестве лимитирующих настоящее изобретение. Под молекулярным весом всех полимеров подразумевается средний молекулярный вес. Во всех случаях, кроме особо оговоренных, процентные содержания рассчитаны как весовые процентные содержания по отношению к конечному весу вводимой системы или приготовленного состава; общий вес во всех случаях равен 100%.
ПРИМЕРЫ
Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть получены с помощью различных вариантов синтеза с использованием хорошо известных химических превращений. Основной способ получения соединений, предусмотренных настоящим изобретением, представлен на Схеме 1. Производные N-глиоксил-пролина можно получить, приводя метиловый эфир L-пролина во взаимодействие с метилоксалил-хлоридом, как показано на Схеме 1 (см. в конце описания). Образующиеся при этом оксаматы могут быть приведены во взаимодействие с различными углеродными нуклеофилами с получением промежуточных соединений. Затем указанные промежуточные соединения приводят во взаимодействие с различными спиртами, амидами, либо защищенными остатками аминокислот с получением предусмотренных настоящим изобретением пропиловых эфиров или амидов.
Пример 1.
Синтез 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3.3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата (Пример 1).
а. Синтез метил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоксилата.
Раствор гидрохлорида метилового эфира L-пролина (3,08 г; 18,60 мМоль) в сухом метиленхлориде охлаждали до температуры 0oС и обрабатывали триэтиламином (3,92 г; 38,74 мМоль; 2,1 эквивалента). Полученную при этом суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 15 минут, после чего по каплям добавляли раствор метилоксалилхлорида (3,20 г; 26,12 мМоль) в метиленхлориде (45 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при температуре 0oС в течение 1,5 ч. Удалив твердое вещество с помощью фильтрования, органическую фазу промывали водой, высушивали над MgSО4 и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали на силикагельной колонке, элюция 50%-ным этилацетатом в гексане с выходом 3,52 г (88%) продукта в виде красноватого масла. Смесь цис-транс ротамеров амида; приведены данные для транс-ротамера.
1H ЯМР (CDCl3): d 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2Н); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3Н); 3,79; 3,84 (s, 3Н общее); 4,86 (dd, 1H, J=8,4; 3,3).
б. Синтез метил (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоксилата
Раствор метил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоксилата (2,35 г; 10,90 мМоль) в 30 мл тетрагидрофуране (THF) охлаждали до температуры -78oС и обрабатывали 14,2 мл раствора 1,1-диметилпропилмагний хлорида (1,0 М) в THF. Образовавшуюся при этом гомогенную смесь перемешивали при температуре -78oС в течение 3 ч, после чего выливали указанную смесь в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали, а сырой остаток, образовавшийся в результате удаления вышеупомянутого растворителя, очищали на силикагельной колонке, элюция 25%-ным этилацетатом в гексане с выходом 2,10 г (75%) оксамата в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3):d 0,88 (t, 2Н); 1,22; 1,26 (s, 3H каждый); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1Н); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J=8,4; 3,4).
в. Синтез (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты.
Смесь метил (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоксилата (2,10 г; 8,23 мМоль), 1 Н LiOH (15 мл) и метанола (50 мл) перемешивали при температуре 0oС в течение 30 мин, а затем - в течение ночи при комнатной температуре. Указанную смесь с помощью 1 Н HCl подкисляли до рН 1, разбавляли водой и экстрагировали 100 мл метиленхлорида. Полученный органический экстракт промывали солевым раствором и концентрировали с выходом 1,73 г (87%) белоснежного твердого вещества, не требующего дальнейшей очистки.
1H ЯМР (СDСl3): d 0,87 (t, 3H); 1,22; 1,25 (s, 3H каждый); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J=10,4; 7,3); 4,55 (dd, 1H, J=8,6; 4,1).
г. Синтез 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата (Пример 1).
Смесь (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (600 мг; 2,49 мМоль), 3-фенил-1-пропанола (508 мг; 3,73 мМоль) дициклогексилкарбодиимида (822 мг; 3,98 мМоль), камфорсульфоновой кислоты (190 мг; 0,8 мМоль) и 4-диметиламинопиридина (100 мг; 0,8 мМоль) в метиленхлориде (20 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Из образовавшейся реакционной смеси с помощью фильтрования через броунмиллерит удаляли твердый осадок, полученный фильтрат концентрировали в вакууме, а выделенное сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (элюция 25%-ным этилацетатом в гексане) с выходом 720 мг (80%) вышепоименованного соединения в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (СDСl3): d 0,84 (t, 3Н); 1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3Н); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,22 (m, 1H); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, 1H); 7,16 (m, 3Н); 7,26 (m, 2H).
Способ, описанный выше в примере 1, использовали для получения следующих соединений, служащих иллюстрациями настоящего изобретения:
Пример 2. 3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
80%; 1H ЯМР (360 Мгц, CDCl3): d 0,86 (t, 3Н); 1,21 (s, 3Н); 1,25 (s, 3Н); 1,54-2,10 (m, 5H); 2,10-2,37 (m, 1H); 3,52-3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, 1H, J= 3,8; 8,9); 4,78-4,83 (m, 2H); 6,27 (d, 1H); 6,67 (dd, 1H, J=15,9); 7,13-7,50 (m, 5H).
Пример 3. 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
61%; 1Н ЯМР (СDСl3): d 0,84 (t, 3Н); 1,15 (s, 3Н); 1,24 (s, 3Н); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3Н); 3,83 (s, 3Н); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
Пример 4. 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
66%; 1H ЯМР (СDСl3): d 0,85 (t, 3Н); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,11-2,40 (m, 1Н); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,58 (d, 1H, J=16); 6,63 (s, 2H).
Пример 5. 3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
82%; 1H ЯМР (360 Мгц, CDCl3): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J=3,8; 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (d, 1H); 6,57 (dd, 1H, J=1,3; 8,0); 6,93 (s, 1H).
Пример 6. 3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
82%; 1H ЯМР (360 Мгц, СDСl3): d 0,86 (t, 3Н); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,10-2,39 (m, 1H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J=3,8; 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (d, 1H); 6,57 (dd, 1H, J= 6,2; 15,8); 6,75 (d, 1H; J=8,0); 6,83 (dd, 1H, J=1,3; 8,0); 6,93 (s, 1H).
Пример 8. 3-циклогексил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
92%; 1H ЯМР (360 Мгц, CDCl3): d 0,86 (t, 3Н); 1,13-1,40 (m+2 синглета, 9Н общее); 1,50-1,87 (m, 8H); 1,87-2,44 (m, 6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76 (m, 3H); 5,35-5,60 (m, 1H); 5,60-5,82 (dd, 1H, J-6,5; 16).
Пример 9. (1R)-1,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
90%; 1H ЯМР (360 Мгц, СDСl3): d 0,85 (t, 3Н); 1,20 (s, 3Н); 1,23 (s, 3H); 1,49-2,39 (m, 7H); 2,46-2,86 (m, 2H); 3,25-3,80 (m, 2H); 4,42-4,82 (m, 1H); 5,82 (td, 1H; J=1,8; 6,7); 7,05-7,21 (m, 3Н); 7,21-7,46 (m, 7H).
Пример 10. 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил])-этил-2-пирролидинкарбоксилат
99%; 1H ЯМР (300 Мгц, CDCl3): d 1,66-2,41 (m, 6H); 2,72 (t, 2H; J=7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 6,58 (m, 1H); 7,16-7,29 (m, 5H); 7,73 (m, 2H),
Пример 11. 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил])-этил-2-пирролидинкарбоксилат
81%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,88-2,41 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 6H); 7,75 (dm, 1H); 8,05 (m, 1H).
Пример 13. 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилат
99%; 1Н ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,97-2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H; J=7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 6,95-7,28 (m, 5H); 7,51-7,64 (m, 3Н); 8,03-8,09 (m, 2H).
Пример 14. 3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
99%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 0,87 (t, 3Н); 1,22 (s, 3Н); 1,26 (s, 3Н); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3Н); 3,77 (s, 3Н); 4,17 (m, 2H); 4,53 (d, 1H); 6,72 (m, 3Н).
Пример 15. 3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
99%; 1Н ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 0,87 (t, 3Н); 1,22 (s, 3Н); 1,26 (s, 3Н); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3Н); 3,80 (s, 3Н); 4,54 (m, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, 1H; J= 15,9); 6,98 (s, 1H).
Пример 16. 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
97%; 1Н ЯМР (300 Мгц, CDCl3): d 0,84 (t, 3Н); 1,15 (s, 3Н); 1,24 (s, 3Н); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,79 (s, 3Н); 3,83 (s, 3Н); 4,14 (m, 2H); 4,52 (d, 1H); 6,36 (m, 1H).
Пример 17. 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
80%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 0,85 (t, 3Н); 1,23; 1,26 (s, 3Н каждый); 1,63-1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,30-2,50 (m, 1H); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,45.
Пример 18. 3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
88%; 1Н ЯМР (300 Мгц, CDCl3): d 0,84 (t, 3Н); 1,22; 1,27 (s, 3H каждый); 1,68-2,32 (m, 2Н); 2,88 (t, 2H; J=7,5); 3,52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, 1Н); 7,09-7,19 (m, 2H); 7,59 (m, 1H); 8,53 (d, 1H; J=4,9).
Пример 19. 3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
91%; 1Н ЯМР (300 Мгц, CDCl3): d 0,89 (t, 3Н; J=7,5); 1,23 (s, 3Н); 1,25 (s, 3Н); 1,22-1,85 (m, 7H); 2,33 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,79 (s, 3Н); 4,08 (s, 3Н); 4,12 (m, 1H); 5,25 (d, 1H; J=5,7); 6,28 (m, 1H); 6,92-6,80 (m, 4H).
Пример 20. 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат
91%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H; J=7,5); 3,15 (dm, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53; 4,84 (d, 1H общее); 7,19 (m, 3Н); 7,29 (m, 2H).
Пример 21. 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат
92%; 1Н ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,29 (s, 9H); 1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, 1H); 2,69 (m, 2H); 3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,19 (m, 3Н); 7,30 (m, 2H).
Пример 22. 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат
97%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m, 4H); 3,62-3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, 1H); 7,17-7,32 (m, 5H).
Пример 23. 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
70%; 1H ЯМР (300 Мгц, CDCl3): d 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
Пример 24. 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат
83%; 1Н ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,29 (s, 9H); 1,95-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1Н); 2,72 (t, 2H; J=7,5); 3,52 (m, 2Н); 4,18 (m, 2Н); 4,52 (m, 1H); 7,19-7,25 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
Пример 25. 3<3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
99%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 0,85 (t, 3Н); 1,21; 1,26 (s, 3Н каждый); 1,68-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 3Н); 4,52 (m, 1H); 7,18-7,31 (m, ЮН).
Пример 26. 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат
88%; 1H ЯМР (300 Мгц, CDCl3): d 1,24-1,28 (m, 5H); 1,88-2,35 (m, 11H); 2,72 (t, 2H; J=7,5); 3,00-3,33 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,20-7,24 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,47 (m, 2H).
Пример 27. 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил]глиоксил)-пирролидинкарбоксилат
49%; 1Н ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,46 (m, 2H).
Пример 28. 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат
99%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,49 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd, 1H); 7,24 (m, 10Н).
Пример 29. 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат
91%; 1Н ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,32 (m, 6H); 1,54-2,41 (m, 10Н); 3,20 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, 1H); 7,28 (m, 10Н).
Пример 30. 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(2-тиенил)глиоксил-2-пирролидинкарбоксилат
75%; 1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 2,04 (m, 3Н); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,82-4,18 (m, 3Н общее); 4,64 (m, 1H); 7,25 (m, 11H); 7,76 (dd, 1H); 8,03 (m, 1H).
Необходимые замещенные спирты можно получить с помощью целого ряда методов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Как показано на Схеме II (см. в конце описания), алкильные или арильные альдегиды могут быть гомологенизированы до фенилпропанолов за счет взаимодействия с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом с получением различных транс-циннаматов; затем указанные циннаматы можно восстанавливать до насыщенных спиртов, либо приводя их во взаимодействие с избытком гидрида лития и алюминия, либо осуществляя их поэтапное восстановление: сначала - восстановление двойной связи (посредством каталитического гидрирования), а затем -восстановление полученного насыщенного эфира (с использованием соответствующих восстанавливающих агентов). В альтернативном случае рассматриваемые транс-циннаматы можно восстанавливать до (Е)-аллильных спиртов, используя гидрид диизобутилалюминия.
Спирты с длинной угловодородной цепью можно получать в результате гомологенизации бензиловых и высших альдегидов. В альтернативном случае указанные альдегиды можно получать из соответствующих фенилуксусных и высших кислот, а также из фенилэтиловых и высших спиртов.
Основной способ синтеза акриловых эфиров, в частности, метил (3,3,5-триметокси)-транс-циннамата, состоит в следующем.
Раствор 3,4,5-триметоксибензальдегида (5,0 г; 25,48 мМоль) и метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (10,0 г; 29,91 мМоль) в тетрагидрофуране (250 мл) подвергали дефлегмации в течение ночи. Затем охлаждали указанную реакционную смесь, разбавляли ее 200 мл этилацетата, промывали водой (2•200 мл), высушивали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция 25%-ным этилацетатом в гексане, с получением 5,63 г (88%) вышепоименованного циннамата в виде кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (300 Мгц, СDCl3): d 3,78 (s, 3Н); 3,85 (s, 6H); 6,32 (d, 1H; J= 16); 6,72 (s, 2Н); 7,59 (d, 1H; J=16).
Основной способ синтеза насыщенных спиртов на примере (3,4,5-триметокси)фенилпропанола заключается в следующем.
К раствору гидрида лития и алюминия (14 мМ) в THF (35 мл), перемешиваемому в атмосфере аргона, по каплям добавляли раствор метил(3,3,5-триметокси)-транс-циннамата (1,81 г; 7,17 мМоль) в тетрагидрофуране (30 мл). По завершении указанного добавления образовавшуюся смесь выдерживали при температуре 75oС в течение 4 ч, охлаждали, после чего останавливали реакцию, осторожно добавляя 15 мл 2 Н NaOH, а затем 50 мл воды. Полученную при этом смесь фильтровали через броунмиллерит для удаления твердого осадка, а использованный фильтр промывали этилацетатом. Объединяли полученные органические фракции, промывали их водой, высушивали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагельной колонке, элюция этилацетатом с выходом 0,86 г (53%) вышепоименованного спирта в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (300 Мгц, СDСl3): d 1,23 (br, 1H); 1,87 (m, 2H); 2,61 (t, 2H; J= 7,1); 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H).
Основной способ синтеза транс-аллиловых спиртов на примере (3,4,5-триметокси)фенилпроп-2-(Е)-енола из акриловых эфиров состоит в следующем.
Раствор (3,3,5-триметокси)-транс-циннамата (1,35 г; 5,35 мМоль) в толуоле (25 мл) охлаждали до температуры -10oС, после чего обрабатывали раствором гидрида диизобутилалюминия (11,25 мМоль) в толуоле (11,25 мл 1,0 М раствора, 11,25 мМоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при температуре 0oС в течение 3 ч, после чего останавливали реакцию, добавляя 3 мл метанола, а затем - 1 Н HCI до рН 1. Экстрагировали указанную реакционную смесь этилацетатом, полученную органическую фракцию промывали водой, высушивали и концентрировали, В результате очистки с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюция 25%-ным этилацетатом в гексане) получали 0,96 г (80%) вышепоименованного соединения в виде густого масла.
1Н ЯМР (360 Мгц, СDСl3): d 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (d, 2H; J= 5,6); 6,29 (dt, 1H; J=15,8; 5,7); 6,54 (d, 1H; J=15,8); 6,61 (s, 2H).
Очевидно, что описанный в настоящем изобретении синтез может быть осуществлен с большим количеством разнообразных вариаций. Все подобные вариации не должны восприниматься в отрыве от настоящего изобретения, а, напротив, должны рассматриваться в качестве составной части формулы изобретения.
Были также получены соединения по изобретению (примеры 31-102), которые являются ингибиторами FKBP12. Структурные формулы полученных соединений и результаты биологических экспериментов, которые были проведены по методикам, изложенным в данном описании изобретения, приведены в таблице IV.

Claims (11)

1. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира формулы
Figure 00000012

где R1 - С1-С5 алкил с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-С6 циклоалкилом, С3, или С5, или С6 циклоалкил, или Ar1, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 2-тиенила, 2-фуранила, 2-тиазолила или фенила;
Х - кислород;
Y - кислород или NR2, где R2 является водородом;
Z - С2-С6 алкил или алкенил с линейной или разветвленной цепью, который замещен по одному или более чем одному положению Аr2 или С3-С6 циклоалкилом, где Аr2 выбран из группы, состоящей из фенила, 2-, 3- или 4-пиридила, фенила, замещенного метилендиокси, и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо представляют собой хлоро или С1-С4 алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
2. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира по п.1, имеющее формулу
Figure 00000013

где R1 - С1-С5 алкил с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-С6 циклоалкилом, С3, или C5, или С6 циклоалкил, или Ar1, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 2-тиенила, 2-фуранила, 2-тиазолила или фенила;
Z - С2-С6 алкил или алкенил с линейной или разветвленной цепью, который замещен по одному или более чем одному положению Аr2 или С3-С6 циклоалкилом, где Аr2 выбран из группы, состоящей из фенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо представляют собой хлоро или С1-С4 алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
3. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира по п.2, где R1 выбран из группы, состоящей из С1-С5 алкила с линейной или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила или 2-тиазолила.
4. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира формулы
Figure 00000014

где R1 представляет собой C1-С5 алкил с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-С6 циклоалкилом, или группу, выбранную из совокупности, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила;
Х представляет собой кислород;
Y представляет собой кислород;
Z представляет собой С2-С6 алкил или алкенил с линейной или разветвленной цепью, который замещен по одному или более чем одному положению Ar1 или С3-С6 циклоалкилом, где Ar1 выбран из 2-, 3- или 4-пиридила, фенила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо представляют собой хлоро или С1-С4 алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
5. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -проп-2-(Е)-енил (2S)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1 -пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1 -проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1 -пропил (2S)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-(4,5-дихлорфенил)-3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-4-циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиазолил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
1,7-дифенил-4-гептил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксамида.
6. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира по п.4, которое выбрано из группы, состоящей из
3-(2,5-диметоксифенил)-1 -пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2-пиридил)-1 -пропил (2S)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил]глиоксил)пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(2-тиенил)глиоксил-2-пирролидинкарбоксилата.
7. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира по любому из пп.1-6, которое обладает сродством к иммунофилинам типа FKBP.
8. Нейротрофное N-глиоксил-пролилэфирное производное по п.7, где иммунофилином типа FKBP является FKBP-12.
9. Нейротрофное N-глиоксил-пролилэфирное производное по любому из пп. 1-6, способное ингибировать ротамазную активность.
10. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира по любому из пп.1-9 для использования для стимуляции роста и регенерации нейронов или для предупреждения нейродегенерации.
11. Нейротрофное производное N-глиоксил-пролилового эфира по любому из пп.1-9 для использования для лечения неврологического расстройства, связанного с нейродегенерацией.
RU97111860/04A 1995-06-07 1996-06-05 Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами RU2186770C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 1995-06-07
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 1996-05-21

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000115383/04A Division RU2269514C9 (ru) 1995-06-07 1996-06-05 Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
RU2000105120/14A Division RU2000105120A (ru) 1995-06-07 2000-03-02 Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
RU2000105119/04A Division RU2000105119A (ru) 1995-06-07 2000-03-02 Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97111860A RU97111860A (ru) 1999-05-20
RU2186770C2 true RU2186770C2 (ru) 2002-08-10

Family

ID=23903990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97111860/04A RU2186770C2 (ru) 1995-06-07 1996-06-05 Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5614547A (ru)
JP (2) JP3557593B2 (ru)
AT (1) AT408187B (ru)
DK (1) DK176489B1 (ru)
LT (1) LT4484B (ru)
PT (1) PT102940A (ru)
RU (1) RU2186770C2 (ru)
TR (1) TR200001644T2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630660C2 (ru) * 2011-05-05 2017-09-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гибридный полипептид, презентирующий аминокислотные последовательности, и его применение

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
NZ336386A (en) * 1996-12-31 2001-09-28 Guilford Pharm Inc An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
NZ508462A (en) * 1998-06-03 2004-02-27 Guilford Pharm Inc Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
BR9815882A (pt) 1998-06-03 2002-09-17 Gpi Nil Holding Inc Sulfonamidas ligadas por n de ácido carboxìlicos n-heterocìclicos ouou de isósteros de ácidos carboxìlicos
ZA9811063B (en) * 1998-06-03 2000-07-07 Guilford Pharm Inc Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds.
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
EP1085853A1 (en) 1998-06-03 2001-03-28 GPI NIL Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
AP2001002052A0 (en) 1998-07-17 2001-03-31 Agouron Pharma Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
EP1196386A2 (en) 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
WO2001004090A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO2001004091A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
CZ200265A3 (cs) 1999-07-09 2002-07-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrofní pyrrolidiny a piperidiny
JP2003507376A (ja) * 1999-08-18 2003-02-25 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 神経活性を示すピペリジンおよびピロリジン誘導体
CA2383086A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
WO2001035948A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-25 Alcon Universal Ltd. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
DE60026568D1 (de) 1999-12-21 2006-05-04 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
CN1210274C (zh) 2000-02-11 2005-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 哌嗪和哌啶衍生物
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
EP1360173A2 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1882338A (zh) * 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
ES2564194T3 (es) 2005-02-09 2016-03-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulaciones líquidas para el tratamiento de enfermedades o dolencias
BRPI0707612B8 (pt) 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
US8222271B2 (en) 2006-03-23 2012-07-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US7943775B2 (en) * 2006-06-21 2011-05-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Small molecules for imaging protein-protein interactions
US20080306098A1 (en) * 2006-11-06 2008-12-11 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
US20090054334A1 (en) * 2007-05-23 2009-02-26 Mutz Mitchell W Combinatorial improvement of bifunctional drug properties
US20090053245A1 (en) * 2007-05-29 2009-02-26 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics and Efficacy of Anti-Angiogenic Drugs and Drugs Treating Diseases of the Blood
WO2009055042A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of anti-infective therapeutics
AU2008338989A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
CN106381280B (zh) 2010-05-13 2020-08-04 加州大学董事会 用于诱导人类多能干细胞的方法和组合物
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630660C2 (ru) * 2011-05-05 2017-09-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гибридный полипептид, презентирующий аминокислотные последовательности, и его применение
US9938340B2 (en) 2011-05-05 2018-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid sequence presenting fusion polypeptide and its use
US10647765B2 (en) 2011-05-05 2020-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid sequence presenting fusion polypeptide and its use

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001644T2 (tr) 2004-12-21
JPH08333334A (ja) 1996-12-17
JP2002371058A (ja) 2002-12-26
ATA900296A (de) 2001-02-15
LT4484B (lt) 1999-03-25
LT98001A (en) 1998-11-25
AT408187B (de) 2001-09-25
DK176489B1 (da) 2008-05-13
JP3557593B2 (ja) 2004-08-25
US5614547A (en) 1997-03-25
DK199901518A (da) 1999-10-22
PT102940A (pt) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
US6500959B1 (en) Pyrrolidine derivatives and processes for preparing same
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2269514C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
US6509477B1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU742575B2 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090606