JP2002371058A - ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤の製造方法 - Google Patents

ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤の製造方法

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JP2002371058A JP2002113933A JP2002113933A JP2002371058A JP 2002371058 A JP2002371058 A JP 2002371058A JP 2002113933 A JP2002113933 A JP 2002113933A JP 2002113933 A JP2002113933 A JP 2002113933A JP 2002371058 A JP2002371058 A JP 2002371058A
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エス．ハミルトン グレゴリー
Joseph P Steiner
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対し親和性を持つ
神経栄養化合物、イムノフィリンタンパク質と関係があ
る酵素活性の阻害剤、特にペプチジル−プロリルイソメ
ラーゼやロタマーゼ酵素活性の阻害剤としての該化合物
の製造法の提供。 【解決手段】下式の神経栄養化合物、神経性障害の治療
のための該化合物を含む薬剤組成物の製造法であって、
ａ）Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルク
ロライドと反応させ；ｂ）得られた生成物と炭素求核試
薬との反応により中間体化合物を形成し；ｃ）該中間体
化合物をアルコール、アミド、保護されたアミノ酸残基
と反応させ、ｄ）さらに式Ｙ−Ｚ〔ＹはＯＨ、ＮＨＲ2
（Ｒ2はＨ、Ｃ1-6のアルキル）〕とカップリングするこ
とからなる、製造法。 【化１】 （式中、Ｒ1 ，Ｚ＝親油基、Ｘ＝Ｏ，Ｓ等、Ｙ＝Ｏ，Ｎ
Ｈ等）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＦＫＢＰ型のイム
ノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物(neu
rotrophic compound) 、それらの製法およびイムノフィ
リンタンパク質と関係がある酵素活性の阻害剤、特に、
ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ酵
素活性の阻害剤としての使用方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】イムノフィリンという用語は主要な免疫
抑制剤、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６およ
びラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタ
ンパク質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロ
フィリン、およびＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦ
ＫＢＰである。シクロスポリンＡはシクロフィリンに結
合し、ＦＫ５０６およびラパマイシンはＦＫＢＰに結合
する。これらのイムノフィリン−薬剤複合体は種々の細
胞間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互作用す
る。
【０００３】イムノフィリンはペプチジル−プロリルイ
ソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）またはロタマーゼ酵素活性
を有することが知られている。ロタマーゼ活性はイムノ
フィリンタンパク質のシスおよびトランス異性体の相互
変換の触媒作用の役目を果たすものであると決められて
いる。
【０００４】イムノフィリンは免疫組織において最初に
発見され、そして研究された。イムノフィリンのロタマ
ーゼ活性の阻害はＴ細胞の増殖の阻害を導き、それによ
り免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６お
よびラパマイシンにより示される免疫抑制作用を引き起
こすことが当業者により当初推定された。さらに研究さ
れ、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自
体では、免疫抑制剤活性に対して十分ではないことが示
されている（Schreiber 等, Science, 1990, vol. 250,
pp. 556-559）。イムノフィリン−薬剤複合体は作用の
それらの様式として第３のタンパク質の標的と相互作用
することが示されている（Schreiber 等, Cell, 1991，
vol. 66, pp. 807-815）。ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６および
ＦＫＢＰ−ＣｓＡの場合、薬剤−イムノフィリン複合体
はＴ細胞増殖を導く信号を伝達するＴ細胞受容体阻害性
の酵素カルシニューリンに結合する。同様に、ラパマイ
シンとＦＫＢＰとの複合体はＲＡＦＴ１／ＦＲＡＰタン
パク質と相互作用し、そしてＩＬ−２受容体からの信号
伝達を阻害する。
【０００５】イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存
在することが見出されている。イムノフィリンは免疫系
に比べ中枢神経系に１０−５０倍豊富に存在する。神経
組織内でイムノフィリンはニューロン突起伸長、酸化窒
素合成および神経伝達物質放出に影響を及ぼすようであ
る。
【０００６】ピコモル濃度の免疫抑制剤、例えばＦＫ５
０６およびラパマイシンがＰＣ１２細胞および知覚神
経、すなわち後根神経節細胞（ＤＲＧ）における軸索の
成長を刺激することが見出されている（Lyons 等, Pro
c. of Natl. Acad. Sci., 1994,vol. 91, pp. 3191-319
5 ）。全身の動物実験において、ＦＫ５０６は表面的な
神経損傷に続く神経再生を刺激することが見出され、そ
して座骨神経機能障害を伴う動物における機能回復を結
果的に導く。
【０００７】驚くべきことに、ＦＫＢＰに対する高い親
和性を有する薬剤が神経栄養作用を引き起こす強力なロ
タマーゼ阻害剤であることが見出されている（Lyons
等）。これらの発見は種々の末梢神経障害の処置や中枢
神経系（ＣＮＳ）のニューロン再成長の増加における免
疫抑制剤の使用を示唆する。神経変性障害、例えばアル
ツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化
（ＡＬＳ）が該障害において影響を受けたニューロンの
特定の集合に特異的な神経栄養基質の損失または減少し
た利用可能性に起因して生じ得ることが研究により示さ
れている。
【０００８】中枢神経系における特定のニューロン集合
体に影響を及ぼすいくつかの神経栄養因子は同定されて
いる。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子（ＮＧ
Ｆ）の減少または損失に起因することが推定されてい
る。このため、アルツハイマー病患者を外因性神経成長
因子またはその他の神経栄養タンパク質、例えば脳誘導
神経因子（ＢＤＮＦ）、グリア誘導神経因子、毛様体神
経栄養因子および変性ニューロン集合体の残存を増加す
るためのニューロトロピン−３で治療することが提案さ
れている。
【０００９】種々の神経学的疾病状態におけるこれらの
タンパク質の臨床への適用は、神経系の標的への、大き
いタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさによ
り妨げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑
制剤は比較的小さく、そして優れた生体利用可能性およ
び特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与され
ると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷
および不可逆的な間隙性線維症（Kopp等, 1991, J. Am.
Soc. Nephrol. 1:162）；神経学的欠損、例えば不随意
の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の
頭痛（De Greon等, 1987, N. Engl. J. Med. 317:86
1）；および血管系の高血圧やそれに起因する合併症（K
ahan 等, 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725 ）等を含
む多くの非常に危険な副作用を示す。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】免疫抑制剤化合物の使
用に伴う副作用を防止するために、本発明は、種々の神
経病理学的状態においてニューロン成長および再生を促
進し、その場合、ニューロン修復は物理的損傷や疾病状
態、例えば糖尿病による末梢神経損傷、中枢神経系（脊
髄および脳）への物理的損傷、発作を伴う脳損傷を包含
して促進され得るための、そしてパーキンソン病、アル
ツハイマー病および筋萎縮側索硬化を包含する神経変性
に関連する神経学的障害の治療のための、小分子ＦＫＢ
Ｐロタマーゼ阻害剤を含有する非免疫抑制性化合物を提
供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明はＦＫＢＰ型のイ
ムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の
新規群に関する。このタンパク質に一旦結合すると、神
経栄養化合物はイムノフィリンタンパク質と関係がある
酵素活性、特にロタマーゼ酵素活性の強力な阻害剤であ
り、それによりニューロン再生および成長を刺激する。
本発明化合物の重要な特徴は、それらが神経栄養活性の
他には、顕著な免疫抑制活性を何ら示さないということ
である。
【００１２】本発明の好ましい態様は、次式：
【化１８】 〔式中、Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ない
し７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は
１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、
３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−
チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２
−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もし
くは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基（ＣＨ2 ）、また
はＨ2 を表し、Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ2 （式
中、Ｒ2 は水素原子または炭素原子数１ないし６のアル
キル基を表す）で表される基を表し、そしてＺは炭素原
子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはア
ルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の
位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子
数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし
６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル
鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2 を
表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−インドリル基、
２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−
チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−
ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択さ
れ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１
ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジ
ルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択
される１ないし３個の置換基を有し、Ｚはまた次式：
【化１９】 （式中、Ｒ3 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基または上記Ａｒ1で置換された炭素原子数
１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ａｒ1 からなる群から選択され、Ｘ2 はＯまたは次式：
ＮＲ5 （式中、Ｒ5 は水素原子、炭素原子数１ないし６
の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基から
なる群から選択される）で表される基を表し、Ｒ4 はフ
ェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖も
しくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル基、およびフ
ェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表
される基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、また
はそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物であ
る。
【００１３】本発明のもう一つの好ましい態様は、次
式：
【化２０】 〔式中、Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ない
し７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は
１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、
３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−
チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２
−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もし
くは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル
基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１または
それ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されてお
り、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原
子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしく
はアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、ま
たはＡｒ2 を表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−イ
ンドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾ
リル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−
もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群
から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１な
いし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ
ル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭
素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表
される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
れ得る塩もしくは水和物である。
【００１４】本発明の別の好ましい態様は、次式：
【化２１】 〔式中、Ｚ’は次式：
【化２２】 （式中、Ｒ3 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基または上記Ａｒ1で置換された炭素原子数
１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ａｒ1 からなる群から選択され、Ｘ2 はＯまたは次式：
ＮＲ5 （式中、Ｒ5 は水素原子、炭素原子数１ないし６
の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基から
なる群から選択される）で表される基を表し、Ｒ4 はフ
ェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖も
しくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、およびフ
ェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群か
ら選択される）で表される基を表す〕で表される神経栄
養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もし
くは水和物である。
【００１５】本発明のもう一つの好ましい態様は、イム
ノフィリンのロタマーゼ活性を阻害するＦＫＢＰ型イム
ノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物であ
る。
【００１６】本発明の別の好ましい態様は、イムノフィ
リンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフ
ィリンに対する親和性を有する化合物の治療有効量を投
与することからなる、動物の神経学的障害を治療する方
法である。
【００１７】本発明のもう一つの好ましい態様は、イム
ノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イ
ムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の
有効量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物に
おいてニューロン再生および成長を促進する方法であ
る。
【００１８】本発明のさらに別の好ましい態様は、イム
ノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イ
ムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の
有効量を動物に投与することからなる、動物において神
経変性を防止する方法である。
【００１９】本発明の新規な神経栄養化合物は、ＦＫＢ
Ｐ型イムノフィリン、例えばラパマイシン、ＦＫ５０６
およびシクロスポリンに結合するその他の公知化合物に
比べ比較的小さい分子である。
【００２０】本発明の神経栄養化合物は、ＦＫ５０６結
合タンパク質、例えばＦＫＢＰ−１２に対する親和性を
有する。本発明の神経栄養化合物がＦＫＢＰに結合され
ると、それらはプロリル−ペプチジルシス−トランスイ
ソメラーゼ活性または前記結合タンパク質のロタマーゼ
活性を突然阻害し、そして軸索の成長を刺激する一方、
免疫抑制作用を示さないことが見出されている。とりわ
け本発明は、次式Ｉ：
【化２３】 〔式中、Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ない
し７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は
１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、
３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−
チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２
−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もし
くは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基（ＣＨ2 ）、また
はＨ2 を表し、Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ2 （式
中、Ｒ2 は水素原子または炭素原子数１ないし６のアル
キル基を表す）で表される基を表し、そしてＺは炭素原
子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはア
ルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の
位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子
数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし
６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル
鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2 を
表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−インドリル基、
２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−
チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−
ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択さ
れ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素
原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１
ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジ
ルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択
される１ないし３個の置換基を有し、Ｚはまた次式：
【化２４】 （式中、Ｒ3 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基または上記Ａｒ1で置換された炭素原子数
１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ａｒ1 からなる群から選択され、Ｘ2 はＯまたは次式：
ＮＲ5 （式中、Ｒ5 は水素原子、炭素原子数１ないし６
の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基から
なる群から選択される）で表される基を表し、Ｒ4 はフ
ェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖も
しくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、およびフ
ェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表
される基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、また
はそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関
する。
【００２１】好ましい化合物は、次式ＩＩ：
【化２５】 〔式中、Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖
または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子
数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ない
し７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記ア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基または
ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は
１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、
３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−
チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２
−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基か
らなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子
数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア
ルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もし
くは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群
から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル
基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１または
それ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されてお
り、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原
子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしく
はアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、ま
たはＡｒ2 を表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−イ
ンドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾ
リル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−
もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群
から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１な
いし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ
ル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭
素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独
立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表
される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩
もしくは水和物である。
【００２２】もう一つの好ましい態様において、本発明
の新規化合物は次式ＩＩＩ：
【化２６】 〔式中、Ｚ’は次式：
【化２７】 （式中、Ｒ3 は場合により炭素原子数３ないし８のシク
ロアルキル基または上記Ａｒ1で置換された炭素原子数
１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換
Ａｒ1 からなる群選択され、Ｘ2 はＯまたは次式：ＮＲ
5 （式中、Ｒ5 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直
鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる
群から選択される）で表される基を表し、Ｒ4 はフェニ
ル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしく
は分岐アルキル基もしくはアルケニル基、およびフェニ
ル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは
分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群から選
択される）で表される基を表す〕で表される化合物、ま
たはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物で
ある。
【００２３】本発明の化合物は、エナンチオマーまたは
ジアステレオマーのいずれかの立体異性体として存在す
る。１位（式１）での立体化学はＲまたはＳであり、Ｓ
が好ましい。エナンチオマー、ラセミ体およびジアステ
レオマー混合物が本発明の範囲内に包含される。エナン
チオマーならびにジアステレオマーは当業者に公知の方
法により分離され得る。
【００２４】ＦＫＢＰのようなイムノフィリンは次式：
Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｙａａ（式中、ＸａａおよびＹａａは
親油性アミノ酸残基を表す）で表されるモチーフを含有
するペプチド基質を優先的に認識する（Schreiber 等,
J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison およびStein,
1990, Biochemistry, 29, 3813-3816）。親油置換基を
有するこのようにして修飾されたプロリル疑似ペプチド
化合物はＦＫＢＰ活性部位の疎水コアに対して高い親和
性で結合し、そしてそのロタマーゼ活性を阻害するであ
ろう。
【００２５】本発明の好ましい化合物は以下のものを包
含する： ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジ
ンカルボキシレート、３−フェニル−１−プロペ−２−
（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロ
ロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジ
ンカルボキシレート、３−（４，５−ジクロロフェニ
ル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート、３−（４，５−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキ
ソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−
シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリ
ジンカルボキシレート、３−シクロヘキシル−１−プロ
ペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−
プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−
ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー
ト、（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロペ−２−
（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート、（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニ
ル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート、（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニ
ル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート、（１Ｒ）−１−（４，
５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ
ペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フ
ェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキ
ソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカル
ボキシレート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−
１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル
−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１
−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−
〔２−フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシ
レート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（１，２−ジオキソ−２−〔２−チエニル〕）エチル−
２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１−
プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２
−チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレ
ート、３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−
（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロ
リジンカルボキシレート、１，７−ジフェニル−４−ヘ
プチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）
−２−ピロリジンカルボキシレート、３−フェニル−１
−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２
−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミ
ド、１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ
ペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル、１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２
−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−ロイシン
エチルエステル、１−〔１−（３，３−ジメチル−１，
２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニ
ルグリシンエチルエステル、１−〔１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−
Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、１−〔１−
（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ
−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステ
ル、および１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ
オキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−イソロイシン
エチルエステル。
【００２６】本発明の化合物は無機または有機酸および
塩基から誘導される塩の形態で使用され得る。そのよう
な酸塩には以下のものが包含される：酢酸塩、アジピン
酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート酪酸塩、クエン
酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク
ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプ
タン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミススルフェートヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨ
ウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエー
ト（パルミチン酸塩）、ペクチン酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアン酸塩、トシ
レートおよびウンデカン酸塩。塩基塩はアンモニウム
塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム
塩、カルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマ
グネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミ
ノ酸例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。ま
た、塩基性窒素含有基はそのような試薬、例えば低級ア
ルキルハロゲン化物例えば塩化、臭化およびヨウ化メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキルスルフ
ェート、例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよび
ジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば塩
化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルお
よびステアリル、アルアルキルハロゲン化物例として臭
化ベンジルおよびフェンエチル等で四分化されていても
よい。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれによ
り得られる。
【００２７】本発明の神経栄養化合物は患者に周期的に
投与され、神経学的障害に治療を施すか、またはニュー
ロン再生および成長を刺激することが望ましいその他の
理由、例えば神経変性に関連する種々の末梢神経病的お
よび神経学的障害に治療を施すことができる。本発明の
化合物は種々の哺乳類の神経学的障害の治療のために、
ヒト以外の哺乳動物に投与されてもよい。
【００２８】本発明の新規化合物はロタマーゼ活性の強
力な阻害剤であり、そして非常に高度の神経栄養活性を
有する。この活性は損傷したニューロンの刺激、ニュー
ロン再生の促進、神経変性の防止、およびニューロン変
性や末梢神経病と関連することが知られている様々な神
経学的障害の治療に有用である。治療され得る神経学的
障害には以下のものが包含されるが、それらに限定され
るものではない：三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、
重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化、進
行性筋萎縮、進行性球状遺伝性筋萎縮、ヘルニア様破壊
または脱出インバータブラエ(invertabrae) 椎間板症候
群、頸部脊椎症、叢障害(plexus disorders)、胸部出口
破損症候群、末梢ニューロパシー例えば鉛、ダプソン、
マダニ、プロフィリア(prophyria) またはギャン−バレ
ー症候群により引き起こされる疾病、アルツハイマー病
およびパーキンソン病。
【００２９】上記の目的のために、本発明の化合物は経
口で、非経口で、吸入スプレーにより、局部的に、直腸
に、経鼻で、経頬で、経膣で、または慣用の非毒性の薬
学的に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有す
る投与配合剤中の移入レザバーを介して投与され得る。
本明細書において使用されるような非経口という用語は
皮下、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、脊髄内、心室内（脳
室内）、胸骨内および頭蓋内注射または注入（輸液）法
を包含する。
【００３０】中枢神経系標的として治療を有効にするた
めに、イムノフィリン−薬剤複合体は末端で投与された
場合に血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関
門を通過できない本発明の化合物は心室内（脳室内）経
路により有効に投与され得る。
【００３１】薬剤組成物は、例えば滅菌注入水性または
油性懸濁液として、滅菌注入製剤の形態であってよい。
この懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を
用いて当業界では公知の技術に従って製剤化され得る。
滅菌注入製剤はまた、非毒性で非経口（注射）に適合し
得る希釈剤または溶剤中の滅菌注入液または懸濁液、例
えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使
用され得る適用可能なビヒクルおよび溶剤は水、リンガ
ー液および等張塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌
固定油が溶剤または懸濁媒体として通常使用される。こ
の目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等のあ
らゆる非刺激性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例え
ばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注入可能
なオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシ
エチル化体の製造における用途を見出す。これらの油溶
液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分
散剤を含有し得る。
【００３２】化合物はカプセルまたは錠剤の形態で、例
えば水性懸濁液または水溶液として経口投与され得る。
経口用の錠剤の場合、慣用の担体はラクトースおよびコ
ーンスターチを包含する。滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態で
の経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび
乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口用途
に要求される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組
合せられる。所望するならば、ある種の甘味料および／
または香味料および／または着色料が添加され得る。
【００３３】本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与の
ために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、
室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため
直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激
性の賦形剤と薬剤とを混合することにより製造され得
る。そのような物質はココアバター、密蝋およびポリエ
チレングリコールを包含する。
【００３４】本発明の化合物はまた、特に治療が行われ
る病気が眼、皮膚またはより下部の腸管の神経学的障害
等の局部適用により容易に接近し得る領域または器官を
包含する場合には、局部に投与されてもよい。適当な局
部製剤は上記領域の各々のために容易に調製される。
【００３５】眼への使用のために、上記化合物は等張ｐ
Ｈ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または
好ましくは防腐薬例えば塩化ベンジルアルコニウムを含
み、もしくは含まずに等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の
溶液として製剤化され得る。また、眼への使用のため
に、上記化合物は軟膏例えばワセリン中に製剤化されて
もよい。
【００３６】皮膚への局部的適用のために、上記化合物
は該化合物を懸濁または溶解されてその中に含有する適
当な軟膏、例えば以下の１種またはそれ以上の混合物中
に製剤化され得る：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリ
ン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。また、
上記化合物は例えば以下の１種またはそれ以上の混合
物：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベー
ト６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコ
ール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール
および水中に懸濁または溶解されて活性化合物を含有す
る適当なローションまたはクリームに製剤化されてもよ
い。
【００３７】より下部の腸管に対する局部適用は直腸坐
剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行われ得
る。
【００３８】上記有効化合物約０．１ｍｇないし約１０
０００ｍｇのオーダーでの投与レベルが上記状態の処置
に有用であり、約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇのレ
ベルが好ましい。単一投与形態を製造するために担体物
質と組合せられ得る有効成分の量は処置される主体およ
び投与の特定の様式に応じて変化するであろう。
【００３９】しかしながら、特定の患者に対する特定の
投与レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体
重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の
頻度、薬剤の併用、処置される特定の疾病の程度および
投与の形態等の種々の因子に依存するであろう。
【００４０】上記化合物はその他の神経栄養薬剤、例え
ば神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア誘導神経因子、
脳誘導神経因子、毛様体神経栄養因子およびニューロト
ロピン−３と共に投与され得る。その他の神経栄養薬剤
の投与レベルは上記の因子および薬剤併用の神経栄養作
用に依存するであろう。
【００４１】
【発明の実施の形態】Ｋi 試験方法 本発明化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロ
タマーゼ）活性の阻害は文献（Harding, M. W.等, Natu
re 341: 758-760 (1989); Holt等, J. Am. Chem. Soc.
115: 9923-9938）に記載の公知方法により評価され得
る。これらの値は見掛けのＫi として得られ、そして表
１に実施例１−３０のいくつかに対して提示されてい
る。モデル基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のアラニン−プロ
リン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス体
からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合
アッセイにおいて分光光度法により追跡される。異なる
濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻
害が決定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数として
の１次速度定数における変化として分析されて、見掛け
のＫi 値が得られる。
【００４２】プラスチック製キュベット中に、氷冷アッ
セイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，１０
０ｍＭ ＮａＣｌ）９５０ｍｌ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭト
リス−Ｃｌ ｐＨ７．５中２．５ｍＭ，１００ｍＭ Ｎ
ａＣｌ，１ｍＭジチオトレイトール）１０ｍｌ、キモト
リプシン（１ｍＭ ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）２５ｍｌ
およびジメチルスルホキシド中に種々の濃度にある試験
化合物１０ｍｌを添加する。反応は基質（スクシニル−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリ
ド，トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ ＬｉＣ
ｌ中５ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌの添加により開始される。
【００４３】時間に対する３９０ｎｍでの吸光度が分光
光度計を用いて９０秒間追跡され、そして速度定数が時
間データファイルに対する吸光度から決定される。上記
実験に対するデータが表１にまとめられている。
【００４４】
【表１】
【００４５】哺乳細胞において、ＦＫＢＰ−１２はイノ
シトール三リン酸受容体（ＩＰ3 Ｒ）およびリアノジン
(ryanodine) 受容体（ＲｙＲ）と複合化する。本発明の
神経栄養化合物は、カルシウシムチャンネルに「漏れ(l
eaky) 」を引き起して（Cameron 等, 1995）、上記複合
体からＦＫＢＰ−１２を解離すると考えられている。カ
ルシウム流（フラックス）は軸索伸長に関連し、その結
果、ＩＰ3 Ｒ受容体およびリアノジン受容体は薬剤の神
経栄養作用に関連するであろう。薬剤はＩＰ3Ｒ受容体
としてＦＫＢＰ−１２と同じ部位に結合するので、該薬
剤はＦＫＢＰ−１２からのチャンネル（流れ）を置き換
えると推定される。
【００４６】ニワトリ後根ガングリオン培養および軸索
成長 後根ガングリオンが妊娠１０日目のニワトリの胚から切
断された。全体のガングリオン外植片が薄層マルチゲル
コート１２ウエルプレート上で２ｍＭグルタミンおよび
１０％ウシ胎児血清を補足し、そして１０μＭシトシン
β−Ｄアラビノフラノシド（Ａｒａ Ｃ）を含有するリ
ーボビッツ(Liebovitz) Ｌ１５＋高グルコース培地と共
に５％ＣＯ2 を含有する環境中３７℃で培養された。２
４日後、ＤＲＧは神経成長因子、イムノフィリンリガン
ドまたはＮＧＦと薬剤の組合せの種々の濃度で処理され
た。薬剤処理４８日後、ガングリオンは相コントラスト
またはツァイス・アキシオベルト(Zeiss Axiovert)倒立
顕微鏡を用いるホフマン・モジュレーションコントラス
トの下で可視化された。外植片の顕微鏡写真が作成さ
れ、そして軸索成長が測定された。各実験条件毎の測定
された軸索の全数と共に、ＤＲＧの直径より大きい軸索
が陽性として計測された。３ないし４のＤＲＧがウエル
毎に培養され、そして各処理は２重に行われた。上記実
験に対するデータは表２にまとめられている。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【実施例】以下の実施例は本発明の好ましい態様の説明
であり、そしてそれにより本発明を制限するものではな
い。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全ての
％は特記しない限り最終的伝達系または調製された配合
剤の重量％に基づいており、そして全量は１００重量％
に等しい。
【００４９】本発明の化合物は確立された化学変換を利
用する種々の合成シーケンスにより製造され得る。本発
明化合物への一般的経路はスキームＩに記載されてい
る。Ｎ−グリオキシプロリン誘導体は、スキームＩに示
されるように、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオ
キサリルクロリドと反応させることにより製造され得
る。得られるオキサメートは種々の炭素求核試薬と反応
されて、中間体化合物が得られ得る。これら中間体は次
いで種々のアルコール、アミドまたは保護されたアミノ
酸残基と反応され、本発明のプロピルエステルおよびア
ミドが得られる。
【化２８】
【００５０】実施例１ メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキ
シエチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成 乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩化
水素（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を０℃
まで冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３
８．７４ミリモル；２．１当量）と処理する。窒素雰囲
気下に形成されるスラリーを１５分間攪拌した後、塩化
メチレン（４５ｍｌ）中のメチルオキサリルクロリド
（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下して
添加する。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌す
る。固体を除去するために濾過した後、有機相を水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、そして濃縮する。粗製残
渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の５０％酢酸エチ
ルで溶離して精製し、赤色がかった油状物として生成物
３．５２ｇ（８８％）を得る。シス−トランス回転異性
体の混合物；トランス回転異性体に対するデータを示
す。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．９３（ｄ
ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２
Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４
（ｓ，３Ｈ全体）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
４，３．３）。
【００５１】実施例２ ピロリジニルアルキルオキサメートの合成のための一般
的方法〔メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−
３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレートの製法を例示〕 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中のメチル（２
Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）
−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１
０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、そし
てＴＨＦ中の１，１−ジメチルプロピルマグネシウムク
ロリドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍｌと処理する。得られ
る均質混合物を−７８℃で３時間攪拌した後、混合物を
飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして
酢酸エチル中に抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮し、さらに溶媒を除去して得られる粗製
物質をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エ
チルで溶離して精製し、無色油状物としてオキサメート
２．１０ｇ（７５％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：ｄ ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６
（ｓ，３Ｈ各々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７
−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．
５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２
（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
【００５２】実施例３ ピロリジンカルボン酸の製造のための一般的方法〔（２
Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペン
チル）−２−ピロリジンカルボン酸の製法を例示〕 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジ
メチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ ＬｉＯＨ
（１５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を
０℃で３０分間および室温で一晩攪拌する。混合物を１
Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、水で希釈し、そして
塩化メチレン１００ｍｌ中に抽出する。有機抽出物をブ
ライン（塩水）で洗浄し、そして濃縮し、さらに精製を
必要としない雪のような白色固体１．７３ｇ（８７％）
を生成する。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８
７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ各
々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２
Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；
３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．
５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
【００５３】実施例４
【化２９】 プロリルエステルの合成のための一般的方法〔３−フェ
ニル−１−プロリル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル
−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
キシレートの製法を例示〕 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチル
ペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ；
２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール
（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、シ
ョウノウスルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８
ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の混合物を窒
素雰囲気下で一晩攪拌する。反応混合物をセライト(Cel
ite)を通して濾過し固体を除去し、そして真空下濃縮
し、そして粗製物質をフラッシュカラム（ヘキサン中の
２５％酢酸エチル）で精製し、無色油状物として生成物
７２０ｍｇ（８０％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：ｄ ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１９（ｓ，３
Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄｍ，２
Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；
２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１
４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；７．１６
（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）。
【００５４】実施例５
【化３０】 ３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２
Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペン
チル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８０％， 1
Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８
６（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２５
（ｓ，３Ｈ）；１．５４−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．
１０−２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５２−３．５５
（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，
８．９）；４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ）；６．２７
（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．
９）；７．１３−７．５０（ｍ，５Ｈ）。この化合物は
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチル
ペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３
の方法により製造される。
【００５５】実施例６
【化３１】 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロ
ピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオ
キソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，６
１％， 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８４
（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，
３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５
Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；
３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８
３（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５２
（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）。この化合物は
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチル
ペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３
の方法により製造される。
【００５６】実施例７
【化３２】 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロ
ペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート，６６％， 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）：ｄ ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３
Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．１１
（ｍ，５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．
５５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８８
（ｓ，６Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１
（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．６３（ｓ，２Ｈ）。この化合物
は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチ
ルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例
３の方法により製造される。
【００５７】実施例８
【化３３】 ３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペ−２−
（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート，７０％， 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ
０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２
５（ｓ，３Ｈ）；１．５１−１．８７（ｍ，２Ｈ）；
１．８７−２．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５１−３．５７
（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．４，８．６）；４．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
０）；６．２０−６．３４（ｍ，１Ｈ）；６．５０−
６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；７．１３−７．２４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３）；７．３９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３）；７．４７（ｓ，１Ｈ）。この化合
物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメ
チルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの実施
例３の方法により製造される。
【００５８】実施例９
【化３４】 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロ
ペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ
チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート，８２％， 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２
２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０−
２．１０（ｍ，５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ，２
Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）；
４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２
Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．２，１５．８）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．
０）；６．９３（ｓ，１Ｈ）。この化合物は（２Ｓ）−
１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）
−２−ピロリジンカルボン酸からの実施例３の方法によ
り製造される。
【００５９】実施例１０
【化３５】 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）
−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチ
ル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９０％， 1Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８５
（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，
３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ，７Ｈ）；２．４６−
２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ，２
Ｈ）；４．４２−４．８２（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｔ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７）；７．０５−７．２１
（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ，７Ｈ）。この
化合物は（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−
ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からの
実施例３の方法により製造される。
【００６０】実施例１１ 必須の置換されたアルコールは有機合成の当業者に公知
の多くの方法により製造され得る。スキームＩＩに記載
されるように、置換されたベンズアルデヒドは、メチル
（トリフェニルホスホラニリデン）−アセテートとの反
応で種々のトランス−シンナメートを得ることにより、
フェニルプロパノールに同族体化され得る。上記シンナ
メートは過剰の水素化アルミニウムリチウムとの反応に
よるか、または適当な還元剤により飽和エステルの接触
水素添加および還元による二重結合の段階的な還元によ
り飽和アルコールに還元され得る。また、トランス−シ
ンナメートは水素化ジイソブチルアルミニウムの使用に
より（Ｅ）アリルアルコールに還元され得る。
【化３６】
【００６１】より長い長鎖アルコールはベンジルおよび
高級アルデヒドの同族体化により製造され得る。また、
これらのアルデヒドは相当するフェニル酢酸と高級酸、
およびフェニルエチルと高級アルコールの変換により製
造され得る。
【００６２】実施例１２ アクリル酸エステルの合成のための一般的方法〔メチル
（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメー
トの製法を例示〕 テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の３，４，５−ト
リメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ；２５．４８ミ
リモル）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデ
ン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ミリモル）の
溶液を一晩還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル
２００ｍｌで希釈し、水２×２００ｍｌで洗浄し、乾燥
し、そして真空下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカ
ラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製
し、白色結晶性固体としてシンナメート５．６３ｇ（８
８％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：ｄ ３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，６
Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．７２
（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）。
【００６３】実施例１３ メチル（４，５−ジクロロ）トランス−シンナメート，
８０％， 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
ｄ ３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１６．８）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．
１）；７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）；７．５６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；７．５８（ｓ，１Ｈ）。この
化合物は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドか
らの実施例１１の方法により製造される。
【００６４】実施例１４ メチル（４，５−メチレンジオキシ）トランス−シンナ
メート，７４％， 1ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：ｄ ３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．０１（ｓ，２
Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．８１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．２）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６）。この化合物は３，４，５−トリメトキ
シベンズアルデヒドからの実施例１１の方法により製造
される。
【００６５】実施例１５ メチル（２−シクロヘキシル）−（Ｅ）−アクリレー
ト，８０％， 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：ｄ １．１２−１．４３（ｍ，５Ｈ）；１．５
２−１．８７（ｍ，５Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；
３．７１（ｓ，３Ｈ）；５．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．２，１５．８）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
８，１５．８）。この化合物は３，４，５−トリメトキ
シベンズアルデヒドからの実施例１１の方法により製造
される。
【００６６】実施例１６ アクリル酸エステルから飽和アルコールの合成のための
一般的方法〔（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプ
ロパノールの製法を例示〕テトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トラン
ス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ミリモル）の
溶液を、攪拌しながら、そしてアルゴン雰囲気下で、Ｔ
ＨＦ（３５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１
４ミリモル）の溶液に滴下して添加する。添加完了後、
混合物を７５℃に４時間加熱する。冷却後、２Ｎ Ｎａ
ＯＨ１５ｍｌ、次に水５０ｍｌの注意深い添加により冷
却する。得られる混合物をセライトを通して濾過し、固
体を除去し、そして濾過固体を酢酸エチルで洗浄する。
一緒にした有機相を水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮
し、そしてシリカゲルカラム上、酢酸エチルで溶離して
精製し、透明油状物としてアルコール０．８６ｇ（５３
％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：ｄ １．２３（ｂｒ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，
２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．６６
（ｔ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，
６Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）。
【００６７】実施例１７ アクリル酸エステルからトランス−アリルアルコールの
合成のための一般的方法〔（３，４，５−トリメトキ
シ）フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノールの製法を例
示〕 トルエン（２５ｍｌ）中のメチル（３，３，５−トリメ
トキシ）−トランス−シンナメート（１．３５ｇ；５．
３５ミリモル）の溶液を−１０℃まで冷却し、そしてト
ルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液
（１．０Ｍ溶液１１．２５ｍｌ；１１．２５ミリモル）
と反応させる。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、そし
て次にメタノール３ｍｌで冷却し、ｐＨ１になるまで、
１Ｎ ＨＣｌで冷却する。反応混合物を酢酸エチル中に
抽出し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮する。シリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸
エチルで溶離して精製すると、粘稠油状物０．９６ｇ
（８０％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：ｄ ３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，
６Ｈ）；４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）；６．２９
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．７）；６．５４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ，２Ｈ）。
【００６８】実施例１８ （４，５−ジクロロ）フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エ
ノール，８９％， 1ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：ｄ １．５５（ｓ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝４．４）；６．３６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．
９，５．３）；６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；
７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７）；７．３
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．６）。この化合物は（３，４，５−トリメトキ
シ）−トランス−シンナメートからの実施例１６の方法
により製造される。
【００６９】実施例１９ （４，５−メチレンジオキシ）フェニルプロペ−２−
（Ｅ）−エノール，８０％， 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．５９（ｂｒ，１Ｈ）；４．
２９（ｂｒ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．２０
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９）；６．５２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０）；６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１，
２）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２）。この化合物
は（３，４，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメ
ートからの実施例１６の方法により製造される。
【００７０】実施例２０ フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノール，８５％， 1Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．７２
（ｂｒ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７）；
６．３６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７）；６．
６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；７．０２−７．５５
（ｍ，５Ｈ）。この化合物は（３，４，５−トリメトキ
シ）−トランス−シンナメートからの実施例１６の方法
により製造される。
【００７１】実施例２１ 側鎖の１位に置換基を有するアルコールはスキームＩＩ
Ｉに記載されるように、適当な求核試薬をアルデヒドに
添加することにより通常製造され得る。眼に活性な置換
アルコールが望ましい場合、当業者には公知の種々の方
法の一つによりラセミアルコールがプロキラルケトンに
酸化され、不斉還元が施され得る。
【化３７】
【００７２】実施例２２ １−置換アルカノールの製造のための一般的方法〔１，
３−ジフェニルプロパノールの合成を例示〕 乾燥ジエチルエーテル５０ｍｌ中の２−（ブロモエチ
ル）ベンゼン（１７．４５ｇ；９４．３ミリモル）の溶
液を、エーテル５０ｍｌ中のマグネシウムターニングス
(magnesium turnings)（２．５０ｇ；１０２．８ミリモ
ル）の攪拌スラリーに窒素雰囲気下で滴下して添加す
る。混合物を最初、還流が自己維持となるまでヒートガ
ンで加熱する。添加完了後、混合物を還流が維持される
まで３０分間外部から加熱する。エーテル２０ｍｌ中の
ベンズアルデヒド１０．０１ｇ（９４．３ミリモル）の
溶液を次に滴下して添加し、そして還流を３０分間継続
する。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム１５
０ｍｌ中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出する。溶媒
の除去後に得られる粗製物をフラッシュカラム上、５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、淡黄色油
状物としてアルカノール１３．７３ｇ（６９％）を得
る。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ
１．９３−２．３０（ｍ，３Ｈ）；２．７０−２．９０
（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｂｒ，１Ｈ）；７．１９−
７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，３
Ｈ）；７．３６−７．４７（ｍ，４Ｈ）。
【００７３】実施例２３ プロキラルケトンを介する眼に活性な１−置換アルカノ
ールへのラセミ１−置換アルカノールの変換のための一
般的方法〔（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロパ
ノールの合成を例示〕 ラセミ１，３−ジフェニル−１−プロパノール（１．２
６ｇ；５．９４ミリモル）の溶液をアセトン１０ｍｌ中
に溶解させ、そして橙色が維持されるまでジョーンズ試
薬を添加する。３０分間の攪拌後、反応物を２−プロパ
ノール２ｍｌの添加により冷却する。溶媒を沈澱固体か
らデカンテーションにより分離し、酢酸エチルで洗浄す
る。一緒にした有機相を水２×２０ｍｌで洗浄し、乾燥
し、そして濃縮する。粗製物をシリカゲルのプラグを通
し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して濾過する
と、白色結晶性固体として１，３−ジフェニルプロパノ
ン１．０７ｇ（８６％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
８．１）；３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）；７．２
９（ｍ，５Ｈ）；７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．９８
（ｍ，２Ｈ）。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
１，３−ジフェニルプロパンの溶液（１．０７ｇ；５．
０９ミリモル）を−２３℃まで冷却し、そしてＴＨＦ２
０ｍｌ中の不斉還元剤（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカ
ムフェニル−ボラン（１．８０ｇ；５．６０ミリモル）
と処理し、そして得られる溶液を−２３℃で一晩放置す
る。乾燥まで蒸発させた後、残渣をエーテル（６５ｍ
ｌ）およびジエタノールアミン（１．０ｇ）で処理し、
そして３時間攪拌する。混合物を次に濾過し、固体を除
去し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム上で、グ
ラジエント溶離液（５％酢酸エチル／ヘキサンから１０
％酢酸エチル）を用いて精製すると、結晶性白色固体と
して（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロパノール
６６０ｍｇ（６１％）を得る。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ １．９５−２．１５（ｍ，３
Ｈ）；２．５９−２．７８（ｍ，２Ｈ）；４．６５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，７．８）；７．１４−７．３５
（ｍ，１０Ｈ）。
【００７４】実施例２４
【化３８】 プロリルジペプチドの合成のための一般的方法〔１−
〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチ
ル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエ
ステルの製法の例示〕 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチル
ペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（１．１７ｇ；
４．８５ミリモル）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエス
テル塩化水素（１．２３ｇ；５．３３ミリモル）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１．１０ｇ；５．３３ミ
リモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍ
ｇ；４．８５ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中
の混合物をトリエチルアミン（１ｍｌ；７２６ｍｇ；
７．１７ミリモル）と処理し、そして一晩攪拌する。混
合物をセライトを介して濾過して固体を除去し、濃縮
し、そして溶媒除去後の粗製物をシリカゲルカラム上
で、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製する
と、１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ
ペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル２．０２ｇ（１００％）を得る。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ ０．８７
（ｔ，３Ｈ）；１．１６−１．２８（ｍ，９Ｈ）；１．
５８−１．９１（ｍ，５Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；
３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３８−３．４１
（ｍ，２Ｈ）；４．１１−４．１８（ｍ，４Ｈ）；４．
５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５）；４．７８−４．８０
（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；７．１９
（ｍ，５Ｈ）。
【００７５】以下に本発明の態様をまとめる。 ［１］ 次式：
【化３９】 〔式中、Ｒ1は、場合により、炭素原子数３ないし８の
シクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の
直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２な
いし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数
３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし
７のシクロアルケニル基、またはＡｒ1を表し、ここで
該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、また
はシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１な
いし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニ
ル基、またはヒドロキシ基で置換されてもよく、該Ａｒ
1は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリ
ル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル
基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル
基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニ
ル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数
１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭
素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル
基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素
原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選
択される１ないし３個の置換基を有し、Ｘは、酸素原子
または硫黄原子を表し、Ｙは、酸素原子またはＮＲ2を
表し、ここで該Ｒ2は、水素原子または炭素原子数１な
いし６のアルキル基を表し、そしてＺは、炭素原子数２
ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であって、該
アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡ
ｒ1で置換されている基、フェニル基においてメトキシ
基、塩素原子またはメチレンジオキシ基で置換されてい
てもよいフェニル−１−プロぺ−２−エニル基、炭素原
子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ない
し６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは炭素原
子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニル鎖に
より連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2、また
は次式：
【化４０】 で表されるフラグメントを表し、ここで該Ａｒ2は、２
−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３
−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−
チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およ
びフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭
素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基も
しくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アル
ケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしく
は炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノ
キシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立し
て選択される１ないし３個の置換基を有し、Ｒ3は、場
合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基ま
たは上記のＡｒ1で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭
素原子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1
から選択され、Ｘ2は、ＯまたはＮＲ5を表し、ここで該
Ｒ5は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしく
は分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし６の直
鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択され、Ｒ4は、
フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖
もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし
５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、およびフェニル
基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分
岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５の直鎖も
しくは分岐鎖アルケニル基から選択される。〕で表され
るが、ただし化合物フェニル１−（１，２−ジオキソ）
−プロピル−２−ピロリジンカルボキサミドは除く神経
栄養化合物の製造方法であって、 ａ）対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応する
メチルオキサリルクロライドと反応させ； ｂ）さらに、得られた生成物と炭素求核試薬との反応に
より中間体化合物を形成し； ｃ）さらに、中間体化合物を、アルコール、アミド、ま
たは保護されたアミノ酸残基と反応させ、 ｄ）上記中間体化合物は次式
【化４１】 〔式中、Ｒ1は上記において定義されたものを表し、そ
してＺはＨを表す。〕で表され、 ｅ）式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式
【化４２】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
びＺおよびＲ1は上記において定義されたものを表
す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
る、製造方法。 ［２］ 対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応
するメチルオキサリルクロライドと反応させることから
なる、［１］記載の化合物の製造方法。 ［３］ さらに、［２］記載の生成物と炭素求核試薬と
の反応により中間体化合物を形成することを含む、
［２］記載の方法。 ［４］ さらに、中間体化合物を、アルコール、アミ
ド、または保護されたアミノ酸残基と反応させることを
含む、［３］記載の方法。 ［５］ 中間体化合物は、次式
【化４３】 〔式中、Ｒ1は［１］において定義されたものを表し、
そしてＺはＨを表す。〕で表される、［１］ないし
［４］のいずれかに記載の方法。 ［６］ 式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式
【化４４】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
びＺおよびＲ1は［１］において定義されたものを表
す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
る、［１］に記載の化合物の製造方法。 ［７］ 次式：
【化４５】 〔式中、Ｒ1は、場合により、炭素原子数３ないし８の
シクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の
直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２な
いし９の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数
３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし
７のシクロアルケニル基、またはＡｒ1を表し、ここで
該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、また
はシクロアルケニル基は、場合により、炭素原子数１な
いし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニ
ル基、またはヒドロキシ基で置換されてもよく、該Ａｒ
1は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリ
ル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル
基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル
基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニ
ル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数
１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭
素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル
基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素
原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選
択される１ないし３個の置換基を有し、Ｚは、炭素原子
数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であっ
て、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上
記のＡｒ1で置換されている基、フェニル基においてメ
トキシ基、塩素原子またはメチレンジオキシ基で置換さ
れていてもよいフェニル−１−プロぺ−２−エニル基、
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数
１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル鎖もしくは
炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルケニ
ル鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2
を表し、ここで該Ａｒ2は、２−インドリル基、３−イ
ンドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾ
リル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−
もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基から選択さ
れ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直
鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ない
し６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１
ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４
のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ
基、およびアミノ基から独立して選択される１ないし３
個の置換基を有する。〕で表される神経栄養化合物の製
造方法であって、 ａ）対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応する
メチルオキサリルクロライドと反応させ； ｂ）さらに、得られた生成物と炭素求核試薬との反応に
より中間体化合物を形成し； ｃ）さらに、中間体化合物を、アルコール、アミド、ま
たは保護されたアミノ酸残基と反応させ、 ｄ）上記中間体化合物は次式
【化４６】 〔式中、Ｒ1は上記において定義されたものを表し、そ
してＺはＨを表す。〕で表され、 ｅ）式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式
【化４７】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
びＺおよびＲ1は上記において定義されたものを表
す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
る、製造方法。 ［８］ 対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応
するメチルオキサリルクロライドと反応させることから
なる、［７］記載の化合物の製造方法。 ［９］ さらに、［８］記載の生成物と炭素求核試薬と
の反応により中間体化合物を形成することを含む、
［８］記載の方法。 ［１０］ さらに、中間体化合物を、アルコール、アミ
ド、または保護されたアミノ酸残基と反応させることを
含む、［９］記載の方法。 ［１１］ 中間体化合物は、次式
【化４８】 〔式中、Ｒ1は［７］において定義されたものを表し、
そしてＺはＨを表す。〕で表される、［７］ないし［１
０］のいずれかに記載の方法。 ［１２］ 式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式
【化４９】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
びＺおよびＲ1は［７］において定義されたものを表
す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
る、［７］に記載の化合物の製造方法。 ［１３］ 次式：
【化５０】 〔式中、Ｚ’は次式：
【化５１】 で表されるフラグメントを表し、ここでＲ3は、場合に
より、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または
上記のＡｒ1で置換された直鎖もしくは分岐鎖の炭素原
子数１ないし８のアルキル基、および未置換Ａｒ1から
なる群より選択され、Ｘ2は、ＯまたはＮＲ5を表し、こ
こで該Ｒ5は、水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖
もしくは分岐鎖アルキル基、および炭素原子数２ないし
６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選
択され、Ｒ4は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数
１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭
素原子数２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル
基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし
５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数
２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる
群より選択される。〕で表される神経栄養化合物の製造
方法であって、 ａ）対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応する
メチルオキサリルクロライドと反応させ； ｂ）さらに、得られた生成物と炭素求核試薬との反応に
より中間体化合物を形成し； ｃ）さらに、中間体化合物を、アルコール、アミド、ま
たは保護されたアミノ酸残基と反応させ、 ｄ）上記中間体化合物は次式
【化５２】 〔式中、Ｒ1は上記において定義されたものを表し、そ
してＺはＨを表す。〕で表され、 ｅ）式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式
【化５３】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
びＺおよびＲ1は上記において定義されたものを表
す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
る、製造方法。 ［１４］ 対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対
応するメチルオキサリルクロライドと反応させることか
らなる、［１３］記載の化合物の製造方法。 ［１５］ さらに、［１４］記載の生成物と炭素求核試
薬との反応により中間体化合物を形成することを含む、
［１４］記載の方法。 ［１６］ さらに、中間体化合物を、アルコール、アミ
ド、または保護されたアミノ酸残基と反応させることを
含む、［１５］記載の方法。 ［１７］ 中間体化合物は、次式
【化５４】 〔式中、Ｒ1は［１３］において定義されたものを表
し、そしてＺはＨを表す。〕で表される、［１３］ない
し［１６］のいずれかに記載の方法。 ［１８］ 式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式
【化５５】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
びＺおよびＲ1は［１３］において定義されたものを表
す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
る、［１３］に記載の化合物の製造方法。
【００７６】本発明は上記のように、同じものが多くの
方法で変更され得ることが明らかである。そのような変
更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみな
され、そしてそのような全ての変更が本発明の特許請求
の範囲内に包含されるものと意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/4025 31/4025 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 グレゴリー エス．ハミルトン アメリカ合衆国 メリーランド 21228 ケイトンズビル フレデリック ロード 6501 (72)発明者 ジョセフ ピー．スタイナー アメリカ合衆国 メリーランド 21074 ハンプステッド シュガー メープル ス トリート 988 Ｆターム(参考） 4C063 CC81 DD03 EE01 4C069 AA20 BB49 CC07 CC18 4C086 AA01 AA02 AA04 BC07 GA02 MA01 NA06 ZA02 ZA16 ZA20 ZB22 ZC20 4H006 AA02 AC81

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、 場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基
    で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐
    鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もし
    くは分岐鎖アルケニル基、 炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、 炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡ
    ｒ1を表し、 ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
    基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原
    子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４の
    アルケニル基、またはヒドロキシ基で置換されてもよ
    く、該Ａｒ1は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２
    −インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３
    −フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−
    チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およ
    びフェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、
    ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭
    素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基も
    しくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アル
    ケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしく
    は炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノ
    キシ基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立し
    て選択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｙは、酸素原子またはＮＲ2を表し、ここで該Ｒ2は、水
    素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表
    し、そしてＺは、 炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基
    であって、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置にお
    いて上記のＡｒ1で置換されている基、フェニル基にお
    いてメトキシ基、塩素原子またはメチレンジオキシ基で
    置換されていてもよいフェニル−１−プロぺ−２−エニ
    ル基、 炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、 炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル
    鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐
    鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、ま
    たはＡｒ2、または次式： 【化２】 で表されるフラグメントを表し、 ここで該Ａｒ2は、２−インドリル基、３−インドリル
    基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、
    ２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは
    ４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素
    原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリ
    フルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしく
    は分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直
    鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４
    のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケ
    ニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およ
    びアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換
    基を有し、 Ｒ3は、場合により、炭素原子数３ないし８のシクロア
    ルキル基または上記のＡｒ1で置換された直鎖もしくは
    分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、および未
    置換Ａｒ1から選択され、 Ｘ2は、ＯまたはＮＲ5を表し、ここで該Ｒ5は、水素原
    子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
    ル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐
    鎖アルケニル基から選択され、 Ｒ4は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし
    ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数
    ２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、および
    フェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖も
    しくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５
    の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基から選択される。〕
    で表されるが、ただし化合物フェニル１−（１，２−ジ
    オキソ）−プロピル−２−ピロリジンカルボキサミドは
    除く神経栄養化合物の製造方法であって、 ａ）対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応する
    メチルオキサリルクロライドと反応させ； ｂ）さらに、得られた生成物と炭素求核試薬との反応に
    より中間体化合物を形成し； ｃ）さらに、中間体化合物を、アルコール、アミド、ま
    たは保護されたアミノ酸残基と反応させ、 ｄ）上記中間体化合物は次式 【化３】 〔式中、Ｒ1は上記において定義されたものを表し、そ
    してＺはＨを表す。〕で表され、 ｅ）式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式 【化４】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
    または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
    びＺおよびＲ1は上記において定義されたものを表
    す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
    る、製造方法。
  2. 【請求項２】 対応するＬ−プロリンメチルエステル
    を、対応するメチルオキサリルクロライドと反応させる
    ことからなる、請求項１記載の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 さらに、請求項２記載の生成物と炭素求
    核試薬との反応により中間体化合物を形成することを含
    む、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 さらに、中間体化合物を、アルコール、
    アミド、または保護されたアミノ酸残基と反応させるこ
    とを含む、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 中間体化合物は、次式 【化５】 〔式中、Ｒ1は請求項１において定義されたものを表
    し、そしてＺはＨを表す。〕で表される、請求項１ない
    し４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式 【化６】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
    または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
    びＺおよびＲ1は請求項１において定義されたものを表
    す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
    る、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 次式： 【化７】 〔式中、 Ｒ1は、 場合により、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基
    で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖もしくは分岐
    鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし９の直鎖もし
    くは分岐鎖アルケニル基、 炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、 炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡ
    ｒ1を表し、 ここで該アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
    基、またはシクロアルケニル基は、場合により、炭素原
    子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４の
    アルケニル基、またはヒドロキシ基で置換されてもよ
    く、 該Ａｒ1は、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−イ
    ンドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フ
    リル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエ
    ニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフ
    ェニル基から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
    ロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原
    子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしく
    は炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルケニ
    ル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭
    素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ
    基、ベンジルオキシ基、およびアミノ基から独立して選
    択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｚは、 炭素原子数２ないし７の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基
    であって、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置にお
    いて上記のＡｒ1で置換されている基、フェニル基にお
    いてメトキシ基、塩素原子またはメチレンジオキシ基で
    置換されていてもよいフェニル−１−プロぺ−２−エニ
    ル基、 炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、 炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐鎖アルキル
    鎖もしくは炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは非分岐
    鎖アルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、ま
    たはＡｒ2を表し、 ここで該Ａｒ2は、２−インドリル基、３−インドリル
    基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、
    ２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは
    ４−ピリジル基、およびフェニル基から選択され、水素
    原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリ
    フルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしく
    は分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし６の直
    鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４
    のアルコキシ基もしくは炭素原子数２ないし４のアルケ
    ニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、およ
    びアミノ基から独立して選択される１ないし３個の置換
    基を有する。〕で表される神経栄養化合物の製造方法で
    あって、 ａ）対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応する
    メチルオキサリルクロライドと反応させ； ｂ）さらに、得られた生成物と炭素求核試薬との反応に
    より中間体化合物を形成し； ｃ）さらに、中間体化合物を、アルコール、アミド、ま
    たは保護されたアミノ酸残基と反応させ、 ｄ）上記中間体化合物は次式 【化８】 〔式中、Ｒ1は上記において定義されたものを表し、そ
    してＺはＨを表す。〕で表され、 ｅ）式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式 【化９】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
    または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
    びＺおよびＲ1は上記において定義されたものを表
    す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
    る、製造方法。
  8. 【請求項８】 対応するＬ−プロリンメチルエステル
    を、対応するメチルオキサリルクロライドと反応させる
    ことからなる、請求項７記載の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 さらに、請求項８記載の生成物と炭素求
    核試薬との反応により中間体化合物を形成することを含
    む、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 さらに、中間体化合物を、アルコー
    ル、アミド、または保護されたアミノ酸残基と反応させ
    ることを含む、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 中間体化合物は、次式 【化１０】 〔式中、Ｒ1は請求項７において定義されたものを表
    し、そしてＺはＨを表す。〕で表される、請求項７ない
    し１０のいずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式 【化１１】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
    または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
    びＺおよびＲ1は請求項７において定義されたものを表
    す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
    る、請求項７に記載の化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 次式： 【化１２】 〔式中、 Ｚ’は次式： 【化１３】 で表されるフラグメントを表し、 ここでＲ3は、場合により、炭素原子数３ないし８のシ
    クロアルキル基または上記のＡｒ1で置換された直鎖も
    しくは分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基、お
    よび未置換Ａｒ1からなる群より選択され、 Ｘ2は、ＯまたはＮＲ5を表し、ここで該Ｒ5は、水素原
    子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
    ル基、および炭素原子数２ないし６の直鎖もしくは分岐
    鎖アルケニル基からなる群より選択され、 Ｒ4は、フェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし
    ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数
    ２ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基、および
    フェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖も
    しくは分岐鎖アルキル基もしくは炭素原子数２ないし５
    の直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基からなる群より選択
    される。〕で表される神経栄養化合物の製造方法であっ
    て、 ａ）対応するＬ−プロリンメチルエステルを、対応する
    メチルオキサリルクロライドと反応させ； ｂ）さらに、得られた生成物と炭素求核試薬との反応に
    より中間体化合物を形成し； ｃ）さらに、中間体化合物を、アルコール、アミド、ま
    たは保護されたアミノ酸残基と反応させ、 ｄ）上記中間体化合物は次式 【化１４】 〔式中、Ｒ1は上記において定義されたものを表し、そ
    してＺはＨを表す。〕で表され、 ｅ）式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式 【化１５】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
    または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
    びＺおよびＲ1は上記において定義されたものを表
    す。〕で表される化合物とカップリングすることからな
    る、製造方法。
  14. 【請求項１４】 対応するＬ−プロリンメチルエステル
    を、対応するメチルオキサリルクロライドと反応させる
    ことからなる、請求項１３記載の化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 さらに、請求項１４記載の生成物と炭
    素求核試薬との反応により中間体化合物を形成すること
    を含む、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 さらに、中間体化合物を、アルコー
    ル、アミド、または保護されたアミノ酸残基と反応させ
    ることを含む、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 中間体化合物は、次式 【化１６】 〔式中、Ｒ1は請求項１３において定義されたものを表
    し、そしてＺはＨを表す。〕で表される、請求項１３な
    いし１６のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】 式Ｙ−Ｚで表される化合物を、次式 【化１７】 〔式中、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2を表し；Ｒ2は水素原子
    または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し；およ
    びＺおよびＲ1は請求項１３において定義されたものを
    表す。〕で表される化合物とカップリングすることから
    なる、請求項１３に記載の化合物の製造方法。
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