LT4484B - Rotamazės fermento mažos molekulinės masės inhibitoriai - Google Patents

Rotamazės fermento mažos molekulinės masės inhibitoriai Download PDF

Info

Publication number
LT4484B
LT4484B LT98-001A LT98001A LT4484B LT 4484 B LT4484 B LT 4484B LT 98001 A LT98001 A LT 98001A LT 4484 B LT4484 B LT 4484B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxylate
propyl
dimethyl
dioxopentyl
alkyl
Prior art date
Application number
LT98-001A
Other languages
English (en)
Other versions
LT98001A (lt
Inventor
Gregory S. Hamilton
Joseph P. Steiner
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc. filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc.
Publication of LT98001A publication Critical patent/LT98001A/lt
Publication of LT4484B publication Critical patent/LT4484B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Gimininga paraiška
Ši paraiška dalinai yra US patentinės paraiškos ser. Nr. 08/479436, pateiktos 1995 m. birželio mėn. 7 d., tęsinys.
Išradimo kilmė
1, Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su neurotrofiniais junginiais, pasižyminčiais afiniškumu FKBP tipo imunofilinams, jų gavimu ir jų panaudojimu šio fermento aktyvumo, susijusio su imunofilino baltymais, inhibavimui, ypatingai peptidil-prolil-izomerazės arba rotamazės fermentų aktyvumo inhibavimui.
2. Ankstesniojo technikos lygio aprašymas
Terminas “imunofilinas apima keletą baltymų, kurie tarnauja kaip pagrindinių imunitetą slopinančių vaistų - ciklosporino (CsA), FK506 ir rapamicino - receptoriai. Žinomos imunofilinų klasės yra ciklofilinai ir FK506 rišantys baltymai, tokie kaip FKBP. Giklosporinas A rišasi su ciklofilinu, o FK506 ir rapamicinas - su FKBP. Šie imunofilino-vaisto kompleksai susiduria su daugybe intraceliulinių signalo perdavimo sistemų, ypatingai imuninėje sistemoje ir nervų sistemoje.
Žinoma, kad imunofilinai pasižymi peptidil-prolil-izomeraziniu (PPIazės) arba rotamaziniu fermentiniu aktyvumu. Buvo nustatyta, kad rotamazinis aktyvumas vaidina vaidmenį imunofilino baltymų eis- ir transizomerų virtimo vienas j kitą katalizėje.
Imunofilinai pirmiausia buvo atrasti ir ištirti imuniniame audinyje. Šios srities specialistai iš pradžių padarė prielaidą, kad imunofilinų rotamazinio aktyvumo inhibavimas sukelia T-ląstelių proliferacijos inhibavimą, tuo būdu sukeldami imuniteto slopinimą, kuriuo pasižymi imunosupresantai, tokie kaip ciklosporinas, FK506 ir rapamicinas. Tolimesni tyrimai parodė, kad rotamazinio aktyvumo inhibavimo (vien tik jo) nepakanka, kad medžiaga pasižymėtų imunosupresoriniu aktyvumu (Schreiber et al„ Science, 1990, vol.250, pp.556-559). Buvo parodyta, kad vaisto veikimo būdas yra imunofilino-vaisto komplekso sąveika su trikomponentiniais baltyminiais taikiniais (Schreiber et ak, Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815). FKBP-FK506 ir FKBP-CsA atveju vaisto-lmunofilino kompleksai prisijungia prie fermento kalcineurino - inhibicinio T-ląstelių receptoriaus, perduodančio signalą, sukeliantį T-ląsteiių proliferaciją. Panašiu būdu, rapamicino ir FKBP kompleksas sąveikauja su RAFT/FRAP baltymu ir inhibuoja signalizavimą iš IL-2 receptoriaus.
Buvo rasta, kad didelės imunofilinų koncentracijos yra centrinėje nervų sistemoje. Centrinėje nervų sistemoje imunofilinų yra 10-50 kartų daugiau nei imuninėje sistemoje. Atrodo, kad nerviniuose audiniuose imunofilinai turi įtaką nervinio proceso ekstenzijai, azoto oksido (NO) sintezei ir nervinio impulso perdaviklio atjungimui.
Buvo rasta, kad imunosupresanto, tokio kaip FK506 ir rapamictnas, pikomolinės koncentracijos stimuliuoja aksonų ataugas PC 12 ląstelėse ir juntamuosius nervus, būtent nugaros šakninių nervinių mazgų ląsteles (DRG) (Lyons et ai., Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195). Bandymuose su gyvuliukais buvo parodyta, kad FK506 stimuliuoja nervo regeneraciją po veldinio nervo pažeidimo, o gyvuliukams su sėdmeninių nervų pažeidimais atstatomos funkcijos.
Netikėtai buvo rasta, kad vaistai, kurie turi didelį afiniškumą FKBP, yra stiprūs rotamazės inhibitoriai, sukeliantys neurotrofinj efektą (Lyons et ai.). Remiantis šiais duomenimis, galima laukti, kad imunosupresantus galima panaudoti įvairių periferinių neuropatijų gydymui bei neuronų ataugimo centrinėje nervų sistemoje '(CNS) stiprinimui. Tyrimai parodė, kad neurodegeneraciniai sutrikimai, tokie kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir amiotrofinė lateralinė sklerozė (ALS), gali atsirasti dėl neurotrofinės medžiagos, būdingos tam tikrai neuronų populiacijai, kuriuos palietė liga, netekimo arba sumažinto prieinamumo.
Buvo identifikuota keletas neurotrofinių faktorių, veikiančių tam tikras neuronų populiacijas centrinėje nervų sistemoje. Pavyzdžiui, buvo padaryta prielaida, kad Alchaimerio liga atsiranda dėl nervų augimo faktoriaus (NGF) kiekio sumažėjimo arba netekimo. Todėl buvo pasiūlyta gydyti Alchaimerio liga sergančius pacientus egzogeniniu nervų augimo faktoriumi arba kitais neurotrofiniais baltymais, tokiais kaip smegenų nervų faktoriaus darinys (BDNF), neuroglijos faktoriaus darinys, ciliarints neurotropinis faktorius ir neurotropinas-3, norint padidinti išsigimstančių neuronų populiacijų ištikimą.
Klinikiniam šių baltymų panaudojimui įvairių neurologinių ligų būsenų atveju trukdo didelių baltymų bioprieinamumo ir pristatymo j reikiamą nervų sistemos vietą sunkumai. Priešingai, imunosupresantąi, pasižymintys neurotrofiniu aktyvumu, yra palyginti maži, ir jie rodo puikų bioprieinamumą ir specifiškumą. Tačiau vartojant juos ilgą laiką, atsiranda daug potencialiai rimtų pašalinių efektų, įskaitant nefrotoksiškumą, tokį kaip glomerulinės filtracijos pabloginimas ir negrįžtama tarpaudininė fibrozė (Kopp et ai,, 1991, J. Am. Soc. Nephrol., 1:162); neurologinius trūkumus, tokius kaip nevalingi drebuliai, arba nespecifinė cerebrinė angina, tokia kaip nelokalizuoti galvos skausmai (De Groen et al„ 1987, N. Engi J. Med.317:861); ir kraujagyslių hipertenziją ir dėl jos atsirandančias komplikacijas (Kahan et ai., 1989, N. Eng. J. Med. 321:1725).
Norint išvengti pašalinių efektų, susijusių su imunosupresinių junginių naudojimu, šiame išradime pateikiami neimunosupresiniai junginiai, turintys mažos molekulinės masės FKBP rotamazės inhibitorius, skirti neuronų augimui ir regeneracijai skatinti įvairiose neuropatofoginėse situacijose, kuriose gali būti palengvinamas neuronų atsistatymas, įskaitant periferinio nervo sužalojimą fizinės traumos metu, arba ligoms, tokioms kaip diabetas, fiziniam centrinės nervų sistemos (stuburo smegenų ir galvos smegenų) sužalojimui, susijusiam Su apopleksija, ir neurologiniams sutrikimams, susijusiems su neurodegeneracija, įskaitant Parkinsono ligą, Alchaimerio ligą ir amiotrofinę lateralinę slkerozę, gydyti.
IŠRADIMO SANTRAUKA
Šis išradimas yra susijęs su naujos klasės neurotrofiniais junginiais, pasižyminčiais afiniškumu FKBP tipo imunofilinams. Prisijungę prie šio baltymo, neurotrofiniai junginiai yra stiprūs fermentinio aktyvumo, susijusio su imunofilino baltymais ir ypatingai rotamaze, inhibitoriai ir todėl jie stimuliuoja neuronų regeneraciją ir ataugimą, Svarbiausia šio išradimo junginių savybė yra ta, kad šalia neurotrofinio aktyvumo, jie neturi bent kiek didesnio imunosupresinio aktyvumo.
Tinkamiausias šio išradimo įgyvendinimo variantas yra neurotrofinis junginys, kurio formulė:
kurioje
Rį yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš tiesios arba šakotos grandinės Ci-C9-alkilo arba -alkenilo grupės, kuriose kaip pakaitas gali būti C3-C8-cikloalkiias, C3 arba Cs cikloalkilo, C5-C7«cikloalkenilo, An, kur minėtose alkilo, alkenilo, cikloalkilo arba cikloalkenilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti Ci-C4-alkilas, Ci-C4-alkenilas arba hidroksilas, ir kur Art yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3-, 4-piridilo ir fenilo, turinčių 1-3 pakaitus, kurie yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės CpCs-alkilo arba -alkenilo, Ci-C4alkoksigrupės arba Ci-C4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
X yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš deguonies, sieros, metileno (CH2) arba H2;
Y yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš deguonies arba NR2, kur R2 yra vandenilis arba C1 -C6-alkilas; ir
Z yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio arba tiesios arba šakotos grandinės C2-C6-alkilo arba -alkenilo, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitai yra aukščiau apibūdintas An, C3Ce-cikloalkilas, cikloalkilas, prijungtas tiesios arba nešakotosios grandinės CrCe-alkilo arba alkenilo grandine, ir Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo ir fenilo, kuriuose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės Ci-Ce-alkilo arba alkenilo, Ci-C4-alkoksigrupės arba CrC^-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
Z taip pat gali būti fragmentas:
O
- CH—U—X,— R4
I r3 »
kuriame
R3 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš tiesios arba šakotos grandinės Ci-C8 alkilo, kuriame, kaip pakaitas, gali būti C3-Ce-cfkloalkilas arba aukščiau apibūdintas An ir Ari be pakaitų:
X2 yra O arba NRs, kur R5 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, tiesios arba šakotos grandinės CrCs-alkilo arba -alkenilo;
R4 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, tiesios arba šakotos grandinės C1-C5 alkilo arba -alkenilo ir tiesios arba šakotos grandinės C1-C5 alkilo arba -alkenilo, kuriuose kaip pakaitas yra fenilas; arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo hidratai.
Kitas tinkamas šio išradimo realizavimo variantas yra neurotrofinis junginys, kurio formulė:
kurioje
Ri yra tiesios arba šakotos grandinės Ci-C9-alkilo arba -alkenilo grupės, kuriose kaip pakaitas gali būti C3-Ce-cikloalkiias, C3 arba C5 cikloalkilas, C5-C7-cikloalkenilas arba Ar, kur minėtose alkilo, alkenilo, cikloalkilo arba cikloalkenilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti C1-C4alkilas, Ci-C4-alkenilas arba hidroksilas, ir kur Ari yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indoiilo, 2-furilo, 3-furilo, 2tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo arba fenilo, turinčių 1-3 pakaitus, kurie yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės CrC6-aikilo arba -alkenilo, Ci-C4-alkoksigrupės arba Cr C4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
Z yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės C2-C6-alkilas arba -alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitai yra aukščiau apibūdintas Art, Cs-Ce-ciktoalkilas, cikloalkilas, prijungtas tiesios arba nešakotosios grandinės Ci-Ce-alkilo arba -alkenilo grandine, arba Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-indolilo, 3-indolilo, 2furilo, 3-furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo arba fenilo, kuriose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės CrCe-alkilo arba -alkenilo, Ci-C4-alkoksigrupės arba C1C4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės; arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo hidratai.
Kitas tinkamas šio išradimo įgyvendinimo variantas yra neurotrofinis junginys, pasižymintis afiniškumu FKBP tipo imunofilinams, kuris inhibuoja imunofilino rotamazinj aktyvumą.
Kitas tinkamas šio išradimo įgyvendinimo variantas yra neurotrofinių junginių, pasižyminčių afiniškumu FKBP tipo imunofilinams, kurie inhibuoja imunofilino rotamazinj aktyvumą, panaudojimas gyvūnų neurologinių sutrikimų gydymui.
Kitas tinkamas šio išradimo įgyvendinimo variantas yra neurotrofinių junginių, pasižyminčių afiniškumu FKBP tipo imunofilinams, kurie inhibuoja imunofilino rotamazinj aktyvumą, panaudojimas žinduolių neuronų regeneracijos ir augimo skatinimui.
Dar kitas tinkamas šio išradimo įgyvendinimo variantas yra neurotrofinių junginių, pasižyminčių afiniškumu FKBP tipo imunofilinams, kurie inhibuoja imunofilino rotamazinjj aktyvumą, panaudojimas gyvūnų neurodegeneracijos profilaktikai.
Kitas tinkamas jgyvendinimo variantas yra neurotrofinis Nglioksilproltlesteris, kurio formulė:
Rį kurioje
Rį yra tiesios arba šakotos grandinės CrC5-ajkilo arba -alkenilo grupė, kuriose kaip pakaitas gali būti C3-Ce-cikloalkjlas arba Ari, kur An yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-furilo, 2-tienilo arba fenilo;
X yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš deguonies ir sieros;
Y yra deguonis; ir *
Z'yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės atkilas arba alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitai yra aukščiau apibūdintas Ari, Ca-Ce-cikloaikilas, Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-, 3- arba 4-piridiio ir fenilo, kuriuose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupes, susidedančios iš vandenilio ir Ci-C4-alkoksigrupės.
Ypatingai tinkami neurotrofiniai N-glioksilprolilesteriai, kurių formulė duota aukščiau, yra esteriai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iŠ:
3-(2,5-dimetoksifenil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato,
3-(2,5-dimetoksifenil)-1 -prop-2- (E)-enil-(2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
2- (3,4,5-ΐπηηθίοΚ8ϊΐ©ηί|)~1-©ΐϋ-(23)-1-(3,3-ι3ΐηηβίϋ-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato,
3- (3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
3-(2-piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetif-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
3-(4-piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-piroiidinkarboksilato,
3-feni 1-1 -propil-(2S)-1 -(2-tret.-butil-1,2-d ioksoeti I) -2-pi rolidinkarboksilato,
3-fenil-1 -propil-(23) -1 -(2-cikl oheksil etil-1,2-dioksoetil)-2-piroli dinkarboksilato,
3- (3-piridi I)-1 -propil-(2S) -1 - (2-cikloheksiletil-1,2-dioksoetil) -2-piroli dinkarboksilato,
3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-tret.-butii-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
3.3- difen ii-1 -propii-(2S)-1 - (3,3-di meti 1-1.2-dioksopentil) -2-pi rofi dinkarboksilato,
3-(3-piridil)-1 -propiĮ-(2S)-1 -(2-cikloheksil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidint karboksilato,
3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-N-([2-tienilĮglioksil)pirolidtnkarboksilato, 3l3-difenil’1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksobutil)-2-pirolidinkarboksilato,
3.3- difenil-1 -propil-(2S) -1 -cikloheksilglioksil-2-pi roli dinkarb oksilato ir
3.3- difenil-1-propil-(2S)-1-(2-tienil)glioksil-2-pirolidinkarboksilato.
TRUMPAS FIGŪRŲ APRAŠYMAS
Fig.1 yra viščiuko užpakalinės nugaros smegenų šaknelės ganglijų, paveiktų įvairiomis 17 pavyzdyje aprašyto junginio koncentracijomis, fotomikrograflja. Fig.1 rodo, kad šio išradimo 17 pavyzdžio junginys labai skatina aksonų išaugimą sensorinių neuronų kultūrose. Eksplantų (iš organizmo paimtų audinių) kultūros, išskirtos iš 9-10 dienų viščiukų embrionų užpakalinės nugaros smegenų šaknelės ganglijų, buvo paveiktos įvairiomis 17 pavyzdyje aprašyto junginio koncentracijomis, kaip nurodyta figūroje. Po 48 valandų nustatytas aksonų, turinčių didesnį nei vienas DRG eksplantas ilgj, kiekis. Skaičius aksonų, ekspresuotų nepaveiktose DRG, atimtas iš 17 pavyzdžio junginiu apdorotų mėginių aksonų skaičiaus, ir gauta specifinio aksonų išaugimo priklausomybė nuo 17 pavyzdžio junginio. Pateiktos 17 pavyzdžio junginiu paveiktų DRG mikrografijos, bei 17 pavyzdžio junginio sukelta kiekybinė aksonų išaugimo priklausomybė nuo junginio dozės,
Fig.2 yra grafikas, parodantis aksonų išaugimą viščiukų užpakalinės nugaros smegenų šaknelės ganglijose, paveiktose įvairiomis 17 pavyzdyje aprašyto junginio koncentracijomis, kaip nurodyta figūroje. Fig.2 rodo, kad šio išradimo 17 pavyzdžio junginys labai skatina aksonų išaugimą sensorinių neuronų kultūrose. Eksplantų kultūros, išskirtos iš 9-10 dienų viščiukų embrionų užpakalinės nugaros smegenų šaknelės ganglijų, buvo paveiktos įvairiomis 17 pavyzdyje aprašyto junginio koncentracijomis, kaip nurodyta figūroje. Po 48 valandų buvo nustatytas aksonų, turinčių didesni nei vienas DRG eksplantas ilgj, kiekis. Skaičius aksonų, ekspresuotų nepaveiktose DRG, buvo atimtas iš 17 pavyzdžio junginiu apdorotų mėginių aksonų skaičiaus, ir gauta specifinio aksonų išaugimo'priklausomybė nuo 17 pavyzdžio junginio. Pateikta 17 pavyzdžio junginio sukelta kiekybinė aksonų išaugimo priklausomybė nuo junginio dozės.
Fig.3 yra žiurkės sėdmeninio nervo pjūvių fotomikrograflja. Fig.3 rodo, kad šio išradimo 1 pavyzdžio junginys skatina neuronų regeneraciją po sėdmeninio nervo pažeidimo. Sprague-Dawley žiurkių patinėliams (150 g svorio) buvo suardyti sėdmeniniai nervai klubų lygyje. Po to, 21 dieną buvo leidžiamas vieną kartą per dieną 1 pavyzdžio junginys (30 mg/kg, s.c.), neaktyvus junginys (30 mg/kg, s.c.) arba intralipidinis tirpiklis. Gyvuliukai buvo numarinti, išimtas sėdmeninis nervas, padaryti nervo segmento, esančio 2 mm atstumu nuo nervo sužalojimo vietos, pjūviai ir nudažyti Holmes sidabro dažu (aksonų skaičiui įvertinti) ir Luxol greituoju mėliu (remielininimui įvertinti). Mikrografijose parodyti apgaulingai paveiktų žiurkių, tirpikliu paveiktų pažeistų gyvuliukų, 1 pavyzdžio junginiu ir neaktyviu junginiu paveiktų gyvuliukų sėdmeninio nervo pjūviai, esant 630x padidinimui (4 gyvuliukai vienoje grupėje).
Fig.4 yra [3H]-CFT prisijungimo (mikrogramui) prie dryžuotojo kūno membraninio baltymo grafikas, Fig.4 rodo, kad šio išradimo neuroimunofilininiai ligandai skatina dopamino neuronų atsistatymą po pelių paveikime MPTP. CD1 pelės (25 g) penkias dienas buvo veikiamos 30 mg/kg MPTP (i.p) kiekvieną dieną. Gyvuliukai taip pat buvo kasdien veikiami intralipidiniu tirpikliu, 1 pavyzdžio junginiu (100 mg/kg, s.c.) arba 17 pavyzdžio junginiu (40, 20, 10 mg/kg, s.c., kaip nurodyta) kartu su MPTP ir poveikis tęsiamas dar 5 dienas. Po 18 dienų pelės buvo numarintos, išimti ir sudėti kartu 5 grupėje esančių gyvuliukų smegenų dryžuotieji kūnai ir paversti j išplautą membraninį preparatą. Buvo kiekybiškai įvertintas [3H]-CFT prisijungimas prie įvairių grupių šių dryžuotojo kūno membranų preparatų, norint nustatyti dopamino pernešiklio kiekius į gyvybingus nervų galus. Surišimas, esant 10 μΜ nežymėto CFT, leido įvertinti nespecifinį surišimą, kuris buvo atimamas iš bendro surišimo, įvertinant specifinį [3H]-CFT surišimą. Surišimas buvo sunormuotas pagal kiekvienos eksperimentinės grupės dryžuotojo kūno membranų baltymo kiekj. MPTP ir vaistais apdorotų gyvuliukų koronariniai ir sagitaliniai smegenų pjūviai buvo nudažyti antitirozinhidroksilazės (TH) Ig, norint nustatyti TH kiekius dryžuotajame kūne, medialinių kaktos smegenų pluošto aksonuose ir juodojoje substancijoje , kurie parodo funkcinius dopaminerginius neuronus.
Fig.5 yra Į3H]-CFT surišimo 200 μg membraninio baltymo stulpelio© diagrama. Fig.5 rodo, kad šio išradimo neuroimunofiliniai ligandai skatina dopamino neuronų atsistatymą po pelių apdorojimo MPTP pagal fig.4 aprašytą metodiką,
Fig.6 yra koronarinio ir sagitaltnio smegenų pjūvių fotomikrografija. esant 630x padidinimui. Fig,6 parodyti MPTP ir vaistais paveiktų gyvuliukų smegenų pjūviai, nudažyti anti-tirozinhidroksilazės (TH) Ig, norint nustatyti TH kiekius dryžuotąjame kūne, kurie parodo funkcinius dopaminerginius neuronus.
Fig.7 yra koronarinio ir sagitalinio smegenų pjūvių fotomikrografija, esant 50x padidinimui. Fig.7 parodyti MPTP ir vaistais paveiktų gyvuliukų smegenų pjūviai, nudažyti anti-tirozinhidroksitazės (TH) Ig, norint nustatyti TH kiekius juodojoje substancijoje, kurie parodo funkcinius dopaminerginius neuronus.
Fig.8 yra koronarinio ir sagitalinio smegenų pjūvių fotomikrografija, esant 400x padidinimui. Fig.7 parodyti MPTP ir vaistais paveiktų gyvuliukų smegenų pjūviai, nudažyti anti-tirozinhidroksilazės (TH) Ig, norint nustatyti mediaiinių kaktos smegenų pluošto aksonų TH kiekius, kurie parodo funkcinius dopaminerginius neuronus.
SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Naujieji šio išradimo neurotrofiniai junginiai, lyginant su kitais žinomais junginiais, yra palyginus mažos molekulės, kurios susiriša su FKBT-tipo imunofilinais, tokiais kaip rapamicinas, FK506 ir ciklosporinas.
Šio išradimo neurotrofiniai junginiai turi afiniškumą FK506 rišamiems baltymams, tokiems kaip FKBP-12. Netikėtai buvo rasta, kad kai šio išradimo neurotrofiniai junginiai yra surišti su FKBP, jie inhibuoja rišančio baltymo prolil-peptidil-cis-trans-izomerazės aktyvumą arba rotamazės aktyvumą ir stimuliuoja aksonų augimą, tačiau jie neturi imunosupresinio poveikio.
Konkrečiau, šis išradimas yra susijęs su nauja neurotrofinių junginių klase, kurie aprašomi formule:
WY~Z °γλχ ° R' kurioje
Ri yra tiesios arba šakotos grandinės C»-C9-alkilo arba -alkenilo grupė, kurioje kaip pakaitas gali būti C3-C8-cikloalkilas, C3 arba C5 cikloalkilas, C5Cz-cikloalkenilas arba Ari, kur minėtose alkilo, alkenilo, cikloalkilo arba cikloalkenilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti Ci-C4-alkilas, CrC4-alkenilas arba hidroksilas, ir kur Ari yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 1naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furiio, 2-tiazolito, 2-tienilo, 3tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo, arba fenilo, turinčių 1-3 pakaitus, kurie yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės C1-C6alkilo arba -alkenilo, Ci-C4-aikoksigrupės arba Ci-C4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
X yra deguonis, siera, metilenas (CH2) arba H2;
Y yra deguonis arba NR2, kur R2 yra vandenilis arba Ci-C6-alkilas; ir
Z yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės C2-C3-alkilas arba -alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitas yra aukščiau apibūdintas An, C3-C8-cikloaikilas, cikloalkilas, prijungtas tiesios arba nešakotosios grandinės Ci-C6-alkilo arba alkenilo grandine, arba Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-indolilo, 3-indolilo, 2furilo, 3-furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tieriilo, 2-, 3- arba 4-piridilo ir fenilo, kuriuose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės Ci-Ce-alkilo arba -alkenilo, Ci-C4-aikoksigrupės arba Cr C4-afkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės:
Z taip pat gali būti fragmentas:
o
-CH—-X2— R4 r3
I kuriame
R3 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš tiesios arba šakotos grandinės Ci-Cs-alkilo, kuriame, kaip pakaitas, gali būti C3-C8-cikloalkilas arba aukščiau apibūdintas Ari ir Ari be pakaitų;
Χ2 yra O arba NR5) kur R5 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, tiesios arba šakotos grandines Ci-C6-alkilo arba -alkenilo;
R4 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, tiesios arba šakotos grandinės C1-C5 alkilo arba -alkenilo ir tiesios arba šakotos grandinės Ci-C5-alkilo arba -alkenilo, kuriuose kaip pakaitas yra fenilas; arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų hidratai.
Tinkamesni junginiai yra tokie, kurių formulė:
R1 kurioje
R1 yra tiesios arba šakotos grandinės C1 -Cs-alkilo arba -aikenilo grupė, kurioje kaip pakaitas gali būti C3-C8-cikloalkilas, C3 arba C5 cikloalkilas, C5C7-cikloalkenilas arba An, kur minėtose alkilo, alkenilo, cikloalkilo arba cikloalkenilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti CrC4-aIkilas, CrC4-alkenilas arba hidroksilas, ir kur Ari yra pasirinktas iš grupės, susidėdančios iš 1- . naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo arba fenilo, turinčių 1-3 pakaitus, kurie yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės Ci-C6alkilo arba -alkenilo, CrC4-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
Z yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės C2-C6-alkiias arba -alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitas yra aukščiau apibūdintas Αη, C3-C8-cikloalkilas, cikloalkilas, prijungtas tiesios arba nešakotos grandinės Ci-C6-alkilo arba -alkenilo grandine, arba Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo arba fenilo, kuriose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės Ci-C6-alkilo arba -alkenilo, Ci-C4-alkoksigrupės arba CiC4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės; arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų hidratai.
Tinkami neurotropiniai N-glioksilprolilesteriai turi formulę:
kurioje
Ri yra tiesios arba šakotos grandinės Ci-C5-alkilo arba -alkenilo grupė, kurioje kaip pakaitas gali būti C3-C6-cikloalkilas, arba An, kur Ar! yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-furilo, 2-tienilo arba fenilo;
X yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš deguonies ir sieros;
Y yra deguonis; ir
Z yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės alkilas arba alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitas t
yra aukščiau apibūdintas Ar, C3-C6-cikloalkilas, Ar2l kur Ar2 yra pasirinktas is grupės, susidedančios iš 2-, 3- arba 4-piridilo ir fenilo, kuriuose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio ir CrCą-aikoksigrupės.
Šio išradimo junginiai egzistuoja stęreoizomerinių formų pavidalu - jie yra arba enantiomerai, arba diastereoizomerai. Stereochemija 1-je padėtyje (1 formulė) yra R arba S; pirmenybė teikiama S formai, Šis išradimas apima enantiomerus, raceminę formą ir diastereoizornerų mišinius. Enantiomerai bei diastereoizomerai gali būti atskirti vienas nuo kito šios srities specialistams žinomais metodais.
Yra žinoma, kad imunofilinai, tokie kaip FKSP, geriausiai atpažįsta peptidinius substratus, turinčius Xaa-Pro-Yaa fragmentus, kuriuose Xaa ir Yaa yra lipofilinių aminorūgščių liekanos (Schreiber et ai., 1990, J. Org. Chem., 55, 4984-4986; Harrison and Stein, 1990, Biochemistry, 29, 3813-3816). Taigi, modifikuoti prolil-peptidoimitatoriniai junginiai, turintys lipofilinius pakaitus, turėtų su dideliu afiniškumu jungtis prie FKBP aktyviosios vietos hidrofobinės dalies ir inhibuoti jo rotamazinj aktyvumą.
Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra tie, kuriuose Ri grupė nėra stereochemiškai labai didelio tūrio, palyginus su žinomu FKBP aktyviosios vietos hidrofobinės dalies dydžiu ir forma, Taigi, labai didelės ir/arba daug pakaitų turinčios Ri grupės turėtų jungtis prie FKBP aktyviosios vietos su mažesniu afiniškumu.
Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra:
(23)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksirūgštis,
3-fenii-l-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-fenii-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil’1,2’dioksopentil)-2pirolidinkarboksilatas,
3-(3,4,5-trimetoksifenii)-1-prop-2-(E)-enif-(2S)-1-(3,3-dimeti1-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-(4l5-metilendioksĮfenil)-1-propi|-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)2-pirolidinkarboksiiatas,
3-(4,5-metiiendioksifenil)-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-cikioheksil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-οίΚΙοΚθΚ8ίΜ^Γθρ^-(Ε)-βπίΙ-(28)-1-(3,3-ίίωθΙίΜ(2-£ΐίοΚ8ορθηίίΙ)-2pirolidinkarboksilatas, (1 R)-1,3-difanil-1 -propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-f en i I-1 -propil-(2S) -1 -(1,2-diokso-2-[2-furanil])eti l-2-pirolidinkarboksilatas,
3-fenil-1 -propil-(2S)-1 -(1,2-diokso-2-[2-tienil ]) eti l-2-p irolidi nkarboksilatas,
3’fenil-1-propi!-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-tiazolil])eti!-2-pirolidinkarboksilatas,
3-fenil-1-propil-(2S)-1-(1,2-diokso-2-fanil)atil-2-pirolidinkarboksilatas,
3-(2,5-dimetoksifenil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilatas,
3-(2,5-dimetoksifenil)-1-prop-2-(E)~enil-(2S)-1-(3,3-dirnetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
2- (3,4,5-trimetoksifenil)-1-etil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilatas,
3- (3-piπdtl)-1-propil·(2S)-1-(3,3-dimβtil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3- (2-piridii) -1 -propil-(2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-piroli dinkarboksilatas,
3-(4-piridil)-1-propil-(2S)-1-(3l3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksi latas,
3-feni I-1 -propil-(2S) -1 -(2-cikloheksiM ,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-feniI-1 -propil-(2S)-1-(2-tret.-butil-1,2-dioksoetil)-2-piroli dirtkarboksilatas,
3-fenil-1 -propil - (2S) -1 -(2-cikloheksiletil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-(3-piridil)‘l-prapil-{2S)‘1-(2-cikf0heksiletil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas.
3-(3-piridil)-1-propii-(2S)-1-(2-tret.-butil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3.3- difenil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-oikloheksil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas,
3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-N-([2-tienil]glioksil)pirolidinkarboksilatas,
3.3- difenil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksobutif)-2-pirolidinkarboksilatas,
3.3- difenil-1-propil-(2S)-1-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksilatas ir 3,3’dtfenil-1-propil-(2S)-1-(2-tienil)glioksil-2-pirolidinkarboksilatas, Ypatingai tinkami neurotrofiniai N-glioksitproiilesteriai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
3-(2,5-dimetoksifenil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato,
3-(2t5-dimetoksifenii)-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksiiato,
3-(3,4I5-trimetoksifenil)-1-etil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato,
3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
3-(2'piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
3-(4-piri dil) -1 -propil-(2S)-1 - (3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
3-fenil-1 -propil-(2S)-1 -(2-tret-butii-1,2-dioksoetil)-2pirolidinkarboksilato,
3-fenil-1-propil-(2S)-1-(2-cikloheksiletil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
3’(3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-cikloheksjletii-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-tret.-butil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
3,3-difeni I-1 -propil-(2S)-1 - (3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-piroli dinkarboksilato,
3-(3-piridil)-1-propH-(2Š)-1-(2-cikloheksil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-N-([2-tienil]giioksil)pirolidinkarboksilato,
3,3-difeni I-1 -propil-(2S)-1 - (3,3-di m eti 1-1,2-dioksobuti l)-2-piroiidinkarboksilato,
3,3’difenil’1-propil’(2S)-1-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksitato ir 3l3-difenil-1-propil-(2S)-1-(2-tienil)glioksii-2-pirolidinkarboksilato.
Šio išradimo junginiai gali būti naudojami druskų, sudarytų su neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis ir bazėmis, formoje, Druskos, sudarytos su rūgštimis, apima tokias druskas: acetatą, adipatą, alginatą, aspartatą, benzoatą, benzensulfonatą, bisulfatą, butiratą, citratą, kamparatą, kamparsulfonatą, ciklopentanpropionatą, digliukonatą, dodecilsulfatą, etansulfonatą, fumaratą, gliukoheptanoatą, glicerofosfatą, hemisulfatą, heptanoatą, heksanoatą, vandenilio chloridą, vandenilio bromidą, vandenilio jodidą, 2-hidroksietansulfonatą, laktatą, maieatą, metansulfonatą, 2naftalensulfonatą, nikotinatą, oksalatą, pamoatą, pektinatą, propionatą, sukcinatą, tartratą, tiocianatą, tozilatą ir undekanoatą. Druskos su bazėmis apima amonio druskas, šarminių metalų druskas, tokias kaip natrio ir kalio druskos, žemės šarminių metalų druskas, tokias kaip kafcio ir magnio druskos, .druskas su organinėmis bazėmis, tokias kaip dicikloheksilamino druskos, N-metil-D-gliukaminas, ir druskas su aminorūgštimis, tokiomis kaip argiriinas, lizinas ir taip toliau. Be to, bazinį azotą turinčios grupės gali būti kvaternizuotos agentais, tokiais kaip žemesnieji alkilhalogenidai, tokie kaip metilo, etilo, propilo ir butilo chloridai, bromidai ir jodidai; dialkilsulfatai, tokie kaip dimetilo, dietilo, dibutiio ir diamilo sulfatai; ilgos grandinės halogenidai, tokie kaip decilo, laurilo, miristilo ir stearilo chloridai, bromidai ir jodidai; aralkilhalogenidai, tokie kaip benzilo ir fenetilo bromidai ir kiti. Taip yra gaunami vandenyje arba aliejuje tirpūs arba disperguojami produktai.
Šio išradimo neurotrofiniai junginiai gali būti periodiškai skiriami pacientui, kuris gydomas nuo neurologinių sutrikimų, arba dėl kitokių priežasčių, kuriose pageidautina stimuliuoti neuronų regeneraciją ir augimą, pavyzdžiui, esant įvairiems periferiniams neuropatiniams ir neurologiniams sutrikimams, susijusiems su neurodegeneracija. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti skiriami kitiems žinduoliams (ne žmogui) žinduolių įvairių neurologinių sutrikimų gydymui.
Naujieji šio išradimo junginiai yra veiksmingi rotamazės aktyvumo inhibitoriai ir turi puikų neurotrofinio aktyvumo laipsnį. Šis aktyvumas tinka pažeistų neuronų stimuliavimui, neuronų regeneracijos skatinimui, neurodegeneracijos profilaktikai ir keleto neurologinių susirgimų, kurie yra susiję su neuronų degeneracija ir periferinėmis neuropatijomis, gydymui. Neurologiniai sutrikimai, kurie gali būti gydomi, apima (bet neapsiriboja): trišakio nervo skausmus, glosofaringinę neuralgiją, Belio paralyžių, sunkiąją miasteniją, raumenų distrofiją, lateralinę amiotrofinę sklerozę, progresyvinę bulbarinę paveldėtą raumenų atrofiją, tarpslankstelinio disko išvaržos, trūkimo arba iškritimo sindromus, cervikalinę spondiliozę, rezginio sutrikimus, torakalinio išleidimo destrukcijos sindromus, periferinę neuropatiją, tokią, kurią sukėlė švinas, diaminodifenilsulfonas (dapsonas), erkės, porfirija arba Gulen-Barė sindromas, Alchaimerio ligą ir Parkinsono ligą.
Šiems tikslams šio išradimo junginiai gali būti vartojami peroraliniu ir parenteriniu būdais, inhaliaciniais įpurškimais, topiniu, rektaliniu, intranazaliniu, žardiniu ir vaginaliniu būdais arba per implantuotus vaisto šaltinius dozuotomis kompozicijomis, kuriose yra įprastų netoksiškų farmaciškai t tinkamų nešiklių, stimuliatorių ir tirpiklių. Čia naudojamas : » terminas “parenterinis apima poodines, intravenines, intramuskulines, intraperitonines injekcijas, injekcijas j nugaros smegenų dangalo vidų, intraventrikulines, intrasternalines ir intrakranialines injekcijas arba infuzijos būdus.
Kad būtų terapiškai efektyvus kaip centrinės nervų sistemos taikinys, imunofilino-vaisto kompleksas turi lengvai prasiskverbti per kraujo-smegenų barjerą, jeigu vaistas yra vartojamas periferiniu būdu. Šio išradimo junginiai, kurie negali prasiskverbti per kraujo-smegenų barjerą, gali būti efektyviai vartojami intraventrikuliniu būdu.
Farmacinės kompozicijos gali būti sterilių injekcijoms skirtų preparatų formoje, pavyzdžiui, kaip sterili injekcijoms skirta vandeninė arba riebalinga suspensija. Ši suspensija gali būti sukomponuojama pagal žinomas šioje srityje metodikas, naudojant tinkamus dispergavimo arba drėkinimo agentus ir suspendavimo agentus. Sterilus injekcijoms skirtas preparatas taip pat gali būti sterilus injekcijoms skirtas tirpalas arba suspensija netoksiškame parenterinio naudojimo skiediklyje arba tirpiklyje, pavyzdžiui, tirpalas 1,3butandioiyje. Tinkamais skiedikliais ir tirpikliais, kuriuos galima naudoti, yra vanduo, Ringerio tirpalas ir izotoninis natrio chlorido tirpalas. Be to, tirpikliais arba suspendavimo terpėmis paprastai naudojami sterilūs nelakūs aliejai. Šiam tikslui gali būti naudojamas bet koks švelnus nelakus aliejus, įskaitant sintetinius mono- ir diglicendus, Riebalų rūgštys, tokios kaip oleino rūgštis ir jos gliceridai, randa panaudojimą injekcijoms skirtų alyvų aliejaus arba ricinos aliejaus preparatuose, ypatingai jų polioksietilintose versijose. Šiuose aliejiniuose tirpaluose arba suspensijose taip pat gali būti ilgos grandinės alkoholio, kaip skiediklio arba dispergento.
Šie junginiai gali būti vartojami peroraliniu būdu, pavyzdžiui, tablečių arba kapsulių formoje, arba kaip suspensijos arba tirpalai vandenyje. Tablečių, skirtų peroraliniam vartojimui, atveju dažniausiai vartojamais nešikliais yra laktozė ir kukurūzų krakmolas. Paprastai pridedama ir tepimo agentų, tokių kaip magnio stearatas, Peroraliniam vartojimui -kapsulių formoje tinkamais skiedikliais yra laktozė ir išdžiovintas kukurūzų krakmolas, Jeigu peroraliniam vartojimui reikia vandeninių suspensijų, veiklusis ingredientas yra sumaišomas su emulgikliais ir suspendavimo agentais. Norint galima pridėti tam tikrų saldiklių ir/arba skonį pagerinančių, ir/arba nuspalvinančių medžiagų.
Šio išradimo junginius taip pat galima vartoti žvakučių formoje rektaliniam vaisto įvedimui. Šios žvakutės gali būti pagamintos, sumaišant vaistą su tinkama neerzinančia pagalbine medžiaga, kuri kambario temperatūroje yra kieta, bet skysta rektalinėje temperatūroje, ir todėl ji išsilydo tiesiojoje žarnoje, išsiskiriant vaistui. Tokios medžiagos yra kakavos sviestas, bičių vaškas ir polietileno glikoliai,
Šio išradimo medžiagas galima vartoti topiniu būdu, ypatingai tais atvejais, kai reikia gydyti sritis arba organus lengvai prieinamus topiniam vartojimui, įskaitant akies neurologinius sutrikimus, odą arba žemesnįjį virškinimo traktą. Kievienai iš šių sričių nesunkiai galima pagaminti tinkamas topinio vartojimo kompozicijas.
Įvedimui j akis, junginius galima sukomponuoti kaip mikroninių dalelių suspensijas izotoniniame, turinčiame sureguliuotą pH fiziologiniame druskos tirpale, arba dar geriau, kaip tirpalus izotoniniame, turinčiame sureguliuotą pH fiziologiniame druskos tirpale, kuriame yra arba nėra konservantų, tokių kaip benzilalkonio chloridas. Kitu atveju, įvedimui j akis, junginiai gali būti sukomponuojami tepale, tokiame kaip vazelinas.
Topiniam vartojimui ant odos, junginiai gali būti sukomponuojami tinkamame tepale, kuriame junginys yra suspenduotas arba ištirpintas, pavyzdžiui, mišinyje iš vienos arba daugiau iš šių medžiagų: mineralinėje alyvoje, skystame vazeline, šviesiajame vazeline, propilenglikolyje, polioksietileno-polioksipropileno junginyje, emulguojančiame vaške ir vandenyje. Kitu atveju, junginiai gali būti sukomponuojami tinkamame losjone arba kreme, kuriame veiklusis junginys yra suspenduotas arba ištirpintas, pavyzdžiui, mišinyje iš vienos arba daugiau iš šių medžiagų: mineralinėje alyvoje, sorbitano monostearate, polisorbate 60, cetilo esterių vaške, cetearilo alkoholyje, 2-oktildodekanolyje, benzilo alkoholyje ir vandenyje.
Topinis vartojimas žemesniajame virškinimo trakte gali būti realizuojamas renalinėmis žvakučių kompozicijomis (žr. aukščiau) arba klizmoms tinkamomis kompozicijomis.
Aukščiau minėtų būklių gydymui tinkamos dozės yra maždaug nuo 0,1 mg iki maždaug 10000 mg veikliojo ingrediento, geriau maždaug 0,1 -1000 mg eilės. Veikliojo ingrediento kiekis, kuris gali būti sumaišytas su nešikliais, gaminant atskiras dozuotas formas, keisis priklausomai nuo gydomos būtybės ir nuo konkretaus vartojimo būdo.
Tačiau reikia suprasti, kad atskiram pacientui būdinga dozė priklausys nuo įvairių faktorių, įskaitant konkretaus vartojamo junginio aktyvumą, paciento amžių, kūno svorj, bendrą sveikatos stovį, lytį, maistą, vartojimo laiką, ekskrecijos greitį, vaistų kombinaciją, konkrečios gydomos ligos aštrumą ir vaisto vartojimo būdą.
Šiuos junginius galima vartoti su kitais neurotrofiniais agentais, tokiais kaip neurotrofinis augimo faktorius (NGF), augimo faktorius kaip neuroglijų darinys, augimo faktorius kaip smegenų darinys, ciliarinis neurotrofinis faktorius ir neurotropinas-3. Kitų neurotrofinių vaistų dozės priklausys nuo aukščiau paminėtų faktorių ir nuo vaistų kombinacijos neurotrofinio efektyvumo.
K nustatymo metodika
Peptidil-prolilizomerazės (rotamazės) aktyvumo inhibavimas išradimo junginiais gali būti įvertintas žinomais metodais, aprašytais literatūroje (Harding, M.W. et ai. Nature 341:758-760 (1989): Hoft et ai. J. Am. Chem. Soc. 115:9923-9938). Šios reikšmės yra gautos kaip tariamosios K, ir yra pateiktos I lentelėje. Alanino-prolino ryšio cis-trans izomerizacija modeliniame substrate - N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilide - kontroliuojama spektrofotometriškai bandyme su chimotripsinu, kuriame nuo substrato transformos atskyla para-nitroanilinas. Nustatomas šios reakcijos inhibavimas, sukeliamas pridedant įvairias inhibitoriaus koncentracijas, ir duomenys analizuojami kaip pirmos eilės greičio konstantos pokyčio funkcija nuo inhibitoriaus koncentracijos, iš kurios gaunamos tariamosios K,-reikšmės. j plastikinę kiuvetę {pilama 950 μΙ. ledu atšaldyto bandyminio buferio (25 mM HEPES, pH 7,8,100 mM NaCl), 10 μΙ FKBP (2,5 mM tirpalas 10 mM Tris-CI, pH 7,5,100 mM NaCl, 1 mM ditiotrietolio tirpale), 25 μΙ chimotripsino (50 mg/ml 1 mM HCI tirpale) ir 10 μ! įvairių koncentracijų tiriamojo junginio tirpalo dimetilsulfokside. Reakcija pradedama, įpilant 5 μΙ substrato (sukcinilAla-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilidas, 5 mg/ml 2,35 mM UGI trifluoretanolyje).
Spektrofotometru matuojama optinio tankio, esant 390 nm bangos ilgiui, priklausomybė nuo laiko 90 sek., ir iš optinio tankio priklausomybės nuo laiko duomenų nustatomos greičio konstantos.
Šių eksperimentų duomenys pateikti I lentelėje.
I lentelė
Nr.
R
1,1dimetilpropilas
K
11 12 .
21 22
2-furanilas
2-tienilas
2-tiazolilas fenilas
1,1dimetilpropilas cikloheksilas tret-butilas cikloheksiletilas cikloheksiletilas tret-butilas
1,1dimetilpropilas cikloheksilas
3-fenilprop-2-(E)-enilas
3-(3,4,5-trimetoksifenil)propilas
3-{3A5-trimetoksifenil)prop-2(E)-enilas
3-(4,5-metilendioksi)fenilpropilas
3-(4,5-metilendioksi)fenil-prop-2(E)-enilas
3-cikloheksilpropilas 3-cikloheksilprop-2-(E)-enilas (1 R)-1,3-difenll-l-propiIas 3-fenilpropilas
3-(2,5-dimetoksi)fenilpropilas
3-{2,5-dimetoksi)fenilprop-2-(E)enilas
2- (3,4,5-trimetoksifenil)etilas
3- (3-piridi0propilas 3-(2-piridil)propilas 3-(4-piridil)propilas 3-fenilpropilas
3-(3-piridiI)propilas
3-(3-piridil)propilas
3,3-difenilpropilas
3-(3-piridil)propilas
125
200
160
100
450
1025
1400
170
200
600
4000
1970
250
120
195
27 2-tienilas 3’(3-piridil)propilas
28 tret-butilas 3,3-difenilpropilas 5
29 cikloheksilas (i 20
30 2-tienilas U
Žinduolių ląstelėse FKBP-12 kompleksuojasi su inozitolio trifosfato receptoriumi (IP3R) ir rianodino receptoriumi (RyR). Manoma, kad šio išradimo junginiai atskelia FKBP-12 iš šių kompleksų, padarydami tai, kad kalcio kanalas tampa “nesandarus (Cameron et ai., 1995). Kalcio ištekėjimas sukelia aksonų ekstenziją, ir todėl IP3R receptorius ir rianodino receptorius gali būti įjungti j vaistų neurotrofinius efektus. Kadangi vaistas rišasi prie tos pačios vietos, kaip ir FKBP-12, kaip IP3R receptorius, galima daryti prielaidą, kad vaistai pašalina kanaluose FKBP-12.
Viščiuku užpakalinės nugaros smegenų šaknelės gangli jai
Kultūros ir aksonu ataugos
Užpakalinės nugaros smegenų šaknelės ganglijai (DRG) buvo atskirti iš dešimt dienų perėtų viščiukų embrionų. Pilni ganglijo eksplantai buvo kultivuojami ant plonasluoksnių matrigeliu padengtų 12 duobučių turinčių plokštelių su Liebovitz L15 plius daug gliukozės turinčia terpe su 2 mM glutamino ir 10 % veršiuko fetaiinio serumo priedais, o be to dar turinčia 10 μΜ citozino β-D arabinofuranozido (Arą C), 37 °C temperatūroje ir aplinkoje, kurioje yra 5 % CO2. Po 24 valandų DRG buvo veikiami įvairiomis koncentracijomis nervų augimo faktoriaus, imunofilino ligandais arba NFG plius vaistai kombinacijomis. Praėjus 48 valandoms po apdorojimo vaistu, ganglijai buvo vizualizuoti fazių kontrastu arba Hofmano moduliaciniu kontrastu Zeiss Axiovert inversiniu mikroskopu. Buvo padarytos eksplantų fotomikrografijos, ir kiekybiškai įvertintos aksonų ataugos. Aksonai, ilgesni nei DGR skersmuo, buvo skaičiuojami kaip teigiami, nustatant bendrą aksonų skaičių. įvertintą kiekvienoms eksperimentinėms sąlygoms. Kiekvienoje duobutėje buvo kultivuoti 3-4 DRG, o kiekvienas apdorojimas buvo pakartojamas du kartus.
Šių eksperimentų duomenys pateikti II lentelėje. Tipiškos 17 pavyzdžiui fotomikrografijos parodytos fig.1; šio pavyzdžio dozės-atsako kreivė duota fig.2.
II lentelė
Aksonu ataugos viščiuku DRG Pav, Nr, EDsg, aksonu ataugos, nM
1 53
2 105
3 149
4 190
5 10
6 75
10 0,46
11 0,015
14 2
15 0,8
16 0,015
17 0,05
18 30
19 6
20 0,13
21 0,025
22 0,66
23 1100
24 0,014
25 0,50
26 2
27 500
28 0,50
29 10
30 100
Sėdmeninio nervo aksotomiia
Šešių savaičių amžiaus Sprague-Davvley žiurkių patinėliai buvo : . t anestezuoti, ir apnuogintas ir pincetu suardytas jų sėdmeninis nervas klubų lygyje. Prieš pat pažeidimą ir kasdien po pažeidimo subkutaniniu būdu buvo leidžiami tiriamieji junginiai arba tirpiklis. Sėdmeninio nervo nuopjovos buvo dažomos Holmes sidabro dažu aksonų kiekio nustatymui ir Luxol greituoju mėliu mielininimo kiekio nustatymui, Praėjus 18 dienų po pažeidimo, tirpikliu paveiktuose gyvuliukuose buvo stebimas žymus aksonų kiekio sumažėjimas (50 % sumažėjimas, lyginant su nepažeistomis kontrolinėmis žiurkėmis) ir mielininimo laipsnio sumažėjimas (90 % sumažėjimas, lyginant su nepažeistomis kontrolinėmis žiurkėmis), pavyzdžio junginio jvedimas (30 mg/kg, s.c.) prieš pat pažeidimą ir vieną kartą per dieną 18 dienų laikotarpyje po pažeidimo davė žymią tiek aksonų skaičiaus (5 % sumažėjimas, lyginant su nepažeistomis kontrolinėmis žiurkėmis), tiek ir mielininimo laipsnio (50 % sumažėjimas, lyginant su kontrole), lyginant su tirpikliu paveiktais gyvuliukais, regeneraciją. Šis reikšmingas 1 pavyzdžio junginio veiksmingumas atitinka jo aiškiai išreikštą aktyvumą inhibuojant rotamazinį aktyvumą ir stimuliuojant aksonų ataugas viščiukų DRG. Šie rezultatai parodyti fig.3. Apgaulė” reiškia kontrolinius gyvuliukus, kurie gavo tirpiklį, bet nebuvo pažeisti; “tirpiklis” reiškia gyvuliukus, kurie buvo pažeisti ir gavo tik tirpiklį (t.y. jame nebuvo vaisto). 1 pavyzdžio junginio poveikis parodė nuostabų panašumą j “apgaulės gyvuliukus, o tai rodo, kad šie junginiai pasižymi galingu neuroregeneraciniu veikimu in vivo. Neaktyvus yra tas junginys, kuris yra neaktyvus kaip FKBP-12 inhibitorius. Tokiu junginiu paveikti gyvuliukai buvo panašūs j tirpikliu paveiktus pažeistus gyvuliukus; tai patvirtina, kad neuroregeneracijos rezultatai, stebimi 1 pavyzdžio junginio atveju, yra tiesiogiai sukelti FKBP-12 inhibavimo šiuo junginiu. Šių duomenų kiekybinis {vertinimas parodytas lll lentelėje.
III lentelė
Poveikis Aksonu skaičius (% nuo kontrolės) Mielino ki
Apgaulė 100 100
Pažeidimas:
+ tirpiklis (s.c.) 50 10
+ 1 pavyzdžio junginys (30 mg/kg, 100 50
s.c.) *
+ neaktyvus junginys (30 mg/kg, s.c.) 25 25
Parkinsono ligos MPTP modelis bandyme su pelėmis Pelių dopaminerginių neuronų MPTP pažeidimas buvo panaudotas kaip gyvuliukų Parkinsono ligos modelis. Keturių savaičių amžiaus CD1 baltųjų pelių patinėliams i.p. būdu buvo leidžiama 30 mg/kg MPTP 5 dienas. 17 pavyzdžio junginys (10-40 mg/kg) s.c. būdu buvo leidžiamas 5 dienas kartu su MPTP ir dar 5 dienas, nustojus leisti MPTP. Praėjus 18 dienų po paveikimo MPTP, gyvuliukai buvo numarinti ir atskirti ir homogenizuoti jų dryžuotieji kūnai. Norint nustatyti dopamino pernešiklio (DAT) kiekj po pažeidimo ir po poveikio vaistais, buvo atliktas [3H]CFT (radioligando dopamino pernešikliui) sujungimas su dryžuotojo kūno membranomis. Dopaminerginių neuronų išgyvenimo ir atsistatymo kiekiui nustatyti buvo atliktas sagitalinių ir koronarinių smegenų pjūvių imunonudažymas, panaudojant anti-tirozinhidroksilazės Ig. Gyvuliukuose, kurie buvo paveikti MPTP ir tirpikliu, buvo pastebėtas žymus funkcinių dopaminerginių galinių neuronų netekimas, lyginant su nepažeistais gyvuliukais. Pažeistuose gyvuliukuose, kurie gavo 17 pavyzdžio jungini, buvo stebimas beveik kiekybinis TH-nudažytų dopaminerginių neuronų atsistatymas.
Fig.4 ir 5 rodo DAT lygių kiekybinį įvertinimą, o fig.6-8 yra fotomikrografijos, rodančios 17 pavyzdžio junginio regeneracini poveikį šiame modelyje. Fig.4 rodo žymų funkcinių dopaminerginių galinių neuronų atsistatymą, nustatytą iš [3H]-CFT surišimo bandymo, lyginant su gyvuliukais, kurie gavo MPTP, bet ne Guilford junginius. Fig.5 šie duomenys parodyti stulpelinės diagramos forma. Parodyta, kad gyvuliukai, kurie gavo 40 mg/kg 17 pavyzdžio junginio kartu su MPTP, aiškiai rodo didesnį nei 90 % [3H]-CFT surišimo atsistatymą. Kaip parodyta fig.6-8, imunonudažymas tirozinhidroksilaze (gyvybingų dopaminerginių neuronų markeris) dryžuotąjame kūne, juodojoje substancijoje ir medialiniame kaktos smegenų pluošte, rodo aiškų ir žymų funkcinių neuronų atsistatymą.gyvuliukuose, kurie gavo 17 pavyzdžio junginį, lyginant su gyvuliukais, kurie gavo pažeidžiantį agentą, bet negavo vaisto (MPTP/tirpiklis),
Toliau duodami pavyzdžiai yra tinkamiausių šio išradimo jgyvendinimo variantų iliustracija ir jie neturi būti laikomi išradimo apribojimu. Visi šio išradimo tinkamiausi jgyvendinimo variantai neturi būti laikomi jo apribojimu. Visų polimerų molekulinės masės yra vidutinės molekulinės masės. Visi procentiniai kiekiai yra paremti procentais, paskaičiuotais pagal galutinę įvedamos sistemos arba pagamintos kompozicijos masę, jeigu nenurodyta kitaip, ir bendras kiekis sudaro 100 % masės.
PAVYZDŽIAI šio išradimo junginiai gali būti pagaminti pagal įvairias sintezės sekas, kuriose naudojami žinomi cheminiai virsmai. Bendras šių junginių gavimo būdas yra pavaizduotas I schemoje. N-glioksilprolino dariniai gali būti pagaminti, veikiant L-prolino metilo esterį metiloksalilo chloridu, kaip parodyta I schemoje. Gauti oksamatai gali būti veikiami įvairiais anglies nukleofilais, susidarant tarpiniams junginiams. Po to šie tarpiniai junginiai yra veikiami įvairiais alkoholiais, amidais arba blokuotų aminorūgščių liekanomis, ir gaunami šio išradimo propilo esteriai ir amidai.
schema
U
H
OCH,
RU arba RMgX
OCH,
OH
Y-Z
Kopuliavimo metodas
Y—Z
R pavyzdys
3-Fenil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato sintezė (1 pavyzdžio junginys)
Metil-(2S)-1-(1.2-diokso-2-metoksietil)-2-pirolidinkarboksilato sintezė
L-prolino metilo esterio vandenilio chlorido (3,08 g, 18,60 mmol) tirpalas sausame metileno chloride atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas trietilaminu (3,92 g, 38,74 mmol, 2,1 ekv.). Pamaišius susidariusią suspensiją azoto atmosferoje 15 min., sulašinamas metiloksalilo chlorido (3,20 g, 26,12 mmol) tirpalas metileno chloride (45 ml), Gautas mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1,5 vai, Nufiltravus kietas medžiagas, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama MgSO4 Ir koncentruojama. Negryna liekana gryninama leidžiant per silikagelio kolonėlę, kuri eliuuojama 50 % etilacetatu heksane, ir gaunama 3,52 g (88 %) produkto, kuris yra rausva alyva. Amido cis-trans rotamerų mišinys; duoti trans rotamero duomenys. 1H BMR (CDCI3); δ, 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m. 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, iš viso 3H); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).
Metil-(2S)-1 -d 2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksilato sintezė
Metik(2S)-1 -(1,2'diokso-2-metoksietil)-2-pirolidinkarboksilato (2,35 g, 10,90 mmol) tirpalas 30 ml tetrahidrofurano (THF) atšaldomas iki -78 °C ir veikiamas 14,2 ml 1,0 M 1,1-dimetilpropilmagnio chlorido tirpalo THF, Pamaišius gautą homogeninį mišinį -78 °C temperatūroje tris valandas, mišinys supilamas j sotų amonio chlorido tirpalą (100 ml) ir ekstrahuojamas ėtilacetatu. Organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama, sukoncentruojama, ir negryna medžiaga, gauta pašalinus tirpiklį, gryninama leidžiant per silikagelio kolonėlę, kuri eliuuojama 25 % etilacetatu heksane. Gaunama 2,10 g (75 %) oksamato, kuris yra bespalvė alyva, 1H BMR (CDCI3): δ, 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, po 3H); 1,75 (dm, 2H), 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).
(2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksirūqšties sintezė
Metil-(2S)-1 -(1,2-diokso-3,3-dimotilpentil)-2-piroiidinkarboksilato (2,10 g, 8,23 mmol), 1N LiOH (15 ml) ir metanolio (50 ml) mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir kambario temperatūroje per naktį. Tada mišinys parūgštinamas iki pH 1 1N HCI, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas 100 ml metileno chlorido. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, ir sukoncentravus gaunama 1,73 g (87 %) sniego baltumo kietos medžiagos, kurios daugiau nebereikia gryninti. 1 2H BMR (GDCi3): δ, 0,87 (t, 3H): 1,22,1,25 (s, po 3H); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1 H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3): 4,55 (dd, 1H, J = 8,6,4,1).
3-Fenil-1 -propil-(2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato sintezė (1 pavyzdžio junginys) (2S)-1 -(1.2-di okso-3,3-di metilpenti I) -2-pirol i dinkarboksirūgšties (600 mg, 2,49 mmol), 3-fenil-1-propanolio (508 mg, 3,73 mmol), dicikloheksilkarbodiimido (822 mg, 3,98 mmol), kamparo sulfonrūgšties (190 mg, 0,8 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (100 mg, 0,8 mmol) mišinys metileno chloride (20 ml) maišomas per naktj azoto atmosferoje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, kad būtų pašalintos kietos medžiagos, sukoncentruojamas vakuume, ir negryna medžiaga gryninama, leidžiant per sparčiosios chromatografijos kolonėlę (25 % etilacetatas heksane). Gaunama 720 mg (80 %) 1 pavyzdžio medžiagos, kuri yra bespalvė alyva. 1H BMR (CDCfo): δ, 0,84 (t, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,22 (m, 1H); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,26 (m, 2H).
pavyzdyje aprašytas būdas buvo panaudotas šių iliustracinių pavyzdžių junginiams pagaminti:
pavyzdys: 3-fenil-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-piroHdinkarboksilatas, 80 %, *H BMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,54-2,10 (m, 5H); 2,10-2,37 (m, 1H);
3,52-3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, 1H, J « 3,8, 8,9); 4,78-4,83 (m, 2H); 6,27 (m, 1H); 6,67 (dd, 1H, J - 15,9); 7,13-7,50 (m, 5H).
pavyzdys: 3-(3,4,5)-trimetoksifenil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil1.2- dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 61 %, 1H BMR (CDCIa): δ 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1 H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
pavyzdys: 3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 66 %, 1H BMR (CDCI3): δ 0,85 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,11-2,40 (m, 1H);
3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,22 (m, 1H); 6,58 (d, 1H, J - 16); 6,63 (s, 2H).
pavyzdys: 3-(4,5)-metilendioksifeniI)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil1.2- dioksopentil)-2-pirolidinkarboksiIatas, 82 %, 1H BMR (360 Mhz, CDCI3): δ 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1 H, J = 3,8, 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1 H, J = 6,2,15,8); 6,75 (d, 1 H, J = 8,0); 6,83 (dd, 1H, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s. 1 H).
pavyzdys: 3-(4,5)-metilendioksifenil)-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 82 %, 1H BMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H>; 1,60-2,10 (m, 5H); 2,10-2,39 (m, 1H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J = 3,8, 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1H, J = 6,2,15,8); 6,75 (d, 1H, J = 8,0); 6,83 (dd, 1 H, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, 1H).
pavyzdys: 3-cikloheksil-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1’(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 92 %, 1H BMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,86 (t, 3H); 1,13-1,40 (m + 2 singletai, iš viso 9H); 1,50-1,87 (m, 8H); 1,8733
2,44 (m, 6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76 (m, 3H); 5,35-5,60 (m, 1H); 5,605,82 (dd, 1H, J = 6,5,16).
pavyzdys: (1R)-1,3-Difenil)-1-propjl-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 90 %, ’H BMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,85 (t, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,49-2,39 (m, 7H); 2,46-2,86 (m, 2H); 3,25-3,80 (m, 2H); 4,42-4,82 (m, 1H); 5,82 (td, 1H, J = 1,8,6,7); 7,05-7,21 (m, 3H); 7,21-7,46 (m, 7H).
pavyzdys: 3-Fenil-1-propil-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-furanil])etil)2-pirolldinkarboksilatas, 99 %, 1H BMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,66-2,41 (m, 6H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 6,58 (m, 1H); 7,16-7,29 (m, 5H); 7,73 (m, 2H).
pavyzdys: 3-Fenil-1 -propil-(2S)-1 -(1,2-diokso-2-[2-tienil])etil)-2pirolidinkarboksilatas, 81 %, ’H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,88-2,41 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 6H); 7,75 (dm, 1H); 8,05 (m, 1H).
pavyzdys: 3-Fenil-1-propH-(2S)-1-(l ,2-diokso-2-fenil)etil-2pirolidinkarboksHatas, 99 %, ’H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,97-2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H, J = 7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67 (m, 1 H); 6,95-7,28 (m, 5H); 7,51-7,64 (m, 3H); 8,03-8,09 (m, 2H).
pavyzdys: 3-(2,5-01 metoksifenil)-1 -propiI-(2S)-1 -(3,3-dlmetil1,2-dioksopentil)-2-piro1idinkarboksllatas, 99 %, ’H BMR (300 MHz, CDCIa): δ 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 4,53 (d, 1 H); 6,72 (m,3H).
pavyzdys: 3-(2,5-Dimetoksifenil)-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3di metil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksiiatas, 99 %, ’H BMR (300
MHz, CDCI3): δ 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,54 (m, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, 1H, J · 15,9); 6,98 (s, 1H).
pavyzdys: 2-(3,4,5-Trimetoksifenil)-1-eti1-(2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 97 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (S, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
pavyzdys: 3-(3-Piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 80 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85 (t, 3H); 1,23, 1,26 (S, po 3H); 1,63-1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,302,50 (m, 1H); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,45.
pavyzdys: 3'(2’Piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetII-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 88 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,84 (t, 3H); 1,22, 1,27 (s, po 3H); 1,68-2,32 (m, 8H); 2,88 (t, 2H, J = 7,5);
3.52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, 1H); 7,09-7,19 (m, 2H); 7,59 (m, 1H);
8.53 (d, 1H, J = 4,9), pavyzdys: 3-(4-Piridil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2· dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 91 %, ’H BMR (300 MHz, CDGI3): δ 6,92-6,80 (m, 4H); 6,28 (m, 1H); 5,25 (d, .1 H, J = 5,7); 4,12 (m, 1H); 4,08 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (m, 2H);‘2,33 (m, 1H); 1,85-1,22 (m, 7H); 1,25 (s, 3H); 0,89 (t, 3H), J = 7,5).
pavyzdys: 3-Fenil-1-propil-(2S)-1-(2-cikloheksil-1,2-dioksoetii)2-pirolidinkarboksilatas, 91 %, 1H BMR (300 MHz, ČDCf3): δ 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J = 7,5); 3,15 (dm, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53, 4,84 (d, išviso 1H); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H).
pavyzdys: 3-Feni I-1 -propi I-(2S)-1 -(2-tret-buti I-1,2-dioksoeti l)-2pirolidinkarboksilatas, 92 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,29 (s, 9H); 1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, 1H); 2,69 (m, 2H); 3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H).
pavyzdys: 3-Fenil’1-propil’(2S)-1 -(2-cik1oheksfletil-1,2dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas, 97 %,'1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m, 4H); 3,62-3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (d, 1H); 7,177,32 (m, 5H).
pavyzdys: 3-(3-Piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-cikloheksiletil-1,2dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas, 70 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
pavyzdys: 3-(3-Piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-tret-butiletil-1,2dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas, 83 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,29 (3, 9H); 1,95-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,52 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 7,19-7,25 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
pavyzdys: 3,3-Difenil-1-propil-(2S)-1-(3»3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilatas, 99 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ ♦ 0,85 (t, 3H); 1,21, 1,26 (s, po 3H); 1,68-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 3H); 4,52 (m, 1H); 7,18-7,31 (m, 10H).
pavyzdys: 3-(3-Piridil)-'t-propil-(2S)-1-(2-cikloheksil-1!2dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilatas, 88 %, 1H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,24-1,28 (m, 5H); 1,88-2,35 (m, 11H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,00-3,33 (dm,
1H); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H): 4,55 (m, 1H); 7,20*7,24 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,47 (m, 2H).
pavyzdys: 3-(3-Piridil)-1-propil-(2S)-N-(i2-tienil]glioksil)pirolidinkarboksilatas, 49 %, ’H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,46 (m, 2H).
pavyzdys: 3,3‘Difenil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksobutil)-2-pirolidinkarboksilatas, 99 %, ’H BMR (300 MHz, CDCIs): δ
1.27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,49 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 4,08 (m, 4H): 4,53 (dd, 1H); 7,24 (m, 10H).
pavyzdys: 3,3-DWenil-1-propii-(2S)’1-cikloheksilglioksil-2pirolidinkarboksilatas, 91 %, ’H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,32 (m, 6H); 1,54-2,41 (m, 10H); 3,20 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, 1H);
7.28 (m, 10H), pavyzdys: . 3,3-Difenil-1-propil-(2S)-1-(2-tienil)glioksil-2pirolidinkarboksilatas, 75 %, ’H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,04 (m, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,82-4,18 (m, iš viso 3H); 4,64 (m, 1H); 7,25 (m, 11 H); 7,76 (dd, 1 H); 8,03 (m, 1H).
Reikalingi sintezei pakeisti alkoholiai gali būti pagaminti daugybe organinės sintezės specialistams žinomų metodų. Kaip parodyta II schemoje, alkil- arba arilaldehidai gali būti homologizuoti iki fenitpropanolių, veikiant metil (trifenilfosforanitiden) acetatu susidarant įvairiems trans-cinamatams; pastarieji gali būti redukuojami iki sočių alkoholių, veikiant ličio aliuminio hidrido pertekliumi, arba laipsniškai redukuojant dvigubą ryšį katalitinio hidrinimo būdu ir redukuojant gautą sotų esterį atitinkamais redukcijos agentais. Kitu atveju, trans-cinamatus galima redukuoti iki (E)-alilo alkoholių, panaudojant diizobutilaliuminio hidridą.
R-CHO
Ph3P=CHCOOCH3 THF
Diizobutilaliuminio/ hidridas
H schema
Ličio aliuminio hidridas
COOCH,
Ličio aliuminio hidridas arba
Diizobutilaliuminio hidridas
R
/ COOCH3
Ilgesnės grandinės alkoholiai gali būti pagaminti homologizuojant benzilo arba aukštesnius aldehidus. Kitu atveju, šiuos aldehidus galima pagaminti iš atitinkamų fenilacto ir aukštesnių rūgščių, fenetilo ir aukštesnių alkoholių.
Bendroji akrilo esterių sintezės metodika (metil-(3.4.5-trįmetoksi)-transcinamato pavyzdys)
3,4,5-Trimetoksibenzaldehido (5,0 g; 25,48 mmol) ir metil(trifenilfosforanilidenjacetato (10,0 g, 29,91 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (250 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Atšaldžius, reakcijos mišinys praskiedžiamas 200 ml etilacetato ir plaunamas 2 x 200 ml vandens, džiovinamas ir koncentruojamas vakuume. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuuojant 25 % etilacetatu heksane ir gaunama 5,63 g (88 %) cinamato, kuris yra balta kristalinė medžiaga; 1-H BMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 6,32 (d, 1H, J - 16); 6,72 (s, 2H); 7,59 (d, 1H, J = 16).
Bendroji sočiu alkoholiu sintezės iš akrilo esteriu metodika ((3,4,5trimetoksi)fenilpropanolio pavyzdys)
Meti-(3,4,5-trimetoksi)-trans-cinamato (1,81 g, 7,17 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (30 ml) sulašinamas į ličio aliuminio hidrido (14 mmol) tirpalą THF (35 ml) maišant azoto atmosferoje. Pabaigus lašinti, mišinys šildomas 75 °C temperatūroje 4 valandas. Atšaldžius, reakcija stabdoma atsargiai supilant 15 ml 2N NaOH, o po to 50 ml vandens. Gautas mišinys nufiltruojamas per celitą, kad būtų pašalintos kietos medžiagos, ir ant filtro susirinkusi kieta medžiaga perplaunama etilacetatu. Sumaišytos organinės frakcijos plaunamos vandeniu, džiovinamos, koncentruojamos vakuume, ir liekana gryninama, leidžiant per silikagelio kolonėlę, kuri eliuuojama etilacetatu. Gaunama 0,86 g (53 %) alkoholio, kuris yra skaidri alyva; 1H BMR (300 MHz, CDCb): δ 1,23 (pi., 1 H); 1,87 (m, 2H); 2,61 (t, 2H, J = 7,1); 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H).
Bendroji trans-alilo alkoholiu sintezės iš akrilo esteriu metodika ((3,4,5trimetoksi)fenilprop-2-(E)-enolio pavyzdys)
Metil-(3,4,5-trimetoksi)-trans-cinamato (1,35 g, 5,35 mmol) tirpalas toluene (25 ml) atšaldomas iki -10 °C ir veikiamas diizobutilaliuminio hidrido tirpalu toluene (11,25 ml 1,0 M tirpalo; 11,25 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 3 vai. 0 °C temperatūroje, po to reakcija stabdoma 3 ml metanolio, o po to 1Ν HCI iki pH 1. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama ir koncentruojama. Išgryninus perleidžiant per silikagelio kolonėlę, kuri eliuuojama 25 % etilacetatu heksane, gaunama 0,96 g (80 %) klampios alyvos; 1H BMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,78 (s, 3H); 3,87 (s, 6H);4,32 (d, 2H, J = 5,6); 6,29 (dt, 1H, J = 15,8, 5,7); 6,54 ( d, 1H, J = 15,8); 6,61 (s, 2H).
Taip aprašius išradimą, suprantama, kad tas pats dalykas gali turėti daugybę variacijų. Tokios variacijos neturi būti laikomos nukrypimais nuo išradimo prasmės ir sferos, ir norima pasakyti, kad visas tokias modifikacijas apima toliau duodama išradimo apibrėžtis.

Claims (43)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Neurotrofinis junginys, kurio formulė:
    °yV kurioje
    Ri yra tiesios arba šakotos grandinės CrC^alkilo arba -alkenilo grupė, kurioje kaip pakaitas gali būti C3-G8-cikloalkilas, C3 arba C5 cikloalkilas, C5Cy-cikloalkenilas arba Αη, kur minėtose alkilo, alkenilo, cikloalkilo arba cikloalkenilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti Ci-C^alkilas, CrCralkenilas arba hidroksilas, ir kur An yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 1naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indoitlo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3arba 4-piridilo, arba fenilo, turinčių 1-3 pakaitus, kurie yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės Ci-Ce-alkilo arba alkenilo, CrCralkoksigrupės arba CrCralkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
    X yra deguonis arba siera;
    , Y yra deguonis arba NR2, kur R2 yra vandenilis arba C1 -C6-alkilas; ir
    Z yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės C2-C5-alkiias arba -alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitas yra aukščiau apibūdintas Αη, C3-C8-cikloalkilas, cikloalkilas,'prijungtas tiesios arba nešakotos grandinės Ci-Ce-alkilo arba alkenilo grandine, arba Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-indolilo, 3-indolilo, 2-furilo, 3furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3- arba 4-piridito arba fenilo, kuriuose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės CrCe-alkilo arba -alkenilo, Ci-C4-alkoksigrupės arba CiC4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
    Z taip pat gali būti fragmentas;
    O
    -CH——X2— R4 f
    kuriame
    R3 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš tiesios arba šakotos grandinės CrC8-alkilo, kuriame, kaip pakaitas, gali būti C3-C8-cikloalkilas arba aukščiau apibūdintas Ari;
    X2 yra O arba NRg, kur R5 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, tiesios arba šakotos grandinės CrC8-alkilo ir -alkenilo;
    R4 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, tiesios arba šakotos grandinės C1-C5 alkilo arba -alkenilo ir tiesios arba šakotos grandinės C1 -C5-alkilo arba -alkenilo, kuriuose kaip pakaitas yra fenilas; arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų hidratai,
  2. 2. Neurotrofinis junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra afiniškas FKBP tipo imunofilinams.
  3. 3. Neurotrofinis junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunofilinas yra FKBP-12.
  4. 4. Neurotrofinis junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis gali inhibuoti rotamazės aktyvumą,
  5. 5. Neurotrofinis junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Z ir Ri yra lipofilinės grupės.
  6. 6. Neurotrofinis junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš grupės, susidedančios iš:
    (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetilpentil)-2-pirolidinkarboksirūgšties,
    3-feni I-1 -propil-(2S) -1 - (3,3-di metil-1,2-dioksopenti I)-2-pi rol i dinkarboksilato,
    3-fenil-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato,
    3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1 -prop-2-(E)-enil-(2S)-1 -(3,3-dimetil-l ,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-(4 ,5-dichlorfenil)-1 -propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-l,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato,
    3-(4,5-dichlorfenil) -1 -prop-2- (E)-enil-(2S)-1 - (3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-(4,5-meti lendioksifenil)-1 -propil-(2S)-1 - (3,3-dimeti 1-1,2-dioksopentil) 2-pirolidinkarboksilato,
    3-(4,5-metilendioksifenil)-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-cikloheksil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-ci kloheksil-1 -prop-2-(E)-enil-(2S)-1 -(3,3-dimetil-l ,2-dioksopenti l)-2pirolidinkarboksilato, (1R)-1,3-difenil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato, (1R)-1,3-difenil-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato, (1R)-1-cikloheksil-3-fenil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-l ,2-dioksopentil)2-pirolidinkarboksilato, (1R)-1-cikloheksil-3’fenil-1-prop-2-(E)-enil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato, (1 R)-1 -(4,5-dtchlorfenil)-3-fenil-1 -propil-(2S)-1 -(3,3-dimetil-l,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-fenii-1-propil-(2S)-1-(1,2-diokso-2-cikloheksil)etil-2-pirolidinkarboksilato,
    3-fenil-1 -propil-(2S)-1 -(1,2-diokso-4-cikloheksil) būti t-2-piroiidinkarboksilato,
    3-fen ii-1 -propil-(2S)-1 -(1,2-diokso-2-[2-f uranil ]) eti l-2-pirol i di nkarboksilato,
    3-fenil-1 -propil-(2S)-1 -(1,2-diokso-2-[2-tienil3) etil-2pirolidinkarboksilato,
    3-fenil-1-propil-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-tiazolil])etil-2-pirolidinkarboksilato,
    3-fenil-1-propil-{2S)-1-(1,2*diokso-24enil)etil-2-pirolidinkarboksilato,
    1,7-difenil-4-heptil - (2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentiI) -2-pi rolid inkarboksilato:
    3-fenil-1-propil-(2S)-t-(3,3-dimetil-1,2-diokso-4’hidroksibutil)-2pirolidin-karboksilato;
    3-fenil-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    1 -[1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-L-prolin3-L-fenilalanino etilo esterio,
    1 - [ 1 - (3,3-dimetil-1,2-dfoksopentil)-L-prolin]-L-leucino etilo esterio,
    1 -[1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-L-proIin]-L-fenilglicino etilo esterio,
    1 -[1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-L-prolinj-L-fenilalanino fenilo esterio,
    1 -[1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-fenilalani no benzilo esterio ir
    1 -[1 -(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-L-prolin]-L-izoteucino etilo esterio.
  7. 7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra neurotrofiškai efektyvus junginio pagal 1 punktą kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
  8. 8. Neurotrofinio junginio pagal 1 punktą panaudojimas vaisto, skirto pažeistų nervų augimui stimuliuoti, gamyboje.
  9. 9. Neurotrofinis junginys, kurio formulė:
    *1 kurioje
    Rį yra tiesios arba šakotos grandinės Ci-Cg-aikilo arba -alkenilo grupė, kurioje kaip pakaitas gali būti Cg-Ce-cikloalkiias, C3 arba C5 cikloalkilas, C5C7-cikloalkenilas arba An, kur minėtose alkilo, alkenilo, cikloalkilo arba cikloalkenilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti CrC4-alkilas, Ci-C4-alkenilas arba hidroksilas, ir kur Ari yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 1naftilo, 2-naftilo, 2-indoliio, 3-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo arba fenilo, turinčių 1-3 pakaitus, kurie yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupes, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės CrCeaikilo arba -aikenilo, Ci-C4-alkoksigrupės arba Ci-C4-alkeniioksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės;
    Z yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės C2-C6-alkilas arba -alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitas yra aukščiau apibūdintas Ari, Cg-Crcikloalkilas, cikloalkilas, prijungtas tiesios arba nešakotosios grandinės Ci-C6-alkiio arba -aikenilo grandine, arba Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-indoliio, 3-indolilo, 2furilo, 3-furilo, 2-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3- arba 4-piridilo arba fenilo, kuriose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, trifluormetilo, tiesios arba šakotos grandinės CrCe-alkifo arba -alkenilo, Ci-C4-aikoksigrupės arba Cr C4-alkeniloksigrupės, fenoksigrupės, benziloksigrupės ir aminogrupės; arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų hidratai.
  10. 10. Neurotrofinis junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Ri yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš tiesios arba šakotos grandinės C1-C9- alkilo, 2-cikloheksilo, 4-cikloheksilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 2-tiazoliio ir 4hidroksibutilo.
  11. 11. Neurotrofinis junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra afiniškas FKBP tipo imunofiiinams,
  12. 12. Neurotrofinis junginys pagai li punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunofilinas yra FKBP-12.
  13. 13. Neurotrofinis junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis gali inhibuoti rotamazės aktyvumą.
  14. 14. Neurotrofinis junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Z ir Ri yra lipofilinės grupės.
  15. 15. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra neurotrofiškai efektyvus junginio pagal 9 punktą kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
  16. 16. Neurotrofinis junginys, kurio formulė:
    kurioje
    Z yra fragmentas:
    O
    - CK——X,— r4 I r3
    I kuriame
    R3 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš tiesios arba šakotos grandinės Ci-C8-alkilo, kuriame, kaip pakaitas, gali būti C3-C8-cikloalkilas arba aukščiau apibūdintas Ar4, arba Ari be pakaitų;
    Χ2 yra O arba NR5, kur R5 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, tiesios arba šakotos grandinės Ci-Ce-alkilo ir -alkenilo;
    R4 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, tiesios arba šakotos grandinės Gt-Cs alkilo arba -alkenilo ir tiesios arba šakotos grandinės CrC5-alkilo arba -alkenilo, kuriuose kaip pakaitas yra fenilas; arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų hidratai.
  17. 17. Neurotrofinis junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra afiniškas FKBP tipo imunofilinams.
  18. 18. Neurotrofinis junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunofilinas yra FKBP-12.
  19. 19. Neurotrofinis junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis gali inhibuoti rotamazės aktyvumą.
  20. 20 Neurotrofinis junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Z yra lipofilinė grupė.
  21. 21. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra neurotrofiškai efektyvus junginio pagal 16 punktą kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
  22. 22. Neurotrofinis junginys, turintis afiniškumą FKBP tipo imunofilinams, besiskiriantis tuo, kad imunofilinas pasižymi rotamaziniu aktyvumu, o neurotrofinis junginys inhibuoja imunofilino rotamazinj aktyvumą.
  23. 23. Neurotrofinis junginys pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunofilinas yra FKBP-12.
  24. 24. Neurotrofinio junginio, turinčio afiniškumą FKBP tipo imunofilinams, kurie pasižymi rotamaziniu aktyvumu, o neurotrofinis junginys inhibuoja imunofilino rotamazinj aktyvumą, panaudojimas vaisto, skirto gyvūnų neurologinių sutrikimų gydymui, gamyboje.
  25. 25. Panaudojimas pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunofilinas yra FKBP-12.
  26. 26. Panaudojimas pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinį sutrikmą pasirenka iš grupės, susidedančios iš periferinių neuropatijų ir su neurodegeneracija susijusių neurologinių patologijų.
  27. 27. Panaudojimas pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinis sutrikimas yra Alchaimerio liga.
  28. 28. Panaudojimas pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinis sutrikimas yra Parkinsono liga.
    ,
  29. 29. Panaudojimas pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinis sutrikimas yra amiotrofinė lateralinė sklerozė.
  30. 30. 'Neurotrofinio juriginio, turinčio afiniškumą FKBP tipo imunofilinams, kurie pasižymi rotamaziniu aktyvumu, o neurotrofinis junginys inhibuoja imunofilino rotamazinj aktyvumą, panaudojimas vaisto, skirto žinduolių neuronų regeneracijai ir augimui skatinti, gamyboje,
  31. 31. Panaudojimas pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunofilinas yra FKBP-12.
  32. 32. Neurotrofinio junginio, turinčio afiniškumą FKBP tipo imunofilinams, kurie pasižymi rotamaziniu aktyvumu, o neurotrofinis junginys inhibuoja imunofilino rotamazinj aktyvumą, panaudojimas vaisto, skirto gyvūnų neurodegeneracijos profilaktikai, gamyboje,
  33. 33. Panaudojimas pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunofilinas yra FKBP-12.
  34. 34. Neurotrofinis Ν-glioksilprolilesterts, kurio formulė:
    kurioje
    Ri yra tiesios arba šakotos grandinės CrC5-alkilo arba -alkenilo grupė, kurioje kaip pakaitas gali būti Ca-Ce-cikloalkilas, arba Ari, kur Ari yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-furilo, 2-tienilo arba fenilo:
    X yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš deguonies ir sieros:
    Y yra deguonis: ir
    Z yra vandenilis arba tiesios arba šakotos grandinės alkilas arba alkenilas, kurių alkilo grandinėje vienoje arba daugiau padėčių kaip pakaitas yra aukščiau apibūdintas Ari, C3-C6-cikloalkilas. Ar2, kur Ar2 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 2-, 3- arba 4-piridilo ir fenilo, kuriuose yra 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš va2ndenilio ir CrC4-alkoksigrupės.
  35. 35. Neurotrofinis N-glioksilprolilesteris pagal 34 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Z ir Ri yra lipofilinės grupės.
  36. 36. Neurotrofinis N-glioksilprolilesteris pagal 34 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš grupės, susidedančios iš:
    3-(2,5-dimetoksifenil)-1-propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksilato,
    3-(2,5-dimetoksifenil)-1 -prop-2-(E)-enii-(2S)-1 - (3,3-dim etil-1,2dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    2- (3,4,5-trimetoksifenil)-Vetil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1l2-dioksopentil)-2pirolidinkarboksOato,
    3- (3-piridil)-1 -propil-(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-(2-piri di I) -1 -propil-(2S)-1 - (3,3-di metil-1,2-dioksopentil) -2-piroli dinkarboksilato,
    3-(4-ρiridil)-1-propil’(2S)-1-(3,3-dimet^l·1,2-dioksopentil)-2-pirolίdinkarboksilato,
    3-f enil-1 -propi l-(2S) -1 -(2-tret-butil· 1,2-dioksoetil) -2pirolidinkarboksilato,
    3-f en ii-1 -p rop il-(2S) -1 -(2-cikloheksiietil-1,2-di oksoeti l)-2-p irolidinkarboksilato,
    3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-cikloheksiletil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-1-(2-tret-butil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3.3- difenil-1-propil-(2S)-t-(3,3-dimetil-1,2-dioksopentil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-(3-plridil)-1-propil-(2S)-1-(2-cikloheksil-1,2-dioksoetil)-2-pirolidinkarboksilato,
    3-(3-piridil)-1-propil-(2S)-N-([2-tienil]glioksil)pirolidinkarboksilato,
    3.3- difenil-1-propil-(2S)-1*(3,3-dimetii-1,2-dioksobutil)-2-pirolidinkarboksilato, '3,3-difenil-1-propil-(2S)-1-cikloheksilglioksil-2-pirolidinkarboksilato ir
    3.3- difenil-1 -propil-(2S) -1 -(2-tienil)g|ioksil-2-pirolidtnkarboksilato.
  37. 37. Farmacinė* kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra neurotrofiškai efektyvus N-glioksilprolilesterio pagal 34 punktą kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis,
  38. 38. Neurotrofinio N-glioksilprolilesterio pagal 34 punktą panaudojimas vaisto, skirto pažeistų periferinių nervų augimui stimuliuoti, gamyboje.
  39. 39. Neurotrofinio N-glioksilprolilesterio, turinčio afiniškumą FKBP tipo imunofilinams, kurie pasižymi rotamaziniu aktyvumu, o neurotrofinis NLT 4484 B glioksilprolilesteris inhibuoja imunofiiino rotamazinj aktyvumą, panaudojimas vaisto, skirto gyvūnų neurologinių sutrikimų, pasirinktų iš grupės, kurią sudaro periferinės neuropatijos ir su neurodegeneracija susijusios neurologinės patologijos, gydymui, gamyboje.
  40. 40. Panaudojimas pagal 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad FKBP tipo imunoftlinas yra FKBP-12,
  41. 41. Panaudojimas pagal 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinis sutrikimas yra Alchaimerio liga.
  42. 42. Panaudojimas pagal 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinis sutrikimas yra Parkinsono liga.
  43. 43. Panaudojimas pagal 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinis sutrikimas yra amiotrofinė lateralinė sklerozė.
LT98-001A 1995-06-07 1998-01-06 Rotamazės fermento mažos molekulinės masės inhibitoriai LT4484B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT98001A LT98001A (lt) 1998-11-25
LT4484B true LT4484B (lt) 1999-03-25

Family

ID=23903990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT98-001A LT4484B (lt) 1995-06-07 1998-01-06 Rotamazės fermento mažos molekulinės masės inhibitoriai

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5614547A (lt)
JP (2) JP3557593B2 (lt)
AT (1) AT408187B (lt)
DK (1) DK176489B1 (lt)
LT (1) LT4484B (lt)
PT (1) PT102940A (lt)
RU (1) RU2186770C2 (lt)
TR (1) TR200001644T2 (lt)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
JP3089350B2 (ja) * 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
EA002401B1 (ru) * 1996-12-31 2002-04-25 Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
AU770459B2 (en) * 1998-06-03 2004-02-19 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
KR20010052503A (ko) 1998-06-03 2001-06-25 다니엘 피. 맥컬럼 Ｎ-헤테로사이클릭 카복실산 또는 카복실산 등입체의ｎ-결합된 설폰아미드
BR9815920A (pt) * 1998-06-03 2001-02-20 Gpi Nil Holding Inc Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo
ZA9811063B (en) * 1998-06-03 2000-07-07 Guilford Pharm Inc Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds.
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
DE69917907T2 (de) 1998-07-17 2005-06-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla Verbindungen und zusammensetzungen um neurales wachstum und streckung zu stimulieren
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
EP1196386A2 (en) 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
PL352432A1 (en) 1999-07-09 2003-08-25 Ortho Mc Neil Pharmaceutical Neurothrophic pyrolydines and piperidines, their affinite composition and methods of using them
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
US6734211B1 (en) * 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO2001012622A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
EP1214293A1 (en) 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
DE60029985T2 (de) * 1999-11-12 2007-02-01 Alcon Inc. Verwendung von neurophilin liganden zur behandlung von augenerkrankungen
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
WO2001046195A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
PL357177A1 (en) 2000-02-11 2004-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of neuronal damage
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
MXPA03006666A (es) 2001-01-25 2004-05-31 Guilford Pharm Inc Compuestos de union de ciclofilina carbociclicos trisubstituidos y su uso.
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
JP2007505932A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN101443004B (zh) 2006-03-23 2013-03-06 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂
US7943775B2 (en) * 2006-06-21 2011-05-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Small molecules for imaging protein-protein interactions
US20080306098A1 (en) * 2006-11-06 2008-12-11 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics of protease inhibitors and other drugs
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
US20090054334A1 (en) * 2007-05-23 2009-02-26 Mutz Mitchell W Combinatorial improvement of bifunctional drug properties
US20090053245A1 (en) * 2007-05-29 2009-02-26 Mutz Mitchell W Pharmacokinetics and Efficacy of Anti-Angiogenic Drugs and Drugs Treating Diseases of the Blood
US20100284993A1 (en) * 2007-10-24 2010-11-11 Mutz Mitchell W Enhancing the Efficacy of Anti-Infective Therapeutics
EP2242838A1 (en) * 2007-12-17 2010-10-27 GliaMed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
EP2569420B1 (en) 2010-05-13 2018-09-05 The Regents of The University of California Method and composition for inducing human pluripotent stem cells
AR086250A1 (es) 2011-05-05 2013-11-27 Hoffmann La Roche Polipeptido de fusion presentador de una secuencia de aminoacidos y utilizacion del mismo
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIERER BE, ET AL.: "Probing immunosuppressant action with a nonnatural immunophilin ligand.", SCIENCE, 1990, pages 556 - 559, XP002119243, DOI: doi:10.1126/science.1700475
KOPP JB, KLOTMAN PE: "Cellular and molecular mechanisms of cyclosporin nephrotoxicity.", J AM SOC NEPHROL., 1991, pages 162 - 179
LIU J ET AL.: "Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes", CELL, 1991, pages 807 - 815, XP027461712, DOI: doi:10.1016/0092-8674(91)90124-H
W. ERNEST LYONS ET AL.: "Immunosuppressant FK506 promotes neurite outgrowth in cultures of PC12 cells and sensory ganglia", PNAS, 1994, pages 3191 - 3195

Also Published As

Publication number Publication date
JP3557593B2 (ja) 2004-08-25
JPH08333334A (ja) 1996-12-17
RU2186770C2 (ru) 2002-08-10
JP2002371058A (ja) 2002-12-26
DK199901518A (da) 1999-10-22
DK176489B1 (da) 2008-05-13
AT408187B (de) 2001-09-25
US5614547A (en) 1997-03-25
TR200001644T2 (tr) 2004-12-21
ATA900296A (de) 2001-02-15
LT98001A (lt) 1998-11-25
PT102940A (pt) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4484B (lt) Rotamazės fermento mažos molekulinės masės inhibitoriai
US6500959B1 (en) Pyrrolidine derivatives and processes for preparing same
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
WO2000010553A2 (en) Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US6509477B1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2269514C9 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU3506399A (en) Intermediate in production of small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20030605