PL194262B1 - Kwasy karboksylowe i izostery kwasów karboksylowych związków N-heterocyklicznych - Google Patents

Kwasy karboksylowe i izostery kwasów karboksylowych związków N-heterocyklicznych

Info

Publication number
PL194262B1
PL194262B1 PL98344580A PL34458098A PL194262B1 PL 194262 B1 PL194262 B1 PL 194262B1 PL 98344580 A PL98344580 A PL 98344580A PL 34458098 A PL34458098 A PL 34458098A PL 194262 B1 PL194262 B1 PL 194262B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxylic acid
group
dimethylpentyl
dioxo
compounds
Prior art date
Application number
PL98344580A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344580A1 (en
Inventor
Gregory S. Hamilton
Mark H. Norman
Yong-Qian Wu
Original Assignee
Amgen Inc
Gpi Nil Holdings
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc, Gpi Nil Holdings filed Critical Amgen Inc
Publication of PL344580A1 publication Critical patent/PL344580A1/xx
Publication of PL194262B1 publication Critical patent/PL194262B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze ogólnym (I): w którym n oznacza liczbe calkowita 1, 2; X oznacza atom tlenu; D oznacza wiazanie lub CH 2 ; podstawnik R 1 oznacza C 1 -C 6 alkyl, podstawnik R 2 oznacza OH, COOH, CONH 2 , tetrazolil, CN lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kwasy karboksylowe i izostery kwasów karboksylowych związków N-heterocyklicznych.
Niniejsze zgłoszenie patentowe stanowi częściową kontynuację amerykańskiego zgłoszenie patentowego, numer seryjny 60/087,788, przyznanego Hamiltonowi oraz współpracownikom, zatytułowanego „Kwasy karboksylowe oraz izostery kwasów karboksylowych i związków N-heterocyklicznych” i złożonego w urzędzie 3 czerwca 1998 roku, jak również amerykańskiego zgłoszenie patentowego, numer seryjny 60/101,077, przyznanego Hamiltonowi oraz współpracownikom, zatytułowanego „Kwasy karboksylowe oraz izostery kwasów karboksylowych i związków N-heterocyklicznych” i złożonego w urzędzie 18 września 1998 roku.
Tło wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy kwas karboksylowy oraz izostery kwasu karboksylowego i związków N-heterocyklicznych, jak również ich wytwarzanie i użycie w leczeniu zaburzeń neurologicznych, włącznie z fizycznymi uszkodzeniami nerwów i chorobami neurodegeneratywnymi, a także w leczeniu łysienia oraz w promocji porostu włosów.
Dotychczasowy stan wiedzy
Wykazane zostało w pracy Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci. 1994 vol. 91, pp. 3191-3195, że pikomolowe stężenia środków immunosupresyjnych, takich jak FK506 oraz rapamycyna, stymulują wzrost neurytów w komórkach PC12 oraz w czuciowych komórkach nerwowych, takich jak komórki zwojów nerwowych korzenia grzbietowego (DRG). W doświadczeniach ze zwierzętami dowiedziono, że FK506 stymuluje regenerację tkanki nerwowej po uszkodzeniu nerwu twarzowego, jak również prowadzi do odzyskania czynności u zwierząt z uszkodzeniem nerwu kulszowego.
Zidentyfikowane zostało kilka czynników neurotropowych, oddziaływujących ze specyficznymi populacjami neuronów w centralnym układzie nerwowym. Dla przykładu, postawiono hipotezę, że choroba Alzheimera jest wynikiem obniżenia zawartości lub całkowitej utraty czynnika wzrostu nerwów (NFG - nerve growth factor).
Zaproponowano więc, aby pacjentom z chorobą Alzheimera podawać egzogenny czynnik wzrostu nerwów lub też inne białka neurotropowe, takie jak mózgowy czynnik nerwowy (BDNF - brain derived nerve fator), neuroglejowy czynnik nerwowy, rzęskowy czynnik neurotropowy oraz neurotropinę-3, w celu zwiększenia stopnia przetrwania podlegających degeneracji populacji neuronów.
Kliniczne stosowanie tych protein w przypadku różnych zaburzeń neurologicznych ograniczone jest trudnościami związanymi z podawaniem do obiektów docelowych, znajdujących się w układzie nerwowym, białek o dużych cząsteczkach i wynikającą stąd ich niewielką dostępnością biologiczną. Dla odróżnienia, wykazujące czynność neurotropową leki immunosupresyjne charakteryzują się względnie niewielkimi rozmiarami, a także cechuje je doskonała dostępność biologiczna oraz wysoka specyficzność. Jednak w przypadku, kiedy podawane są one w sposób przewlekły, środki immunosupresyjne wykazują pewną liczbę potencjalnie niebezpiecznych efektów ubocznych, włącznie z efektami nefrotoksycznymi, takimi jak upośledzenie procesu filtracji w kłębuszkach nerkowych oraz nieodwracalne zwłóknienie śródmiąższowe (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162); zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak niezamierzone drżenia lub też niespecyficzna dusznica mózgowa typu niezlokalizowanych bólów głowy (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861); oraz z nadciśnieniem mięśniowym oraz wynikającymi z niego komplikacjami (Kahan et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725).
W związku z powyższym istnieje zapotrzebowanie na małocząsteczkowe związki użyteczne w przypadku efektów neurotropowych i znajdujące zastosowanie w leczeniu zaburzeń neurodegeneratywnych.
Utrata włosów ma miejsce w różnych sytuacjach. Sytuacje te obejmują łysienie charakterystyczne u mężczyzn, łysienie starcze, łysienie plackowate, zmiany towarzyszące podstawowym chorobom organicznym oraz nowotworom skóry oraz zaburzeniom systemowym, takim jak zaburzenia odżywiania czy też zaburzenia wydzielania wewnętrznego. Mechanizmy powodujące utratę włosów są bardzo skomplikowane, i w niektórych tylko przypadkach mogą one być związane ze starzeniem się, z predyspozycjami dziedzicznymi, z czynnością hormonów męskich, z utratą ukrwienia mieszków włosowych oraz z nieprawidłowościami skalpu.
Takie leki immunosupresyjne jak FK506, rapamycyna oraz cyklosporyna są dobrze znane jako silne środki immunosupresyjne, specyficzne dla komórek typu T i są one skutecznie stosowane przy
PL 194 262 B1 transplantacji organów jako leki przeciw odrzucaniu przeszczepu. Zostało wykazane, że lokalne, lecz nie doustne, podawanie FK506 (Yamamoto et al., J. Invest. Dermatol., 1994, 102, 160-164, Jiang et al., J. Invest. Dermatol., 1995, 104, 523-525) oraz cyklosporyny (Iwabuchi et al., J. Invest. Dermatol., 1995, 9, 64-69) stymuluje wzrost włosów w sposób zależny od dawki. Jedna z postaci utraty włosów, łysienie plackowate, znana jest jako związana z czynnościami autoimmunologicznymi, a więc należy się spodziewać, że stosowane miejscowo związki modulujące te czynności wykazywać będą pewną skuteczność przy leczeniu utraty włosów tego typu. Stymulujące porost włosów działanie FK506 stanowi przedmiot międzynarodowego zgłoszenia patentowego, obejmującego zarówno sam związek FK506 jak i jego pochodne w odniesieniu do ich działania stymulującego wzrost włosów (Honbo, et al., EP 0 423 714 A2). Honbo ze współpracownikami ujawnił użycie, znanych zich działania immunosupresyjnego, tricyklicznych związków o względnie dużej cząsteczce jako środków służących do rewitalizacji włosów.
Związane ze wzrostem oraz rewitalizacją włosów czynności związku FK506 i jego pochodnych ujawnione są w wielu patentach amerykańskich (Goulet et al., patent amerykański Nr. 5,258,389; Luly et al., patent amerykański Nr. 5,457,111; Goulet et al., patent amerykański Nr. 5,532,248; Goulet et al., patent amerykański Nr. 5,189,042; Ok et al., patent amerykański Nr. 5,208,241; Rupprecht et al., patent amerykański Nr. 5,284,840; Organ et al., patent amerykański Nr. 5,284,877). Wszystkie te patenty zastrzegają związki będące pochodnymi FK506. Choć nie zastrzegają one sposobów rewitalizacji włosów, to ujawniają one znane użycie FK506 na porost włosów. Podobnie jak FK506 (oraz jego odmiany zastrzeżone w patentach Honbo i współpracowników), związki zastrzeżone w tych patentach mają względnie duże rozmiary. Co więcej, wszystkie cytowane patenty odnoszą się do związków modulujących czynności odpornościowe, użytych w przypadkach chorób autoimmunologicznych, w których skuteczność FK506 jest dobrze znana.
Inne patenty amerykańskie ujawniają użycie cyklosporyny i związków pochodnych w celu rewitalizacji włosów (Hauer et al., patent amerykański Nr. 5,342,624; Eberle et al., patent amerykański Nr. 5,284,826; Hewitt et al., patent amerykański Nr. 4,996,193). Również i te patenty odnoszą się do związków użytecznych w leczeniu chorób autoimmunologicznych i cytują znane użycie cyklosporyny i jej pochodnych związków immunosupresyjnych na porost włosów.
Jednak związki immunosupresyjne z samej definicji tłumią działanie układu odpornościowego, jak również wykazują inne toksyczne efekty uboczne. W związku z powyższym istnieje zapotrzebowanie na związki o małej cząsteczce, które będą użyteczne jako środki rewitalizujące włosy.
Skrócony opis wynalazku
Niniejszy wynalazek związany jest niespodziewanym odkryciem, że związki N-heterocykliczne zawierające kwasowe ugrupowania karboksylowe lub izosterowe ugrupowania karboksylowe mogą być użyteczne w leczeniu zaburzeń neurodegeneratywnych oraz w leczeniu łysienia i związanych zaburzeń. W związku z powyższym przedstawiona jest nowa klasa związków, zawierających ugrupowanie kwasowe lub jego izoster, przyłączone do atomu węgla N-heterocyklicznego pierścienia w pozycji 2. Związki te stymulują regenerację oraz wzrost neuronów i jako takie są użyteczne w leczeniu zaburzeń neurologicznych i chorób neurodegeneratywnych. Związki te promują również wzrost włosów i jako takie są użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z utratą włosów. Korzystną cechą związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku jest fakt, że nie wykazują one istotnej czynności immunosupresyjnej oraz/lub są one nie-immunosupresyjne.
Wynalazek obejmuje kwasy karboksylowe i izostery kwasów karboksylowych związków N-heterocyklicznych o wzorze ogólnym (I):
PL 194 262 B1 w którym n oznacza liczbę całkowitą 1, 2;
X oznacza atom tlenu;
D oznacza wiązanie lub CH2; podstawnik R1 oznacza C1-C6alkyl, podstawnik R2 oznacza OH, COOH, CONH2, tetrazolil, CN lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje następujące związki:
kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy i jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-hydroksymetylopirolidyna, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynotetrazol, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarbonitryl oraz (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynotetrazol, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksyamid, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-aminokarbonylopiperydyna, a zwłaszcza kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako aktywny składnik zawiera skuteczną ilość N-heterocyklicznego kwasu karboksylowego lub izosteru kwasu karboksylowego o wzorze I, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1, 2;
X oznacza atom tlenu;
D oznacza wiązanie lub CH2;
podstawnik R1 oznacza C1-C6alkyl, podstawnik R2 oznacza OH, COOH, CONH2, tetrazolil, CN;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako składnik aktywny zawiera korzystnie kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy.
Kompozycja według wynalazku zawiera N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego, który jest nie immunosupresywny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego wyżej do wytwarzania leku do leczenia choroby, zaburzeń neurologicznych, stymulowania wzrostu uszkodzonych nerwów obwodowych, wzmagania regeneracji neuronów lub zapobiegania degradacji neuronów.
Zaburzenie neurologiczne korzystnie wybrane jest z grupy obejmującej neuropatie obwodowe spowodowane fizycznym uszkodzeniem lub stanem chorobowym, fizyczne uszkodzenie mózgu, fizyczne uszkodzenie rdzenia kręgowego, porażenie związane z uszkodzeniem mózgu oraz zaburzenia neurologiczne związane z degeneracją neuronów.
Zaburzenie neurologiczne zwłaszcza wybrane jest z grupy obejmującej chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona oraz stwardnienie zanikowe boczne, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból językowogardłowy, chorobę Bell,s Palsy, miastenię gravis, dystrofię mięśni, postępujący zanik mięśni, dziedziczony opuszkowy postępujący zanik mięśni, zespoły przepukliny, rozerwania lub wypadniętego krążka międzykręgowego, spondyloza szyjna, zaburzenia splotu, zespoły destrukcji ujścia klatki piersiowej, zespół Gullain-Barre, choroby nerwu kulszowego.
Wykonanie wynalazku obejmuje zastosowanie związku o wzorze I
PL 194 262 B1 w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
X oznacza atom tlenu;
D oznacza wiązanie;
podstawnik R1 oznacza 1,1-dimetylopropyl;
podstawnik R2 oznacza COOH, CONH2, a zwłaszcza kwasu (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia łysienia lub do wzmożenia wzrostu włosów.
Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego korzystnie nie jest immunosupresyjny.
Skrócony opis rysunków
Figura 1 jest fotografią czarnych myszy C57 przed ich ogoleniem w celu przeprowadzenia doświadczenia z regeneracją włosów.
Figura 2 jest fotografią myszy, którym podawano sam nośnik, po upływie sześciu tygodni. Figura 2 pokazuje, że przy podawaniu samego nośnika (próby kontrolne) mniej niż 3% ogolonej powierzchni ciała pokryte jest nowymi włosami.
Figura 3 stanowi histogram przedstawiający względny przyrost włosów u ogolonych myszy, którym trzy razy w tygodniu podawano N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego w ilości 1 mikromola na mililitr. Wzrost włosów poddany był ewaluacji po upływie 14 dni.
Określenie „atom chlorowca” oznacza co najmniej jeden atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól, ester lub solwaty” oznacza sól, ester lub solwat związku stanowiącego przedmiot niniejszego wynalazku, która(y) wykazuje pożądaną czynność farmakologiczną i która(y) nie jest, ani biologicznie ani w żaden inny sposób, niepożądana. Sole, estry lub solwaty mogą być wytwarzane przy użyciu takich kwasów nieorganicznych i organicznych jak kwas octowy, adypinowy, alginowy, asparaginowy, benzoesowy, benzenosulfonowy, wodorosiarkowy, masłowy, cytrynowy, kamforowy, kamforosulfonowy, cyklopentanopropionowy, diglukonowy, dodecylosulfonowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukohetanowy, glicerofosforowy, półsiarkowy, heptanowy, heksanowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, mlekowy, maleinowy, metanosulfonowy, naftylenowy, 2-naftalenosulfonowy, nikotynowy, szczawiowy, siarkowy, tiocyjanowy, tozylowy oraz undekanowy. Zasadowe sole, estry lub solwaty obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych takie jak sole litu, sodu oraz potasu, sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapnia oraz magnezu, sole utworzone z zasadami organicznymi, takie jak sole z dicykloheksyloaminą, z N-metylo-D-glukaminą, oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Zawierające azot zasadowe grupy mogą być również czwartorzędowane przy użyciu takich odczynników jak: 1) niższe chlorowcopochodne alkilowe takie jak chlorki, bromki oraz jodki metylu, etylu, propylu lub butylu; 2) siarczany dialkilowe, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu oraz diamylu; 3) grupy alkilowe o długich łańcuchach, takie jak grupa decylowa, grupa laurylowa, grupa mirystylowa lub grupa stearylowa w połączeniu z jednym lub z większą liczbą atomów chlorowca takich jak atom chloru, bromu lub jodu; oraz 4) chlorowcopochodne połączenia aralkilowe takie jak bromek, oraz inne, benzylu czy fenetylu.
Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki posiadać mogą co najmniej jedno centrum asymetrii i, w związku z tym, wytwarzane mogą być w postaci mieszanin stereoizomerów lub też jako pojedyncze enancjomery lub diastereoizomery. Pojedyncze stereoizomery mogą być wytwarzane przy użyciu optycznie czynnych materiałów wyjściowych, na drodze rozdzielenia racemicznej lub nieracemicznej mieszaniny produktu pośredniego na odpowiednim etapie syntezy, lub też poprzez rozdzielenie izomerów optycznych samego związku o wzorze ogólnym (I). Należy rozumieć, że zarówno indywidualne stereoizomery, jak i mieszaniny (racemiczne i nie-racemiczne) stereoizomerów objęte są zakresem niniejszego wynalazku. Najkorzystniejszym wariantem wykonania niniejszego wynalazku jest stereoizomer S wobec atomu 1 we wzorze I.
Określenie „stereoizomery” oznacza izomery, które różnią się wyłącznie sposobem ułożenia atomów w przestrzeni.
Określenie „izomery” oznacza różne związki, które mają ten sam sumaryczny wzór cząsteczkowy i obejmuje ono izomery cykliczne, takie jak (izo)indole oraz inne izomeryczne postacie ugrupowań cyklicznych.
Określenie „enancjomery” oznacza dwa stereoizomery, stanowiące nie-nakładalne na siebie odbicia lustrzane.
PL 194 262 B1
Określenie „diastereoizomery” oznacza dwa stereoizomery nie stanowiące swoich odbić lustrzanych.
Określenie „mieszanina racemiczna” oznacza mieszaninę zawierającą równe części indywidualnych enancjomerów. Określenie „mieszanina nie-racemiczna” oznacza mieszaninę zawierającą nierówne części indywidualnych enancjomerów.
Określenie „izostery” oznacza różne związki, które mają różne wzory cząsteczkowe, lecz wykazują jednakowe lub zbliżone właściwości. Dla przykładu, tetrazol jest izosterem kwasu karboksylowego ponieważ naśladuje on właściwości kwasu karboksylowego, choć obydwa mają zupełnie różne wzory cząsteczkowe. Tetrazol stanowi jedną z wielu izosterycznych struktur zastępczych dla kwasu karboksylowego. Inne, izostery kwasu karboksylowego obejmują związki zawierające ugrupowania -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -CONHSO2R3 oraz -CONR3CN. Dodatkowo, izostery kwasu karboksylowego obejmować mogą pięcio-, sześcio- lub siedmioczłonowe związki karbocykliczne lub heterocykliczne zawierające jakąkolwiek kombinację ugrupowań CH2, O, S lub N na którymkolwiek, stabilnym chemicznie, stopniu utlenienia, w których każdy z atomów wymienionej struktury pierścieniowej może być dowolnie podstawiony w jednej pozycji, lub też w większej ich liczbie. Przedstawione poniżej struktury stanowią nieograniczające przykłady korzystnych izosterów, zarówno karbocyklicznych jak i heterocyklicznych,
w których atomy wymienionych struktur pierścieniowych mogą być dowolnie podstawione, w jednej pozycji lub też w większej ich liczbie, podstawnikiem R3.
Uznane jest za oczywiste, że jeżeli mówi się o podstawieniu chemicznym, to wybrany podstawnik chemiczny tworzy wystarczająco stabilny związek.
Określenie „zapobieganie degeneracji neuronów”, tak jak jest ono używane w niniejszym dokumencie, obejmuje zdolność do hamowania degeneracji neuronów lub jej zapobiegania u pacjentów,
PL 194 262 B1 u których choroba neurodegeneratywna została świeżo zdiagnozowana lub u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko rozwinięcia się choroby neurodegeneratywnej, jak również zdolność do hamowania dalszej degeneracji neuronów lub jej zapobiegania u pacjentów, którzy chorują już na chorobę neurodegeneratywną lub wykazują jej objawy, kiedy związki te podawane są w sposób współbieżny.
Określenie „leczenie”, tak jak jest ono używane w niniejszym dokumencie, pokrywa każdy sposób leczenia chorób oraz/lub stanów chorobowych u zwierząt, w szczególności zaś u ludzi i obejmuje:
(i) zapobieganie występowaniu chorób oraz/lub stanów chorobowych u osobników, którzy mogą mieć predyspozycje w kierunku tych chorób oraz/lub stanów chorobowych lecz nie są jeszcze zdiagnozowani jako chorzy na nie;
(ii) przeciwdziałanie chorobom oraz/lub stanom chorobowym, tzn. hamowanie ich rozwoju;
(iii) odwracanie chorób oraz/lub stanów chorobowych, tzn. powodowanie cofania się chorób oraz/lub stanów chorobowych.
Poniżej przedstawiony jest system nazewnictwa stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku związków przy użyciu, jako przykładu, związku o wzorze ogólnym I.
Związek stanowiący przedmiot niniejszego wynalazku, w szczególności związek o wzorze ogólnym I, w którym n wynosi 1,
X oznacza atom tlenu,
D oznacza wiązanie chemiczne,
R1 oznacza grupę 1,1-dimetylopropylową, zaś
R2 oznacza grupę -CN nazwany jest (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarbonitrylem.
Określenie „łysienie” oznacza brak wzrostu włosów oraz częściową lub całkowitą utratę włosów, obejmującą bez ograniczeń: łysienie maskulinizujące (łysina typu męskiego), łysienie następujące po ostrych chorobach zakaźnych lub zatruciach, łysienie starcze, łysienie plackowate, łysienie całkowite jak również nawykowe wyrywanie włosów. Łysienie ma miejsce, kiedy zakłócony zostaje cykl wzrostu włosów. Zjawiskiem najczęstszym jest skracanie wzrostu włosa lub fazy anagenu spowodowane zakończeniem rozrostu komórek. Prowadzi to do wczesnego rozpoczęcia fazy katagenu i, w konsekwencji, do dużej liczby włosów znajdujących się w fazie telogenu, podczas której mieszki włosowe odłączane są od brodawek skóry właściwej, włosy te zaś wypadają. Łysienie posiada wiele przyczyn, między innymi czynniki genetyczne, starzenie się, choroby lokalne oraz ogólnoustrojowe, stany gorączkowe, stres mentalny, problemy hormonalne oraz działanie uboczne leków.
Określenie „cykl wzrostu włosów” oznacza cykl życiowy mieszków włosowych, obejmujący trzy fazy:
(1) fazę anagenu, czyli okres aktywnego wzrostu włosów, która, jeśli chodzi o włosy na głowie, trwa od około trzech do około pięciu lat;
(2) fazę katagenu, czyli okres kiedy wzrost włosów jest zatrzymany, zaś mieszki włosowe ulegają degeneracji, która, jeśli chodzi o włosy na głowie, trwa od około jednego do około dwóch tygodni;
(3) fazę telogenu, czyli ostatni okres kiedy włos oddziela się i wypada, która, jeśli chodzi o włosy na głowie, trwa od około trzech do około czterech miesięcy.
Normalnie 80 do 90 procent mieszków włosowych znajduje się w fazie anagenu, mniej niż 1 procent w fazie katagenu, reszta zaś w fazie telogenu. Włos w fazie telogenu charakteryzuje się jednorodną średnicą oraz lekko główkowatym niezabarwionym korzeniem. Dla odróżnienia, w fazie anagenu włos posiadają dużą, zabarwioną główkę oraz jej korzeń.
Określenie „promocja wzrostu włosów” oznacza utrzymywanie, wywoływanie, stymulowanie, przyśpieszanie oraz rewitalizację procesu kiełkowania włosów.
Określenie „leczenie łysienia” oznacza:
(i) zapobieganie łysieniu u zwierząt, które mogę mieć predyspozycje do łysienia; oraz/lub (ii) hamowanie, opóźniane, lub redukowanie łysienia; oraz/lub (iii) promocję wzrostu włosów; oraz/lub (iv) przedłużanie fazy anagenu w cyklu wzrostu włosów; oraz/lub (v) przekształcanie owłosienia pierwotnego we włos końcowy.
Włos końcowy jest to gruby, zabarwiony, długi włos, w którym główka mieszka włosowego usadowiona jest głęboko w skórze właściwej. Owłosienie pierwotne, z drugiej strony, to cienki, krótki oraz niezabarwiony włos, którego główka umieszczona jest na powierzchni skóry właściwej. Wraz z rozwojem łysienia, typ włosów zmienia się z włosów końcowych w owłosienie pierwotne.
PL 194 262 B1
Określenie „neurotropowy”, tak jak jest ono używane w niniejszym dokumencie, obejmuje bez ograniczeń zdolność do stymulowania regeneracji lub wzrostu neuronów oraz/lub zdolność do zapobiegania lub leczenia degeneracji neuronów.
Określenie „nieimmunosupresyjny” oznacza niezdolność związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku do wyzwalania reakcji immunologicznej w porównaniu do substancji kontrolnych, takich jak FK506 czy cyklosporyna A. Testy służące do określania zdolności immunosupresyjnych znane są specjalistom w tej dziedzinie. Specyficzne przykłady nieograniczające szeroko znanych testów obejmują testy PMA oraz OKT3, w których mitogeny używane są do stymulowania rozrostu obwodowych białych ciałek krwi u ludzi (PBC). Dodawane do takich układów testujących związki oznaczane są w odniesieniu do ich zdolności hamowania wzrostu.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku
Niniejszy wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że związki typu kwasu karboksylowego oraz izosteru kwasu karboksylowego posiadają własności neurotropowe, oraz że można nimi leczyć łysienie. Wobec powyższego ujawniona jest nowa klasa związków. Korzystną cechą stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku związków jest fakt, że nie wykazują one istotnej czynności immunosupresyjnej.
Korzystne związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku zawierają kwasowe ugrupowanie karboksylowe oraz inne izosteryczne ugrupowania zastępujące kwasowe ugrupowanie karboksylowe, spośród których w niniejszym opisie wyszczególniono kilka przykładów.
Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki można okresowo podawać pacjentowi poddanemu leczeniu z powodu zaburzeń neurologicznych jak również z innych powodów, przy których pożądane jest stymulowanie regeneracji oraz wzrostu neuronów, takich jak różnego rodzaju obwodowe zaburzenia neuropatyczne oraz neurologiczne związane z procesem neurodegeneracji. Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki można również podawać ssakom innym niż ludzie w celu leczenia u tych ssaków różnych zaburzeń neurologicznych.
Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku nowe związki charakteryzują się wysokim stopniem czynności neurotropowej. Czynność ta jest użyteczna przy stymulacji uszkodzonych neuronów, przy promocji procesu regeneracji neuronów, przy zapobieganiu procesowi neurodegeneracji jak również przy leczeniu wielu zaburzeń neurologicznych znanych z tego, że są one związane z degeneracją neuronów oraz z neuropatiami obwodowymi. Choroby neurologiczne, które można leczyć w ten sposób obejmują, nie będąc do nich ograniczonymi: nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból nerwu językowo-gardłowego, samoistne porażenie nerwu twarzowego, niedomoga mięśni, dystrofia mięśni, stwardnienie zanikowe boczne, postępujący zanik mięśni, dziedziczny opuszkowy postępujący zanik mięśni, zespołu wpuklającego się, rozerwanego lub wypadniętego. krążka międzykręgowego, zwyrodnienie kręgów szyjnych, choroby splotu nerwowego, zespoły zniszczenia wylotu klatki piersiowej, neuropatie obwodowe takie jak neuropatie odołowiowe, odkleszczowe, odprofiriowe, zespół GullainaBarre'a, choroba Alzheimera oraz choroba Parkinsona.
Powyższa dyskusja związana z użytecznością oraz z podawaniem związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku odnosi się również do stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku kompozycji.
Określenie „dopuszczalny farmaceutycznie nośnik”, tak jak jest ono używane w niniejszym opisie, odnosi siędo jakiegokolwiek nośnika, rozcieńczalnika, zaróbki, środka podtrzymującego zawiesinę, środka smarnego, środka wspomagającego, wehikułu, układu dostarczania, emulgatora, środka rozdrabniającego, absorbantu, środka konserwującego, środka powierzchniowo czynnego, barwnika, środka zapachowego czy słodzika.
W tych celach stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, w spraju do inhalacji, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, podpoliczkowo, dopochwowo lub też przy użyciu wszczepionego zbiorniczka, w postaci preparatów dawkujących zawierających nietoksyczne, konwencjonalne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, zaróbki oraz środki wspomagające. Określenie pozajelitowy, tak jak jest ono używane w niniejszym opisie, obejmuje podskórną, dożylną, domięśniową, śródotrzewową, dooponową, wewnątrzkomorową, wewnątrzzrębową oraz wewnątrzczaszkową technikę wstrzykiwania lub infuzji.
W celu podawania doustnego, stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki mogą być przygotowane w każdej, znanej w tej dziedzinie, stosownej formie dawkowania. Dla przykładu, kompozycje te mogą być formułowane w tabletki, proszki, granulki, paciorki, cukierki do ssania, kapsułki, ciecze, zawiesiny lub roztwory wodne lub tym podobne formy dawkowania, znane specjalistom w tej
PL 194 262 B1 dziedzinie. Korzystne są formy dawkowania wykorzystujące tabletki. Tabletki zawierać mogą nośniki takie jak laktoza i skrobia kukurydziana oraz/lub środki smarujące takie jak stearynian magnezu. Kapsułki zawierać mogą rozcieńczalniki takie jak laktoza oraz wysuszona skrobia kukurydziana. Zawiesiny wodne zawierać mogą emulgatory oraz środki podtrzymujące zawiesinę, w połączeniu ze składnikiem czynnym.
Podczas przygotowywania form dawkowania kompozycji stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku związki te można również mieszać z konwencjonalnymi zaróbkami, takimi jak środki wiążące włącznie z żelatyną, skrobią wstępnie zżelatynizowaną oraz im podobnymi; środki smarujące takie jak uwodorniony olej roślinny, kwas stearynowy i im podobne; rozcieńczalniki takie jak laktoza, mannoza czy sukroza; środki rozdrabniające takie jak karboksymetyloceluloza oraz glikolan sodowoskrobiowy; środki podtrzymujące zawiesinę takie jak powidon, alkohol poliwinylowy i im podobne; absorbenty takie jak dwutlenek krzemu, środki konserwujące takie jak metyloparaben, propyloparaben oraz benzoesan sodowy; środki powierzchniowo czynne takie jak siarczan laurylosodowy, polisorbat 80 i im podobne; środki barwiące takie jak barwniki F.D.& C. i im podobne; środki zapachowe oraz słodziki.
Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku kompozycje mogą również podawane z zastosowaniem technologii kontrolowanego uwalniania. Tak więc, na przykład, stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki mogą być wprowadzone do matrycy z polimeru hydrofobowego w celu ich kontrolowanego uwalniania w przeciągu kilku dni. Tego typu warstwy o kontrolowanym uwalnianiu znane są specjalistom w tej dziedzinie. Szczególnie korzystne są układy dostarczające lek przez skórę. Inne przykłady polimerów powszechnie stosowanych w tym celu, które mogą być użyte w niniejszym wynalazku, obejmują niedegradowalny kopolimer etylenu z octanem winylu oraz degradowalne kopolimery kwasu mlekowego z kwasem glikolowym, które można stosować zarówno do użytku wewnętrznego jak i zewnętrznego. Użyteczne mogą być również niektóre hydrożele, takie jak polimetakrylan hydroksyetylu oraz polialkohol winylowy, lecz jedynie w przypadku krótszych cykli uwalniania niż dla pozostałych polimerowych układów uwalniania leków, takich jak wspomniane powyżej.
W tym celu, aby były one skuteczne w leczeniu celów związanych z centralnym układem nerwowym, stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki muszą, w przypadku podawania obwodowego, łatwo przenikać barierę krew-mózg. Związki, które nie potrafią przenikać bariery krew-mózg można skutecznie podawać drogą wewnątrzkomorową lub też za pomocą innych odpowiednich układów dostarczania, stosownych do podawania domózgowego.
Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki podawane mogą być w postaci sterylnych preparatów do wstrzykiwania, na przykład jako odpowiednie do wstrzykiwania sterylne zawiesiny wodne lub olejowe. Zawiesiny te formułować można znanymi w tej dziedzinie technikami, przy użyciu stosownych środków dyspergujących lub zwilżających lub też środków podtrzymujących zawiesinę. Sterylnymi preparatami do wstrzykiwania mogą być również, użyte do wstrzykiwania, sterylne roztwory lub zawiesiny w nietoksycznych, dopuszczalnych pozajelitowo rozcieńczalnikach lub rozpuszczalnikach, na przykład roztwory w 1,3-butandiolu. Pośród dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które mogą zostać użyte znajduje się woda, roztwór Ringera oraz izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Dodatkowo, sterylne zestalone oleje są konwencjonalnie stosowane jako rozpuszczalniki lub media tworzące zawiesinę. W tym celu użyć można mieszaninę zestalonych olejów, włącznie z syntetycznymi mono- oraz diglicerydami. Użyteczne przy wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwania są również kwasy tłuszczowe, takie jak kwas olejowy i jego pochodne glicerydowe, włącznie z olejem z oliwek oraz olejem rycynowym, szczególnie w ich wydaniach polioksyetylowanych. Te roztwory lub zawiesiny olejowe zawierać mogą również rozpuszczalniki lub środki dyspergujące typu alkoholi o długich łańcuchach.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być również podawane doodbytniczo, w postaci czopków. Kompozycje takie można wytwarzać poprzez zmieszanie leku z odpowiednią, niedrażniącą zaróbką, która jest stała w temperaturze pokojowej lecz ciekła w temperaturze odbytnicy i będzie się w niej topiła uwalniając lek. Materiały takie obejmują masło kokosowe, wosk pszczeli oraz glikole polietylenowe.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być również podawane miejscowo, w szczególności w tych przypadkach, kiedy poddane leczeniu zaburzenia dotyczą obszarów lub organów łatwo dostępnych do podawania miejscowego i obejmują neurologiczne choroby oka, skóry oraz dolnego przewodu jelitowego. Dla każdego z tych obszarów łatwo można wytworzyć odpowiednie preparaty do stosowania miejscowego.
PL 194 262 B1
W celu miejscowego podawania do oka, czyli dla użycia okulistycznego, stanowiące przedmiot wynalazku związki formułować można jako mikronowych rozmiarów zawiesiny w izotonicznym, sterylnym roztworze soli o ściśle dobranym odczynie pH lub też, korzystnie, jako roztwory w izotonicznym, sterylnym roztworze soli o ściśle dobranym odczynie pH, w obecności środka konserwującego takiego jak chlorek benzylalkoniowy, lub też pod jego nieobecność. Alternatywnie, dla użycia okulistycznego stanowiące przedmiot wynalazku związki formułować można w maści typu wazeliny.
W celu miejscowego podawania na skórę stanowiące przedmiot wynalazku związki formułować można jako odpowiednie maści zawierające związek zawieszony lub roztworzony, na przykład, w mieszaninie z jednym lub z większą liczbą następujących składników: olej mineralny, ciekła wazelina, wazelina biała, glikol propylenowy, związki polioksyetylenowe oraz polioksypropylenowe, wosk emulgujący oraz woda. Alternatywnie, związki te formułować można jako odpowiednie płyny kosmetyczne lub kremy zawierające związek czynny zawieszony lub roztworzony, na przykład, w mieszaninie z jednym lub z większą liczbą następujących składników: olej mineralny, monostearynian sorbitu, polisorbat 60, wosk estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy oraz woda.
Miejscowe podawanie do dolnego przewodu jelitowego realizować można przy użyciu preparatów sformułowanych jako czopki doodbytnicze (patrz wyżej) lub też preparaty typu enema.
Poziomy dawkowania rzędu od około 0,1 mg do około 10.000 mg stanowiącego czynny składnik związku są użyteczne przy leczeniu wymienionych powyżej zaburzeń, przy korzystnych poziomach wynoszących od około 0,1 mg do około 1.000 mg. Ilość składnika czynnego, która może być połączona z materiałem nośnika w celu wytworzenia pojedynczej dawki zależeć będzie od podmiotu leczenia oraz od sposobu podawania. Wyniki badań działania dawek in vitro dostarczają zazwyczaj wskazówek użytecznych przy wyznaczaniu dawek odpowiednich do podawania pacjentowi. Zasady ustalania prawidłowego dawkowania znane są dobrze specjalistom w tej dziedzinie.
Wiadomo jednak, że szczegółowy poziom dawkowania w przypadku każdego pacjenta zależeć będzie od różnych czynników, włączając w to specyficzną aktywność podanego związku, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, rodzaj diety, czas podawania, szybkość ekskrekcji, łączenie leków, nasilenie poddanej leczeniu choroby oraz forma podawania leku.
W celu skutecznego leczenia łysiny lub też promowania wzrostu włosów związki używane w, stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku, sposobach muszą łatwo oddziaływać na wyznaczone obszary. W tym celu korzystnie jest podawać te związki miejscowo na skórę.
W celu miejscowego podawania na skórę stanowiące przedmiot wynalazku związki formułować można jako odpowiednie maści zawierające związek zawieszony lub roztworzony, na przykład, w mieszaninie z jednym lub z większą liczbą następujących składników: olej mineralny, ciekła wazelina, wazelina biała, glikol propylenowy, związki polioksyetylenowe oraz polioksypropylenowe, wosk emulgujący oraz woda. Alternatywnie, związki te formułować można jako odpowiednie płyny kosmetyczne lub kremy zawierające związek czynny zawieszony lub roztworzony, na przykład, w mieszaninie z jednym lub z większą liczbą następujących składników: olej mineralny, monostearynian sorbitu, polisorbat 60, wosk estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy oraz woda.
Związki te podawać można wraz z innymi środkami do rewitalizacji włosów. Specyficzne dawki w przypadku innych środków do rewitalizacji włosów zależeć będą od wymienionych już uprzednio czynników, jak również od skuteczności kombinacji leków. Inne drogi podawania, znane w farmacji, również są stosowane.
Związki z tabeli I, II oraz III można stosować do zapobiegania zaburzeniom neurologicznym oraz/lub leczenia tych zaburzeń u zwierząt i w sposobach zapobiegania zaburzeniom neurologicznym oraz/lub leczenia tych zaburzeń, jak również w kompozycjach i sposobach służących do leczenia łysienia oraz promowania wzrostu włosów u zwierząt i sposobach leczenia łysienia oraz promowania wzrostu u tych zwierząt, a także we wszystkich innych zastosowaniach sugerowanych w niniejszej dokumentacji.
PL 194 262 B1
Tabel a I
we wzorze powyższym D oznacza wiązanie chemiczne, zaśR2 oznacza grupę COOH
Nr X n R1
1 O 1 grupa 3,4,5-trimetylofenylowa
2 O 2 grupa 3,4,5-trimetylofenylowa
3 O 1 grupa tert-butylowa
4 O 3 grupa tert-butylowa
5 O 1 grupa cyklopentylowa
6 O 2 grupa cyklopentylowa
7 O 3 grupa cyklopentylowa
8 O 1 grupa cykloheksylowa
9 O 2 grupa cykloheksylowa
10 O 3 grupa cykloheksylowa
11 O 1 grupa cykloheptylowa
12 O 2 grupa cykloheptylowa
13 O 3 grupa cykloheptylowa
14 O 1 grupa 2-tienylowa
15 O 2 grupa 2-tienylowa
16 O 3 grupa 2-tienylowa
17 O 1 grupa 2-furylowa
18 O 2 grupa 2-furylowa
19 O 3 grupa 2-furylowa
20 O 3 grupa fenylowa
21 O 1 grupa 1,1-dimetylopentylowa
22 O 2 grupa 1,1-dimetyloheksylowa
23 O 3 grupa etylowa
PL 194 262 B1
Tabel a II
Nr X n R1 D R2
24 S 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa CH2 COOH
25 S 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa wiązanie COOH
26 O 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa CH2 OH
27 O 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa wiązanie SO3H
28 O 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa CH2 CN
29 O 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa wiązanie CN
30 O 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa wiązanie tetrazolil
31 S 1 grupa fenylowa (CH2)2 COOH
32 S 1 grupa fenylowa (CH2)3 COOH
33 S 2 grupa fenylowa CH2 COOH
34 O 1 grupa 1,1-dimetylopropylowa wiązanie CONH2
35 O 2 grupa 1,1-dimetylopropylowa wiązanie CONH2
36 S 2 grupa 2-furylowa wiązanie PO3H2
37 O 2 grupa propylowa (CH2)2 COOH
38 O 1 grupa propylowa (CH2)3 COOH
39 O 1 grupa tert-butylowa (CH2)4 COOH
40 O 1 grupa metylowa (CH2)5 COOH
41 O 2 grupa fenylowa (CH2)6 COOH
42 O 2 grupa 3,4,5-trimetoksyfenylowa CH2 COOH
43 O 2 grupa 3,4,5-trimetoksyfenylowa CH2 tetrazolil
PL 194 262 B1
Tabel a III
Nr n X D R2 R1
1 2 3 4 5 6
44 1 S wiązanie COOH grupa fenylowa
45 1 O wiązanie COOH grupa α-metylobenzylowa
46 2 O wiązanie COOH grupa 4-metylobenzylowa
47 1 O wiązanie tetrazol grupa benzylowa
48 1 O wiązanie SO3H grupa α-metylobenzylowa
49 1 O CH2 COOH grupa 4-metylobenzylowa
50 1 O wiązanie SO2HNMe grupa benzylowa
51 1 O wiązanie CN grupa α-metylobenzylowa
52 1 O wiązanie PO3H2 grupa 4-metylobenzylowa
53 2 O wiązanie COOH grupa fenylowa
54 2 O wiązanie COOH grupa α-metylobenzylowa
55 2 O wiązanie COOH grupa 4-metylobenzylowa
56 2 S wiązanie COOH grupa 3,4,5-trimetoksyfenylowa
57 2 O wiązanie COOH grupa cykloheksylowa
58 2 O wiązanie PO2HEt grupa i-propylowa
59 2 O wiązanie PO3HProp grupa etylowa
60 2 O wiązanie PO3Et2 grupa metylowa
61 2 O wiązanie OMe grupa tert-butylowa
62 1 O wiązanie OEt grupa n-pentylowa
63 2 O wiązanie OPropyl grupa n-heksylowa
64 1 O wiązanie OButyl grupa cykloheksylowa
65 1 O wiązanie OPentyl grupa cyklopentylowa
66 1 O wiązanie OHeksyl grupa n-heptylowa
67 1 O wiązanie SMe grupa n-oktylowa
68 1 O wiązanie SEt grupa n-nonylowa
69 2 O wiązanie SPropyl grupa 2-indolilowa
70 2 O wiązanie SButyl grupa 2-furylowa
PL 194 262 B1 ciąg dalszy tabeli III
1 2 3 4 5 6
71 2 O wiązanie NHCOMe grupa 2-tiazolilowa
72 2 O wiązanie NHCOEt grupa 2-tienylowa
73 1 O CH2 N(Me)2 grupa 2-pirydylowa
74 1 O (CH2)2 N(Me)Et grupa 1,1-dimetylopropylowa
75 1 O (CH2)3 CON(Me)2 grupa 1,1-dimetylopropylowa
76 1 O (CH2)4 CONHMe grupa 1,1-dimetylopropylowa
77 1 O (CH2)5 CONHEt grupa 1,1-dimetylopropylowa
78 1 O (CH2)6 CONHPropyl grupa 1,1-dimetylopropylowa
79 1 O wiązanie CONH(O)Me grupa benzylowa
80 1 O wiązanie CONH(O)Et grupa α-metylobenzylowa
81 1 O wiązanie CONH(O)Pr grupa 4-metylobenzylowa
82 1 O (CH2)2 COOH grupa benzylowa
83 1 O wiązanie COOH grupa α-metylobenzylowa
84 1 O wiązanie COOH grupa 4-metylobenzylowa
85 1 O CH2 COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
86 1 O (CH2)2 COOH grupa 1,1-dimetylobutylowa
87 1 O (CH2)3 COOH grupa 1,1-dimetylopentylowa
88 1 O (CH2)4 COOH grupa 1,1-dimetyloheksylowa
89 1 O (CH2)5 COOH grupa 1,1-dimetyloetylowa
90 1 O (CH2)6 COOH grupa izo-propylowa
91 1 O (CH2)7 COOH grupa tert-butylowa
92 1 O (CH2)8 COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
93 1 O (CH2)9 COOH grupa benzylowa
94 1 O (CH2)10 COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
95 1 O C2H2 COOH grupa cykloheksylometylowa
96 1 O 2-OH, Et COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
97 1 O 2-butylen COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
98 1 S i-Pro COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
99 2 S tert-Bu COOH grupa fenylowa
100 2 O 2-nitroheksyl COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
101 1 O (CH2)2 CN grupa 1,1-dimetylopropylowa
102 1 O (CH2)3 CN grupa 1,1-dimetylopropylowa
103 3 O wiązanie CONHNHSO2Me grupa benzylowa
104 3 O wiązanie CONHNHSO2Et grupa α-metylobenzylowa
105 3 O wiązanie CONHSO2Me grupa 4-metylobenzylowa
106 1 O wiązanie CONHNHSO2Et grupa fenylowa
107 2 O wiązanie CON(Me)CN grupa α-metylobenzylowa
PL 194 262 B1 ciąg dalszy tabeli III
1 2 3 4 5 6
108 1 O wiązanie CON(Et)CN grupa 4-metylobenzylowa
109 1 O (CH2)2 COOH grupa metylowa
110 1 O (CH2)3 COOH grupa etylowa
111 1 O (CH2)4 COOH grupa n-propylowa
112 1 O (CH2)5 COOH grupa tert-butylowa
113 1 O (CH2)6 COOH grupa pentylowa
114 1 O (CH2)7 COOH grupa heksylowa
115 1 O (CH2)8 COOH grupa septylowa
116 1 O (CH2)9 COOH grupa oktylowa
117 1 O C2H2 COOH grupa cykloheksylowa
118 2 O wiązanie K ; // N —\ 11 hn-n grupa 1,1-dimetylopropylowa
119 1 O wiązanie /^N y-NH COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
120 1 O wiązanie Ka n-A / Me Me grupa 1,1-dimetylopropylowa
121 1 O wiązanie 0 A grupa 1,1-dimetylopropylowa
122 1 O wiązanie NH -.OH V-N grupa 1,1-dimetylopropylowa
PL 194 262 B1 ciąg dalszy tabeli III
1 2 3 4 5 6
123 1 O wiązanie SH | i Vn grupa 1 , 1 -dimetylopropylowa
124 1 O wiązanie L„k, Γ'Λ grupa 1 , 1 -dimetylopropylowa
125 1 O wiązanie Ηώ grupa 1 , 1 -dimetylopropylowa
126 1 O wiązanie HO 0 grupa 1 , 1 -dimetylopropylowa
127 1 O wiązanie HO κ5 grupa 1 , 1 -dimetylopropylowa
128 1 O wiązanie Ki HSZ grupa 1 , 1 -dimetylopropylowa
129 1 O wiązanie KLi FZ grupa 1 , 1 -dimetylopropylowa
PL 194 262 B1 ciąg dalszy tabeli III
1 2 3 4 5 6
130 1 O wiązanie N. .Et kr grupa 1,1-dimetylopropylowa
131 1 O wiązanie 0 lA™ r Vk0 grupa 1,1-dimetylopropylowa
132 1 O wiązanie 0 Ra 0 grupa 1,1-dimetylopropylowa
133 1 O wiązanie ó ćr grupa 1,1-dimetylopropylowa
134 1 O wiązanie O OH 1« 0 grupa 1,1-dimetylopropylowa
135 1 O wiązanie m Me kJ grupa 1,1-dimetylopropylowa
136 1 O wiązanie kk grupa 1,1-dimetylopropylowa
137 1 O wiązanie COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
138 2 O wiązanie COOH grupa 1,1-dimetylopropylowa
PL 194 262 B1
Specyficzne warianty wykonania niniejszego wynalazku obejmują również związek 139
Poniżej, w tabeli IV pokazane są dodatkowe, zastrzeżone lub porównawcze, kwasy karboksylowe oraz izostery związków N-heterocyklicznych, które również wykazują znakomite efekty neurotropowe oraz wzrostu włosów.
Tab el a IV
Związek n D R2 L R1
A/137 1 wiązanie COOH grupa 1,2-dioksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
B/138 2 wiązanie COOH grupa 1,2-doksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
C 1 wiązanie COOH SO2 grupa benzylowa
D/26 1 CH2 OH grupa 1,2-dioksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
E/30 1 wiązanie tetrazol grupa 1,2-dioksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
F/29 1 wiązanie CN grupa 1,2-dioksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
G/35 2 wiązanie CONH2 grupa 1,2-dioksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
gdzie dla związków A-G zarówno Y jak i Z oznaczają atomy węgla
H 1 wiązanie COOH grupa 1,2-dioksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
I 1 wiązanie COOH grupa 1,2-dioksoetylowa grupa 1,1-dimetylopropylowa
gdzie dla związku H Z oznacza atom siarki
gdzie dla związku I Y oznacza atom siarki
PL 194 262 B1
Kompozycje farmaceutyczne stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające:
(i) skuteczną ilość N-heterocyklicznego kwasu karboksylowego lub związku będącego izosterem kwasu karboksylowego; oraz (ii) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające:
(i) ilość N-heterocyklicznego kwasu karboksylowego lub związku będącego izosterem kwasu karboksylowego skuteczną przy leczeniu chorób neurodegeneratywnych, zaburzeń neurologicznych, uszkodzeń nerwów oraz przy pobudzaniu wzrostu nerwów u zwierząt; oraz (ii) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające:
(i) ilość N-heterocyklicznego kwasu karboksylowego lub związku będącego izosterem kwasu karboksylowego skuteczną przy leczeniu łysienia oraz przy pobudzaniu wzrostu włosów u zwierząt; oraz (ii) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Związki te podawane mogą być wraz z innymi środkami neurotropowymi, takimi jak neurotropowy czynnik wzrostu, mózgowy czynnik wzrostu, neuroglejowy czynnik wzrostu, rzęskowaty czynnik neurotropowy, insulinowy czynnik wzrostu oraz jego aktywne pochodne obcięte prostopadle do powierzchni, kwasowy fibroblastowy czynnik wzrostu, zasadowy fibroblastowy czynnik wzrostu, pochodzący z płytek krwi czynnik wzrostu, neurotropina 3 oraz neurotropina 4/5. Poziom dawkowania innych leków neurotropowych zależeć będzie od uprzednio wymienionych czynników, jak również od skuteczności neurotropowej danej kombinacji leków.
Ważne jest również zastosowanie związków według wynalazku jak również związków przedstawionych w tabelach I, II, III oraz IV, jak ewentualnie również innych związków zawartych w niniejszym opisie, do wytworzenia leku służącego do leczenia choroby takiej jak neuropatia obwodowa spowodowana urazem fizycznym lub stanem chorobowym, fizycznego uszkodzenia mózgu, fizycznego uszkodzenia rdzenia kręgowego, udaru związanego z uszkodzeniem mózgu, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona oraz stwardnienia zanikowego bocznego. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również użycie kwasu karboksylowego lub związku będącego izosterem kwasu karboksylowego do leczenia wspomnianych powyżej neuropatii, zaburzeń oraz uszkodzeń neurologicznych. Sposób leczenia łysienia oraz promowania wzrostu włosów u zwierzęcia, polega na podawaniu wymienionemu zwierzęciu skutecznej ilości N-heterocyklicznego kwasu karboksylowego lub izosteru kwasu karboksylowego. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również użycie związków oraz kompozycji stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku do wytwarzania leku służącego do leczenia łysienia oraz promowania wzrostu włosów u zwierząt.
Użycie związków oraz kompozycji według wynalazku jest szczególnie użyteczne przy leczeniu łysienia męskiego, łysienia starczego, łysienia plackowatego, łysienia spowodowanego uszkodzeniami lub nowotworami skóry, łysienia spowodowanego terapią przeciwrakową, taką jak chemioterapia lub radioterapia oraz łysienia spowodowanego zaburzeniami ogólnoustrojowymi, takimi jak zaburzenia odżywiania czy zaburzenia wydzielania wewnętrznego.
Jest jednak zrozumiałe, że specyficzny poziom dawkowania dla każdego pacjenta zależeć będzie od różnych czynników obejmujących czynność użytego, poszczególnego związku, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, czas podawania, szybkość ekskrecji, kombinacji leków, jak również nasilenie leczonej choroby lub zaburzenia oraz sposób podawania.
Model MPTP choroby Parkinsona u myszy
Jako zwierzęcy model choroby Parkinsona użyto uszkodzenia neuronów dopaminergicznych u myszy za pomocą MPTP. Czterotygodniowym samcom białych myszy rasy CD1 przez 5 dni podawano dootrzewnie 30 mg/kg MPTP. Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku (4 mg/kg) lub sam nośnik podawano podskórnie, przez 5 dni razem z MPTP oraz przez 5 dodatkowych dni po zakończeniu podawania MPTP. Po upływie 18 dni od rozpoczęcia podawania MPTP zwierzęta uśmiercano, prążkowia zaś oddzielono i zhomogenizowano. Przy użyciu hydrolazy antytyrozynowej Ig na sekcjach mózgu sagitalnej oraz wieńcowej przeprowadzono immunobarwienie, w celu ilościowego oznaczenia stopnia przeżycia oraz odzysku neuronów dopaminergicznych. U zwierząt traktowanych MPTP oraz samym nośnikiem zaobserwowano znaczną utratę funkcjonalnych końcówek dopaminergicznych w porównaniu ze zwierzętami nieuszkodzonymi. W innym protokóle, badane związki podawane były dopiero po zaindukowaniu uszkodzeń za pomocą MPTP. Tak więc po podawaniu zwierzętom MPTP, przez 5 dni, odczekano kolejne 3 dni zanim ósmego dnia rozpoczęto doustne podawanie
PL 194 262 B1 leku. Zwierzętom podawano stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki (0,4 mg/kg) doustnie, raz dziennie przez 5 dni. Osiemnastego dnia zwierzęta uśmiercono i poddano opisanej powyżej analizie.
Tabela V przedstawia procent odzysku neuronów dopaminergicznych w pierwszym (podawanie jednoczesne) paradygmacie u zwierząt otrzymujących stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki typu kwasu karboksylowego lub izosteru kwasu karboksylowego.
Przedstawiona poniżej tabela V przedstawia znakomite efekty neuroregeneracyjne stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku związków typu kwasu karboksylowego lub izosteru kwasu karboksylowego ilustrując zdolności neurotropowe izosterów kwasu karboksylowego jako klasy związków i pokazując, że uszkodzone zwierzęta, którym podano związki typu kwasu karboksylowego lub izosteru kwasu karboksylowego wykazują znakomity stopień odzysku, barwionych za pomocą TH, neuronów dopaminergicznych.
Tab el a V
Model neurodegeneratywnyMPTP
Związek % odzysku
Związek A 26,7%
Związek B brak danych
Związek C 24,4%
Związek D 23,2%
Związek E 19,6%
Związek F 34,1%
Związek G 46,5%
Związek H 14,0%
Związek I brak danych
Procentową gęstość unerwienia prążkowiowego oznaczano ilościowo w sekcjach mózgu przy użyciu antytyrozynohydrolazy immunoglobuliny, która pokazuje funkcjonalne neurony dopaminergiczne. Gęstość unerwienia prążkowi wynoszącą 23% u zwierząt traktowanych wyłącznie nośnikiem, którym nośnik ten podawano doustnie, jest charakterystyczna dla normalnej, nieuszkodzonej tkanki prążkowi. Gęstość unerwienia prążkowi spada do 5% u zwierząt traktowanych wstępnie MPTP, którym podano doustnie nośnik i wartość ta jest charakterystyczna dla uszkodzeń spowodowanych MPTP. Gęstość unerwienia prążkowi nieoczekiwanie wzrasta od 8 do 13% u zwierząt traktowanych wstępnie MPTP, którym w czasie leczenia podano doustnie 0,4 mg/kg związku stanowiącego przedmiot niniejszego wynalazku, co wskazuje na istotną regenerację neuronów następującą po wprowadzeniu uszkodzeń indukowanych MPTP.
Następujące poniżej przykłady stanowią korzystne lub ilustrujące warianty wykonania niniejszego wynalazku. Wszystkie ciężary cząsteczkowe polimerów są średnimi ciężarami cząsteczkowymi. Wszystkie udziały procentowe liczone są w oparciu o procenty wagowe w stosunku do końcowego systemu podawania lub wytworzonego preparatu, jeżeli tylko nie jest to wyszczególnione inaczej, wszystkie zaś sumy wynoszą 100% wagowych.
Przykłady
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku wytworzone mogą być za pomocą różnych sekwencji syntetycznych, z zastosowaniem ustalonych dróg przemian chemicznych. Generalna ścieżka syntetyczna, prowadząca do wytworzenia związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku, przedstawiona jest na schemacie reakcji I. Pochodne N-glioksyproliny wytworzone mogą być na drodze reakcji estru metylowego L-proliny z chlorkiem metylooksalilu, pokazanej na schemacie reakcji I. Utworzone w ten sposób oksamiany mogą zostać poddane reakcji z różnego rodzaju węglowymi odczynnikami nukleofilowymi w celu uzyskania związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku.
PL 194 262 B1
P r z y k ł a d 1 (Związek 137)
Synteza (2S)-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)-2-pirolidynokarboksylanu
a. Synteza(2S)-1-(1,2-diokso-2-metoksyetylo)-2-pirolidynokarboksylanu
Roztwór chlorowodorku estru metylowego L-proliny (3,08 g; 18,60 milimoli) w suchym chlorku metylenu schłodzono do temperatury 0°C i potraktowano trietyloaminą (3,92 g; 38,74 milimola; 2,1 równoważnika). Utworzoną zawiesinę mieszano w atmosferze azotu przez 15 minut, następnie zaś wkroplono roztwór chlorku metylooksalilu (3,20 g; 26,12 milimola) q chlorku metylenu (45 ml). Tak utworzoną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C. Po odfiltrowaniu, mającym na celu usunięcie zawartości stałych, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 50% roztwór octanu etylu w heksanie, i uzyskując 3,52 g (88%) produktu w postaci oleistej cieczy barwy czerwonawej. Mieszanina rotamerów amidu cis-trans; dane dla rotameru trans.
1H NMR (CDCl3): δ 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H całkowity); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).
b. Synteza (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylanu metylu
Roztwór (2S)-1-(1,2-diokso-2-metoksyetylo)-2-pirolidynokarboksylanu metylu (2,25 g; 10,90 milimola) w 30 ml tetrahydrofuranu (THF) schłodzono do temperatury -78°C i potraktowano 4,2 ml 1,0 M roztworu chlorku 1,1-dimetylopropylomagnezowego w THF. Uzyskaną homogeniczną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze -78°C, po czym ją przelano do nasyconego roztworu chlorku amonowego (100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono i zatężono. Uzyskany poprzez usunięcie rozpuszczalnika surowy materiał oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 25% roztwór octanu etylu w heksanie, i uzyskując 2,10 g (75%) oksamianu w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
1H NMR (CDCl3): δ 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H każdy); 1,75 (m, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).
c. Synteza kwasu (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowego
Mieszaninę (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylanu metylu (2,10 g; 8,23 milimola), 1N LiOH (15 ml) oraz metanolu (50 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, zaś w temperaturze pokojowej przez całą noc. Uzyskaną mieszaninę zakwaszono 1N roztworem HCl, do uzyskania odczynu pH=1, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano do 100 ml chlorku metylenu. Ekstrakt
PL 194 262 B1 organiczny przemyto solanką, a następnie zatężono uzyskując 1,73 g (87%) produktu, w postaci ciała stałego barwy białej, który nie wymagał dalszego oczyszczania.
1HNMR (CDCl3): δ0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H każdy); 1,77 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J = 8,6, 4,1).
Stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku związki, zawierające zmostkowane pierścienie wytworzyć można przy użyciu przedstawionych powyżej schematów syntetycznych przez zastąpienie substratów zawierających pierścień N-heterocykliczny podobnymi substratami zawierającymi zmostkowane pierścienie.
P r zyk ł a d 2
Synteza (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksyloamidu (związek 34)
Chloromrówczan izobutylu (20 milimoli, 2,7 ml) dodano, mieszając, do roztworu zawierającego kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy (4,89 g, 20 milimoli) (z przykładu 1) w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze -10°C. Po upływie 5 minut wkroplono amoniak (20 milimoli, 10 ml 2M roztworu w alkoholu etylowym). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -10°C, po czym ogrzano ją do temperatury pokojowej. Mieszaninę tę rozcieńczono wodą, a następnie wyekstrahowano 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym uzyskując 4,0 g produktu w postaci ciała stałego barwy białej (wydajność 81,8%).
1H NMR (CDCl3): δ 0,91 (t, 3H, J = 7,5); 1,28 (s, 6H każdy); 1,63-1,84 (m, 2H); 1,95-2,22 (m, 3H); 2,46 (m, 1H); 3,55-3,67 (m, 2H); 4,67 (t, 1H, J = 7,8); 5,51-5,53 (br, 1H, NH); 6,80 (br, 1H, NH).
P r zyk ł a d 3
Synteza (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarbonitrylu (związek 29)
Do roztworu 0,465 ml DMF (6 milimoli) w 10 ml acetonitrylu w temperaturze 0°C dodano 0,48 ml (5,5 milimola) chlorku oksalilu. Natychmiast utworzył się biały osad z towarzyszeniem wydzielania gazu. Po zakończeniu wydzielania dodano roztwór (1,2 g, 5 milimoli) (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksyamidu (z przykładu 2) w 2,5 ml acetonitrylu. Kiedy mieszanina uzyskała jednorodność dodano 0,9 ml (11 milimoli) pirydyny. Po upływie 5 minut mieszaninę tę rozcieńczono wodą oraz wyekstrahowano 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym uzyskując 8,0 g produktu w postaci ciała stałego barwy białej (wydajność 72%).
1H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,03-2,23 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 4,73 (m, 1H).
PL 194 262 B1
P r zyk ł a d 4
Synteza (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynotetrazolu (związek 30)
Mieszaninę (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarbonitrylu (22 mg, 1 milimol) (z przykładu 3), NaN3 (81 mg, 1,3 milimola) oraz NH4Cl (70 mg, 1,3 milimola) w 3 ml DMF mieszano przez 16 godzin w temperaturze 130°C. Mieszaninę tę zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym uzyskując 200,0 mg produktu w postaci ciała stałego barwy białej (wydajność 75,5%).
1H NMR (CDCl3): δ 0,88 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (s, 6H każdy); 1,68 (m, 2H); 2,05-2,36 (m, 3H); 2,85 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,40 (m, 1H).
P r zyk ł a d 5
Test generowania włosów in vivo u myszy rasy C57 black 6
W celu zademonstrowania rewitalizujących włosy własności N-heterocyklicznych kwasów kaboksylowych lub izosterów kwasów karboksylowych użyto myszy rasy C57 black 6. Odnosząc się do rysunków przedstawionych na fig. 1 oraz fig. 2, w przybliżeniu siedmiotygodniowym myszom wygolono wszystkie włosy na powierzchni tylnych ćwiartek tułowia wynoszącej około 25 mm x 25 mm. Zwrócono szczególną uwagę na to, aby golonych myszy nie zaciąć oraz nie zetrzeć leżących pod włosami warstw skórnych. Zwierzęta te znajdowały się w fazie wzrostowej anagenu, na co wskazywał różowy kolor ich skóry. Odnosząc się do fig. 2 należy powiedzieć, że czterem zwierzętom w każdej grupie podano miejscowo 20% nośnik, jakim był glikol propylenowy (fig. 2) lub też ligandy neuroimmunofiliny FKBP. Zwierzętom tym podawano nośnik lub ligandy neuroimmunofiliny co 48 godzin (w sumie 3 podania w ciągu 5 dni) po czym pozwolono włosom odrastać przez 6 tygodni. Wzrost włosów obliczano ilościowo poprzez udział procentowy tego fragmentu ogolonej powierzchni, który w tym czasie pokryty został nowymi włosami.
Na fig. 2 zobaczyć można, że zwierzęta którym podano jedynie nośnik wykazywały tylko niewielką ilość nowo wyrosłych włosów, w kępkach lub kłębkach, przy powierzchni ogolonej pokrytej nowymi włosami wynoszącej mniej niż 3%.
W przeciwieństwie do tego, fig. 3 pokazuje, że zwierzęta którym przez 2 tygodnie podawano N-heterocykliczne kwasy karboksylowe tzn. związek A (137), związek B (138) oraz związek G (35) wykazały dramatyczny przyrost włosów, dla dwóch z tych związków wynoszący, u wszystkich zwierząt, 25% powierzchni ogólnej. Fig. 3 pokazuje względny przyrost włosów u myszy C57 black 6 po upływie 14 dni od podania jednego z trzech związków, będących N-heterocyklicznymi kwasami karboksylowymi lub izosterami kwasów karboksylowych. U myszy tych wygolono obszar o rozmiarach 25 mm x 25 mm znajdujący się w dolnej części grzbietu, usuwając wszystkie znajdujące się tam włosy. Zwrócono szczególną uwagę na to, aby golonych myszy nie zaciąć ani nie zetrzeć leżących pod włosami warstw skórnych. Badane związki, o stężeniu 1 mikromol na mililitr, podawano myszom miejscowo aplikując je na ogolone miejsca (u pięciu myszy w każdej grupie) trzy razy tygodniowo. Stopień porostu włosów oceniano po upływie 14 dni od rozpoczęcia wprowadzania leku. Względna skala oceny stopnia porostu włosów przedstawiona jest poniżej:
= brak porostu = początki porostu w małych kłębkach = włosy porastające powierzchnię wynoszącą <25% ogolonej powierzchni
3= włosy porastające powierzchnię wynoszącą >25% ogolonej powierzchni, lecz mniejszą niż 50% ogolonej powierzchni
4= włosy porastające powierzchnię wynoszącą >50% ogolonej powierzchni, lecz mniejszą niż 75% ogolonej powierzchni
PL 194 262 B1
P r zyk ł a d 6
Wytworzyć można płyn kosmetyczny zawierający następującą kompozycję składników:
(%)
95% Etanol 80,00
N-heterocykliczny kwas karboksyloway lub izoster kwasu karboksylowego 10,00
Octan α-tokoferolu 0,01
Produkty addycji tlenku etylenu (40 molowe) do utwardzonego oleju rycynowego 0,50
Oczyszczona woda 9,00
Środek zapachowy oraz barwnik q.s.
Do etanolu dodano N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego, octan α-tokoferolu, produkty addycji tlenku etylenu do utwardzonego oleju rycynowego, środek zapachowy oraz barwnik. Tak utworzoną mieszaninę wymieszano do roztworzenia i dodano czystą wodę uzyskując przeźroczysty płyn kosmetyczny.
Płyn ten można aplikować, po 5 ml, w miejsce łyse lub wykazujące znaczne łysienie, raz lub dwa razy.
P r zyk ł a d 7
Wytworzyć można płyn kosmetyczny zawierający następującą kompozycję składników:
(%)
95% Etanol 80,000
N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego 0,005
Hinokitol 0,010
Produkty addycji tlenku etylenu (40 moli) do utwardzonego oleju rycynowego 0,500
Oczyszczona woda 19,000
Środek zapachowy oraz barwnik q.s.
Do etanolu dodano N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego, hinokitol, produkt addycji tlenku etylenu (40 moli) do utwardzonego oleju rycynowego, środek zapachowy oraz barwnik. Tak utworzoną mieszaninę wymieszano do roztworzenia, po czym dodano oczyszczoną wodę uzyskują przeźroczysty płyn kosmetyczny.
Płyn ten można aplikować w miejsce łyse lub wykazujące znaczne łysienie, od jednego do czterech razy dziennie poprzez rozpylanie.
PL 194 262 B1
P r zyk ł a d 8
Wytworzyć można emulsjęz faz A oraz B o następującej kompozycji składników:
Faza A (%)
Pełen wosk 0,50
Cetanol 2,00
Wazelina żółta 5,00
Skwalen 10,00
Monostearynian polioksyetylenu (10 molowy) 2,00
Monooleinian sorbitu 1,00
N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego 0,01
Faza B (%)
Gliceryna 10,00
Oczyszczona woda 69,00
Środek zapachowy oraz barwnik q.s.
Zarówno fazę A jak i fazę B, odpowiednio, ogrzano, stopiono i utrzymywano w temperaturze 80°C. Następnie obie fazy zmieszano i schłodzono, ciągle mieszając, do temperatury pokojowej w celu wytworzenia emulsji.
Emulsję tę można aplikować w miejsce łyse lub wykazujące znaczne łysienie, od jednego do czterech razy dziennie poprzez rozpylanie.
P r zyk ł a d 9
Wytworzyć można krem zfazA orazB o następującej kompozycji składników:
Faza A (%)
Ciekła parafina 5,000
Alkohol cetostearylowy 5,500
Wazelina żółta 5,500
Monostearynian gliceryny 33,000
Eter 2-oktylododecylowy polioksyetylenu (20 molowy) 3,000
Propyloparaben 0,300
Faza B (%)
N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego 0,800
Gliceryna 7,000
Glikol dipropylenowy 20,000
Glikol polietylenowy 4000 5,000
Heksametafosforan sodowy 0,005
Oczyszczona woda 44,895
Zarówno fazę A jak i fazę B, odpowiednio, ogrzano, stopiono i utrzymywano w temperaturze 80°C. Następnie fazę B dodano do fazy A w celu wytworzenia emulsji. Emulsję tę schłodzono uzyskując krem.
Krem ten można aplikować w miejsce łyse lub wykazujące znaczne łysienie, od jednego do czterech razy dziennie.
PL 194 262 B1
P r z y k ł a d 10
Wytworzyć można ciecz zawierającą następującą kompozycję składników:
(%)
Eter butylowy polioksyetylenu 20,000
Etanol 50,000
N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego 0,001
Glikol propylenowy 5,000
Polioksyetylenowa pochodna utwardzonego oleju rycynowego (produkt addycji tlenku etylenu 80 moli) 0,400
Środek zapachowy q.s.
Oczyszczona woda q.s.
Do etanolu dodano eter butylowy polioksyetylenu, glikol propylenowy, polioksyetylenową pochodną utwardzonego oleju rycynowego, N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego oraz środek zapachowy. Tak utworzoną mieszaninę dokładnie wymieszano, po czym do mieszaniny dodano oczyszczoną wodę uzyskują ciecz. Ciecz tę można aplikować w miejsce łyse lub wykazujące znaczne łysienie, od jednego do czterech razy dziennie.
P r z y k ł a d 11
Wytworzyć można szampon zawierający następującą kompozycję składników:
(%)
Laurylosiarczan sodowy 5,0
Laurylosiarczan trietanoloaminy 5,0
Laurylodimetyloaminooctan betainy 6,0
Distearynian glikolu etylenowego 2,0
Glikol polietylenowy 5,0
N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego 5,0
Etanol 2,0
Środek zapachowy 0,3
Oczyszczona woda 69,7
Do 69,7 g czystej wody dodano 5 g laurylosiarczanu sodowego, 5 g laurylosiarczanu trietanoloaminy oraz 6 g laurylodimetyloaminooctanu betainy. Następnie stopniowo wprowadzono mieszaninę uzyskaną poprzez dodanie 5,0 g N-heterocyklicznego kwasu karboksylowego lub izosteru kwasu karboksylowego, 5,0 g glikolu propylenowego oraz 2,0 g distearynianu glikolu etylenowego do 2,0 g alkoholu oraz następujące po nim mieszanie, a także 0,3 g środka zapachowego. Tak utworzoną mieszaninę ogrzano, po czym schłodzono uzyskując szampon.
Szampon ten można stosować do skóry czaszki, raz do dwóch razy dziennie.
P r z y k ł a d 12
Pacjent cierpi na łysienie starcze. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy, lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
PL 194 262 B1
P r zyk ł a d 13
Pacjent cierpi na łysienie typu męskiego. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
P r zyk ł a d 14
Pacjent cierpi na łysienie plackowate. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
P r zyk ł a d 15
Pacjent cierpi na utratę włosów spowodowaną uszkodzeniem skóry. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
P r zyk ł a d 16
Pacjent cierpi na utratę włosów spowodowaną nowotworem. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
P r zyk ł a d 17
Pacjent cierpi na utratę włosów spowodowaną zaburzeniami systemowymi, takimi jak zaburzenia odżywiania czy też zaburzenia wydzielania wewnętrznego. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
P r zyk ł a d 18
Pacjent cierpi na utratę włosów spowodowaną chemioterapią. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
P r zyk ł a d 19
Pacjent cierpi na utratę włosów spowodowaną promieniowaniem. Pacjentowi temu podać można N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Po leczeniu spodziewany jest zwiększony porost włosów.
P r zyk ł a d 20
Pacjent cierpi na chorobę neurodegeneratywną. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
P r zyk ł a d 21
Pacjent cierpi na zaburzenia neurologiczne. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
P r zyk ł a d 22
Pacjent cierpi na udar. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
P r zyk ł a d 23
Pacjent cierpi na chorobę Parkinsona. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
P r zyk ł a d 24
Pacjent cierpi na chorobę Alzheimera. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
P r zyk ł a d 25
Pacjent cierpi na neuropatię obwodową. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
PL 194 262 B1
P r zyk ł a d 26
Pacjent cierpi na stwardnienie zanikowe boczne. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
P r zyk ł a d 27
Pacjent cierpi na uszkodzenie rdzenia kręgowego. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewana jest poprawa stanu pacjenta lub wyleczenie.
P r zyk ł a d 28
Pacjent znajduje się pod zwiększonym ryzykiem zapadnięcia na chorobę neurodegeneratywną lub cierpienia na zaburzenia neurologiczne. Pacjentowi temu podaje się N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego lub też kompozycję farmaceutyczną zawierającą te związki. Spodziewane jest, że w porównaniu do pacjentów nie poddanych takiemu leczeniu profilaktycznemu, pacjent ten będzie lepiej chroniony przed skutkami tej choroby lub tych zaburzeń.

Claims (16)

1. Związek o wzorze ogólnym (I):
w którym n oznacza liczbę całkowitą 1, 2;
X oznacza atom tlenu;
D oznacza wiązanie lub CH2; podstawnik R1 oznacza C1-C6alkyl, podstawnik R2 oznacza OH, COOH, CONH2, tetrazolil, CN lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Związki:
kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-hydroksymetylopirolidyna, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynotetrazol, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarbonitryl oraz (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynotetrazol, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksyamid, (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-aminokarbonylopiperydyna.
3. Związek będący kwasem (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowym.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera skuteczną ilość N-heterocyklicznego kwasu karboksylowego lub izosteru kwasu karboksylowego o wzorze I, w którym:
n oznacza liczbę całkowitą 1, 2;
X oznacza atom tlenu;
D oznacza wiązanie lub CH2;
podstawnik R1 oznacza C1-C6alkyl, podstawnik R2 oznacza OH, COOH, CONH2, tetrazolil, CN;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 194 262 B1
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że N-heterocykliczny kwas karboksylowy lub izoster kwasu karboksylowego nie jest immunosupresywny.
7. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby, zaburzeń neurologicznych, stymulowania wzrostu uszkodzonych nerwów obwodowych, wzmagania regeneracji neuronów lub zapobiegania degradacji neuronów.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym że związkiem zdefiniowanym w zastrz. 1 jest kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Zastosowanie według zastrz. 7 lub 8, znamienne tym, że zaburzenie neurologiczne wybrane jest z grupy obejmującej neuropatie obwodowe spowodowane fizycznym uszkodzeniem lub stanem chorobowym, fizyczne uszkodzenie mózgu, fizyczne uszkodzenie rdzenia kręgowego, porażenie związane z uszkodzeniem mózgu oraz zaburzenia neurologiczne związane z degeneracją neuronów.
10. Zastosowanie według zastrz. 7 lub 8, znamienne tym, że zaburzenie neurologiczne wybrane jest z grupy obejmującej chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona oraz stwardnienie zanikowe boczne, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból językowogardłowy, chorobę Bell,s Palsy, miastenię gravis, dystrofię mięśni, postępujący zanik mięśni, dziedziczony opuszkowy postępujący zanik mięśni, zespoły przepukliny, rozerwania lub wpadniętego krążka międzykręgowego, spondyloza szyjna, zaburzenia splotu, zespoły destrukcji ujścia klatki piersiowej, zespół Gullain-Barre, choroby nerwu kulszowego.
11. Zastosowanie według zastrz. 7 lub 8, znamienne tym, że zaburzeniem neurologicznym jest choroba Alzheimera.
12. Zastosowanie według zastrz. 7 lub 8, znamienne tym, że zaburzeniem neurologicznym jest choroba Parkinsona.
13. Zastosowanie według zastrz. 7 lub 8, znamienne tym, że zaburzeniem neurologicznym jest stwardnienie zanikowe boczne.
14. Zastosowanie związku o wzorze I w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
X oznacza atom tlenu;
D oznacza wiązanie;
podstawnik R1 oznacza 1,1-dimetylopropyl;
podstawnik R2 oznacza COOH, CONH2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia łysienia lub do wzmożenia wzrostu włosów.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że związek o wzorze I oznacza kwas (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylopentylo)-2-pirolidynokarboksylowy.
16. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 14, znamienne tym, że związek będący N-heterocyklicznym kwasem karboksylowym lub izosterem kwasu karboksylowego nie jest immunosupresyjny.
PL98344580A 1998-06-03 1998-12-03 Kwasy karboksylowe i izostery kwasów karboksylowych związków N-heterocyklicznych PL194262B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8778898P 1998-06-03 1998-06-03
US10107798P 1998-09-18 1998-09-18
PCT/US1998/025573 WO1999062881A1 (en) 1998-06-03 1998-12-03 Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344580A1 PL344580A1 (en) 2001-11-05
PL194262B1 true PL194262B1 (pl) 2007-05-31

Family

ID=26777400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98344580A PL194262B1 (pl) 1998-06-03 1998-12-03 Kwasy karboksylowe i izostery kwasów karboksylowych związków N-heterocyklicznych

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1084107B1 (pl)
JP (2) JP4722288B2 (pl)
KR (1) KR20010052487A (pl)
CN (1) CN100351230C (pl)
AT (1) ATE359267T1 (pl)
AU (1) AU772472B2 (pl)
BG (1) BG105015A (pl)
BR (1) BR9815920A (pl)
CA (1) CA2333963C (pl)
DE (1) DE69837564T2 (pl)
EA (1) EA008723B1 (pl)
HU (1) HUP0102923A3 (pl)
IL (1) IL140042A0 (pl)
NO (1) NO320643B1 (pl)
NZ (1) NZ508462A (pl)
PL (1) PL194262B1 (pl)
SK (1) SK18312000A3 (pl)
WO (1) WO1999062881A1 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
AU3587300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ether derivatives
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
JP2000302757A (ja) * 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
IL147505A0 (en) * 1999-07-09 2002-08-14 Ortho Mcneil Pharm Inc Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
WO2001012622A1 (en) * 1999-08-18 2001-02-22 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
US7598278B2 (en) 2002-04-11 2009-10-06 L'oreal Administration of pyridinedicarboxylic acid compounds for stimulating or inducing the growth of human keratinous fibers and/or arresting their loss
JP5657524B2 (ja) 2008-04-24 2015-01-21 エフツージー リミテッド ピロール抗真菌剤
TWI534142B (zh) * 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
US10167259B2 (en) * 2013-06-14 2019-01-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Allosteric inhibitors of proteasome and methods of use thereof
JP6681894B2 (ja) 2014-11-21 2020-04-15 エフツージー リミテッド 抗真菌剤
FR3030248B1 (fr) 2014-12-22 2018-03-23 L'oreal Association derive d'acide pyridine-dicarboxylique/agent anti-oxydant particulier
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
ATE299145T1 (de) * 1994-08-18 2005-07-15 Ariad Gene Therapeutics Inc Neues multimerisierendes reagenz
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
AU731826B2 (en) * 1996-02-28 2001-04-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Synthetic Multimerizing Agents
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
WO1999014998A2 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Amgen Inc. Method for preventing and treating hearing loss using sensorineurotrophic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR9815920A (pt) 2001-02-20
IL140042A0 (en) 2002-02-10
AU772472B2 (en) 2004-04-29
BG105015A (en) 2001-08-31
NZ508462A (en) 2004-02-27
CN100351230C (zh) 2007-11-28
HUP0102923A3 (en) 2002-01-28
JP2002516905A (ja) 2002-06-11
KR20010052487A (ko) 2001-06-25
NO20005903D0 (no) 2000-11-21
JP2011006439A (ja) 2011-01-13
EA008723B1 (ru) 2007-06-29
NO320643B1 (no) 2006-01-09
WO1999062881A8 (en) 2000-07-27
CN1336915A (zh) 2002-02-20
ATE359267T1 (de) 2007-05-15
DE69837564T2 (de) 2007-12-27
AU1708199A (en) 1999-12-20
DE69837564D1 (de) 2007-05-24
HUP0102923A2 (hu) 2001-12-28
SK18312000A3 (sk) 2001-06-11
CA2333963C (en) 2010-02-02
NO20005903L (no) 2001-02-02
EA200001145A1 (ru) 2001-10-22
JP4722288B2 (ja) 2011-07-13
EP1084107A1 (en) 2001-03-21
CA2333963A1 (en) 1999-12-09
WO1999062881A1 (en) 1999-12-09
PL344580A1 (en) 2001-11-05
EP1084107B1 (en) 2007-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18302000A3 (sk) N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2011006439A (ja) 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物
US20020045641A1 (en) Multiple heteroatom containing heterocyclic ring compounds substituted with carboxylic acids and isosteres thereof
US20020042442A1 (en) Ureas and carbamates of N-Heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
EP1842845B1 (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
AU2004200797B2 (en) Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Isosteres of N-Heterocyclic Compounds
MXPA00011843A (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
MXPA00011811A (en) Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
MXPA00011808A (en) N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
MXPA00011906A (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
CZ20004472A3 (cs) N-sulfonamidy N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin
CZ20004473A3 (cs) Močoviny a karbamáty N-heterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin
MXPA01002919A (es) Derivados de ester o amida ciclicos
CZ20004470A3 (cs) Aza-heterocyklické sloučeniny používané k léčbě neurologických poruch a ztráty vlasů
CZ20004471A3 (cs) AZA-heterocyklické sloučeniny používané k léčbě neurologických poruch a ztráty vlasů