CZ20004470A3

CZ20004470A3 - Aza-heterocyklické sloučeniny používané k léčbě neurologických poruch a ztráty vlasů

Info

Publication number: CZ20004470A3
Application number: CZ20004470A
Authority: CZ
Inventors: Gregory S Hamilton; Mark H Norman; Yong-Qian Wu
Original assignee: Gpi Nil Holdings; Amgen Inc
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1998-12-03
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Řešení se týká aza-heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A je derivát diketosy, močoviny nebo sulfoamidové, či karbamátové skupiny, R2 má specifický význam, X, Y a Z jsou nezávisle vybrané z atomu C, O, S neboN,nje 1 až 3 a D je vazba, Ci-CiOalkyl, ethylen nebo butylen; jejich přípravy a použití pro léčbu neurologických poruch včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerativních nemocí, stejně jako pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů.

Description

Aza-heterocyklické sloučeniny používané k léčbě neurologických poruch a ztráty vlasů

Údaje k přihlášce

Tato přihláška je částečným pokračováním US patentové přihlášky pořadové číslo 60/087843 k Hamilton a kol., nazvané Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Isosters of Heterocyclic Ring Compounds Having Multiple Heteroatoms, podané 3. června, 1998 .

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových karboxylových kyselin a isosterů heterocyklických sloučenin, které mají v heterocyklickém kruhu mnohočetné heteroatomy, nových derivátů těchto karboxylových kyselin a isosterů obsahujících k nim připojené N-diketosy, sulfonamidy, močoviny a karbamáty a jejich přípravy a použití pro léčbu neurologických poruch, včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerativních nemocí, stejně jako pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů.

Dosavadní stav techniky

Zjistilo se že, pikomolární koncentrace imunosupresivních látek jako FK506 a rapamycin stimulují růst neuritů v buňkách PC12 a sensorických nervech, jmenovitě dorsálních kořenových ganglionových buňkách (DRGs). Lyons a kol., Proč. of Nati. Acad. Sci, str. 3191 až 3195, sv. 91, 1994. Při všech pokusech na zvířatech, se ukázalo, že FK506 stimuluje regeneraci nervů, která následuje po poranění obličejových nervů a má za výsledek funkční uzdravení u zvířat s poškozením sedacího nervu.

Podařilo se identifikovat několik neurotropních faktorů ovlivňujících počet neuronů v centrálním nervovém systému. Například, se vyslovila hypotéza, že Alzheimerova nemoc vyplývá ze snížení nebo ztráty růstového faktoru nervů (NGF). Proto se navrhlo léčit alzheimerické pacienty exogenním růstovým faktorem nervů nebo jinými neurotropními proteiny, jako jsou mozkový odvozený nervový faktor (BDNF), gliální odvozený nervový faktor, ciliární neurotropický factor a neurotropin-3, aby se zvýšila doba přežití degenerující populace neuronů.

Klinické aplikaci těchto proteinů, při různých stavech neurologických nemocí, překáží potíže s dodávkou a biodosažitelností cílových míst nervového systému pro velké proteiny. V protikladu, imunosupresivní látky s neurotropickou aktivitou jsou poměrně malé a vykazují výbornou biodosažitelnost a specificitu. Avšak, když se trvale podávají, vykazují imunosupresivní látky mnoho potenciálně závažných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, jako jsou poškození glomerulární filtrace a nevratná intersticiální fibróza (Kopp a kol., J. Am. Soc. Nephrol. , 162, 3^, 1991); neurologické nedostatečnosti, jako jsou autonomní nádory nebo nespecifická jako jsou nelokalizované bolesti hlavy (De Engl. J. Med., 861, 317, , 1987); a vaskulární hypertenze s komplikacemi z toho vyplývajícími (Kahan a kol., N. Engl. J. Med., 1725, 321, 1989).

mozková angína, Groen a kol., N

Proto, jsou potřeba sloučeniny s malou molekulou, které jsou užitečné pro neurotropické účinky a pro léčbu neurodegenerativních poruch.

Ztráta vlasů se vyskytuje v nejrůznějších stavech. Tyto stavy zahrnují mužský typ alopecie, stařeckou alopecii, lokální alopecii, nemoci doprovázené poruchami kožního základu nebo • · · ···· ··· ····· · · · · · ···· · · · ♦ · · ·· · 4 · * ···· ·· ··· nádory, a systémovými poruchami jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece. Mechanismy způsobující ztrátu vlasů jsou velmi komplikované, ale v některých případech k nim může přispívat stárnutí, genetická dispozice, aktivace mužských hormonů, ztráta přívodu krve do vlasových váčků a abnormality vlasové pokožky hlavy.

Imunosupresivní látky FK506, rapamycin a cyklosporin jsou dobře známé jako silné specifické imunosupresanty T-buněk, a jsou účinné proti odmítnutí transplantátu po transplantaci orgánu. Bylo zveřejněno, že místní, ale ne orální aplikace FK506 (Yamamoto a kol., J. Invest. Dermatol., 160 až 164, 102, 1994; Jiang a kol., J. Invest. Dermatol., 523 až 525, 104, 1995) a cyklosporinu (Iwabuchi a kol., J. Dermatol. Sci., , 64 až 69, 9, 1995) stimuluje růst vlasů v závislosti na způsobu dávkování. Jedna z forem ztráty vlasů lokální alopecie, je známá tím, že je spojena s autoimunními aktivitami; tudíž se očekává, že lokálně podávané sloučeniny modulující imunitu prokáží svou účinnost pro léčbu tohoto typu padání vlasů. Účinky FK506 stimulující růst vlasů jsou předmětem mezinárodní patentové přihlášky kryjící FK506 a sloučeniny vztahující se k stimulaci růstu vlasů (Honbo a kol., EP 0 423 714 A2). Honbo a kol. popisuje použití relativně velkých tricyklických sloučenin, známých pro jejich imunosupresivní účinky, jako činidel pro revitalizaci vlasů.

Účinky FK506 a příbuzných činidel na růst vlasů a jejich revitalizaci jsou popsány v mnoha US patentech (Goulet a kol., US patent č. 5 258 389; Luly a kol., US patent č. 5 457 111; Goulet a kol., US patent č. 5 532 248; Goulet a kol., US patent č. 5 189 042; Ok a kol., US patent č. 5 208 241; Rupprecht a kol., US patent č. 5 284 840; Organ a kol., US patent č. 5 284 877). Tyto patenty pokrývají příbuzné sloučeniny FK506. Ačkoliv nekryjí metody revitalizace vlasů, popisují známé použití FK506 pro ovlivnění růstu vlasů. Podobně jako FK506 ( a varianty kryté patenty v Honbo a kol.), jsou sloučeniny kryté těmito patenty relativně velké. Dále se citované patenty zabývají imunitu modulujícími sloučeninami a použitím těchto sloučenin při nemocích spojených s autoimunitou, na níž je účinnost sloučenin FK506 velmi dobře známá.

Jiné US patenty popisují použití cyklosporinu a příbuzných sloučenin pro revitalizaci vlasů (Hauer a kol., US patent č. 5 342 625; Eberle, US patent č. 5 284 826; Hewitt a kol., US patent č. 4 996 193) . Tyto patenty se také zabývají sloučeninami užitečnými pro léčbu onemocnění autoimunity a citují známé použití cyklosporinu a příbuzných imunosupresivních sloučenin pro růst vlasů.

Avšak, imunosupresivní sloučeniny, podle definice, potlačují imunitní systém a také vykazují jiné toxické vedlejší účinky. Tudíž, existuje potřeba sloučenin s malou molekulou, které jsou užitečné jako sloučeniny pro revitalizaci vlasů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se zaměřuje na nové karboxylové kyseliny a isostery heterocyklických sloučenin, které obsahují v heterocyklickém kruhu mnohočetné (tj . dva nebo více) heteroatomů, nové deriváty těchto karboxylových kyselin a isosterů obsahující k nim připojené N-diketosy, sulfonamidy, močoviny a karbamáty, a jejich přípravu a použití pro léčbu neurologických poruch, včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerativních onemocnění, stejně jako pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů. Tyto sloučeniny stimulují regeneraci neuronů a jejich rozrůstání a jsou tak užitečné pro léčbu • · ···· · · ·»· neurologických poruch a neurodegenerativních onemocnění. Tyto sloučeniny rovněž podporují růst vlasů a tak jsou užitečné pro léčbu poruch spojených s padáním vlasů. Výhodným rysem sloučenin podle předkládaného vynálezu je, že nejeví žádnou významnou imunosupresivní aktivitu a/nebo jsou neimunosupresivní.

Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina, obecného vzorce (I):

(I) ve kterém

X, Y, a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny, skládající se z C, 0, S nebo N, za předpokladu, že X, Y, a Z nejsou všechny C; n je 1 až 3;

A je vybraná ze skupiny skládající se z Li, L2, L3 nebo

L4;

kde

Li je

L₂ je 0

L₃ je

0=S—0

I

L₄ je

jsou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z C1-C9 rovného nebo rozvětveného alkylového nebo

Ri a E vodíku, alkenylového řetězce, C2-C9 alkenylového řetězce, arylu, heterocyklu;

D je vybrána ze skupiny, která se skládá rovného nebo heteroarylu, rozvětveného karbocyklu a rovného nebo butylenu;

R2 je kyseliny;

vazby, C1-C10 ethylenu a rozvětveného alkylového řetězce, karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO2R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát; za předpokladu, že;

Ri není substituován jak hydroxy skupinou tak kyslíkem, aby vytvořil karboxyl, nebo Ri není substituován jak alkoxy skupinou tak kyslíkem, aby vytvořil alkoxykarbonyl, nebo Ri není substituován jak amino skupinou tak kyslíkem, aby vytvořil amid;

dále za předpokladu, že:

když A je Li nebo L2, a D je vazba, pak R2 není COOH nebo amid;

dále za předpokladu, že:

• * · ···· * · ····· ·· ♦ · * když A je Li, a R_x je methyl, a D je vazba, pak R2 není COOH;

dále za předpokladu, že:

když A je L₃, a R_x je fenyl, methylfenyl, fenylmethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenoxyfenyl, substituovaný naftyl nebo methoxyfenyl, a D je vazba, pak R2 není COOH nebo amidová skupina;

dále za předpokladu, že:

když A je L3, a R_x je fenyl, a D je vazba, pak R2 není thiofenylová skupina;

dále za předpokladu, že:

když A je L3, a R_x je fenyl, a D je oxyethyl, pak R2 není amidová skupina;

dále za předpokladu, že:

když A je L3, a Ri je substituovaný isoquinolin, a D je butyl, pak R2 není amid;

dále za předpokladu, že:

když A je L3 nebo L₄, a Ri je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, a D je C1-C3 alkyl nebo alkenyl, pak R2 není COOH, OH nebo amidová skupina; dále za předpokladu, že:

když A je L₄, a Ri je fenyl, halogenem substituovaný fenyl, dimethylfenyl, karboxy skupinou substituovaný alkyl, substituovaný butyl nebo methylfenyl, a D je vazba, pak R2 není COOH;

dále za předpokladu, že:

když A je L₄, Ri je kyanoskupinou substituovaný alkyl, a D je vazba, pak R2 není amid.

Preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu jsou taková, kde R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním

stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou popřípadě substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

Obzvláště preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu jsou ta, kde R2 je vybrán z níže uvedené skupiny:

kde atomy řečené kruhové struktury mohou být volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

Další preferované ztělesnění tohoto vynálezu je to, kde R₂je vybrána ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a -CONR³CN.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu jsou neurotropické sloučeniny:

(2S)-1-(fenylmethyl)karbamoyl-2-hydroxymethyl-(4-thiazolidin); (2S)-1-(1,1-dimethylpropyl)karbamoyl-2-(4-thiazolidin)tetrazol; a (2S)-1-(fenylmethyl)karbamoyl-2-(4-thiazolidin)karbonitril.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující: účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I); a farmaceuticky vhodný nebo přijatelný nosič. Pro neurotropické kompozice platí, že mohou být také podávány s neurotropickým faktorem nebo může být tento faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) v kompozici jinak obsažen.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob podpory regenerace a růstu neuronů u savců, zahrnující podávání, účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosteru N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, savci.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob léčby neurologických poruch u zvířat, zahrnující podávání, účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosteru Nheterocyklické sloučeniny karboxylové kyseliny, která má v • · · ···· ··· • « · · · ·· · · « • · · · ··· · * · «· · · ·· · · · · «· ··· kruhu dva nebo více heteroatomů, zvířeti, k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo podpoře regenerace neuronů

Ještě dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob prevence neurodegenerace u zvířat, zahrnující podávání, účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosteru Nheterocyklické sloučeniny karboxylové kyseliny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, zvířeti.

Ještě dalším preferovaným ztělesněním vynálezu je způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířat, zahrnující podávání, účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosteru N-heterocyklické sloučeniny karboxylové kyseliny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, zvířeti.

Stručný popis obrazů

Obraz 1 je fotografie vzorku C57, 6 černých myší před tím než byly oholeny pro pokus s regenerací chlupů.

Obraz 2 je fotografie myší ošetřovaných vehikulem po 6 týdnech. Obraz 2 ukazuje, že méně než 3 % oholené oblasti jsou pokryta nově vyrostlými chlupy, když bylo aplikováno (kontrolní) vehikulum.

Obraz 3 je sloupkový diagram zobrazující relativní růst chlupů na oholených myších ošetřovaných N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin v množství 1 pmol na mililitr třikrát týdně. Růst chlupů byl vyhodnocen po 14 dnech léčby.

Podrobný popis vynálezu ··· ···· ···· «···· ·· · « « « ····*·· «·· • · · · ·· ··»· «* ···

Definice „Alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující stanovený počet uhlíkových atomů. Například Ci-Cé přímý nebo rozvětvený řetězec alkylového uhlovodíku obsahuje 1-6 uhlíkových atomů a obsahuje, ale není jimi limitován, substituenty jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že „alkyl se také může vztahovat k uhlovodíkovému řetězci, kde kterékoliv z uhlíkových atomů řečeného alkylu jsou popřípadě nahrazeny 0, NH, S nebo S0₂. Například uhlíkový atom č. 2 n-pentylu může být nahrazen 0, aby vytvořil propyloxymethyl.

„Alkenyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující stanovený počet uhlíkových atomů. Například, C2-C6 rovný nebo rozvětvený alkenylový uhlovodíkový řetězec obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, které mají nejméně jednu dvojnou vazbu, a obsahuje, ale není tím limitován, substituenty jako ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, terč.butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že „alkenyl se může také vztahovat k nenasycenému uhlovodíkovému řetězci, kde kterékoliv z uhlíkových atomů řečeného alkenylu jsou případně nahrazeny O, NH, S nebo S0₂. Například uhlík č. 2 4-pentenu se může nahradit 0, aby vytvořil (2-propen)oxymethyl.

„Alkoxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, tak jak je zde definován. Přednostně je R rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

Termín „karbocykl se vztahuje k organické cyklické sloučenině, ve které se cyklická kostra skládá pouze z atomů uhlíku, zatímco termín „heterocykl se vztahuje k organické cyklické sloučenině, ve které cyklická kostra obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru, a která může nebo nemusí obsahovat uhlíkové atomy.

Tudíž se termín „karbocykl vztahuje ke karbocyklické sloučenině obsahující uvedený počet uhlíkových atomů. Termín „C3-C8 cykloalkyl se proto, týká organického cyklického substituentu, ve kterém 3 až 8 uhlíkových atomů tvoří 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8-člený kruh, včetně, například, cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového, cykloheptylového nebo cyklooktylového kruhu. Pokud je zde použit, může se „karbocykl také vztahovat k systému dvou nebo více cyklických kruhů, které jsou spojeny do sloučeniny, například bicyklické, tricyklické nebo jiné podobné vytvořené substituenty s můstky (například adamantyl).

„Aryl se týká aromatické karbocyklické skupiny, která má jeden kruh, například fenylový kruh; násobné kruhy, například bifenyl; nebo násobné kondenzované kruhy, ve kterých je nejméně jeden kruh aromatický, například naftyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, anthryl nebo fenanthryl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více jinými substituenty, jak je definováno výše. Substituenty připojené k fenylovému kruhu z arylové části sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být konfiguračně orientovány orto-, meta- nebo para-.

Příklady typických arylových částic obsažených v rozsahu předkládaného vynálezu mohou zahrnovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:

„Heterocykl se týká nasycené, nenasycené nebo aromatické karbocyklické skupiny, která má jednoduchý kruh, násobné kruhy nebo násobné kondenzované kruhy, a má nejméně jeden heteroatom jako jsou dusík, kyslík nebo síra v nejméně jednom z kruhů. „Heteroaryl se vztahuje k heterocyklu, ve kterém je nejméně jeden kruh aromatický. Jakákoliv z heterocyklických nebo heteroarylových skupin může být nesubstituované nebo případně substituovaná jednou nebo více skupinami definovanými výše. Dále, bi- nebo tricyklické heteroarylové sloučeniny mohou obsahovat nejméně jeden kruh, který je buď úplně nebo částečně nasycený.

Jak ocení osoba znalá oboru, takové heterocyklické sloučeniny mohou existovat v několika isomerních formách, z nichž všechny jsou pokryty předkládaným vynálezem. Například, 1,3,5-triazinová skupina je isomerní k 1,2,4-triazinové

4 4 · 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 · ·« a • 04 · 4 · 4 « 4 4 4 4

4444 444 4 · 4 · 4» 44 4444 44 444 skupině. Takové polohové isomery by se měly posuzovat v rámci předkládaného vynálezu. Podobně, podle předkládaného vynálezu, mohou být heterocyklické nebo heteroarylové skupiny spojeny s jinými částicemi v sloučeninách. Bod(y) připojení k těmto jiným částicím by se neměly chápat jako limitující pro rozsah vynálezu. Tudíž například, pyridylová částice může být vázána k jiným skupinám přes 2-, 3-, nebo 4- pozici pyridylové skupiny. Všechny takové konfigurace by se měly chápat jako části rozsahu předkládaného vynálezu.

„Aralkyl se vztahuje k alkylovému nebo alkylenovému (alkenylovému) řetězci, který je substituován arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem nebo alternativně jedním nebo více aryly, heteroaryly, karbocykly nebo heterocyklem/cykly, který(é) je/jsou substituovány alkylem nebo alkenylem tj . alkyl/alkylenem, který je substituován Ar' nebo 'Ar skupinou, která je substituována alkylem/alkylenem.

Příklady heterocyklických nebo heteroarylových částic obsažené v rozsahu předkládaného vynálezu mohou obsahovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:

.0 ,S

N

„Halogen znamená alespoň jednu fluoro, chloro, bromo, nebo jodo částici.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát se týká solí, esterů nebo solvátů předmětných sloučenin, které mají požadované farmakologické účinky, a které nejsou ani biologicky, ani jinak nežádoucí. Soli, estery nebo solváty mohou být tvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami jakou jsou acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrosulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfát, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 216

• · · · ·· ··· ·· ···

-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleináty, methansulfonáty, naftyláty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, sulfáty, thiokyanáty, tosyláty a undekanáty. Zásadité soli, estery nebo solváty zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů jako jsou soli lithia, sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli organických zásad jako jsou dicyklohexylaminové soli, soli N-methyl-D-glukaminu, a soli amino kyselin jako jsou arginin, lysin a tak dále. Také zásadité dusík obsahující skupiny mohou být kvartovány s takovými činidly jako: 1) nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; 2) dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl,dibutyl a diamylsulfáty; 3) alkyly s dlouhým řetězcem jako jsou decyly, lauryly, myristyly a stearyly substituované jedním nebo více halogenidy jako jsou chlorid, bromid a jodid; 4) aryl nebo arylalkyl halogenidy jako benzyl a fenethylbromid a další.

Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou mít nejméně jedno asymetrické centrum a tak mohou být vyráběny jako směsi stereoisomerů nebo jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery. Jednotlivé stereoisomery mohou být získány použitím opticky aktivního počátečního materiálu, znovurozpuštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktů při nějakém vhodném stadiu syntésy nebo znovurozpuštěním sloučeniny obecného vzorce (I). Rozumí se, že jednotlivé stereoisomery stejně jako směsi (racemická nebo neracemická) stereoisomerů jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. S-stereoisomer na atomu 1 sloučeniny obecného vzorce (I) je nejvíce preferovaným ztělesněním vynálezu.

„Stereisomery jsou isomery, které se liší pouze způsobem prostorového uspořádání atomů.

φ φ φφφ φφφφ φφφφ ·Φ· φφφ φφ φφ φφ φφφφ ·· φφφ „Isomery jsou různé sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec a obsahují cyklické isomery jako jsou (iso)indol a jiné isomerní formy cyklických částic.

„Enantiomery jsou párové stereoisomery, které jsou nepřekrývajícím se zrcadlovým obrazem jeden druhého.

„Diastereoisomery jsou stereoisomery, které nejsou zrcadlovým obrazem jeden druhého.

„Racemická směs znamená směs obsahující stejné díly jednotlivých enantiomerů. Neracemická směs je směs obsahující nestejné díly jednotlivých enantiomerů nebo stereoisomerů.

„Isostery jsou různé sloučeniny, které mají různé molekulové vzorce, ale vykazují stejné nebo podobné vlastnosti. Například, tetrazol je isoster karboxylové kyseliny, protože napodobuje vlastnosti karboxylové kyseliny, i když oba mají velice rozdílné molekulární složení. Tetrazol je jedna z mnoha možných isosterických náhrad karboxylových kyselin. Jiné isostery karboxylových kyselin zvažované předkládaným vynálezem zahrnují -COOH, -SO₃H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N (R³) 2/ -CON(R³)2, -CONH (0) R³, -CONHNHSO₂R³,

-COHNSO2R³, a -CONR³CN.

Navíc, isostery karboxylových kyselin mohou obsahovat 5-7 členné karbocykly nebo heterocykly obsahující jakoukoliv S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním kombinaci CH₂, O, oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů struktury jsou popřípadě v jedné nebo substituovány. Následující struktury jsou příklady preferovaných karbocyklických a isosterů zvažovaných tímto vynálezem.

řečené kruhové více pozicích nelimituj íčími heterocyklických

ve kterých atomy řečené substituované v jedné nebo Předkládaný vynález uvažuje, kruhové struktury mohou být více pozicích skupinou R^Jže když se přidají chemické případně ,3 substituenty ke karboxylovým isosterům, pak si nově vytvořená sloučenina zachovává vlastnosti karboxylového isosteru.

* · · ···· ··· ····· · · · ·· ···· ··· · · · ·· ·· ·· ···· ·· ···

Předkládaný vynález uvažuje, že když je karboxylový isoster popřípadě substituován jednou nebo více skupinou vybranou z R³, pak substituce nemůže eliminovat vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny. Předkládaný vynález uvažuje, že umístění jednoho nebo více R³substituentů na isoster karbocyklické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny by nemělo být dovoleno u jednoho nebo více atomu(ů), který(é) udržuje(i) nebo je/jsou nezbytné pro vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny takto nově vytvořené sloučeniny, jestliže takový substituent(y) by zničil(y) vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny.

Ostatní isostery karboxylových kyselin, které nejsou specificky vysvětleny na příkladech nebo popsány v této specifikaci jsou také zvažovány předkládaným vynálezem.

Systém používaný při pojmenovávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jak je ukázán níže, používá jako příklad sloučeninu obecného vzorce I.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu, zvláště obecného vzorce I, kde n je 1, X je 0, D je vazba, Ri je 1,1dimethylpropyl, a R₂ je -CN, je pojmenována (2S)-1-(1,2-dioxo-3, 3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.

„Alopecie se týká nedostatečného růstu vlasů a částečné nebo úplné ztráty vlasů, zahrnující bez omezení androgenní alopecii (mužský typ plešatosti), toxickou alopecii, stařeckou alopecii, alopecii aerata, alopecii pelada a trichotilomanii. Alopecie se projevuje, když je přerušen fázový cyklus. Nejčastějším jevem je zkrácení růstu vlasů nebo anagenní fáze z důvodu zastavení růstu buněk. To má za následek brzký nástup ··· · · · ··· ····· · · · ·« • · · · ··· ·· · ·· ·· ·· ···· ·· ··· katagenní fáze, a následně je velký počet vlasů v telogenní fázi, během které jsou vlasové váčky odděleny od kožních papil a vlasy vypadávají. Alopecie má množství příčin, včetně genetických faktorů, stárnutí, místních a systémových onemocnění, horečnatých stavů, mentálních stresů, hormonálních problémů a sekundárních účinků léků.

„Fázový cyklus se vztahuje k životnímu cyklu vlasových váčků, a zahrnuje 3 fáze:

(1) anagenní fáze, období aktivního růstu vlasů, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 3 až 5 let, (2) katagenní fáze, období kdy se růst zastavuje a vlasové váčky atrofují, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 1 až 2 týdny, a (3) telogenní fáze, poslední období kdy se vlasy postupně oddělují a nakonec vypadávají, které pokud jde o vlasový skalp, trvá asi 3 až 4 měsíce.

Normálně je v anagenní fázi 80 až 90 % vlasových váčků, méně než 1 % je v katagenní fázi , a zbytek je v telogenní fázi. V telogenní fázi mají vlasy jednotný průměr s mírně cibulovitými nepigmentovanými kořeny. Jako protiklad, v anagenní fázi, mají vlasy na svých kořenech velkou barevnou cibulku.

Termín „předcházení neurodegeneraci, pokud je zde používán, zahrnuje schopnost zastavit nebo předcházet neurodegeneraci u pacientů s čerstvou diagnosou, že mají neurodegenerativní nemoc, nebo při nebezpečí vývinu nového degenerativního onemocnění a pro zastavení nebo předcházení další neurodegeneraci u pacientů, kteří již trpí nebo mají příznaky neurodegenerativní nemoci, kdy jsou současně podávány sloučeniny.

• 9 99 9« 99 99

999 9999 999 · · 9 9 99 9 99

9··· 9 9 » 99 ·

9· 99 99 9··9 99 999 „Podpora růstu vlasů se vztahuje k zachování, vyvolání, stimulování, urychlování nebo revitalizování zárodků vlasů.

Termín „léčba pokud je zde používán pokrývá jakoukoliv léčbu nemoci a/nebo jejích stavů u zvířat , zvláště u lidí a zahrnuj e:

(i) předcházení nemoci a/nebo stavu vyskytujícího se u subjektu, které mohou předcházet nemoci a/nebo jejímu stavu, ale ještě nejsou diagnosovány jako nemoc;

(ii) inhibici nemoci a/nebo jejího stavu, tj . zastavení jejich vývoje; nebo (iii) ulehčení nemoci a/nebo jejího stavu, tj . způsobení ústupu nemoci a/nebo jejího stavu.

„Léčba alopecie se vztahuje k:

(i) prevenci alopecie u zvířat, která mohou být náchylná k alopecii, a/nebo (ii) zastavení, zpomalení nebo snížení alopecie, a/nebo (iii) podpoře růstu vlasů, a/nebo (iv) prodloužení anagenní fáze vlasového cyklu, a/nebo (v) přeměny vlasového chmýří, aby rostlo jako dospělé vlasy. Dospělý vlas je hrubý, pigmentovaný, dlouhý vlas u kterého je cibulka vlasového váčku umístěna hluboko v pokožce. Vlasové chmýří, je na druhé straně jemný, tenký, nepigmentovaný krátký vlas u kterého je vlasová cibulka umístěna v pokožce povrchově. Jak alopecie postupuje, vlasy se mění z dospělých na chmýřový typ.

Termín „neurotropický pokud je zde používán zahrnuje, bez omezení, schopnost stimulovat regeneraci nebo růst neuronů a/nebo schopnost předcházet nebo léčit neurodegeneraci.

·· ·* ·· 4· 99

I * * 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 999

Termín „neimunosupresivní se týká neschopnosti sloučenin z předkládaného vynálezu spustit imunitní reakci, když se srovnávají s kontrolními, jako jsou FK506 nebo cyklosporin A. Zkoušky pro určení imunosuprese jsou dobře známé osobám běžně kvalifikovaným v oboru. Specifické nelimitující příklady dobře známých zkoušek zahrnují zkoušky PMA a 0KT3, kde se používají mitogeny k stimulaci růstu lymfocytů lidské periferální krve (PBC). Sloučeniny přidané k takovým zkouškovým systémům jsou hodnoceny podle své schopnosti zastavit takový růst.

Sloučeniny popsané vynálezem

Předkládaný vynález se vztahuje k překvapivému objevu, že karboxylové kyseliny nebo isosterické sloučeniny karboxylových kyselin jsou neurotropní a jsou schopny léčit alopecii. Tudíž, se poskytuje nová třída sloučenin. Upřednostňovaným rysem sloučenin podle předkládaného vynálezu je to, že nevyvolávají jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu.

Preferované sloučeniny z předkládaného vynálezu obsahují skupiny karboxylové kyseliny a jiné isosterické náhrady skupin karboxylových kyselin, z kterých je zde specifikováno několik příkladů. Ostatní isosterické náhrady karboxylových skupin, známé osobám znalým oboru lékařské chemie, jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu, pokud není specifikováno jinak.

Neurotropické sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být periodicky podávány pacientovi prodělávajícímu léčbu neurologických poruch nebo z jiných důvodů, při kterých je žádoucí stimulovat regeneraci a růst neuronů, tak jako při různých periferních neuropatiích a neurologických poruchách souvisejících s neurodegenerací. Sloučeniny z tohoto vynálezu * · • · • · mohou být také podávány savcům jiným než lidem pro léčbu různých savčích neurologických poruch.

Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výtečný stupeň neurotropické aktivity. Tato aktivita je užitečná při stimulaci poškozených neuronů, podpoře regenerace neuronů, prevenci neurodegenerace a při léčbě několika neurologických poruch o kterých je známo, že jsou spojené s degenerací neuronů a periferními neuropatiemi. Neurologické poruchy, které mohou být léčeny zahrnují, ale nejsou jimi limitovány:

neuralgii troj klaného nervu, neuralgii jazykohltanu, Bells Palsiovu nemoc, myasthenii gravis, svalovou dystrofii, amyotrofickou laterální sklerózu, progresivní svalovou atrofii, progresivní dědičnou oční svalovou atrofii, uskřinutí, lom nebo vyhřeznutí meziobratlové ploténky, krční spondolýzu, poruchy plexu, příznaky destrukce hrudního kanálu, periferální neuropatie jako jsou ty způsobované olovem, dapsonem, klíšťaty, porfyrií nebo Gullain-Barrého syndromem, Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou nemocí.

Výše uvedená diskuse týkající se prospěšnosti a podávání sloučenin popsaných předkládaným vynálezem se také věnuje farmaceutickým kompozicím popsaným předkládaným vynálezem.

Termín „farmaceuticky akceptovatelný nosič pokud se zde používá, se týká jakéhokoliv nosiče, ředidla, excipiens, suspenzního činidla, lubrikačního činidla, adjuvans, vehikula, systému přenosu, emulgátoru, desintegrantu, absorpčního činidla, konzervačního prostředku, povrchově aktivní látky, barviva, příchuti nebo sladidla.

Pro tyto účely mohu být sloučeniny popsané předkládaným vynálezem podávány orálně, parentálně, inhalačním sprejem, t · « · lokálně, rektálně, nosem, tváří, vaginálně nebo přes implantovaný zásobník ve formě dávek obsahujících běžné netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, adjuvans a vehikula. Termín parentální pokud se zde používá zahrnuje podkožní, initravenózní, intramuskulární, intraperitonální, intratekální, intraventrikulární, intrasternální a intrakranální injekční nebo infusní techniky.

Pro orální podávání, mohou být sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu dodávány v jakékoliv vhodné formě dávek známé v oboru. Například, kompozice mohou být utvářeny do tablet, prášků, granulí, zrnek, žvýkacích pastilek, kapslí, kapalin, vodných suspenzí nebo roztoků, nebo podobných forem dávek, využívajících běžné zařízení a techniky známé v oboru. Preferovány jsou tabletové formy dávek. Tablety mohou obsahovat nosiče jako je laktóza a obilní škrob, a/nebo lubrikační činidla jako je stearat hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a sušeného obilního škrobu. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační a suspenzní činidla kombinovaná s aktivními složkami.

Když se připravují formy dávek obsahující sloučeniny popsané tímto vynálezem, mohou být sloučeniny také smíseny s běžnými excipiens jako jsou pojivá, včetně želatiny, předželatinovaného škrobu a podobné; lubrikanty, jako jsou hydrogenovaný rostlinný olej, kyselina stearová, a podobné; ředidly jako jsou laktóza, manóza a sacharóza; desintegranty jako jsou karboxymethylcelulóza a natrium glykolát škrobu; suspenzními činidly jako jsou povidon, polyvinylalkohol, a podobné; absorpčními činidly jako jsou kysličník křemičitý; konzervačními látkami jako jsou methylparaben, propylparaben a benzoát sodný; povrchově aktivními látkami jako jsou • · • * ί

laurylsulfát sodný, polysorbát 80, a podobné; barvivý jako jsou

F.D.& C. barviva a laky; příchuti; a sladidla.

Kompozice a způsoby podle vynálezu také mohou využívat technologie kontrolovaného uvolňování. Tak, například, vynalezené sloučeniny mohou být pro kontrolované uvolňování v průběhu dní včleněny do sítě hydrofobního polymeru. Takové filmy kontrolovaného uvolňování jsou v oboru dobře známé. Zvláště upřednostňované systémy podávání jsou přes kůži. Jiné příklady polymerů běžně používané pro tento účel, které mohou být použity v předkládaném vynálezu zahrnují nedegradovatelný ethylenvinylacetátový kopolymer a degradovatelné kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, které mohou být užívány externě nebo interně. Jisté hydrogely, jako jsou póly(hydroxyethylmetakrylát) nebo póly(vinylalkohol) mohou být také užitečné, ale pro kratší cykly uvolnění než u ostatních polymerních uvolňovacích systémů, jako jsou ty zmíněné výše.

Aby byly terapeuticky účinné na cíle v centrálním nervovém systému, sloučeniny z předkládaného vynálezu by měly snadno proniknout bariérou krev-mozek, když jsou periferálně podávány. Sloučeniny, které nemohou proniknout bariérou krev-mozek, mohou být účinně podávány intraventrikulární cestou nebo jiným odpovídajícím systémem podávání vhodným pro podávání do mozku.

Sloučeniny z předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě sterilního injektážního přípravku, například ijektážních vodných nebo olejnatých suspenzí. Tyto suspenze mohou být vytvářeny podle technik známých v oboru použitím vhodných zvlhčovačích nebo suspenzních činidel. Sterilními injektážními přípravky mohou být také sterilní injektážní roztoky nebo suspenze v netoxických parentálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být použity jsou voda, Ringrův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc, se sterilní, stabilní oleje běžně používají jako rozpouštědla nebo suspenzní media. Pro tyto účely , může být použit jakýkoliv stabilní nedráždivý olej včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. Mastné kyseliny, jako jsou olejová kyselina a její glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinového oleje, zvláště v jejich polyoxyethylované verzi, jsou užitečné při přípravě injektáží. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkoholová ředidla nebo disperzanty s dlouhým řetězcem.

Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podávat rektálně ve formě čípků. Tyto kompozice mohou být připraveny smísením léku s vhodným nedráždivým excipiens, které je pevné při teplotě místnosti, ale taje v rektu, aby se uvolnil lék. Takové látky zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenové glykoly.

Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podávat lokálně, zvláště když příznaky určené k léčbě zahrnují orgány snadno lokálně přístupné, včetně neurologických poruch oka, kůže, nebo dolního střevního traktu. Vhodné lokální formulace se pro každou z těchto oblastí snadno připraví.

Pro lokální aplikaci do oka, nebo oční použití, se mohou sloučeniny utvářet do formy mikronizované suspenze v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH nebo přednostně do formy roztoků v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních činidel jako benzylalkonium chlorid. Alternativně se mohou sloučeniny pro oční použití utvářet do formy masti jako je petrolatum.

· • · 0 ·

Pro lokální aplikaci kůží, se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné masti obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou sloučeninu, například, v směsi s jednou nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenová a polyoxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda. Alternativně se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné pleťové vody nebo krému obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například v směsi s jednou nebo více z následujících látek: ropný olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Lokální aplikace do dolního zažívacího traktu se může provádět formou rektálních čípků (viz. výše) nebo ve vhodné klystýrové formě.

Úrovně dávek na předpis, od asi 0,1 mg až asi do 10 000 mg aktivní složky sloučeniny, jsou užitečné při léčbě výše uvedených stavů, s upřednostňovanou úrovní od asi 0,1 mg do 1 000 mg. Množství aktivní složky, které se při výrobě jednotlivé dávky může kombinovat s materiálem nosiče se liší v závislosti na léčeném pacientovi a zvláště na způsobu podávání. Obecně, in vitro výsledný účinek dávek poskytuje užitečné vedení ohledně pacientovi. Užitečné jsou také Způsoby pro určení správné úrovně správných dávek podávaných studie na zvířecích modelech dávek jsou v oboru dobře známé.

Rozumí se však, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na množství faktorů včetně aktivity jednotlivých použitých sloučenin, věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci látek a závažnosti jednotlivé léčené nomoci a způsobu podávání.

K efektivní léčbě alopecie nebo podpoře růstu vlasů musí sloučeniny používané při vynalezeném způsobu snadno zasáhnout cílové oblasti. Pro tyto účely se sloučeniny výhodně podávají místně přes kůži.

Pro místní aplikací kůží se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodných mastí obsahujících suspendované nebo rozpuštěné sloučeniny, například směs jedné nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenovou a polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Alternativně mohou být sloučeniny zformovány do vhodné pleťové vody nebo krému obsahujícího suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například ve směsi jedné nebo více z následujících látek: minerální olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Sloučeniny se mohou podávat s jinými činidly revitalizujícími vlasy. Specifická výše dávek ostatních vlasových revitalizačních činidel závisí na dříve uvedených faktorech a účinosti lékové kombinace. Tento vynález také zvažuje jiné způsoby podávání známé ve farmacii.

Specifická ztělesnění vynalezených sloučenin jsou uvedena v tabulkách I, II

III

Předkládaný vynález zvažuje použití sloučenin z tabulky I, II a III, níže uvedené, v kompozicích a způsobech prevence a/nebo léčby neurologických poruchu zvířat, a jejich využití v kompozicích a způsobech léčby alopecie a podpory růstu chlupů u zvířat, a všech ostatních způsobech použití navržených v této specifikaci.

Tabulka I

Y—(CH₂)_n

^Ri

č.	n	D	r₂	A	Ϊ	Rl
1	1	vazba	COOH	H	S	benzyl
2	1	vazba	COOH	H	S	a-methylbenzyl
3	1	vazba	COOH	H	s	4-methylbenzyl
4	1	vazba	tetrazol	H	s	benzyl
5	1	vazba	SO₃H	H	0	a-methylbenzyl
6	1	ch₂	COOH	H	0	4-methylbenzyl
7	1	vazba	SO₂HNMe	H	0	benzyl
8	1	vazba	CN	H	N	a-methylbenzyl
9	1	vazba	PO₃H₂	H	N	4-methylbenzyl
10	2	vazba	COOH	H	N	benzyl
11	2	vazba	COOH	H	S	a-methylbenzyl
12	2	vazba	COOH	H	S	4-methylbenzyl
13	2	vazba	COOH	H	S	3,4,5-trimethoxyfenyl
14	2	vazba	COOH	H	S	cyklohexyl
15	2	vazba	PO₂HEt	H	0	isopropyl
16	2	vazba	POsHpropylH	0	ethyl
17	2	vazba	PO₃(Et)₂	H	N	methyl
18	2	vazba	OMe	H	S	terč.butyl
19	2	vazba	OEt	H	S	n-pentyl

pokračování tabulky I

č.	n	D	r₂	A	Y
20	2	vazba	Opropyl	H	s
21	1	vazba	Obutyl	H	0
22	1	vazba	Opentyl	H	N
23	1	vazba	Ohexyl	H	S
24	1	vazba	SMe	H	S
25	1	vazba	SEt	H	0
26	2	vazba	Spropyl	H	N
27	2	vazba	Sbutyl	H	0
28	2	vazba	NHCOMe	H	s
29	2	vazba	NHCOEt	H	s
30	1	ch₂	N(Me)2	H	N
31	1	(CH₂)₂	N(Me)Et	H	S
32	1	(CH₂)₃	CON(Me)₂	H	0
33	1	(CH₂)₄	CONHMe	H	N
34	1	(CH₂)s	CONHEt	H	S
35	1	(CH₂)₆	CONHpropyl H	S

N

1 vazba

CH₂ S

Rl n-hexyl cyklohexyl cyklopentyl n-heptyl n-oktyl n-nonyl

2-indolyl

2-furyl

2-thiazolyl

2-thienyl

2-pyridil

1,1-dimethylpropyl 1,1-dimethylpropyl 1,1-dimethylpropyl 1,1-dimethylpropyl 1,1-dimethylpropyl vodík

1 vazba

N

(CH₂)2 S cyklohexyl

(CH₂)₃ s (ch₂)₄ s adamantyl pentafluorbenzyl • · « · • · · · • · · · * « · ·· ····· ·· · ·· • · · ♦·· » * ·· · • · · « * »· · · •» · · ♦♦♦··· ·· pokračováni tabulky I

Rl

1 vazba

HOOC (CH₂)s O 3,4,5-trimethoxyfenyl

1 CH₂

;ch₂) ₆ O fenyl vazba

ty!

CH₂ O 2-furyl

!CH₂)₂ N 2-thienyl (CH₂)₃ N 2-thiazolyl

2 vazba

NK OH (CH₂)₄ N 1,1-dimethylbutyl ·· *· · · ·· » · · .··· · ««·· · · * · pokračování tabulky I Č. n D

2 vazba

R₂

NH ΌΗ

A Y R1 (CH₂) 5 S vodík

2 vazba (CH₂)6 S vodík

2 vazba

CH₂ S 3,4,5-trimethoxyfenyl

2 vazba

OH

(CH2) 2 S 3,4,5-trimethoxyfenyl

2 vazba |< NH (CH2)3 O cyklohexyl . u

2 vazba I—tfíJH (CH₂)

O cyklohexyl

N

2 vazba \ (ClhL N adamantyl

O— • · pokračování tabulky I

(CH₂)₆

Y R1

S adamantyl

2 vazba

N

CH₂

S pentafluorbenzyl

2 vazba (CH₂)₂

S pentafluorbenzyl

1 vazba

S— (CH₂)₃ o fenyl

1 vazba ť .

S—N (CH₂)₄ N fenyl

1

1 vazba vazba vazba

(CH₂)₅ (CH₂) ₆

CH₂

S 2-furyl

O 2-thienyl pokračováni tabulky I

Č. n

2

A (CH₂)₂ (CH₂) 3

Y R1

N 2-thienyl

2-thiazolyl

(CH₂)₄

S 2-thiazolyl

(CH₂)₅

S 1,1-dimethylbutyl

(CH₂)₆

Ν 1,1-dimethylbutyl ch₂ s

1,1-dimethylpropyl • * · · · · » · ·» ·· * · · · pokračováni tabulky I

Č. n D R₂ A

Y R1

1

(CH₂)₂ (CH₂)₃

1

(CH₂)₄ (CH₂)₅

Tabulka II

	Y—(CH₂)_n
č.	n	D	0 =s=o 1 Ri r₂
71	1	vazba	CONH(O)Me
72	1	vazba	CONH(0)Et

O 1,1-dimethylpropyl

N 1,1-dimethylpropyl

S 1,1-dimethylpropyl

Y R1

S benzyl

S oí-methylf enyl • · ·

• 9 pokračováni tabulky II

č.	n	D	r₂ y	Ri
73	1	vazba	CONH(0)propyl	S	4-methylfenyl
74	2	vazba	COOH	s	benzyl
75	2	vazba	COOH	0	α-methylfenyl
76	2	vazba	COOH	0	4-methylfenyl
77	1	ch₂	COOH	N	benzyl
78	1	(CH₂)2	COOH	N	benzyl
79	1	(CH₂) 3	COOH	N	benzyl
80	1	(CH₂) 4	COOH	S	benzyl
81	1	(CH₂) 5	COOH	S	benzyl
82	1	(CH₂) 6	COOH	S	benzyl
83	1	(CH₂) 7	COOH	S	benzyl
84	1	(CH₂)₈	COOH	O	benzyl
85	1	(CH₂)₉	COOH	O	benzyl
86	1	(CH₂) x,	COOH	O	benzyl
87	1	C₂H₂	COOH	N	benzyl
88	1	2-OH,Et	COOH	N	benzyl
89	1	2-butylen	COOH	S	benzyl
90	1	isopropylen	COOH	S	benzyl
91	1	terč.butyl	COOH	S	benzyl
92	1	2-nitrohexyl	COOH	S	benzyl
93	3	(CH₂)₂	CN	S	benzyl
94	1	(CH₂)₃	CN	S	benzyl
95	3	vazba	CONHNHSO₂Me	N	benzyl
96	3	vazba	CONHNHSO₂Et	N	a-methylfenyl
97	3	vazba	CONHSO₂Me	N	4-methylfenyl
98	2	vazba	CONHNHSO₂Et	N	fenyl
99	2	vazba	CON(Me)CN	O	a-methylfenyl
100	2	vazba	CON(Et)CN	O	4-methylfenyl
101	1	(CH₂)₂	COOH	O	methyl
102	1	(CH₂) 3	COOH	O	ethyl
103	1	(CH₂) 4	COOH	N	n-propyl

• · pokračování tabulky II

č.	n	D	r₂	Y	Ri
104	1	(CH₂) 5	COOH		N	terč.butyl
105	1	(CH₂)₆	COOH		N	pentyl
106	1	(CH₂)₇	COOH		S	hexyl
107	1	(CH₂)₈	COOH		S	septyl
108	1	(CH₂)₉	COOH	s	oktyl
109	1	(CH₂)_1o	COOH	s	nonyl
110	1	c₂h₂	COOH	s	cyklohexyl

111 1 vazba

S vodík

112 1 vazba

113 1 vazba

114 1 vazba

115 1 vazba

116 1 CH₂

HN-t^

H00

S cyklohexyl

S adamantyl

S pentafluorbenzyl

O 3,4,5-trimethoxyfenyl fenyl • · pokračováni tabulky II

Č. n D R₂ Y Rl

117 1 vazba ' ^XN 0 2-furyl

118 1 vazba

N 2-thienyl

119 1 vazba

120 2 vazba

N 2-thiazolyl

N 1,1-dimethylbutyl

NH .OH

121 2 vazba

S vodík

122 2 vazba

S vodík

S 3,4,5-trimethoxyfenyl pokračování tabulky II

Y Rl

S 3,4,5-trimethoxyfenyl cyklohexyl

126 2 vazba

O cyklohexyl

127 2 vazba

Ν adamantyl

Ο128 2 vazba

S adamantyl

129 2 vazba

130 2 vazba

S pentafluorbenzyl

S— • · pokračování tabulky II Č. n D

R₂

Y R1

131 1 vazba .N fenyl

132 1 vazba

133 1 vazba

134 1 vazba

135 1 vazba

S—

OH

HS'

N fenyl

S 2-furyl

2-thienyl

N 2-thienyl

O 2-thiazolyl pokračování tabulky

Č. n D

138 2 vazba

139 2 vazba

140 1 CH₂

141 1 (CH₂)₂

142 1 (CH₂)₃

143 1 (CH₂)₄

144 1 (CH₂)₅

N

KS

Y Ri

S 2-thiazolyl

S 1,1-dimethylbutyl

N 1,1-dimethylbutyl

S 1,1-dimethylbutyl

O 1,1-dimethylpropyl

N 1,1-dimethylpropyl

S 1,1-dimethylpropyl • ·

4 pokračování tabulky II

Č. n D

145 1 (CH₂)₆

Tabulka III

R₂ Y

Ri

1,1-dimethylpropyl

č.	n	X	0	r₂	Y	Ri
146	1	0	vazba	CONH(O)Me	s	benzyl
147	1	0	vazba	CONH(0)Et	s	α-methylfenyl
148	1	0	vazba	CONH(0)propyl	s	4-methylfenyl
149	2	0	vazba	COOH	s	benzyl
150	2	0	vazba	COOH	0	α-methylfenyl
151	2	0	vazba	COOH	0	4-methylfenyl
152	1	0	ch₂	COOH	N	benzyl
153	1	0	(CH₂)₂	COOH	N	benzyl
154	1	0	(CH₂)₃	COOH	N	benzyl
155	1	0	(CH₂)₄	COOH	S	benzyl
156	1	0	(CH₂) 5	COOH	S	benzyl
157	1	0	(CHz) 6	COOH	S	benzyl
158	1	0	(CH₂) 7	COOH	S	benzyl
159	1	0	(CH₂) 8	COOH	0	benzyl
160	1	0	(CH₂)₉	COOH	0	benzyl
161	1	0	(CH₂) 10	COOH	0	benzyl
162	1	0	c₂h₂	COOH	N	benzyl
163	1	0	2-OH,Et	COOH	N	benzyl

• · • · « • · • 19 1

1 » · 1911

pokračováni	tabulky III
Č.	n	X	D	r₂	Y	Ri
164	1	0	2-butylen	COOH	s	benzyl
165	1	0	isopropyl	COOH	s	benzyl
166	1	s	terč.butyl	COOH	s	benzyl
167	1	s	2-nitrohexyl	COOH	s	benzyl
168	3	s	(CH₂)₂	CN	s	benzyl
169	1	s	(CH₂)₃	CN	s	benzyl
170	3	s	vazba	CONHNHSO₂Me	N	benzyl
171	3	s	vazba	CONHNHSO₂Et	N	α-methy1fenyl
172	3	s	vazba	CONHSO₂Me	N	4-methylfenyl
173	2	s	vazba	CONHNHSO₂Et	N	fenyl
174	2	s	vazba	CON(Me)CN	0	α-methylfenyl
175	2	s	vazba	CON(Et)CN	0	4-methylfenyl
176	1	s	(CH₂)₂	COOH	0	methyl
177	1	s	(CH₂)₃	COOH	0	ethyl
178	1	s	(CH₂)4	COOH	N	n-propyl
179	1	s	(CH₂)s	COOH	N	terč.butyl
180	1	s	(CH₂)₆	COOH	N	pentyl
181	1	s	(CH₂)7	COOH	S	hexyl
182	1	s	(CH₂)₈	COOH	S	septyl
183	1	s	(CH₂)₉	COOH	S	oktyl
184	1	s	(CH₂)io	COOH	S	nonyl
185	1	s	c₂h₂	COOH	S	cyklohexyl
186	1	0	vazba i-		S	vodík

187 1

Ο vazba ,Ν \_χ cyklohexyl

9 • · pokračování tabulky III

Č. η X D R₂

188 1 vazba /'U

189 1 vazba

190 1

191 1

HOOC

192 1

O vazba

195 2

O vazba

NH ,OH

S adamantyl

S pentafluorbenzyl

3,4,5-trimethoxyfenyl

O fenyl

O 2-furyl

N 2-thienyl

N 2-thiazolyl

1,1-dimethylbutyl

• · • · · Λ · * pokračování tabulky III

Č. η X D R₂

196 2

197 2 vazba vazba

198 2 vazba

OH

199 2 vazba

200 2

201 2

202 2

Y Rx vodík vodík

S 3,4,5-trimethoxyfenyl

cyklohexyl cyklohexyl

O vazba

O·

N adamantyl • · ·· pokračování tabulky III

Č. η X D R₂

0· ·· • « * ·· ··

99 »· »«··

Y Ri

203 2 S vazba ť’ o—

S adamantyl

204 2 S

205 2 S

S pentafluorbenzyl

206 1 S vazba ť

s—

N O fenyl

209 1 S va:

207 1 S vazba

208 1 S vazba

N fenyl

S 2-furyl

S 2-furyl ‘OH • · • · pokračování tabulky III

Č. η X D R₂

210 1 S vazba 1 ^^Νχο ⁰

211 2 S vazba

212 2 S vazba

213 2 S vazba ‘OK

N

O

214 2 S vazba

215 1 S CH₂

N

216 1 S (CH₂)

-NÍ

217 1 S (CH₂)₃ O

Ri

2-thienyl

2-thiazolyly

2-thiazolyl

1,l-dimethylbutyl

1.1- dimethylbutyl

1.1- dimethylpropyl

1,1-dimethylpropyl

N^

F' • · • · • · · • · • · · « · · ♦ · · • · ·

pokračování Č. η X	tabulky III D	r₂	Y	Ri
218	1 S	(CH₂)₄ j_	A.	N	1,1-dimethylpropyl
219	1 S	7 (CH₂)₅	A	S	1,1-dimethylpropyl
220	1 S	(CH₂)₆	.....·	1,1-dimethylpropyl
	Sloučeniny 221-440	j sou	také	v předkládaném vynálezu
vysvětleny	na příkladu,	a j sou	definovány jako sloučeniny, ve

kterých je pro sloučeniny 1-220 substituent Y umístěn na 3pozici heterocyklického kruhu, a n, A, D, Y, X, Ri a R₂zůstávají stejné jak jsou definované pro sloučeniny 1-220 v tabulkách I, II a III.

Vzorová sloučenina 441 je definována jako taková, kde atom síry S je umístěn na 3-pozici heterocyklického kruhu (3thiazolidin) , n je 1, Ri je 1,1-dimethylpropyl, D je vazba, R₂je COOH.

Vzorová sloučenina 442 je definována jako taková, kde atom kyslíku O je umístěn na 2-pozici heterocyklického kruhu (2oxopentanoyl) , n je 1, Ri je 1,1-dimethylpropyl, D je vazba, R₂je COOH (tj. 3-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-1,3-oxazolidin-4-karboxylová kyselina).

I i

Předkládaný vynález také zvažuje pro heteroatomy 0, N a S jiné pozice v kruhu neurotropických heterocyklických sloučenin. Předkládaným vynálezem jsou také zvažovány neurotropické heterocykly obsahující 3 nebo více heteroatomů vybraných nezávisle z 0, N a S.

Dodatečně nárokované nebo doplňkové karboxylové kyseliny a isostery N-heterocyklických sloučenin podle předkládaného vynálezu, které také vykazují významné neurotropické účinky a účinky na růst vlasů jsou zobrazeny níže v tabulce IV:

Tabulka IV

Y-(Z),

Slč.	n	D	r₂	L	Ri
A	1	vazba	COOH	S0₂	benzyl
B	2	vazba	CONH₂	S0₂	benzyl
C	1	vazba	-CN	S0₂	benzyl
D	1	vazba	tetrazol	S0₂	benzyl
E	1	ch₂	-OH	S0₂	benzyl
F	1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
G	2	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
H	1	CH₂	-OH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
I	1	vazba	tetrazol	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
J	1	vazba	-CN	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
K	2	vazba	CONH2	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
	kde	Y a Z	jsou pro sloučeniny A-K uhlíkové atomy
L	1	vazba	COOH 1,2	-dioxoethyl 1	,1-dimethylpropyl
M	1	vazba	COOH .1,2	-dioxoethyl 1,1-dimethylpropyl

« · kde Z je pro sloučeninu L atom S nebo kde Y je atom S pro sloučeninu M.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic, které obsahují:

(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny Nheterocyklické sloučeniny, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují:

(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny Nheterocyklické sloučeniny, které mají v kruhu dva nebo více heteroatomů, pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, neurologických poruch a poškození nervů nebo podporu růstu nervů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny Nheterocyklícké sloučeniny, které mají v kruhu dva nebo více heteroatomů, pro léčbu alopecie nebo podporu růstu vlasů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

• · • · · · • · '

Sloučeniny se mohou podávat s dalšími neurotropickými činidly jako jsou neurotropický růstový faktor, mozkový odvozený růstový faktor, gliální odvozený růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a jejich aktivními, dělením získanými deriváty, kyselým růstovým faktorem fibroblastů, zásaditým růstovým faktorem fibroblastů, od krevních destiček odvozenými neurotropinem-3 nebo neurotropinem 4/5.

neurotropických látek závisí na dříve konstatovaných činitelích a neurotropické účinnosti kombinace látek.

růstovými faktory, Úroveň dávek dalších

Způsoby podle předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití kterékoliv ze sloučenin popsané v tabulkách I, II, III, IV, jakékoliv jiné z ostatních sloučenin popsaných výše, a ostatních sloučenin, které zde nejsou zvláště zmíněny nebo popsány, při přípravě léku pro léčbu nemocí jako je periferální neuropatie způsobená fyzickým zraněním nebo onemocněním, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku, Alzheimerovou nemocí, Parkinsonovou nemocí a amyotropní laterální sklerózou. Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin k léčbě výše uvedených neuropatií, neurologických poruch a neurologického poškození.

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylových kyselin N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, řečenému zvířeti. Předkládaný vynález se také týká použití nově vytvořených sloučenin a • · • · · · • ·

kompozic při přípravě léku pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířat.

Vynalezený způsob je obzvláště užitečný pro léčbu mužského typu alopecie, stařecké alopecie, lokální alopecie, alopecie vzniklé z důvodu poruch pokožky nebo nádorů, alopecie vzniklé z léčby rakoviny jako je chemoterapie nebo ozařování, a alopecie vzniklé ze systémových poruch poruchy vnitřní sekrece.

jako jsou poruchy výživy

Rozumí se však také, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na různých faktorech včetně aktivity použitých specifických sloučenin, věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravování, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti jednotlivé nemoci nebo poruchy, která se léčí a způsobu podávání.

MPTP model Parkinsonovy nemoci u myší

Jako zvířecí model Parkinsonovy nemoci se použilo MPTP poškození dopaminergických neuronů u myší. Čtyři týdny staří samci CDI bílých myší dostávali dávku intraperitonálně 30 mg/kg MPTP po dobu 5 dní. Vynalezené sloučeniny (4mg/kg) nebo vehikulum se podávaly podkožně společně s MPTP po dobu 5 dní, stejně jako po dobu dalších 5 dní následujících po zastavení podávání MPTP. Po 18 dnech od podávání MPTP byla zvířata utracena, striatální tkáň byla odpitvána a homogenizována. Aby se kvantifikovalo přežití a obnova dopaminergických neuronů, provádělo se imunovybarvení sagitálních a koronárních částí mozku 1 g anti-tyrosin hydroxylázy. Ve srovnání k nepoškozenými zvířaty, byl u zvířat ošetřovaných MPTP a vehikulem zpozorován podstatný úbytek funkčních dopaminergických zakončení.

Poškozená zvířata, která dostávala testované sloučeniny vykazovala významnou obnovu TH-obarvených dopaminergických neuronů. Tento model předkládá kvantifikaci obnovy THpositivních dopaminergických neuronů v striatální tkáni zvířat, která dostávala sloučeniny z předkládaného vynálezu.

Tabulka V představuje procentickou obnovu dopaminergických neuronů v prvním (současně dávkovaném) vzorku zvířat, kterým se podávala (2S)-1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-3-thiazolidin-2-karboxylová kyselina stejně jako nárokovaných nebo doplňkových sloučenin 443-448.

zobrazuje výrazný sloučenin karboxylové kyseliny příbuzných

Tabulka V, níže uvedená, neuroregenerativní účinek vynalezených kyseliny nebo isosterům karboxylové sloučenin a představuje neurotropickou schopnost isosterů karboxylových kyselin jako skupinový jev, že poškozená zvířata, kterým se podávají sloučeniny karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin vykazují výraznou obnovu vybarvených TH dopaminergických neuronů.

Tabulka V - MPTP neurodegenerativní model

	% Obnovy
Sloučenina A	24,4 %
Sloučenina B-E	není definováno
Sloučenina F	26,7 %
Sloučenina G	není definováno
Sloučenina H	23,2 %
Sloučenina I	19, 6 %
Sloučenina J	34,1 %
Sloučenina K	46,5 %
Sloučenina L	14,0 %
Sloučenina M	není definováno

• · ·

Procento hustoty striatální inervace se v částech mozku kvantifikovalo pomocí anti-tyrosinové hydroxylázy imunoglobulinu, která je indikativní pro funkční dopaminergické neurony. 23% hustota striatální inervace u zvířat předem ošetřovaných pouze vehikulem, kterým se podávalo vehikulum během ošetřování ústně, naznačuje normální nepoškozenou striatální tkáň. Hustota striatální inervace se snížila na 5 % u zvířat předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo vehikulum během léčby ústy, a naznačuje poškození způsobené MPTP. Překvapivě se hustota striatální inervace zvýšila 8 až 13 % u zvířat předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo během léčby 0,4 mg/kg sloučenin podle tohoto vynálezu ústy, a naznačuje podstatnou regeneraci neuronů po poškození způsobeném MPTP.

In vivo Test tvorby chlupů na 6 černých myších C57 černých myší C57 se použilo k demonstraci vlasových revitalizačních vlastností močovin a karbamátů Nheterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin. Původci se nyní odvolávají na obrazy. Obrazy 1 a 2, zobrazují 6 černých myší C57, přibližně 7 týdnů starých, které mají na svých zadních čtvrtinách vyholenou oblast asi 5 cm x 5 cm, z které jsou odstraněny všechny chlupy. Postupovalo se opatrně, aby se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly nebo neodřely. Jak naznačovala narůžovělá barva kůže, byla zvířata v anagení růstové fázi. S odvoláním na obraz 2, ošetřovala se 4 zvířata ze skupiny místním podáváním 20% propylenglykolového vehikula (obr. 2) nebo příbuznými sloučeninami rozpuštěnými ve vehikulu. Zvířata byla každých 48 hodin ( celkem 3 aplikace během 5 dní) ošetřována vehikulem nebo N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery a růst chlupů se nechal probíhat po 6 týdnů. Růst chlupů byl • · · kvantifikován procenty vyholené oblasti pokryté nově vyrostlými chlupy během tohoto časového období.

Obr. 2 ukazuje, že zvířata ošetřovaná vehikulem vykazovala pouze malý růst chlupů v skvrnách nebo chomáčích, s méně než 3 % vyholené oblasti pokryté novým růstem.

V protikladu, obr.3 ukazuje, že zvířata ošetřovaná po 2 týdny sloučeninami N-heterocyklických karboxylových kyselin tj. sloučenou F, sloučeninou G a sloučeninou K vykazují dramatický růst chlupů, pokrývající více než 25 % vyholené oblasti u všech zvířat pro 2 z těchto sloučenin.

Obr.3 ukazuje relativní růst chlupů na 6 oholených černých myších ze vzorku C57 po 14 dnech potom, když byly ošetřovány Nheterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin. Myším byla na zádech vyholena oblast asi 5x5 cm, ze které byly odstraněny všechny chlupy. Postupovalo se opatrně, aby se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly nebo neodřely. Sloučeniny v koncentraci 1 pmol na mililitr se opatrně aplikovaly na vyholenou oblast myší (5 myší ve skupině) třikrát týdně. Růst chlupů se vyhodnotil po 14 dnech od počátku ošetřování uvedenými látkami. Relativní stupnice pro hodnocení růstu chlupů byla následující:

= žádný růst, = začátek růstu v malých chomáčích, = růst chlupů pokrývající <25 % vyholené oblasti, = růst chlupů pokrývající >25 % vyholené oblasti, ale méně než 50 % vyholené oblasti, = růst chlupů pokrývajících >50 % vyholené oblasti, ale méně než 75 % vyholené oblasti, = kompletní pokrytí vyholené oblasti chlupy • ·

Následující příklady vysvětlují upřednostňovaná ztělesnění tohoto vynálezu a neměly by být konstruovány jako limitující tento vynález. Všechny polymerní molekulární hmotnosti vyjadřují průměrné molekulární hmotnosti. Všechny procentické údaje jsou založeny, pokud není jinak uvedeno, na procentech hmotnostních konečného doručovacího systému nebo připravené formulace a všechny se celkově rovnají 100 % hmotnostním.

Schémata syntézy

Nové sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou snadno připravit standardními technikami organické chemie, využívajícími obecné způsoby syntézy diketonových derivátů, sulfonamidových derivátů a derivátů močoviny nebo karbamátových derivátů popsaných níže.

Cyklické aminokyseliny 1 chráněné vhodnou ochrannou skupinou P na dusíku aminokyseliny se mohou zreagovat s RSH thioly, aby vytvořily thioestery 2. Po odstranění ochranné skupiny, se může zreagovat volný amin 3 s různými isokyanáty nebo isothiokyanáty, aby poskytl konečné močoviny nebo thiomočoviny.

Schéma I

Jiné schéma přípravy močovin a karbamátů je vysvětleno níže.

Schéma II

COOMe

Cyklohexyl isokyanát

A,

OOMs c H,c 1₂, Et₃N

LiOH/MeOn

COOH

N

Schéma III

Isokyanáty (R NCO) nebo isokyanáty (R NCS) 4 se mohou běžně připravit z odpovídájících snadno dostupných aminů reakcí fosgenu nebo thiofosgenu, jak je popsáno níže.

R'-NH2

*- R’-NCW

Schéma IV

Thioly R-SH se mohou běžně připravit z odpovídajících snadno dostupných alkoholů nebo halogenidů způsobem dvoustupňové náhrady halogenu nebo síry jak je popsán níže. Halogenidy mohou reagovat s thiomočovinou a hydrolyzovanou odpovídající alkylthiomočovinovou solí, aby poskytly thioly RSH. Když jsou jako počáteční materiál použity alkoholy, mohou být nejprve standardními metodami přeměněny na odpovídající halogenidy.

R-OH

PBrs nebo * CBr4/Ph3P

R-Br

1)

NHi NHi

R-SH

2) 0H‘

Schéma V

Jak je ukázáno níže mohou se N-glyoxylprolinové deriváty připravit reakcí L-prolinmethylesteru s methyloxalylchloridem.

» ·

Aby se získaly sloučeniny z předkládaného vynálezu nebo sloučeniny užitečné pro přípravu sloučenin z předkládaného vynálezu mohou se výsledné oxamáty zreagovat s různými uhlíkatými nukleofily.

CO2CH3

0CH3

RLi nebo RMgX

->.

Schéma VI

Schémata syntéz přípravy sulfonamidových derivátů jsou v oboru známy a sloučeniny z předkládaného vynálezu se mohou syntetizovat při využití schémat jako jsou uvedená níže

COCMe Benzylsulfonylchlorid --—CH9CI0, Et-jN

CCCMe

0=S=0 2N LiQH/MeOH

Uí ^COOH

Ct=zS=O

Schéma VII

CDNHj Benzylsulfonyl chlorid ->.

CH₂C1₂, Et₃N

GDNK2 1) Dimethylformamid oxalyl chlorid

CN

Nař^/N^Cl

0=S=0

2) Pyridin

O=S=O

Dimethylformamid teplo

Příklady použiti vynálezu

Následující příklady jsou pro předkládaný vynález vysvětlující a nejsou zamýšleny tak, aby ho limitovaly. Pokud není jinak uvedeno, všechny procentické údaje jsou založeny na 100 % hmotnostních konečné sloučeniny.

Příklad 1

Syntéza 3-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-1,3-oxazolidin-4-karboxylové kyseliny (4) (Sloučenina 190).

Methyl 1,3-oxazolidin-4-karboxylát (1) byl syntetizován podle postupu nalezeného v J. Med. Chem., 1459 až 1469, 33,

1990.

Methyl 2-[4-(methoxykarbonyl)(1,3-oxazolidin-3-yl)]-2oxoacetát (2).

·· · ·

K ledem ochlazenému roztoku methyl 1,3-oxazolidin-4karboxylátu (1) (0,65g, 4,98 milimolu) se přidal triethylamin (0,76 ml, 5,45 milimolu) a methyloxalylchlorid (0,5 ml, 5,45 milimolu) . Tato směs se míchala po dobu 2 hodin při O °C. Po této době se směs promyla vodou, pak solankou, sušila se bezvodým síranem hořečnatým, filtrovala a odpařila. Výsledný světle žlutý olej byl mžikově chromatograficky vymyt směsí 30 % EtOAc/hexan, 50 % EtOAc/hexan a konečně 75 % EtOAc/hexan.

Získal se čistý olejnatý produkt (0,52 g, 48 %) . Analyticky (CgHnNOeJC, Η, N.

^XH NMR (CDCl₃, 400 MHz): d (2 rotamery 1 : 1) 3,78 (s, 1,5H); 3,79 (s, 1,5H); 3,87 (s, 1,5H); 3,91 (s, 1,5H); 4,14 až 4,36 (m, 2H) ; 4,70 (dd, 0,5H, J=4,l, 6,8); 5,08 (dd, 0,5H, J=3,l, 6,7); 5,10 (d, 0,5H, J=5,9); 5,27 (d, 0,5H, J=5,8); 5,36 (dd,

1H, J=5,3, 17,8) .

Methyl 3-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-1,3-oxazolidin-4-karboxylát (3).

K roztoku methyl 2-[4-(methoxykarbonyl)(1,3-oxazolidin-3-yl) ]-2-oxoacetát (2) (0,84 g, 3,87 milimolu) v THF (50 ml) ochlazeného na -78 °C se přidal 1,1-dimethylpropylmagnesiumchlorid (IM v THF, 8 ml, 8 milimolu). Po 3 hodinách se při -78 °C směs hasila nasyceným NH₄C1 (50 ml) a extrahovala ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se odseparovala, promyla solankou (100 ml) , sušila bezvodým síranem hořečnatým, filtrovala a odpařila. Výsledný světle žlutý olej se mžikově chramografoval vymytím směsí 20 %

EtOAc/hexan. Získal se čistý olej (3) (0,61 g, 61 %).

^XH NMR (CDCI3, 400 MHz): d 0,85 (t, 3H, J=7,5); 1,25 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H); 1,67 až 1,94 (m, 2H); 3,79 (s, 3H) ; 4,12 až 4,31 (m, 2H); 4,64 (dd, 1H, J=4,l, 6,8); 5,04 (dd, 2H, J=4,9, 9,4).

• · • · ·

3-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-1,3-oxazolidin-4-karboxylová kyselina (4 ) .

Methyl 3-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-1,3-oxazolidin-4-karboxylát (3) (0,6 g, 2,33 milimolů) se rozpustil v MeOH (25 ml) a přidal se LiOH (1 M ve vodě, 10 ml, 10 milimolů) . Směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Odpařila se a rezidua se rozdělila mezi EtOAc (50 ml) a 2N HCI (50 ml) . Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahovala EtOAc (2x25 ml). Spojené extrakty se promyly solankou (50 ml), sušily se bezvodým síranem hořečnatým, filtrovaly se a odpařily. Získal se čistý olejnatý produkt (0,49 g, 86 %) . Analyticky (C11H17NO5) C, Η, N.

^XH NMR (CDCI3) : d 0,84 (t, 3H, J = 7,5); 1,25 (s, 6H) ; 1,70 až

1,95 (m, 2H) ;	4,22 až 4,29 (m,	2H) ;	4,66 (dd, 1H, J = 4,6,
6,5); 5,04 (dd,	2H, J = 5,0, 8,9) ;	7,67	(bs, 1H).
Příklad 2
Může se	připravit pleťová	voda	obsahující následující

kompozici.

	(%)
95% ethanol	80,0
karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu 2 nebo více heteroatomů	10,0
a-tokoferolacetát	0, 01
Ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje	0, 5
Čištěná voda	9,0
Vůně a barvivo	Podle potřeby

nebo isoster která má v

Do 95% ethanolu se přidá karboxylová kyselina karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, kruhu dva nebo více heteroatomů, α-tokoferolacetát, ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá a rozpustí, a k směsi se přidá čištěná voda, abychom získali průhlednou kapalnou pleťovou vodu.

Denně se může jednou nebo dvakrát aplikovat 5 ml pleťové vody na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecii.

Příklad 3

Může se připravit pleťová voda obsahující uvedenou následující kompozici.

	(%)
95% ethanol	80, 0
karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu 2 nebo více heteroatomů	0, 005
Hinokitol	0, 01
Ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje	0, 5
Čištěná voda	19, 0
Vůně a barvivo	Podle potřeby

Do 95% ethanolu se přidá karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, hinokitol, ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá a k směsi se přidá čištěná voda, abychom získali průhlednou kapalnou pleťovou vodu.

• ·

• · · ·

Pleťová voda se může aplikovat sprejem jednou až 4-krát denně na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecii.

Příklad 4

Může se připravit emulze z fáze A a fáze B, které má následující složení.

Fáze A	( % )
Velrybí vosk	0,5
Cetanol	2,0
Vazelína	5,0
Skvalan	10,0
Polyoxyethylenmonostearat (10 molů)	2,0
Sorbitanmonooleat	1,0
Karboxylová kyselina nebo isoster kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, kruhu dva nebo více heteroatomů	karboxylové která má v	0,01
Fáze B	%
Glycerin	10, 0
Čištěná voda	69, 0
Vůně, barvivo a konzervační činidlo	Podle pořeby

Fáze A a fáze B se jedna po druhé zahřívají, roztaví a udržují se při 80 °C. Obě fáze se potom smísí a ochladí se za míchání na normální teplotu, aby se získala emulze.

Emulze může být na místa s výraznou plešatostí nebo alopecii aplikována sprejem jednou až čtyřikrát za den.

Příklad 5

Z fáze A a fáze B, které mají následující složení se může připravit krém.

Fáze A	(%)
Kapalný parafin	5, 0
Cetostearol	5,5
Vazelína	5,5
Glycerinmonostearat	33,0
Polyoxyethylen-2-okyldodecylether (20 molů)	3,0
Propylparaben	0,3
Fáze B	(%)
Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů	0,8
Glycerin	7,0
Dipropylenglykol	20, 0
Polyethylenglykol 4000	5,0
Natrium hexametafosfat	0, 005
Čištěná voda	44,895

Fáze A se zahřeje a roztaví a udržuje se při 70 °C. Fáze B se přidá do fáze A a směs se míchá, aby se získala emulze. Emulze se potom ochladí, aby se získal krém.

Krém se na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecií může aplikovat jednou až 4-krát denně.

Příklad 6

Může se připravit kapalina obsahující následující kompozici.

·· ·· » · · » · · · ·

	(%)
Polyoxyethylenbutylether	20,0
Ethanol	50,0
Karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů	0,001
Propylenglykol	5,0
Polyoxyethylenový derivát ztuženého ricínového oleje (80 molů ethylenoxidového produktu adice)	0,4
Vůně	Podle potřeby
Čištěná voda	Podle potřeby

Do ethanolu se přidá polyoxyethylenbutylether, propylenglykol, polyoxyethylenový derivát ztuženého ricinového oleje a karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, a vůně. Výsledná směs se míchá a do směsi se přidá čištěná voda, aby se získala kapalina.

Kapalina se může na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecií aplikovat jednou až 4-krát denně.

Příklad 7

Může se připravit šampon obsahující následující kompozici.

	(%)
Natrium laurylsulfát	5,0
Triethanolaminlaurylsulfát	5,0
Betain lauryldimethylaminoacetát	6, 0

·· ·· ♦· • · · · · • 9 9·· · * • · · · · · · • · · · · · • 9 ·· * *

Ethylenglykoldistearat	2,0
Polyethylenglykol	5,0
karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomy	5,0
Ethanol	2,0
Vůně	0,3
Čištěná voda	69,7

Do 69,7 g čištěné vody se přidá 5,0 g natrium laurylsufátu, 5,0 g triethanolaminlaurylsulfátu, 6,0 g betain lauryldimethylaminoacetátu. Potom se směs, která se získá po přidání 5,0 g karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, 5,0 g polyethylenglykolu a 2,0 g ethylenglykoldistearatu v 2,0 g ethanolu, dále míchá, a následně se přidá 0,3 g vůně. Výsledná směs se zahřeje a následně se ochladí, aby se získal šampon.

Šampon se může používat na vlasovou pokožku hlavy jednou nebo dvakrát denně.

Příklad 8

Pacient trpí stařeckou alopecií. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 9 ·· ·· » · · » · · · · • · · · ·· ··

Pacient trpí mužským typem alopecie. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 10

Pacient trpí lokální alopecií. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 11

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou poškozeními kůže. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 12

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou nádory. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 13

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou systémovými poruchami, jako jsou poruchy výživy nebo poruchy vnitřní sekrece. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů

Příklad 14

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou chemoterapií. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny Nheterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 15

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou ozařováním. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny Nheterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje se mohou podávat pacientovi. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 16

Pacient trpí neurodegenerativní nemocí. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

·· ·· . « · « · u ·· ·· » * · «

Příklad 17

Pacient trpí neurologickou poruchou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 18

Pacient trpí mrtvicí. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 19

Pacient trpí Parkinsonovou nemocí. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 20

Pacient trpí Alzheimerovou chorobou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny Nheterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 21 • · • «

Pacient trpí periferální neuropatií. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 22

Pacient trpí amyotropickou laterální sklerózou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 23

Pacient utrpěl poranění páteře. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 24

Pacient je ohrožen neurodegerativním onemocněním nebo neurologickou poruchou. Podává se mu profilakticky karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje stejnou sloučeninu. Očekává se, že pacient bude ochráněn před některými nebo všemi účinky nemoci nebo poruchy nebo se podstatně zlepší jeho stav nebo se pacient proti neléčeným pacientům vyléčí.

Vynález, je takto popsán, je zřejmé, že může být variován mnoha způsoby. Tyto variace by se neměly považovat za odchylky od myšlenky a rozsahu vynálezu a všechny takové modifikace jsou určeny k tomu, aby byly k zahrnuty do následujících nároků.

Claims

Patentové nároky (so-jc nárokováno- je-?|

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

ve které

X, Y, a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny, skládající se z C, 0, S nebo N, za předpokladu, že X, Y, a Z nejsou všechny C; n j e 1 a ž 3;

A je vybraná ze skupiny skládající se z Li, L₂, L₃ nebo

L4;

kde

Li je

L₂ je

o=s=o L₃ je 1 Ri Ri a E jsou nezávislé vodíku, C1-C9 rovného alkenylového řetězce, alkenylového řetězce, heterocyklu;

L₄ je vybrané ze skupiny, která se skládá z nebo rozvětveného C2-C9 arylu, alkylového nebo rovného nebo rozvětveného heteroarylu, karbocyklu a • » · i

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, C1-C10

rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce, ethylenu a butylenu; R2 je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je

popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C₆ přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO₂R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát; za předpokladu, že;

Ri není substituován jak hydroxy skupinou tak kyslíkem, aby vytvořil karboxyl, nebo Ri není substituován jak alkoxy skupinou tak kyslíkem, aby vytvořil alkoxykarbonyl, nebo Ri není substituován jak amino skupinou tak kyslíkem, aby vytvořil amid;

dále za předpokladu, že:

když A je Li nebo L₂, a D je vazba, pak R₂ není COOH nebo amid;

dále za předpokladu, že:

když A je Li, a Ri je methyl, a D je vazba, pak R₂ není COOH;

dále za předpokladu, že:

* * · ··«· « ····· · · · · • ·· ··· · · ·· ···· · 4 · ·

I když A je L₃, a Ri je fenyl, methylfenyl, fenylmethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenoxyfenyl, substituovaný naftyl nebo methoxyfenyl, a D je vazba, pak R₂ není COOH nebo amidová skupina;

dále za předpokladu, že:

když A je L₃, a Ri je fenyl, a D je vazba, pak R₂ není thiofenylová skupina;

dále za předpokladu, že:

když A je L₃, a Ri je fenyl, a D je oxyethyl, pak R₂ není amidová skupina;

dále za předpokladu, že:

když A je L₃, a Ri je substituovaný isoquinolin, a D je butyl, pak R₂ není amid;

dále za předpokladu, že:

když A je L₃ nebo L₄, a Ri je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, a D je Ci-C₃ alkyl nebo alkenyl, pak R₂ není COOH, OH nebo amidová skupina; dále za předpokladu, že:

když A je L₄, a Ri je fenyl, halogenem substituovaný fenyl, dimethylfenyl, karboxy skupinou substituovaný alkyl, substituovaný butyl nebo methylfenyl, a D je vazba, pak R₂ není COOH;

dále za předpokladu, že:

když A je L₄, Ri je kyanoskupinou substituovaný alkyl, a D je vazba, pak R₂ není amid.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R^{2 3}.

i • ·
3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupina R2 je vybrána z následující skupiny:

NH /

V

OH

OH kde atomy řečené substituovány v jedné kruhové struktury nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě
4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující tím, že skupina R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z :

• 9

19 * · · 9

-COOH, -SO₃H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CONZ (R³) 2,-CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a CONR³CN.
5. Sloučeniny, (2S) - 1 - (fenylmethyl)karbamoyl — 2 - hydroxymethyl(4 - thiazolidin); (2S) - 1 - (1,1 -dimethylpropyl)karbamoyl-2-(4-thiazolidin)tetrazol; (2S)-1-(fenylmethyl)karbamoyl-2-(4-thiazolidin)karbonitril; (2S)-1-(1,1-dimethylpropyl)karbamoyl-2-(4-thiazolidin)tetrazol; 3-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-1,3-oxazolidin-4-karboxylová kyselina; a (2S)-1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopropyl)-2-(3thiazolidin)karboxylová kyselina.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se 'tím, že obsahuje:

a) účinné množství karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, a

b) farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se t í m, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) :

ve které

X, Y, a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny, skládající se z C, 0, S nebo N, za předpokladu, že X, Y, a Z nejsou všechny C;

• · η

A

L₄; kde je 1 až 3; je vybraná ze skupiny skládající se z Li,

L₂, L₃ nebo

O

Li je

L₂ je

*1 ^R1 o=š=o I , 1 L₃ je 1 ^R1 L₄ je | ^Ri Ri a E j sou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z vodíku, C1-C9 rovného nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 rovného nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu a

heterocyklu;

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, Ci-Cio rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce, ethylenu a butylenu;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Cé přímý nebo • · rozvětvený alkylový řetězec, C2-C₆ přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO2R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, žeRžje karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že skupina R2 je vybrána z následující skupiny:

0—N

S—N

NH r\ o

OH kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z: -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)₂, -CONH (O) R³,

-CONHNHSO₂R³, -COHNSO₂R³ a CONR³CN.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, je vybrána ze skupiny, která se skládá ze sloučenin 1 až 442 a sloučeniny M.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I).
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny vzorce (I) je vybrán z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a aktivních od • · nich odvozených derivátů, acidického růstového faktoru fibroblastů, basického růstového faktoru fibroblastů, od krevních destiček odvozeného růstového faktoru, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
14. Způsob léčby neurologické poruchy u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání, zvířeti, účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo k podpoře regenerace neuronů.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající se z periferálních neuropatií, způsobených fyzickým poraněním nebo onemocněním, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku a neurologických poruch týkajících se neurodegenerací.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající se z Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy nemoci a amyotropické laterální sklerózy.
17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologickou poruchou je Parkinsonova nemoc.
19. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologická porucha je amyotropická laterální skleróza.
20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, není imunosupresivní.
21. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

Y-(Z) n ,R₂ ve které

X, Y, a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny, skládající se z C, O, S nebo N, za předpokladu, že X, Y, a Z nejsou všechny C;

n je 1 až 3; A je vybraná ze Li; kde

skupiny skládající se z Li,

L₂, L₃ nebo

Ů₃ je o=s=o

Í4 je jsou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z C1-C9 rovného nebo rozvětveného alkylového nebo rovného nebo heteroarylu, rozvětveného karbocyklu a

Ri a E vodíku, alkenylového řetězce, C2-C9 alkenylového řetězce, arylu, heterocyklu;

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, C1-C10 rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce, butylenu;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster kyseliny;

ethylenu a karboxylové kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, aikylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C₆přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO2R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R2 je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH2, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
23. Způsob podle nároku 21, vyznačující tím, že skupina R2 je vybrána z následující skupiny:

kde atomy řečené kruhové struktury mohou být substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
24. Způsob podle nároku 21, vyznačují tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z:

popřípadě • · ·

-COOH, -SO₃H,-SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO3(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a -CONR³CN.
25. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo sloučenina isosteru karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, je vybrána ze skupiny obsahující sloučeniny 1-442, sloučeninu L a sloučeninu M.
26. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový odvozený růstový faktor, gliální odvozený růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a od nich odvozené aktivní deriváty, acidický fibroblastový růstový faktor, basický fibroblastový růstový faktor, od krevních destiček odvozené růstové faktory, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.
28. Způsob stimulace růstu poškozených periferálních nervů, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, poškozeným periferálním nervům, aby se stimuloval nebo podpořil jejich růst.

• · · · · · · · ·· · • · · · · · · · · • · ·· · · · · · · · · ·
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, není imunosupresivní.
30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

Y-( Z) n ve které

X, Y, a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny, skládající se z C, O, S nebo N, za předpokladu, že X, Y, a Z nejsou všechny C; n je 1 až 3;

A je vybraná ze skupiny skládající se z Li, L₂, L3 nebo

L«;

kde

Li L₂ je 1 Ri je j z *1 0= =s=o N ^0 L3 je i L₄ je 1 Ri 1 Ri Z Ri 3 E j sou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z vodíku, C1-C9 rovného nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C₂-Cg rovného nebo rozvětveného

alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu a heterocyklu;

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, C1-C10 rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce, ethylenu a butylenu;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO₂R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

• · · · • · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
33. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z:

-COOH, -SO₃H,-SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a

-CONR³CN.
34. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1 až 442, sloučeniny L a sloučeniny M.
35. Způsob podle tím, že dále nároku 28, vyznačující se zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru, od krevních destiček odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
37. Způsob podpory regenerace a růstu neuronů u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, zvířeti, aby se podpořila regenerace neuronů.

vyznačující
38. Způsob podle nároku 37, tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, není imunosupresivní.
39. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

Y4Z)_n

D' .r₂ ve které

X, Y, a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny, skládající se z C, O, S nebo N, za předpokladu, že X, Y, a Z nejsou všechny C; n je 1 až 3;

A je vybraná ze skupiny skládající se z Li, L2, L3 nebo

L₄;

kde

Li je

Ři

L₂ je

L₃ je o=s=o

I

Ri

L₄ je

N^O

I

Ri jsou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z

Ri a E vodíku, C1-C9 alkenylového alkenylového heterocyklu;

rovného nebo rozvětveného řetězce, C2-C9 řetězce, arylu, alkylového nebo rovného nebo rozvětveného heteroarylu, karbocyklu a • · · ··· · · ·· ···· ··· · • · tt ·· · · · » 9·

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, C1-C10 rovného nebo • rozvětveného alkylového řetězce, ethylenu a butylenu; R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl,

karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO2R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

N //

HN—N /

NH

COOH

9* 00 00

0 · 0 · 0 0 ·

4 0 0 » · • r · · 0 · «0 00 0000 0· · * 9 kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě
42. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z:

-COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a

-CONR³CN.
43. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-442, sloučeniny L a sloučeniny M.

< · »
44. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru, od krevních destiček odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
46. Způsob prevence neurodegenerace u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, zvířeti, aby se zabránilo neurodegeneraci.
47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že neurodegenerace je Alzheimerova choroba.
48. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že neurodegenerace je Parkinsonova nemoc.
49. Způsob podle nároku 4 6, vyznačující se tím, že neurodegenerace je amyotropická laterální skleróza.
50. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové • · 19 kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, není imunosupresivní.
51. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

'D' ve které

X, Y, a Z jsou nezávisle vybrané ze skupiny, skládající se z C, 0, S nebo N, za předpokladu, že X, Y, a Z nejsou všechny C; n je 1 až 3;

A je vybraná ze skupiny skládající se z Li, L₂, L₃ nebo

L₄;

kde

Li je

Ri

L₂ je

Ri

L₃ je o=S=O

I

Ri

L₄ je

Ri a E vodíku, C1-C9 rovného alkenylového řetězce, alkenylového řetězce, heterocyklu;

jsou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z nebo rozvětveného alkylového nebo C2-C9 rovného nebo rozvětveného arylu, heteroarylu, karbocyklu a

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, C1-C10 rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce, ethylenu a butylenu;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO₂R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát.
52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
53. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

N //

HN—N

COOH

NH

OH

N—N • · · · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

popřípadě
54. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z:

-COOH, -SO₃H,-SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a -conr³cn.
55. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-442, sloučeniny L a.sloučeniny M
56. Způsob podle nároku 46, vyznačující tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru, od trombocytů odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
58. Způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, řečenému zvířeti, účinného množství karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů.
59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, není imunosupresivní.
60. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):

Y-(Z'

I • · · · · •· ···· ·· ve které n je 1 až 3;

A je vybraná ze skupiny skládající se z Li, L₂, L₃ nebo í>4 / kde

Li je

L₂ je

L₃ je 0- =S=0 1 Ri je 1 Rl Ri a E jsou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z vodíku, C1-C9 rovného nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, c₂-c₉ rovného nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu , karbocyklu a

heterocyklu;

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, C1-C10 rovného nebe 1 rozvětveného alkylového řetězce, ethylenu a butylenu; r₂ je karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl,

karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Ce přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C₆ přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, • · • · · · • · ···· ·· · karbocykl, heterocykl, nebo CO₂R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát.
61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
62. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

‘OH • · · · · · ·» • · · · · · · · · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R^{(i) * 3}.
63. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z:

-COOH, -SO₃H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a conr³cn .
64. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, je vybrán ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-442, sloučeniny L a sloučeniny M.
65. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:

(i) účinné množství karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířete, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
66. Farmaceutická kompozice podle nároku 65, vyzná101 č u i í c í se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, není imunosupresivní.
67. Kompozice podle nároku 65, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, je sloučenina obecného vzorce (I):

Y4Z)_n

A_DÁ ve které n

A

L₄; kde je 1 až 3;

je vybraná ze skupiny skládající se z Li, L₂, L₃ nebo

Li je

Ri

O.

L₂ je | , ^Rx

L₃ je o=s=o

I

Ri

L₄ je jsou nezávislé vybrané ze skupiny, která se skládá z

Ri a E vodíku, C1-C9 rovného alkenylového řetězce, alkenylového řetězce, heterocyklu;

nebo rozvětveného alkylového nebo C₂—C9 rovného nebo rozvětveného arylu, heteroarylu, karbocyklu a

102 • · · • · ·

D je vybrána ze skupiny, která se skládá z vazby, C1-C10 rovného nebo rozvětveného alkylového řetězce, ethylenu a butylenu;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci~C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C₆ přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, nebo CO₂R⁴ , kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát.
68. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
69. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

NH

OH

COOH /

NH

N—N « ·

103 • · · · · · ·· · · · · · · · · · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

popřípadě
70. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z:

-COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a

CONR³CN.

• · · ·

104
71. Kompozice podle nároku 65, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklické sloučeniny, která má v kruhu dva nebo více heteroatomů, je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-442.