CZ20004471A3

CZ20004471A3 - AZA-heterocyklické sloučeniny používané k léčbě neurologických poruch a ztráty vlasů

Info

Publication number: CZ20004471A3
Application number: CZ20004471A
Authority: CZ
Inventors: Gregory S. Hamilton; Mark H. Norman; Yong-Qian Wu
Original assignee: Gpi Nil Holdings, Inc.; Amgen Inc.
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1998-12-03
Publication date: 2001-04-11

Abstract

Řešení se týká nových N-heterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin představovaných sloučeninou obecného vzorce I, jejich přípravy a použití pro (í léčbu neurologických poruch včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerativních nemocí, a léčbu alopecie a podporu růstu vlasů. V řečeném vzorci, n je až 1 až3; X je buď O nebo S; Ri je vybraná ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu; D je vazba nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C|0 alkenyl nebo C2-Cio alkynyl.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se isosterů karboxylových týká nových karboxylových kyselin a kyselin N-heterocyklických sloučenin, jejich přípravy a použití pro léčbu neurologických poruch, včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerativních nemocí a pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů.

_!(!t Dosavadní stav techniky p Zjistilo se že, pikomolární koncentrace imunosupresivních látek jako FK506 a rapamýcin stimulují růst neuritů v buňkách

ÍPC12 a sensorických nervech, jmenovitě dorsálních kořenových ganglionových buňkách (DRGs)^ř. Lyons a kol., Proč. of Nati.

’ Acad. Sci, str. 3191 až 3195, sv. 91, 1994 . Při všech pokusech na zvířatech, se ukázalo, že FK506 stimuluje regeneraci nervů, která následuje po poranění obličejových nervů a má za výsledek funkční uzdravení u zvířat s poškozením sedacího nervu.

ί • · ··

Podařilo se identifikovat několik neurotropních faktorů ovlivňujících počet neuronů v centrálním nervovém systému. Například, se vyslovila hypotéza, že Alzheimerova nemoc vyplývá ze snížení nebo ztráty růstového faktoru nervů (NGF). Proto se navrhlo léčit alzheimerické pacienty exogenním růstovým faktorem nervů nebo jinými neurotropními proteiny, jako jsou mozkový odvozený nervový faktor (BDNF), gliální odvozený nervový faktor, ciliární neurotropický factor a neurotropin-3, aby se zvýšila doba přežití degenerující populace neuronů.

Klinické aplikaci těchto proteinů, při různých stavech neurologických nemocí, překáží potíže a dodávkou a biodosažitelností cílových míst nervového systému pro velké proteiny. V protikladu, imunosupresivní látky s neurotropickou aktivitou jsou poměrně malé a vykazují výbornou biodosažitelnost a specificitu. Avšak, když se trvale podávají, vykazují imunosupresivní látky mnoho potenciálně závažných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, jako jsou poškození glomerulární filtrace a nevratná intersticiální fibróza (Kopp a kol., J. Am. Soc. Nephrol., 162, 1, 1991); neurologické nedostatečnosti, jako jsou autonomní nádory nebo nespecifická jako jsou nelokalizované bolesti hlavy (De Engl. J. Med., 861, 317,, 1987); a vaskulární hypertenze s komplikacemi z toho vyplývajícími (Kahan a kol., N. Engl. J. Med., 1725, 321, 1989).

mozková angína, Groen a kol., N £'

Proto, jsou potřeba sloučeniny s malou molekulou, které jsou užitečné pro neurotropické účinky a pro léčbu neurodegenerativních poruch.

Ztráta vlasů se vyskytuje v nejrůznějších stavech. Tyto stavy zahrnují mužský typ alopecie, stařeckou alopecii, lokální alopecii, nemoci doprovázené poruchami kožního základu nebo • ·

• · « e β e

3* · · · • · nádory, a systémovými poruchami jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece. Mechanismy způsobující ztrátu vlasů jsou velmi komplikované, ale v některých případech k nim může přispívat stárnutí, genetická dispozice, aktivace mužských hormonů, ztráta přívodu krve do vlasových váčků a abnormality vlasové pokožky hlavy.

Imunosupresivní látky FK506, rapamycin a cyklosporin jsou dobře známé jako silné specifické imunosupresanty T-buněk, a jsou účinné proti odmítnutí transplantátu po transplantaci orgánu. Bylo zveřejněno, že místní, ale ne orální aplikace FK506 (Yamamoto a kol., J. Invest. Dermatol. , 160 až 164, 102, 1994; Jiang a kol·., J. Invest. Dermatol., 523 až 525, 104, 1995) a cyklosporinu (Iwabuchi a kol., J. Dermatol. Sci., , 64 až 69, 9, 1995) stimuluje růst vlasů v závislosti na způsobu dávkování. Jedna z forem ztráty vlasů lokální alopecie, je známá tím, že je spojena s autoimunními aktivitami; tudíž se očekává, že lokálně podávané sloučeniny modulující imunitu prokáží svou účinnost pro léčbu tohoto typu padání vlasů. Účinky FK506 stimulující růst vlasů jsou předmětem mezinárodní patentové přihlášky kryjící FK506 a sloučeniny vztahující se k stimulaci růstu vlasů (Honbo a kol., EP 0 423 714 A2). Honbo a kol. popisuje použití relativně velkých tricyklických sloučenin, známých pro jejich imunosupresivní účinky, jako činidel pro revitalizaci vlasů.

Účinky FK506 a příbuzných činidel na růst vlasů a jejich revitalizaci jsou popsány v mnoha US patentech (Goulet a kol., US patent č. 5 258 389; Luly a kol., US patent č. 5 457 111; Goulet a kol., US patent č. 5 532 248; Goulet a kol., US patent č. 5 189 042 a Ok a kol., US patent č. 5 208 241; Rupprecht a kol., US patent č. 5 284 840; Organ a kol., US patent č. 5 284 877). Tyto patenty pokrývají FK506 a příbuzné sloučeniny.

β *

Ačkoliv nekryjí metody revitalizace vlasů, popisují známé použití FK506 pro ovlivnění růstu vlasů. Podobně jako FK506 ( a varianty kryté patenty v Honbo a kol.), jsou sloučeniny kryté těmito patenty relativně velké. Dále se citované patenty zabývají imunitu modulujícími sloučeninami a použitím těchto sloučenin při nemocích spojených s autoimunitou, na níž je účinnost sloučenin FK506 velmi dobře známá.

Jiné US patenty popisují použití cyklosporinu a příbuzných ÍsXo’2Č.eni n pro revitalizaci vlasů (Hauer a kol., US patent č. 5 342 625; Eberle, US patent č. 5 284 826; Hewitt a kol., US patent č. 4 996 193). Tyto patenty se také zabývají sloučeninami užitečnými pro léčbu onemocnění autoimunity a citují známé použití cyklosporinu a příbuzných imunosupresivních sloučenin pro růst vlasů.

Avšak, imunosupresivní sloučeniny, podle definice, potlačují imunitní systém a také vykazují jiné toxické vedlejší účinky. Tudíž, existuje potřeba sloučenin s malou molekulou, které jsou užitečné jako sloučeniny pro revitalizaci vlasů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká překvapivého zjištění, že Nheterocyklické sloučeniny obsahující částice karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin mohou být užitečné pro léčbu neurodegenerativních poruch a pro léčbu alopecie a příbuzných poruch spojených se ztrátou vlasů. Tudíž, vynález poskytuje novou třídu sloučenin obsahujících částice kyselin nebo jejich isosterů připojených k 2. uhlíku N-heterocyklického kruhu. Tyto sloučeniny stimulují regeneraci neuronů a jejich rozrůstání a jsou tak užitečné pro léčbu neurologických poruch a neurodegenerativních onemocnění. Tyto sloučeniny rovněž

-φ-β·

-e-e-« βί ······· · · · ♦ · · θ 9 »·· ··· « β · · ·· ··» ·· 9 99 podporují růst vlasů a tak jsou užitečné pro léčbu poruch spojených s padáním vlasů. Výhodným rysem sloučenin podle předkládaného vynálezu je, že nejeví žádnou významnou imunosupresivní aktivitu a/nebo jsou neimunosupresivní.

Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina, obecného vzorce (I):

ve kterém

n	je	1 až 3;
X	je	buď 0 nebo S;
Ri	je	vybraná ze skupiny,	která se	skládá	z Ci^_Cg rovného
nebo	rozvětveného alkylového	řetězce,	c₂-c₉	rovného nebo
rozvětveného	alkenylového řetězce,	arylu,	heteroarylu,

karbocyklu nebo heterocyklu;

_ť D je vazba nebo Ci-Cio rovný nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C₂-C₁₀ alkynyl;

r₂ je karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

K v a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³ a Z, kde r³ a Z jsou nezávisle vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, •0-0 • 0 e 0 « · ·

alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Cé přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C₆přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalky, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, a CO₂R⁷ kde R⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát; za předpokladu, že;

Koy iy’2—..a..R-> je-.COOH,.

Λ) > * potom Ri není C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; C5-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkeny, fenylamin, 2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl, skupiny hydroxy a ethoxy, benzyl nebo Ari, kde Ari je 1-naftyl, 2naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2thienyl, 3-thienyl, 1-pyridil, 2-pyridil, 3-pyridil, 4-pyridil nebo fenyl, a kde řečený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo Ari jsou případně subsituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxylu, nitro skupiny, trifluormethylu, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C2-C4 alkenoxylu, skupin: fenoxy, benzyloxy, COOH a amino;

dále za předpokladu, že:

když n=l a D je vazba, a R2 je isoster karboxylové kyseliny -CONZ(R³), a Z je vodík nebo C1-C6 alkyl a R³ je fenyl nebo C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde řečený alkyl není nebo je substituovaný v jedné nebo více jak je definován níže, C3-C9 cykloalkylem, methylem nebo C1-C6 přímým nebo nebo alkenylovým řetězcem, C1-C4 alkylesterem nebo Ar3, kde Ar₃ je vybrána ze skupiny skládající 2-indolylu, 3-indolylu, 2-furylu, 3-furylu, 2-thiazolylu, pozicích ΑΓ3 cykloalkylem rozvětveným spoj enym alkylovým se z

I • » • · ♦ »· ·

2-thienylu, 3-thienylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu nebo fenylu, která má jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupiny, trifluormethylu, C1-C6 přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C₂-C₄alkenoxylu, skupin: fenoxy, benzyloxy a amino; kde řečený alkylester je popřípadě substituován fenylem; nebo R³ je

kde R₄ je vybrán ze skupiny skládající se z přímého nebo rozvětveného C1-C9 alkylového řetězce popřípadě substituovaného C3-C9 cykloalkylem, benzylem nebo Ar₂ jak je definován níže a kde R₂ je COOZ nebo CONR⁶, kde R⁶ je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku, C1-C6 přímého nebo rozvětveného alkylu, C2-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu a kde R₅ je vybrán ze skupiny skládající se z fenylu, benzylu, C1-C6 přímého nebo rozvětveného alkylu, C₂-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, kde řečený alkyl nebo alkenyl je popřípadě substituován fenylem;

pak Ri není C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, substituovaný thiofen nebo Ci~C₄ alkoxyl, kde řečený alkyl nebo alkenyl is případně substituován v jedné nebo více pozicích C3-C9 cykloalkylem, C5-C7 cykloalkenylem nebo Ar₂ kde Ar₂ je definován níže, kde řečené alkylové, alkenylové, cykloalkylová nebo cykloalkenylové skupiny mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích Ci-C₄ alkylem, Ci-C₄ alkenylem nebo hydroxy skupinou a kde Ar₂ je 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridil, 3-pyridil, 4-pyridil φ φ

-φ^-·' nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupiny, trifluormethylu, Ci-C₆ přímého nebo rozvětveného alkylu, C₂-C₆přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C₂-C₄alkenoxylu, .skupin: fenoxy, benzyloxy a amino;

dále za předpokladu, že:

když n=l, a X je O a D je vazba, a R₂ je CONH₂, pak Ri není methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, 4— -methylpentyl, indolyl, fenyl nebo hydroxyfenyl;

o Hty/a k ~1 rj 11_... zet když n=l, a X je O a D je vazba, a R₂ je kyano skupina, pak Ri není methyl;

dále za předpokladu, že:

když n=2, a X je O a D je vazba, a R₂ je CONZ (R³) , a Ri je ethoxy, pak R³ nebo Z není halogenem substituovaný fenyl; dále za předpokladu, že:

když n=2, a X je O a D je vazba, a R₂ je CONZ (R³) , a Ri je substituovaný thiofen nebo tetrahydropyranoxy nebo methoxy skupina, pak R³ nebo Z není Ci—C4 alkylesterem substituovaný ethyl;

dále za předpokladu, že:

když n=2, a X je O, a D je vazba, a R₂ je CONZ(R³) a Ri je ethoxy, pak R³ nebo Z není 4-chlorfenyl; dále za předpokladu, že:

když n=2, a X je 0, a D je vazba, a R₂ je CONZ (R³) a Ri je cykolhexyl, pak R³ nebo Z není ethyl nebo propyl substituovaný fenylem;

dále za předpokladu, že:

když D je CH₂, pak R₂ není -Ome, -NHMe nebo substituovaný

-NHcyklohexyl;

dále za předpokladu, že:

když D je CH₂, a R₂ je -OH, pak Ri není fenyl nebo pyrrolidinmethanol;

dále za předpokladu, že:

když n=2, a X je 0, a D je vazba, a R₂ je COOH, pak Ri není methyl, terč.butyl, 1,l-dimethyl-2-methyl-propyl, 1,1-dimethyl-propyl, methoxy, ethoxy, fenyl, tetrahydropyranoxy skupinou substituovaný C1-C4 alkyl, 1-methyl-1-methoxyamid, 1-methylcyklohexyl, 3-jodofenyl, 3-methylester-cyklopentyl, 1,l-dimethyl-6-fenyl-hex-3,5-dioxy nebo trimethoxyfenyl.

-------------fkrc-fo-rcvaná -vf Ai &gnžn í .tohoto, vynálezu jsou taková,_ kde R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S nebo N v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni, kde kterékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou popřípadě substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R .

Obzvláště preferovaná ztělesnění tohoto vynálezu jsou ta, kde R₂ je vybrán z níže uvedené skupiny:

I» ···

Ér

W kde atomy řečené kruhové struktury mohou být volitelně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

Další preferované ztělesnění tohoto vynálezu je to, kde R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR , -PO₂(R³)2, -CN, -PO3(R³)2, OR³, -SR³, - NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu jsou:

(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin; (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidintetrazol; (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarbonitril; a (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dímethylpentyl)-2-aminokarbonyl piperidin.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující: účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) ; a farmaceuticky vhodný nebo přijatelný nosič. Pro neurotropické kompozice platí, že mohou být také podávány s neurotropickým faktorem nebo může být tento faktor

-«.·—·.

• ·

odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) v kompozici jinak obsažen.

I

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob podpory regenerace a růstu neuronů u savců, zahrnující podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny savci.

Dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob ^lfeňby-^n,e.nroJ cgi ckvch..,. poruch u zvířat, zahrnující podávání, účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny neboisosterů karboxylové kyseliny zvířeti, k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo podpoře regenerace neuronů

Ještě dalším preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob prevence neurodegenerace u zvířat, zahrnující podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny zvířeti.

Ještě dalším preferovaným ztělesněním vynálezu je způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířat, zahrnující podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny zvířeti.

Stručný popis obrazů

Obraz 1 je fotografie vzorku C57, 6 černých myší před tím než byly oholeny pro pokus s regenerací chlupů.

Obraz 2 je fotografie myší ošetřovaných vehikulem po 6 týdnech. Obraz 2 ukazuje, že méně než 3 % oholené oblasti jsou pokryta nově vyrostlými chlupy, když bylo aplikováno (kontrolní) vehikulum.

···—··

Obraz 3 je sloupkový diagram zobrazující relativní růst chlupů na oholených myších ošetřovaných N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin v množství 1 pmol na mililitr třikrát týdně. Růst chlupů byl vyhodnocen po 14 dnech léčby.

Podrobný popis vynálezu

Definice

Alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující určený počet uhlíkových atomů. Například Ci-Cé přímý nebo rozvětvený řetězec alkylového uhlovodíku obsahuje 1-6 uhlíkových atomů a obsahuje, ale není jimi limitován, substituenty jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že alkyl se také může vztahovat k uhlovodíkovému řetězci, kde kterékoliv z uhlíkových atomů řečeného alkylu jsou popřípadě nahrazeny O, NH, S nebo SO2. Například uhlíkový atom č. 2 n-pentylu může být nahrazen 0, aby vytvořil propyloxymethyl.

Alkenyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující stanovený počet uhlíkových atomů i Například, C2-C6 rovný nebo rozvětvený alkenylový uhlovodíkový řetězec obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, které mají nejméně jednu dvojnou vazbu, a obsahuje, ale není tím limitován, substituenty jako ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, terč.butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu se také uvažuje, že alkenyl se může také vztahovat k nenasycenému uhlovodíkovému

řetězci, kde kterékoliv z uhlíkových atomů řečeného alkenylu jsou případně nahrazeny 0, NH, S nebo S0₂. Například uhlík č. 2 4-pentenu se může nahradit O, aby vytvořil (2-propen)oxymethyl.

ti·

Alkoxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, tak jak je zde definován. Přednostně, R je rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

'C ttj7 jho b , i -i , •í r· Izó cyklické sloučenině, ve které se cyklická kostra skládá pouze z atomů uhlíku, zatímco termín heterocykl se vztahuje k organické cyklické sloučenině ve které cyklická kostra obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a která může nebo nemusí obsahovat uhlíkové atomy.

Tudíž se termín karbocykl vztahuje ke karbocyklické sloučenině obsahující naznačený počet uhlíkových atomů. Termín C3-C8 cykloalkyl se proto, týká organického cyklického substituentu, ve kterém 3 až 8 uhlíkových atomů tvoří 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8-člený kruh, včetně, například, cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového, cykloheptylového nebo cyklooktylového kruhu. Pokud je zde použit, může se karbocykl také vztahovat k systému dvou nebo více cyklických kruhů, které jsou spojeny do sloučeniny, například bicyklické, tricyklické nebo jiné podobné vytvořené substituenty s můstky (například adamantyl).

Aryl se týká aromatické karbocyklické skupiny, která má jeden kruh, například fenylový kruh; násobné kruhy, například bifenyl; nebo násobné kondenzované kruhy, ve kterých je nejméně jeden kruh aromatický, například naftyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, anthryl nebo fenanthryl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více jinými substituenty, jak je definováno výše. Substituenty připojené k fenylovému kruhu z arylové části sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být konfiguračně orientovány orto-, meta- nebo para-.

Příklady typických arylových částic obsažených v rozsahu předkládaného vynálezu mohou zahrnovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:

Aralkyl se vztahuje k alkylovému nebo alkylenovému (alkenylovému) řetězci, který je substituován arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem nebo alternativně jedním nebo více aryly, heteroaryly, karbocykly nebo heterocyklem/cykly, který je/jsou substituovány alkylem nebo alkenylem tj . alkyl/alkylenem, který je substituován Ar' nebo 'Ar skupinou, která je substituována alkylem/alkylenem.

Heterocykl se týká nasycené, nenasycené nebo aromatické karbocyklické skupiny, která má jednoduchý kruh, násobné kruhy nebo násobné kondenzované kruhy, a má nejméně jeden heteroatom jako jsou dusík, kyslík nebo síra v nejméně jednom z kruhů. Heteroaryl se vztahuje k heterocyklu ve kterém je nejméně jeden kruh aromatický. Jakákoliv z heterocyklických nebo heteroarylových skupin může být nesubstituovaná nebo případně substituovaná jednou nebo více skupinami definovanými výše.

SÍh??.— Π O i? O _ — —1? 2- C C _ boťomaryl nvó q 1 pjip-A.ni n w mnhon obsahovat nejméně jeden kruh, který je buď úplně nebo částečně nasycený.

Jak ocení osoba znalá oboru, takové heterocyklické sloučeniny mohou existovat v několika isomerních formách, z nichž všechny jsou pokryty předkládaným vynálezem. Například, 1,3,5-triázinová skupina je isomerní k 1,2,4-triazinové skupině. Takové polohové isomery by se měly posuzovat v rámci předkládaného vynálezu. Podobně, heterocyklické nebo heteroarylové skupiny mohou být spojeny s jinými částicemi v sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bod(y) připojení k těmto jiným částicím by se neměly chápat jako limitující pro rozsah vynálezu. Tudíž například, pyridylová částice může být vázána k jiným skupinám přes 2-, 3-, nebo 4- pozici pyridylové skupiny. Všechny takové konfigurace by se měly chápat jako části rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady heterocyklických nebo heteroarylových částic (sloučenin) obsažené v rozsahu předkládaného vynálezu mohou obsahovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:

• 9 9 · ·

Β 9999

„Halogen znamená alespoň jednu fluoro, nebo jodo částici.

chloro, bromo,

Termín farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát se týká solí, esterů nebo solvátů předmětných sloučenin, které mají požadované farmakologické účinky, a které nejsou ani

0 ·· • 00 0 · 0 • 0 · 0 0

000000 0

0 0 0

0000_0 00 0 biologicky, ani jinak nežádoucí. Soli, estery nebo solváty mohou být tvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami jakou jsou acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrosulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfát, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanaty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleináty, methansulfonáty,

p.af.tyláty.,-,_2=nafJ-^hensnlforiá-i-y. nikoti nátv. oxalátv. sulfáty.

thiokyanáty, tosyláty a undekanáty. Zásadité soli, estery nebo solváty zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů jako jsou soli lithia, sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli organických zásad jako jsou dicyklohexylaminové soli, soli N-methyl-D-glukaminu, a soli amino kyselin jako jsou arginin, lysin a tak dále. Také zásadité dusík obsahující skupiny mohou být kvartovány s takovými činidly jako: 1) nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; 2) dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl,dibutyl a diamylsulfáty; 3) alkyly s dlouhým řetězcem jako jsou decyly, lauryly, myristyly a stearyly substituované jedním nebo více halogenidy jako jsou chlorid, bromid a jodid; 4) aryl nebo arylalkyl ti halogenidy jako benzyl a fenethylbromid a další.

Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou mít nejméně jedno asymetrické centrum a tak mohou být vyráběny jako směsi stereoisomerů nebo jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery. Jednotlivé stereoisomery mohou být získány použitím opticky aktivního počátečního materiálu, znovurozpuštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktů při nějakém vhodném stadiu syntésy nebo znovurozpuštěním sloučeniny obecného vzorce (I) . Rozumí se, že jednotlivé ee o ββ • » ♦ · · • · · · · • ···· · · · • · · · ···· · ··

9 1 11 · · ·

1111 1 9 1 9 1

119 11 119 stereoisomery stejně jako směsi (racemická nebo neracemická) stereoisomerů jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. S-stereoisomer na atomu 1 sloučeniny obecného vzorce (I) je ^e nejvíce preferovaným ztělesněním vynálezu.

¹ Stereisomery jsou isomery, které se liší pouze způsobem prostorového uspořádání atomů.

Isomery jsou různé sloučeniny, které mají stejný i

__________.___________,.mn1 okulární vzorec, a obsahují cyklické isomery jako 3 ^sou (iso)indol a jiné isomerní formy cyklických částic.

Enantiomery jsou párové stereoisomery, které jsou nepřekrývajícím se zrcadlovým obrazem jeden druhého.

Diastereoisomery jsou stereoisomery, které nejsou zrcadlovým obrazem jeden druhého.

Racemická směs znamená směs obsahující stejné díly jednotlivých enantiomerů. Neracemická směs je směs obsahující nestejné díly jednotlivých enantiomerů nebo stereoisomerů.

fr

Isostery jsou různé sloučeniny, které mají různé molekulové vzorce, ale vykazují stejné nebo podobné vlastnosti. Například, tetrazol je isoster karboxylové kyseliny, protože napodobuje vlastnosti karboxylové kyseliny, i když oba mají velice rozdílné molekulární složení. Tetrazol je jedna z mnoha možných isosterických náhrad karboxylových kyselin. Jiné isostery karboxylových kyselin zvažované předkládaným vynálezem zahrnují -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO₂(R³)2, -CN, -PO3(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)₂, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³,

-COHNSO₂R³, a -CONR³CN. Navíc, isostery karboxylových kyselin mohou obsahovat 5-7 členné karbocykly nebo heterocykly

obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S chemicky stabilním oxidačním stupni, kde řečené kruhové struktury jsou popřípadě pozicích substituovány, nelimitujícími příklady

Následuj ící preferovaných heterocyklických isosterů zvažovaných tímto nebo N v jakémkoliv kterékoliv z atomů v jedné nebo více struktury jsou karbocyklických a vynálezem.

ve kterých atomy řečené kruhové struktury mohou být případně substituované v jedné nebo více pozicích skupinou R³. Předkládaný vynález uvažuje, že když se přidají chemické substituenty ke karboxylovým isosterům, pak si nově vytvořená sloučenina zachovává vlastnosti karboxylového isosterů. Předkládaný vynález uvažuje, že když je karboxylový isoster popřípadě substituován jednou nebo více skupinou vybranou z R³, pak substituce nemůže eliminovat vlastnosti isosterů karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny. Předkládaný i» _Ώúisz-^uvažug₊e,/=>- imní stění 3ednoho nebo více R^J substituentů na isoster karbocyklické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny by nemělo být dovoleno u jednoho nebo více atomu(ů), který(é) udržuje(i) nebo je/jsou nezbytné pro vlastnosti isosterů karboxylové kyseliny takto nově vytvořené sloučeniny, jestliže takový substituent(y) by zničil(y) vlastnosti isosterů karboxylové kyseliny u nově vytvořené sloučeniny.

Ostatní isostery karboxylových kyselin, které nejsou specificky vysvětleny na příkladech nebo popsány v této specifikaci jsou také zvažovány předkládaným vynálezem.

Rozumí se, že tam, kde je uvedena chemická substituce, pak vybraný chemický substituent by měl tvořit dostatečně stabilní ři sloučeninu.

_s, Termín předcházení neurodegenerací, pokud je zde používán, zahrnuje schopnost zastavit nebo předcházet ,» neurodegenerací u pacientů s čerstvou diagnosou, že mají neurodegenerativní nemoc, nebo při nebezpečí vývinu nového degenerativního onemocnění a pro zastavení nebo předcházení další neurodegenerací u pacientů, kteří již trpí nebo mají příznaky neurodegenerativní nemoci, kdy jsou současně podávány sloučeniny.

Termín léčba pokud je zde používán pokrývá jakoukoliv léčbu nemoci a/nebo jejích podmínek u zvířat , zvláště u lidí a zahrnuje:

tf (i) předcházení nemoci a/nebo stavu vyskytujícího se u subjektu, které mohou předcházet nemoci a/nebo jejímu stavu, é

ale ještě nejsou diagnosovány jako nemoc;

(ii) inhibici nemoci a/nebo jejího stavu, tj . zastavení jejich vývoje; nebo (iii) ulehčení nemoci a/nebo jejího stavu, tj. způsobení ústupu

............ 1 i /’Χ X V-/ ““jj _1_1 X U- tX'V'UX'· •-•W —-w»' «—.i—'1 ...««««.O mh,

Systém používaný při pojmenovávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jak je ukázán níže, používá jako příklad sloučeninu obecného vzorce I.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu, zvláště vzorce I, kde n je 1, X je 0, D je vazba, Ri dimethylpropyl, a R2 je -CN, je pojmenována (2S)-1-(1, -3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.

obecného je 1,12-dioxoAlopecie se týká nedostatečného růstu vlasů a částečné nebo úplné ztráty vlasů, zahrnující bez omezení androgenní alopecii (mužský typ plešatosti), toxickou alopecii, stařeckou alopecii, alopecii aerata, alopecii pelada a trichotilomanii. Alopecie končí, když je přerušen fázový cyklus. Nejčastějším jevem je zkrácení růstu vlasů nebo anagenní fáze z důvodu zastavení růstu buněk. To má za následek brzký nástup katagenní fáze, a následně je velký počet vlasů v telogenní fázi, během které jsou vlasové váčky odděleny od kožních papil a vlasy vypadávají. Alopecie má množství příčin, včetně genetických faktorů, stárnutí, místních a systémových onemocnění, horečnatých stavů, mentálních stresů, hormonálních problémů a sekundárních účinků léků.

Fázový cyklus se vztahuje k životnímu cyklu vlasových váčků, a zahrnuje 3 fáze:

(1) anagenní fáze, období aktivního růstu vlasů, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 3 až 5 let, (2) katagenní fáze, období kdy se růst zastavuje a vlasové váčky atrofují, které pokud se týká vlasového skalpu, trvá asi 1 az 2 týdny, a (3) telogenní fáze, poslední období kdy se vlasy postupně trvá asi 3 až 4 měsíce.

Normálně 80 až 90 % vlasových váčků je v anagenní fázi, méně než 1 % je v katagenní fázi , a zbytek je v telogenní fázi. V telogenní fázi mají vlasy jednotný průměr s mírně cibulovitými nepigmentovanými kořeny. Jako protiklad, v anagenní fázi, mají o

vlasy na svých kořenech velkou barevnou cibulku.

Podpora růstu vlasů se vztahuje k zachování, vyvolání, stimulování, urychlování nebo revitalizování zárodků vlasů.

Léčba alopecie se vztahuje k:

(i) prevenci alopecie u zvířat, která mohou být náchylná k alopecii, a/nebo (ii) zastavení, zpomalení nebo snížení alopecie, a/nebo (iii) podpoře růstu vlasů, a/nebo (iv) prodloužení anagenní fáze vlasového cyklu, a/nebo (v) přeměny vlasového chmýří aby rostlo jako dospělé vlasy. Dospělý vlas je hrubý, pigmentovaný, dlouhý vlas u kterého je cibulka vlasového váčku umístěna hluboko v pokožce. Vlasové chmýří, je na druhé straně jemný, tenký, nepigmentovaný krátký vlas u kterého je vlasová cibulka umístěna v pokožce povrchově. Jak alopecie postupuje, vlasy se mění z dospělých na chmýřový typ·

Termín neurotropický pokud je zde používán zahrnuje, bez omezení, schopnost stimulovat regeneraci nebo růst neuronů a/nebo schopnost předcházet nebo lecit neurodegeneraci.

Termín neimunosupresivní” se týká neschopnosti sloučenin z předkládaného vynálezu spustit imunní reakci, když se ♦

srovnávají s kontrolními jako jsou FK506 nebo cyklosporin A.

Zkoušky pro určení imunosuprese jsou dobře známé osobám běžně '* J

------------- k-yal i f i kovaným _v_ oboru . Specifické nelimitující příklady dobře známých zkoušek zahrnují zkoušky PMA a OKT3, kde se používají mitogeny k stimulaci růstu lymfocytů lidské periferální krve (PBC) . Sloučeniny přidané k takovým zkouškovým systémům jsou hodnoceny podle své schopnosti zastavit takový růst.

Sloučeniny popsané vynálezem

Předkládaný vynález se vztahuje k překvapivému objevu, že karboxylové kyseliny nebo isosterické sloučeniny karboxylových kyselin jsou neurotropní a jsou schopny léčit alopecii. Tudíž, se poskytuje nová třída sloučenin. Upřednostňovaným rysem ,j sloučenin podle předkládaného vynálezu je to, že nevyvolávají jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu.

Preferované sloučeniny z předkládaného vynálezu obsahují #, skupiny karboxylové kyseliny a jiné isosterické náhrady skupin karboxylových kyselin, z kterých je zde specifikováno několik t, příkladů. Ostatní isosterické náhrady karboxylových skupin, známé osobám znalým oboru lékařské chemie, jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu pokud není specifikováno jinak.

Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být periodicky podávány pacientovi prodělávajícímu léčbu neurologických poruch nebo z

jiných důvodů, při kterých je žádoucí stimulovat regeneraci a růst neuronů, tak jako při různých periferních neuropatiích a neurologických poruchách souvisejících s neurodegenerací. Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být také podávány savcům jiným než lidem pro léčbu různých savčích neurologických poruch.

Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výtečný stupeň neurotropické aktivity. Tato aktivita je užitečná při . c Ί· ΐ jo 111 r» λ c. γτ a vy t .T./n l-t ~o-* ·

Oprevenci neurodegenerace a při léčbě několika neurologických poruch o kterých je známo, že jsou spojené s degenerací neuronů a periferními neuropatiemi. Neurologické poruchy, které mohou být léčeny zahrnují, ale nejsou jimi limitovány:

neuralgii troj klaného nervu, Palsiovu nemoc, myasthenii neuralgii jazykohltanu, Bells gravis, svalovou dystrofii, amyotrofickou laterální sklerózu, progresivní svalovou atrofii, progresivní dědičnou oční svalovou atrofii, uskřinutí, lom nebo vyhřeznutí meziobratlové ploténky, krční spondolýzu, poruchy plexu, příznaky destrukce hrudního kanálu, periferální neuropatie klíšťaty, jako jsou porfyrií ty způsobované olovem, nebo Gullain-Barrého ,dapsonem, syndromem,

Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou nemocí.

JS.

Výše uvedená diskuse týkající se prospěšnosti a podávání sloučenin popsaných předkládaným vynálezem se také věnuje farmaceutickým kompozicím popsaným předkládaným vynálezem.

Termín farmaceuticky akceptovatelný nosič pokud se zde používá, se týká jakéhokoliv nosiče, ředidla, excipiens, suspenzního činidla, lubrikačního činidla, adjuvans, vehikula, systému přenosu, emulgátoru, desintegrantu, absorpčního • ······ činidla, konzervačního prostředku, povrchově aktivní látky, barviva, příchuti nebo sladidla.

Pro tyto účely mohu být sloučeniny popsané předkládaným vynálezem podávány lokálně, rektálně, orálně, parentálně, inhalačním sprejem, nosem, tváří, vaginálně nebo přes implantovaný zásobník ve formě dávek obsahujících běžné netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, adjuvans a vehikula. Termín parentální pokud se zde používá zahrnuje vlk n7n.i .

i π ή. t* r*ιγλnÓ7n ί .

ίηΊτ^τηηοΙ/ΊΐΊ á rn ί intratekální, intraventrikulární, intrasternální a intrakranální injekční nebo infusní techniky.

Pro orální podávání, mohou být sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu dodávány v jakékoliv vhodné formě dávek známé v oboru. Například, kompozice mohou být utvářeny do tablet, prášků, granulí, zrnek, žvýkacích pastilek, kapslí, kapalin, vodných suspenzí nebo roztoků, nebo podobných forem dávek, využívajících běžné zařízení a techniky známé v oboru. Preferovány jsou tabletové formy dávek. Tablety mohou obsahovat nosiče jako je laktóza a obilní škrob, a/nebo lubrikační činidla jako je stearat hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a sušeného obilního škrobu. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační a suspenzní činidla kombinovaná s aktivními složkami.

Když se připravují formy dávek obsahující sloučeniny popsané tímto vynálezem, mohou být sloučeniny také smíseny s běžnými excipiens jako jsou pojivá, včetně želatiny, předželatinovaného škrobu a podobné; lubrikanty, jako jsou hydrogenovaný rostlinný olej, kyselina stearová, a podobné; ředidly jako jsou laktóza, manóza a sacharóza; desintegranty jako jsou karboxymethylcelulóza a natrium glykolát škrobu;

β β

-<-9-9

9

9«

9*

9 · • 9 999

suspenzními činidly jako jsou povidon, polyvinylalkohol, a podobné; absorpčními činidly jako jsou kysličník křemičitý; konzervačními látkami jako jsou methylparaben, propylparaben a ¹ benzoat sodný; povrchově aktivními látkami ' jako jsou laurylsulfát sodný, polysorbát 80, a podobné; barvivý jako jsou F.D.& C. barviva a laky; příchuti; a sladidla.

Kompozice a způsoby podle vynálezu také mohou využívat * technologie kontrolovaného uvolňování. Tak, například, ar — é ~ s 1 c u č e n i- n y^mohoir, b ýt_ pro __ kontrolován é uvolňování v průběhu dní včleněny do sítě hydrofobního polymeru. Takové filmy kontrolovaného uvolňování jsou v oboru dobře známé. Zvláště upřednostňované systémy podávání jsou přes kůži. Jiné příklady polymerů běžně používané pro tento účel, které mohou být použity v předkládaném vynálezu zahrnují nedegradovatelný ethylenvinylacetátový kopolymer a degradovatelné kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, které mohou být užívány externě nebo interně. Jisté hydrogely, jako jsou póly(hydroxyethylmetakrylát) nebo póly(vinylalkohol) mohou být také užitečné, ale pro kratší cykly uvolnění než u ostatních polymerních uvolňovacích systémů, jako jsou ty zmíněné výše.

Aby byly terapeuticky účinné na cíle v centrálním nervovém *.·, systému, sloučeniny z předkládaného vynálezu by měly snadno proniknout bariérou krev-mozek, když jsou periferálně podávány. Sloučeniny, které nemohou proniknout bariérou krev-mozek, mohou být účinně podávány intraventrikulární cestou nebo jiným _e, odpovídájicím systémem podávání vhodným pro podávání do mozku.

Sloučeniny z předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě sterilního injektážního přípravku, například ijektážních vodných nebo olejnatých suspenzí. Tyto suspenze mohou být vytvářeny podle technik známých v oboru použitím vhodných i

··

zvlhčovačích nebo suspenzních činidel. Sterilními injektážními přípravky mohou být také sterilní injektážní roztoky nebo suspenze v netoxických parentálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být použity jsou voda, Ringrovo rozpouštědlo a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc, se sterilní, stabilní oleje běžně používají jako rozpouštědla nebo suspenzní media. Pro tyto účely , může být použit jakýkoliv stabilní nedráždivý olej včetně sVuhc^-c-ký-oh—mono^^.net)Q--^di-g_lyceridů. Mastné kyseliny, jako jsou olejová kyselina a její glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinového oleje, zvláště v jejich polyoxyethylované verzi, jsou užitečné při přípravě injektáží. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkoholová ředidla nebo disperzanty s dlouhým řetězcem.

Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podávat rektálně ve formě čípků. Tyto kompozice mohou být připraveny smísením léku s vhodným nedráždivým excipiens,· které je pevné při teplotě místnosti, ale taje v rektu, aby se uvolnil lék. Takové látky zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenové glykoly.

Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podávat lokálně, zvláště když příznaky určené k léčbě zahrnují orgány snadno lokálně přístupné, včetně neurologických poruch oka, kůže, nebo dolního střevního traktu. Vhodné lokální formulace se pro každou z těchto oblastí snadno připraví.

Pro lokální aplikaci do oka, sloučeniny utvářet do formy izotonickém sterilním fyziologickém přednostně do formy roztoků nebo oční použití, se mohou mikronizované suspenze v roztoku s upraveným pH nebo v izotonickém sterilním izotonickém • ·

fyziologickém roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních činidel jako benzylalkonium chlorid. Alternativně se mohou sloučeniny pro oční použití utvářet do formy masti r jako je petrolatum.

é..

Pro lokální aplikaci kůží, se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné masti obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou sloučeninu, například, v směsi s jednou nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé

-p --T^-pr.ooy.len.CTl vkol,.___________.... polyoxyethylenová a polyoxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda. Alternativně se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodné pleťové vody nebo krému obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například v směsi s jednou nebo více z následujících látek: ropný olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Lokální aplikace do dolního zažívacího traktu se může provádět formou rektálních čípků (viz. výše) nebo ve vhodné klystýrové formě.

Úrovně dávek na předpis, od asi 0,1 mg až asi do 10 000 mg aktivní složky sloučeniny, jsou užitečné při léčbě výše uvedených stavů, s upřednostňovanou úrovní od asi 0,1 mg do 1 * 000 mg. Množství aktivní složky, které se při výrobě jednotlivé dávky může kombinovat s materiálem nosiče se liší v závislosti » na léčeném pacientovi a zvláště na způsobu podávání. Obecně, in vitro výsledný účinek dávek poskytuje užitečné vedení ohledně správných dávek podávaných pacientovi. Užitečné jsou také studie na zvířecích modelech Způsoby pro určení správné úrovně dávek jsou v oboru dobře známé.

->·

Rozumí se však, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na množství faktorů včetně aktivity jednotlivých použitých sloučenin, věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci látek a závažnosti jednotlivé léčené nomoci a způsobu podávání.

K efektivní léčbě alopecie nebo podpoře sloučeniny používané při vynalezeném způsobu cl-lové~sblas11-..Rro—Λvto—účely ,ge_ sloučeniny místně přes kůži.

růstu vlasů musí snadno zasáhnout výhodně podávají

Pro místní aplikací kůží se mohou sloučeniny utvářet do formy vhodných mastí obsahujících suspendované nebo rozpuštěné sloučeniny, například směs jedné nebo více z následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenovou a polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Alternativně mohou být sloučeniny zformovány do vhodné pleťové vody nebo krému obsahujícího suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například ve směsi jedné nebo více z následujících látek: ropný olej, monostearat sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Sloučeniny se mohou podávat s jinými činidly revitalizujícími vlasy. Specifická výše dávek ostatních vlasových revitalizačních činidel závisí na dříve uvedených faktorech a účinosti lékové kombinace. Tento vynález také zvažuje jiné způsoby podávání známé ve farmacií.

Specifická ztělesnění vynalezených sloučenin jsou uvedena v tabulce I, II a III. Předkládaný vynález zvažuje využití sloučenin z tabulky I, II a III, níže uvedené, v kompozicích a • · ·

způsobech prevence a/nebo léčby neurologických poruchu zvířat, a jejich využití v kompozicích a způsobech léčby alopecie a podpory růstu chlupů u zvířat, a všech ostatních způsobech použití navržených v této specifikaci.

Tabulka I

	D je vazba a	R₂ je COOH
	č.	X	n	R1
	1	0	1	3,4,5-trimethylpentyl
	2	0	2	3,4,5-trimethylpentyl
	3	0	1	terč.butyl
	4	0	3	terč.butyl
	5	0	1	cyklopentyl
	6	0	2	cyklopentyl
	7	0	3	cyklopentyl
Φ·'¹	8	0	1	cyklohexyl
	9	0	2	cyklohexyl
	10	0	3	cyklohexyl
	11	0	1	cykloheptyl
	12	0	2	cykloheptyl
	13	0	3	cykloheptyl
	14	0	1	2-thienyl
	15	0	2	2-thienyl
	16	0	3	2-thienyl
	17	0	1	2-furyl

• 9 · «

9 9 ·

9 9 9

9999 9 9

9 ·

9999 · <

999

pokračování tabulky I
Č.	X	n	Rl
18	0	2	2-furyl
19	0	3	2-furyl
20	0	3	fenyl
21	0	1	1,1-dimethylpentyl
22	0	1	1,1-dimethylhexyl
23	0	3	tí υιιγι

Tabuika~xu'

ί·>

č	X	N	Ri	D	r₂
24	s	1	1,1-dimethylpropyl	ch₂	COOH
25	s	1	1,1-dimethylpropyl	Vazba	COOH
26	0	1	1,1-dimethylpropyl	ch₂	OH
27	0	1	1,1-dimethylpropyl	Vazba	SO₃H
28	0	1	1,1-dimethylpropyl	ch₂	CN
29	0	1	1,1-dimethylpropyl	Vazba	CN
30	0	1	1,1-dimethylpropyl	Vazba	tetrazolyl
31	s	1	fenyl	(CH₂)₂	COOH
32	s	1	fenyl	(CH₂)₃	COOH
33	s	2	fenyl	ch₂	COOH
34	0	1	1,1-dimethylpropyl	Vazba	conh₂
35	0	2	1,1-dimethylpropyl	Vazba	conh₂
36	s	2	2-furyl	Vazba	po₃h₂
37	0	2	Propyl	(CH₂)₂	COOH

—·-·—«• · · » · • ··· • · ···· ·

38	1	Propyl	(CH₂) 3	COOH
39	1	Terč.butyl	(CH₂) 4	COOH
40	1	Methyl	(CH₂) 5	COOH
41	2	Fenyl	(CH₂) 6	COOH
42	2	3,4,5-trimethoxyfenyl	ch₂	COOH
43	2	3,4,5-trimethoxyfenyl	ch₂	Tetrazolyl

	č.	n	X	D	r₂	Ri
	44	1	s	vazba	COOH	fenyl
	45	1	0	vazba	COOH	a-methylbenzyl
	46	2	0	vazba	COOH	4-methylbenzyl
	47	1	0	vazba	tetrazol	benzyl
fc?	48	1	0	vazba	SO₂H	a-methylbenzyl
	49	1	0	ch₂	COOH	4-methylbenzyl
'fc;	50	1	0	vazba	SO₂HNMe	benzyl
	51	1	0	vazba	CN	a-methylbenzyl
	52	1	0	vazba	po₃h₂	4-methylbenzyl
	53	2	0	vazba	COOH	benzyl
A	54	2	0	vazba	COOH	a-methylbenzen
	55	2	0	vazba	COOH	4-methylbenzyl
	56	2	s	vazba	COOH	3,4,5-trimethoxy -pentyl
	57	2	0	vazba	COOH	cyklohexyl
	58	2	0	vazba	PO₂Het	isopropyl

pokračování tabulky III

č.	n	X	D	r₂	Ri
59	2	0	vazba	P0₃Hpropyl	ethyl
60	2	0	vazba	PO₂(Et)₂	methyl
61	2	0	vazba	OMe	terč.butyl
62	1	0	vazba	OEt	n-pentyl
63	2	0	vazba	Opropyl	n-hexyl
64	1	0	vazba	Obutyl	uyKiuiitiAyi
65	1	0	vazba	Opentyl	cyklohexyl __________ 1___J______3 ... —............. ........ .
66	1	0 '	v d. ž d d
67	1	0	vazba	SMe	n-oktyl
68	1	0	vazba	SEt	n-nonyl
69	2	0	vazba	Spropyl	2-indolyl
70	2	0	vazba	Sbutyl	2-furyl
71	2	0	vazba	NHCOMe	2-thiazolyl
72	2	0	vazba	NHCOEt	2-thienyl
73	1	0	ch₂	N(Me)₂	2-pyridyl
74	1	0	(CH₂)₂	N(Me)Et	1,1-dimethylpropyl
75	1	0	(CH₂)₃	NOC(Me)2	1,1-dimethylpropyl
76	1	0	(CH₂)₄	CONHMe	1,1-dimethylpropyl
77	1	0	(CH₂)s	CONHEt	1,1-dimethylpropyl
78	1	0	(CH₂) 6	CONHpropyl	1,1-dimethylpropyl
79	1	0	vazba	CONH(O)Me	benzyl
80	1	0	vazba	CONH(0)Et	α-methylfenyl
81	1	0	vazba	CONH(0)propyl	4-methylfenyl
82	1	0	(CH₂)₂	COOH	benzyl
83	1	0	vazba	COOH	α-methy1fenyl
84	1	0	vazba	COOH	4-methylfenyl
85	1	0	CH₂	COOH	1,1-dimethylpropyl
86	1	0	(CH₂) ₂	COOH	1,1-dimethylbutyl
87	1	0	(CH₂) ₃	COOH	1,1-dimethylpentyl
88	1	0	(CH₂) 4	COOH	1,1-dimethylhexyl
89	1	0	(CH₂) 5	COOH	1,1-dimethylethyl

<y i·?

pokračováni tabulky III

č.	n	X	D	r₂	Ri
90	1	0	(CH₂) e	COOH	isopropyl
91	1	0	(CH₂)₇	COOH	terč.butyl
92	1	0	(CH₂)s	COOH	1,1-dimethylpropyl
93	1	0	(CH₂) 9	COOH	benzyl
94	1	0	(CH₂) io	COOH	1,1-dimethylpropyl
95	1	0	C₂H₂	/-«rxrxtj OUUil	cyklohexylmethyl
96	1	0	2-OH, Et	COOH	1,1-dimethylpropyl
		_	... -O 1 _____J_____Cl — ......... - --	..............	1_. 1 .H.n mořhul rvrnnul -

98	1	s	isopropyl	COOH	1,1-dimethylpropyl
99	2	s	terč.butyl	COOH	fenyl
100	2	0	2-nitrohexyl	COOH	1,1-dimethylpropyl
101	1	0	(CH₂)₂	CN	1,1-dimethylpropyl
102	1	0	(CH₂)3	CN	1,1-dimethylpropyl
103	3	0	vazba	CONHNHSO₂Me	benzyl
104	3	0	vazba	CONHNHSO₂Et	a-methylfenyl
105	3	0	vazba	CONHSO₂Me	4-methylfenyl
106	1	0	vazba	CONHNHSO₂Et	fenyl
107	2	0	vazba	CON(Me)CN	a-methylfenyl
108	1	0	vazba	CON(EtúCN	4-methylfenyl
109	1	0	(CH₂)₂	COOH	methyl
110	1	0	(CH₂)₃	COOH	ethyl
111	1	0	(CH₂)₄	COOH	n-propyl
112	1	0	(CH₂)₅	COOH	terč.butyl
113	1	0	(CH₂) ₆	COOH	pentyl
114	1	0	(CH₂)₇	COOH	hexyl
115	1	0	(CH₂) 8	COOH	septyl
116	1	0	(CH₂)₉	COOH	oktyl
117	1	0	c₂h₂	COOH	cyklohexyl

118 vazba

1,1-dimethylpropyl pokračování tabulky III Č. η X D

119 i 0 vazba

120 1 O

Me

Ri

1,1-dimethylpropyl

121 1 O vazba

122 1 O vazba

1,1-dimethylpropyl

125 1 O vazba

1,1-dimethylpropyl

Specifické ztělesnění předkládaného vynálezu také zahrnuje sloučeninu 139:

. Sloučenina 139

Dodatečně nárokované nebo komparativní karboxylové kyseliny a isostery N-heterocyklických sloučenin podle předkládaného vynálezu, které také vykazují významné neurotropické účinky a účinky na růst vlasů jsou zobrazeny níže v tabulce IV:

Tabulka IV

Slč.	n	Y-(Z)n
1 L 'r.	a Ri
D	r₂	L
A/137	1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
B/138	2	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
C	1	vazba	COOH	SO₂	benzyl
D/26	1	ch₂	OH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
E/30	1	vazba	tetrazol 1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl

Pokračování tabulky IV

	Slč.	n	D	r₂
e	F/29	1	vazba	-CN
	G/35	2	vazba	CONH₂
		kde	Y a Z	jsou pro
	H	1	vazba	COOH
	.. .........T ...........	... 1..	.....vazba	COOH

L Ri

1,2-dioxoethyl 1,1-dimethylpropyl

1,2-dioxoethyl 1,1-dimethylpropyl loučeniny A-G uhlíkové atomy

1,2-dioxoethyl 1,1-dimethylpropyl .1,2-dioxoethyl 1,1-dimethylpropyl kde Z je pro sloučeninu H atom S a kde je Y atom S pro sloučeninu I.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic, které obsahují:

(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují:

(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, neurologických poruch a poškození nervů nebo podporu růstu nervů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

> (i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu vlasů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

Sloučeniny se mohou podávat s dalšími neurotropickými člnidlv jako jsou neurotropický růstový faktor, mozkový odvozený růstový faktor, gliální odvozený růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a jejich aktivními, dělením získanými deriváty, kyselým růstovým faktorem fibroblastů, zásaditým růstovým faktorem fibroblastů, od krevních destiček odvozenými růstovými faktory, neurotropinem-3 nebo neurotropinem 4/5. Úroveň dávek dalších neurotropických látek závisí na dříve konstatovaných činitelích a neurotropické účinnosti kombinace látek.

Způsoby podle předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití kterékoliv ze sloučenin popsané v tabulkách' I, II, III, IV a ostatních sloučenin zde ztělesněných, při přípravě léku pro léčbu nemocí jako je periferální neuropatie způsobená fyzickým zraněním nebo onemocněním, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku, Alzheimerovou nemocí, Parkinsonovou nemocí a amyotropní laterální sklerózou. Předkládaný vynález se také vztahuje k použití sloučenin karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin k léčbě výše uvedených neuropatií, neurologických poruch a neurologického poškození.

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířat, který zahrnuje podáváni účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylových kyselin řečenému zvířeti. Předkládaný vynález se také vztahuje k použití nově vytvořených sloučenin a kompozic při přípravě léku pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířat.

Vvnalezený způsob je obzvláště užitečný pro léčbu mužského typu alopecie, stařecké alopecie, alopecie aerata, alopecie vzniklé z důvodu poruch pokožky nebo nádorů, alopecie vzniklé z léčby rakoviny jako je chemoterapie nebo ozařování, a alopecie vzniklé ze systémových poruch jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece.

Rozumí se však také, že každého jednotlivého pacienta specifická závisí na úroveň dávek pro různých faktorech včetně aktivity použitých specifických sloučenin, věku, tělesné váze, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravování, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažností jednotlivé nemoci nebo poruchy, která se léčí a způsobu podávání.

MPTP model Parkinsonovy nemoci u myší

Jako zvířecí model Parkinsonovy nemoci se použilo MPTP poškození dopaminergických neuronů u myší. Čtyři týdny staří samci CDI bílých myší dostávali dávku intraperitonálně 30 mg/kg MPTP po dobu 5 dní. Vynalezené sloučeniny (4mg/kg) nebo vehikulum se podávaly podkožně společně s MPTP po dobu 5 dní, stejně jako po dobu dalších 5 dní následujících po zastavení

podávání MPTP. Po 18 dnech od podávání MPTP byla zvířata utracena, striata byla odpitvána a homogenizována. Aby se kvantifikovalo přežití a obnova dopaminergických neuronů, provádělo se imunovybarvení sagitálních a koronárních částí mozku anti-tyrosin hydroxylázou Ig. Ve srovnání k nepoškozenými zvířaty, byl u zvířat ošetřovaných MPTP . a vehikulem zpozorován podstatný úbytek funkčních dopaminergických zakončení. Při jiném pokusu, se testovací sloučeniny podávaly pouze následně po poškození způsobeném MPTP. Takže, po té co se zvířatům 5 dní nndával MPTP. uolvnulv další 3 dny než se 8. den zahájilo podávání léku ústy. Zvířata byla ošetřována vynalezenými sloučeninami (0,4 mg/kg), podávanými ústně, jednou za den celkem 5 dní. 18. den se zvířata utratila a analýzovala se jak je uvedeno výše. Tabulka V představuje procentickou obnovu dopaminergických neuronů v prvním (současně dávkovaném) vzorku zvířat, kterým se podávaly sloučeniny karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny.

Tabulka V, níže uvedená, zobrazuje výrazný neuroregenerativní účinek vynalezených sloučenin karboxylové kyseliny nebo isosterům karboxylové kyseliny příbuzných sloučenin a představuje neurotropickou schopnost isosterů karboxylových kyselin jako skupinový jev, že poškozená zvířata, kterým se podávají sloučeniny karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin vykazují výraznou obnovu vybarvených TH dopaminergických neuronů.

Tabulka V - MPTP neurodegenerativní model % Obnovy

Sloučenina	A	26,7	%
Sloučenina	B	není	definováno
Sloučenina	C	24,4	Q. O
Sloučenina	D	23,2	O, O

Pokračování tabulky V

Sloučenina	E	19,6	o 0
Sloučenina	F	34,1	o 5
Sloučenina	G	46,5	Q. o
Sloučenina	H	14,0	O, O
Sloučenina	I	není	definováno

Procento hustoty striatální inervace se v částech mozku Vxrani-í f ikovalo pomocí anti-tyrosinové hydroxylázy imunoglobulinu, která je indikativní pro funkční dopaminergické neurony. 23% hustota striatální inervace u zvířat předem ošetřovaných pouze vehikulem, kterým se podávalo vehikulum během ošetřování ústně, naznačuje normální nepoškozenou striatální tkáň. Hustota striatální inervace se snížila na 5 % u zvířat předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo vehikulum během léčby ústy, a naznačuje poškození způsobené MPTP. Překvapivě se hustota striatální inervace zvýšila 8 až 13 % u zvířat předem ošetřených MPTP, kterým se podávalo během léčby 0,4 mg/kg sloučenin podle tohoto vynálezu ústy, a naznačuje podstatnou regeneraci neuronů po poškození způsobeném MPTP.

Následující příklady vysvětlují upřednostňovaná ztělesnění tohoto vynálezu a nejsou současně mimoto konstruovány jako limitující tento vynález. Všechny polymerní molekulární hmotnosti vyjadřují průměrné molekulární hmotnosti. Všechny procentické údaje jsou založeny, pokud není jinak uvedeno, na procentech hmotnostních konečného doručovacího systému nebo připravené formulace a všechny se celkově rovnají 100 % hmotnostním.

Příklady použití vynálezu i· ν'

Vynalezené sloučeniny se mohou při využití zavedených chemických přeměn připravit různými syntézními kroky. Ukázkový obecný způsob syntézy předkládaných sloučenin je popsán ve schématu I. N-glyoxylprolinové deriváty se mohou připravit zreagováním L-prolinmethylesteru s methyloxalylchloridem jak je ukázáno ve schématu I. Výsledné oxamáty se mohou zreagovat s řadou uhlíkatých ' nukleofilů, aby se získaly sloučeniny používané v předkládaném_yynálezu. ___ _ _

Schéma I

CO₂CK₃

RLi nebo RMgX

Příklad 1 (Sloučenina 137)

Syntéza (2S) - 1 - (3,3 - dimethyl - 1,2 - dioxopentyl) - 2 -pyrrolidinkarboxylátu.

a. Syntéza (2S)-1-(3,3-dimethyl-l,2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu.

Směs L-prolinmethylesterhydrochloridu (3,08 g, 18,60 mmol) a triethylamin (9 ml) v bezvodém methylchloridu se ochladila na O °C a působilo se na ní triethylaminem (3,92 g, 38,74 mmolu,

2,1 ekvivalentu). Po míchání utvořené suspenze pod dusíkovou <

• · · · * .· ··;· · ; :

atmosférou po 15 minut, se po kapkách přidal roztok methyloxalylchloridu (3,20 g, 26,12 mmolu) v methylenchloridu (45 ml). Výsledná směs se míchala při O °C po 1,5 hodiny. Po zfiltrování, aby se odstranily pevné části, se organická fáze promyla vodou, sušila se na MgSO₄ a koncentrovala. Surové zbytky se čistily v silikagelové koloně, vymývaly se 50 % ethylacetátu v hexanu, aby se získalo 3,52 g (88 %) produktu jako načervenalý olej. Směs cis-trans amidových rotamerů; data získaná pro trans rotamer. ³Η NMR (CDCI3) : δ 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, _2H); _3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H celkově)'; 4,86 (dd, 1H, J = 8,4, 3,3).

b. Syntéza methyl(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu.

Roztok methyl(2S) - 1 - (1,2-dioxo-2-methoxyethyl) - 2 -pyrrolidinkarboxylátu (2,35 g, 10,90 mmolu) v 30 ml tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen na -78 °C a působilo se na něj 14,2 ml 1,0 M roztoku 1,1-dimethylpropylmagnesiumchloridu v THF. Po míchání výsledné homogenní směsi při -7 8 °G po 3 hodiny, se směs nalila do nasyceného chloridu amonného (100 ml) a extrahovala do ethylacetátu. Organická fáze se promyla vodou, sušila a koncentrovala a surový materiál se čistil v silikagelové koloně, vymývané 25 % ethylacetátu v hexanu, aby se získalo 2,10 g (75 %) oxamátu jako bezbarvého oleje, ^XH NMR (CDCls) : δ 0,88 (t, 3H) ; 1,22, 1,26 (s, 3H každý); 1,75 (dm,

2H); 1,87 až 2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H) ; 3,76 (s,

3H); 4,52 (dm, 1H, J = 8,4, 3,4).

c. Syntéza (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolídinkarboxylové kyseliny (sloučenina 137).

Směs methyl (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2» φ

-φ-β β se

-pyrrolidinkarboxylátu (2,10 g, 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) a methanolu (50 ml) se míchala při teplotě O °C po 30 minut a přes noc při teplotě místnosti. Směs se acidifikovala na pH 1 pomocí 1 N HC1, zředěné vodou a extrahovala do 100 ml methylen chloridu. Organický extrakt se promyl solankou a koncentroval, aby se získalo 1,73 g (87 %)) sněhově bílé pevné látky, která nevyžadovala další čištění. ^;H NMR (CDCI3) : δ 0,87 (t, 3H) ;

1,22, 1,25 (s, 3H každý); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3); 4,55 (dd, 1H, J = 8,6, 4,1) .

Schéma II

Vynalezené syntetizovat substitucí strukturu struktury s sloučeniny obsahující , při využití výše substrátů obsahujících srovnatelnými substrá můstky.

kruhy s můstky uvedeného schéma N-heterocykličkou ty obsahujícími se mohou syntézy, kruhovou kruhové • · · e · · • · · · · • ····*· · • · · · · · ···· · ·· ··· ··

Příklad 2 _t

Syntéza (2S) - 1 - ( 1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) -2 -pyrrolidinkarboxamidu (sloučenina 34).

Isobutylchloroformát (20 mmolu, 2,7 ml) se za míchání přidala k roztoku obsahujícímu (2S)-1-(1,2-dioxo-3, 3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylovou kyselinu (4,89 g, 20 mmolu) (z příkladu 1) v 50 ml methylenchlorídu při -10 °C. Po 5 minutách___se po kapkách přidal amoniak (20 mmolu, 10 ml 2M ethylalkoholového roztoku). Po 30 minutách míchání při -10 °C se reakční směs zahřála na teplotu místnosti. Směs se zředila vodou a extrahovala do 200 ml methylenchlorídu. Organický extrakt se koncentroval a dále čištěn silikagelem, aby poskytl 4,0 g produktu jako bílé pevné látky (81,8% výtěžek). ^XH NMR (CDCls) : δ 0,91(t, 3H, J = 7,5); 1,28 (s, 6H, každý); 1,63 až

1,84 (m, 2H) ; 1,95 až 2,22 (m, 3H); 2,46 (m, 1H); 3,55 až 3,67 (m, 2H); 4,67 (t, 1H, J = 7,8);'5,51 až 5,53 (br, 1H, NH) ; 6,80 (br, 1H, NH).

Příklad 3

Syntéza (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) - 2 -pyrrolidinkarbonitrilu.

K roztoku 0,465 ml DMF (6 mmolu) v 10 ml .acetonitrilu se při 0 °C přidalo 0,48 ml (5,5 mmolu) oxalylchloridu. Bílá sraženina, která se okamžitě vytvořila, byla provázena vývojem plynu. Když reakce skončila, přidal se roztok 1,2 g, (5 mmolu) (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxamidu (z příkladu 2) v 2,5 ml acetonitrilu. Když se směs stala homogenní, přidalo se 0,9 ml (11 mmolu) pyridinu. Po 5 minutách se směs zředila vodou a extrahovala 200 ml ethylacetátu.

Λ

Organická vrstva se koncentrovala a dále čistila silikagelem, aby se získalo 0,8 g produktu jako bílé pevné látky (72% výtěžek). ^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 0,87 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,03 až 2,33 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 4,73 (m, IH).

Příklad 4

Syntéza (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) - 2 -pvrroli di ntetra znli: . ř s 1 oučeni na_ 3Ω _____________________

Směs (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl) - 2 -pyrrolidinkarbonitrilu (222 mg, 1 mmol) (z příkladu 3), NaN3 (81 mg, 1,3 mmolu) a NH4CI (70 mg, 1,3 mmolu) ve 3 ml DMF se míchala při 130 °C po 16 hodin. Směs se koncentrovala a čistila silikagelem, aby poskytla 200 mg produktu jako bílé pevné látky (75,5% výtěžek). ^XH NMR (CDC1₃) : δ 0,88 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (s, 6H); 1,68 (m, 2H); 2,05 až 2,36 (m, 3H); 2,85 (m, IH); 3,54 (m, IH); 3,75 (m, IH); 5,40 (m, IH).

Příklad 5

In vivo Test tvorby chlupů na 6 černých myších C57 černých myší C57 se použilo k demonstraci vlasových revitalizačních vlastností N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin. Původci se nyní odvolávají na obrazy. Obrazy 1 a 2, zobrazují 6 černých myší C57, přibližně 7 týdnů starých, které mají na svých zadních čtvrtinách vyholenou oblast asi 5 cm x 5 cm, jz. které jsou odstraněny všechny chlupy. Postupovalo se opatrně, aby se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly nebo neodřely. Jak naznačovala narůžovělá barva kůže, byla zvířata v anagení β β »4» · · · « · · · · · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · • · * • · · • ···· • · ·« · A · růstové fázi. S odvoláním na obraz 2, ošetřovala se 4 zvířata ze skupiny místním podáváním 20% propylenglykolového vehikula (obr. 2) nebo neuroimunofilinovými ligandy rozpuštěnými ve vehikulu. Zvířata byla každých 48 hodin ( celkem 3 aplikace během 5 dní) ošetřována vehikulem nebo neurofilinovými ligandy a růst chlupů se nechal probíhat po 6 týdnů. Růst chlupů byl kvantifikován procenty vyholené oblasti pokryté nově vyrostlými chlupy během tohoto časového období.

Obr.2 ukazuje, že zvířata ošetřovaná vehikulem vykazovala pouze malý růst chlupů v skvrnách nebo chomáčích, s méně než 3 % vyholené oblasti pokryté novým růstem.

V protikladu, obr.3 ukazuje, že zvířata ošetřovaná po 2 týdny sloučeninami N-heterocyklických karboxylových kyselin tj. sloučenou A (137), sloučeninou B (138) a sloučeninou G (35) vykazují dramatický růst chlupů, pokrývající více než 25 % vyholené oblasti u všech zvířat.

Obr.3 ukazuje relativní růst chlupů na 6 oholených černých myších ze vzorku C57 po 14 dnech potom, když byly ošetřovány Nheterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin. Myším byla na zádech vyholena oblast asi 5x5 cm, ze které' byly odstraněny všechny chlupy. Postupovalo se opatrně, aby se pod chlupy ležící vrstvy pokožky nepořezaly nebo neodřely. Sloučeniny v koncentraci 1 pmol na mililitr se opatrně aplikovaly na vyholenou oblast myší (5 myší ve skupině) třikrát týdně. Růst chlupů se vyhodnotil po 14 dnech od počátku ošetřování uvedenými látkami. Relativní stupnice pro hodnocení růstu chlupů byla následující:

= žádný růst, = začátek růstu v malých chomáčích, = růst chlupů pokrývající <25 % vyholené oblasti,

0 00 0 « 0 · · Φ ·· • · · · · · • ···· 0 · · 0

9 0 0 0

0-0-0-0...... 0 -- -'0 0----00 0

0

00------0 = růst chlupů pokrývající >25 % vyholené oblasti, ale méně než 50 % vyholené oblasti, = růst chlupů pokrývajících >50 % vyholené oblasti, ale méně než 75 % vyholené oblasti, = kompletní pokrytí vyholené oblasti chlupy

Příklad 6

Může se připravit pleťová voda obsahující následující i cí . _ _ ___,_ _______________ _ _____ _ __ . , ________

	.(%).
95% ethanol	80, 0
N-heterocyklická karboxylová kyselina. nebo isoster karboxylové kyseliny	10,0
acetát α-tokoferolu	0,01
Ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje	0, 5
Čištěná voda	9,0
Vůně a barvivo	Podle potřeby

Do 95% ethanolu se přidá N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny, acetát atokoferolu, ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs sé míchá a rozpustí, a k směsi se přidá čištěná voda, abychom získlai průhlednou kapalnou pleťovou vodu.

Denně se může jednou nebo dvakrát aplikovat 5 ml pleťové vody na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecií.

Příklad 7

Může se připravit pleťová voda obsahující uvedenou následující kompozici.

	(%)
95% ethanol	80,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny	0,005
Binokitol	0,01
Ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého -v~ 4 S-, AL 1 q Q	0, 5

Čištěná voda	19,0
Vůně a barvivo .	Podle potřeby

Do 95% ethanolu se přidá N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny, acetát atokoferolu, ethylenoxidový (40 molů) produkt adice ztuženého ricínového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá a rozpustí, a k směsi se přidá čištěná voda, abychom získali průhlednou kapalnou pleťovou vodu.

Pleťová voda se může aplikovat sprejem jednou až 4-krát denně na místo jevící výraznou plešatost nebo alopecii.

Příklad 8

Může se připravit emulze z fáze A a fáze B, které má následující složení.

Fáze A	( % )
Velrybí vosk	0,5
Cetanol	2,0

Vazelína	5,0
Skvalan	10,0
Monostearat polyoxyethylenu (10 molů)	2,0
Monooleát sorbitanu	1,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny	0,01
£ a£<5 JO	O, O
Glycerin	10,0
'ďb Cciia’’ 'wůa'	Ό 27 _r U^r
Vůně, barvivo a konzervační činidlo	Podle .pořeby

Fáze A a fáze B se jedna po druhé zahřívají, roztaví a udržují se při 80 °C. Obě fáze se potom smísí a ochladí se za míchání na normální teplotu, aby se získala emulze.

Emulze může být na místa s výraznou plešatostí nebo alopecií aplikována sprejem jednou až čtyřikrát za den.

Příklad 9

Z fáze A a fáze B, které mají následující složení se může připravit krém.

Fáze A	(%)
Kapalný parafin	5,0
Cetostearol	5,5
Vazelína	5,5
Monostearat glycerinu	33,0
2-okyldodecylether polyoxyethylenu (20 molů)	3,0
Propylparaben	0,3

-e e —$- • · ·	-e-e- ·- ·	• » ·	• · 9	«	• 9 9
•	• ·	• ·	•	•	•	9
•	• · · ·	« · ·	•	• ·	•	9
•	•	• ·	•	•	•	9
• · « ·	•	• ·	• · ·	'» 9		«.·»

Fáze B	(%)
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny	0,8
Glycerin	7,0
Dipropy1englykol	20,0
Polyethylenglykol 4000	5,0
Natrium hexametafosfát	0,005
Čištěná voda	44,895

— FÚZO' -A 3C ZZhřcjc—Z— rezte.-V-í j co nři 7Ω Fáze B se přidá do fáze A a směs se míchá, aby se získala emulze. Emulze se potom ochladí, aby se získal krém.

Krém se na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecii může aplikovat jednou až 4-krát denně.

Příklad 10

Může se připravit kapalina obsahující následující kompozici.

ir

Polyoxyethylenbutylether Ethanol

N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny

Propylenglykol

Polyoxyethylenový derivát ztuženého ricínového oleje (80 molů ethylenoxidového produktu adice)

Vůně (%) 20,0 50,0 0, 001

5, 0 077

Podle potřeby (i

_____________ ______;__flgg S 0___· ♦___L .....C < ·___6 6__6 6 8

Čištěná voda

Podle potřeby

Do ethanolu se přidá polyoxyethylenbutylether, propylenglykol, polyoxyethylenový derivát ztuženého ricinového oleje a N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny a vůně. Výsledná směs se míchá a do směsi se přidá čištěná voda, aby se získala kapalina.

_Kapalina se_může na místa postižená výraznou plešatostí nebo alopecií aplikovat jednou až 4-krát denně.

Příklad 11

Může se připravit šampon obsahující následující kompozici.

	(%)
Natrium laurylsulfát	5,0
Laurylsulfát triethanolaminu	5,0
Betainlauryldimethylaminoacetát	6, 0
Ethylenglykoldistearat	2,0
Polyethylenglykol	5,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny	5,0
Ethanol	2,0
Vůně	0,3
Čištěná voda	69,7

Do 69,7 g čištěné vody se přidá 5,0 g natrium laurylsufátu, 5,0 g laurylsulfáttriethanolaminu, 6,0 g betainlauryldimethylaminoacetátu. Potom se směs, která se získá po přidání 5,0 g N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny, 5,0 g polyethylenglykolu a 2,0 g distearatu ethylenglykolu v 2,0 g ethanolu, dále míchá, a následně se přidá 0,3 g vůně. Výsledná směs se zahřeje a následně se ochladí, aby se získal šampon.

Šampon se může používat na vlasovou pokožku hlavy jednou nebo dvakrát denně.

Příklad 12

Pacient trpí stařeckou alopecii. N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 13

Pacient trpí mužským typem alopecie. N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 14

Pacient trpí lokální alopecii. N-heterocyklická karboxylové kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 15

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou poškozeními kůže. N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 16 _Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou nádory. N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou pacientovi podávat. Očekává sé, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 17

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou systémovými poruchami, jako jsou poruchy výživy nebo poruchy vnitřní sekrece. N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů

Příklad 18

Pacient ‘trpí ztrátou vlasů způsobenou chemoterapií. N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje, se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 19 ·'· • v « »^-· ♦— • · · · • ······ • · · ·»·· · ·· ι-β-β— e—ee— • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou ozařováním. N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje se mohou pacientovi podávat. Očekává se, že se po ošetřování objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 20

Pacient trpí neurodegenerativní nemocí. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která jA obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 21

Pacient trpí neurologickou poruchou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-

-heterocyklického obsahuje. Očekává pacient vyléčí.	kruhu nebo farmaceutická kompozice, se, že se zlepší stav pacienta	která je nebo se
Příklad 22
Pácient trpí	mrtvicí. Podává se mu karboxylová	kyselina

nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 23

Pacient trpí Parkinsonovou nemocí. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N58 • · t » · · · · * i»······ * · * · * * • · · · · · · · ··· 9 9 9 9.9 9- 9 9 9,9 9

-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 24

Pacient trpí Alzheimerovou chorobou. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny Nheterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

v

Příklad 25

Pacient trpí periferální neuropatií. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-

	-heterocyklického obsahuje. Očekává pacient vyléčí.	kruhu se,	nebo farmaceutická kompozice, která je
že se	zlepší stav pacienta	nebo	se
A	Příklad 26
lf	Pacient trpí amyotropickou laterální sklerózou. Podává mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny -heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje. Očekává se, že se zlepší stav pacienta nebo	se N- je se

pacient vyléčí.

Příklad 27 « βί

Pacient utrpěl poranění páteře. Podává se mu karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která je obsahuje. Očekává iif' X -v X se, že se zlepší stav pacienta nebo se pacient vyléčí.

Příklad 28 ♦

Pacient je ohrožen neurodegerativním onemocněním nebo ___________ npiirnl.ogickou poruchou. Podává se mu profilaktičky karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje stejnou sloučeninu. Očekává se, že pacient bude ochráněn před některými nebo všemi účinky nemoci nebo poruchy nebo se podstatně zlepší jeho stav nebo se pacient proti neléčeným pacientům vyléčí.

Vynález, je takto popsán, je zřejmé, že může být variován mnoha způsoby. Tyto variace by se neměly považovat za odchylky od myšlenky a rozsahu vynálezu a všechny takové modifikace jsou určeny k tomu, aby byly k zahrnuty do následujících nároků.

Claims

Patentové nároky jCo jo -nárokováao j-e-é

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

-(CH₂) n

C

X •N D' I r\ i ve které n j e 1 a ž 3 ;

X je buď O nebo S;

Ri je vybrána ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce, C₂-C₉ přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl;

r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³ a Z, kde

R³ a Z jsou nezávisle vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl; skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C₆přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁷, kde R⁷je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C₂-Cgpřímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát; za předpokladu, že:

když η = 1 a D je vazba a R₂ je COOH, pak Ri není C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, C₅-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, fenylamin, 2-(3,4-dichlorofenyl)ethyl, hydroxy, ethoxy nebo benzyl nebo Ari, kde Ari je 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo fenyl, a kde řečený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo Ar_x jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, skupin hydroxy a nitro, trifluormethylu, C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylu, C₂-C₉ přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C₂-C₄ alkenoxylu, fenoxylu, benzyloxylu, COOH a aminoskupiny;

dále za předpokladu, že:

když η = 1 a D je vazba, a R₂ je isoster karboxylové kyseliny -CONZ (R³) , a Z je vodík nebo Ci-C6 alkyl, a R³ je fenyl nebo C2-C₆přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde řečený alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo více pozicích skupinou Ar₂ jak je definovaná níže, C3-C9 cykloalkyl, cykloalkyl připojený methylem nebo 0₂-0ε přímým nebo rozvětveným alkylovým nebo alkenylovým řetězcem, C1-C4 alkylester nebo Ar₃, kde Ar3 je vybraná ze skupiny skládající se z 2-indolylu, 3-indolylu, 2-furylu, 3-furylu, 2-thiazolylu, 2thienylu, 3-thienylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu, 4-pyridylu nebo fenylu, které mají 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupiny, trifluormethylu, Ci-C₆ přímého nebo rozvětveného alkylu, C₂-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, C1-C4 alkoxylu, C₂-C₄ alkenoxylu, fenoxylu, benzyloxylu a amino skupiny; kde 'β· řečený alkylester je popřípadě substituován fenylem; nebo R³ je fragment:

kde R₄ je vybrána ze skupiny skládající se z přímého nebo rozvětveného Ci-C₈ alkylového řetězce popřípadě substituovaného C₃-C₈ cykloalkylem, benzylem nebo Ar₂ jak je definována níže, a kde R₂ je COOZ nebo CONR⁶, kde R^D_je vybrán ze sjču^ný^sTti-ďdajřin^ se z vodíku, Ci-C₆ přímého nebo rozvětveného alkylu a C₂-C₆přímého nebo rozvětveného alkenylu a kde Rs je vybrán ze skupiny skládající se z fenylu, benzylu, Ci-C₆přímého nebo rozvětveného alkylu a C₂-C₆ přímého nebo rozvětveného alkenylu, kde řečený alkyl nebo alkenyl je popřípadě substituován fenylem;

pak Ri není C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C₉přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, substituovaný thiofen nebo Ci-C₄ alkoxy, kde řečený alkyl nebo alkenyl je popřípadě substituován v jedné nebo více pozicích C₃-C₈ cykloalkylem, C5-C7 cykloalkenylem nebo Ar₂, kde Ar₂ je definována níže, kde řečené alkylové, alkenylové, cykloalkylová nebo cykloalkenylové skupiny mohou být popřípadě substituovány Ci~C₄ alkylem, C₂-C₄alkenylem nebo hydroxy skupinou, a kde Ar₂ je 1-naftyl, 2naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo fenyl, které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny skládající se z vodíku, halogenu, hydroxy a nitro skupin, trifluormethylu, Ci-C₆ přímého nebo rozvětveného alkylu, C₂-C6 přímého nebo rozvětveného alkenylu, Ci-C₄ alkoxylu, C₂-C₄ alkenoxylu, fenoxylu, benzyloxylu a amino skupiny;

dále za předpokladu, že:

když n = 1, aXjeO, aDje vazba, a R₂ je -CONH₂, pak Ri není, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, 463 • · · • ···* ·

-methylpentyl, indolyl, fenyl nebo hydroxyfenyl; dále za předpokladu, že:

když n = 1, a X je 0, a D je vazba, a R₂ je kyano skupina, pak »' Ri není methyl;

dále za předpokladu, že:

fr. když n = 2, a X je 0, a D je vazba, a R₂ je CONZ (R³) , a Ri je ethoxy, pak R³ nebo Z není halogenem substituovaný fenyl; dále za předpokladu, že:

když n = 2, a X je O, a D je vazba, a R₂ je C0NZ(R³), a Ri je substituovaný thiofen nebo terahydropyranoxy nebo methoxy skupina, pak R³ nebo Z není Ci-C₄ alkylesterem substituovaný“ ethyl;

dále za předpokladu, že:

když n = 2, a X je 0, a D je vazba, a R₂C0NZ(R³) a Ri je ethoxy, pak R³ nebo Z není 4-chlorfenyl; dále za předpokladu, že:

když n =2, aXjeO, aDje vazba, a R₂ je CONZ(R³) a Ri je cyklohexyl, pak R³ nebo Z není fenylem substituovaný ethyl nebo propyl;

dále za předpokladu, že:

když D je CH₂, pak R₂ není -OMe, -NHMe nebo substituovaný -NHcyklohexyl;

ťfr¹' _v dále za předpokladu, ze: když D je CH₂, a R₂ je -OH, pak Ri není fenyl nebo pyrrolidinmethanol; dále za předpokladu, že:

když n = 2, aXjeO, aDje vazba, a R₂ je COOH, pak Ri není methyl, terč.butyl, 1,l-dimethyl-2-methyl-propyl, fi

1,1-dimethyl-propyl, methoxy a ethoxy skupiny, fenyl, tetrahydropyranoxy skupinou substituovaný C₄-C₆ alkyl, 1-methyl1 - methoxyamid, 1 - methylcyklohexyl, 3 - jodofenyl, 3 -methylestercyklopentyl, 1,l-dimethyl-6-fenyl-hex-3,5-dioxy nebo trimethoxyfenyl.

'Τ ·«·
2. Sloučenina podle nároku 1, vy značující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující tím, že skupina R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z:

Ct ii

Ó

-·♦- • · kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupina R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z : -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, NHCOR³, -N(R³)2, -CONZ(R³)2,-CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a (i é·¹ i'
5. Sloučeniny, (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 - dimethylpentyl)2 - hydroxymethylpyrrolidin, (2S) - 1 - (1,2 - dioxo - 3,3 -dimethylpentyl)-2-pyrrolidintetrazol, (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, a (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-aminokarbonyl-piperidin, a sloučeniny 1 až 25, 27, 28, 31-33, a 35 až 136 z tabulek I, II a III.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny, a

b) farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se t í m, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

I

X ve které n je 1 až 3;

X je buď O nebo S;

Ri je vybrána ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového karbocyklu nebo heterocyklu;

řetězce, arylu, heteroarylu, je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

I\₂ karboxylové kyseliny; a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě, substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, a CO₂R⁷, kde R⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C₂-C₉ přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačujíc tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznacu67 • · · • · · • · · ·« • · ·· · · · « · ··

9 99 j X C X skupiny:

t x m, že skupina R₂ je vybrána z následující

O

-N

ΝΗ

Ο.Z \ ii o— N

N

-Z ^xo \

HN'0

X^xo / \ /

Nr •NH

OH no

NH

OH

OH kde atomy řečené kruhové struktury mohou být substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, popřípadě vyzná
11. Farmaceutická kompozice čující se tí karboxylové kyseliny nebo vybrána ze skupiny, která se
12. Farmaceutická kompozice čující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z: -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)₂, -CONH (O) R³,

-CONHNHSO₂R³, -COHNSO2R³ a CONR³CN.

podle nároku 7, vyznám, že sloučenina N-heterocyklické isosteru karboxylové kyseliny je skládá ze sloučenin 1 až 139.

podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I).
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny vzorce (I) je vybrán z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a aktivních od nich odvozených derivátů, acidického růstového faktoru fibroblastů, basického růstového faktoru fibroblastů, od krevních destiček odvozeného růstového faktoru, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
14. Způsob léčby neurologické poruchy u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání, zvířeti, účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo k podpoře regenerace neuronů.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj ící se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • »999 · · 9 se z periferálních neuropatií, způsobených fyzickým poraněním nebo onemocněním, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku a neurologických poruch týkajících se neurodegeneraci.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající sp 7 Ά1 zhpÍmprnuv rhnrnhu. PprlfinsQnQvv rie^mQCÍ a aiP.VQt rODÍcké laterální sklerózy.
17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m, že neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologickou poruchou je Parkinsonova nemoc.

19. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c í s e tím, že neurologická porucha je amyotropická laterální skleróza. 20. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c X s e tím, že N-heterocyklická kaboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní. 21. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c í s e

tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

-(CH₂) n

D

P-2 • · · ···· · ····

ve které n je 1 až 3; X je buď 0 nebo S; Ri je vybrána ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo

rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C₂-Cg přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;

D je vazba, nebo Ci^—C10 primy nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl;

Ro 7 Q IzorHnwl ry-vrct 4 p? »-> Ac oohr:'*'

---i. J ·— - - ---—i. — ~ j *» ϊ-fcjř _ _ι_ _ι_ χ x«_x X i s- ·χ/ J_ .J U x karboxylové kyseliny;

a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl, a CO₂R⁷, kde R⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C₂-C₉ přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;

í nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že skupina R₂ je vybrána z následující skupiny:

99 9 • 9 *

9 9 9

9 9999

9 9 • 999 9 —Tě-9

9 9 99

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

99 999

--_#—

9 9 99

9 · 9

9 9 9 9

9 9 9

99 999 <* i

kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě (¾
24. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z -COOH,

-SO3H,-SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -or³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a -CONR³CN.

i • · • ·« »···
25. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo sloučenina isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny obsahující sloučeniny 1-139.
26. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).

___11v y % b & c xi j χ c x tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový odvozený růstový faktor, gliální odvozený růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a od nich odvozené aktivní deriváty, acidický fibroblastový růstový faktor, basický fibroblastový růstový faktor, od krevních destiček odvozené růstové faktory, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.
28. Způsob stimulace růstu poškozených periferálních nervů, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny poškozeným periferálním nervům, aby se stimuloval nebo podpořil jejich růst.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

ve které n je 1 až 3;

X je buď O nebo S;

Ri je vybrána ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl; r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Cď přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C₆přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁷, kde R⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec;

nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se t í m, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě '· »e e vb • · ·

9 9 · • · · » · • · • · · · ·
33. Způsob podle nároku 30, vyznačující se t í m, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z: -COOH, -SÓ₃H,-SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2z -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a -CONR³CN.
34. Způsob podle nároku 28, vyznačující se t í m, že sloučenina N—heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1 až 139.
35. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).

růstového gliálního
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru, od krevních destiček odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
37. Způsob podpory regenerace a růstu neuronů u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny zvířeti, aby se podpořila regenerace neuronů.

: :

Φ φ β Φ
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
39. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

ve které n je 1 až 3;

X je buď O nebo S;

R_x je vybrána ze skupiny zahrnující C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, C₂-C₉ přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, hteroaryl, karbocykl, heterocykl a CO₂R⁷, kde r⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C₂-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t í m, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou 3 případně v jedné nebo více pozicích substituovaný skupinou R .
41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t í m, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

• · · ? * « ······ · • « · · ιι·« « ·· · « · • ·β kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
42. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)₂, -ÓŘ³, -SR³, -NHCOR³,

-N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a

-CONR³CN.
43. Způsob podle nároku 37, vyznačující se t í m, že sloučenina N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.
44. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického růstového faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, gliálního odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a od nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basického fibroblastového růstového faktoru,

I * fc β· e·· od krevních destiček odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
46. Způsob prevence neurodegenerace u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny zvířeti, aby se zabirůriilo nsuirocíscfsrísísčicí
47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že neurodegenerace je Alzheimerova choroba.
48. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že neurodegenerace je Parkinsonova nemoc.
49. Způsob podle nároku 4 6, vyznačující se tím, že neurodegenerace je amyotropická laterální skleróza.
50. Způsob podle nároku 4 6, vyznačující se t í m, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
51. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

X ve které je 1 až 3; j e buď O nebo S;

• ·

R_x je vybrána ze skupiny skládající se ž C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster )

ονώ Vvool i r> v · ·

JVCÍ -L. Λ J -L. V a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterOcykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ _ je vodík,. hydroxy skupina, , halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Cě přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁷ kde r⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C₂-C₉ přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
53. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

COOH kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
54. Způsob podle nároku 51, vyznačující se

I? tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z: -COOH,

Β -SO₃H,-SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)₂, -OR³, -SR³, -NHCOR³,

-N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO₂R³, -COHNSO2R³ a fó í -conr³cn .

fs /

!
55. Způsob podle nároku 4 6, vyznačující se i t í m, že sloučenina N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.

·· · ·· · ··

9 9 9 ♦ · « « · · · é
56. Způsob tím, že odlišného od podle nároku 46, vyznačujíc dále zahrnuje podávání neurotropického sloučeniny obecného vzorce (I) .

í se faktoru růstového gliálního
57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny skládající se z neurotropického faktoru, mozkového odvozeného růstového faktoru, odvozeného růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového fakturu a uu nich odvozených aktivních derivátů, acidického fibroblastového růstového faktoru, basíckého fibroblastového růstového faktoru, od trombocytů odvozených růstových faktorů, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
58. Způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, řečenému zvířeti, účinného množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny.
59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
60. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):

fi

I» ve které

ΦΦ φ ··

ΦΦΦ Φ • · · · • ····«·

ΦΦ· «φ·· Φ ··

Á· ϊ

y>

η je 1 až 3;

X je buď O nebo S;

Ri je vybrána ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce, C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový retezec, C₂ ^—Cio alkenyl nebo C₂ ^—Cio alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster l/· o v-Viz-w τ r 1 OiTTO lži roo 1 τ rt í r · *-**-^-‘*.y ·*-·χ> »·<· j _ř- -............

a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁷, kde R⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát;
61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
62. Způsob podle nároku 60, vyznačující tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

íf kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
63. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO3(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)₂, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a conr³cn.

9 ·
64. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je vybrán ze skupiny skládající se ze sloučenin 1-139.
65. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:

(i) účinné množství N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířete, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
66. Farmaceutická kompozice podle nároku 65, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
67. Kompozice podle nároku 65, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):

ve které n j e 1 a ž 3 ;

X je buď O nebo S;

Ri je vybrána ze skupiny skládající se z C1-C9 přímého nebo rozvětveného alkylového nebo alkenylového řetězce,

C2-C9 přímého nebo rozvětveného alkenylového řetězce, arylu, heteroarylu, karbocyklu nebo heterocyklu;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl;

R₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny;

a kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými 7 R³. kdp

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: ... alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, arylalkyl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁷, kde R⁷ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo C₂-Cg přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ester nebo solvát.

ítf
68. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
69. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

ς*

HN—Ν

COOH ,Ν

ΟΗ •4 kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
70. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny skládající se z -COOH, -SO3H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -conhnhso2r³, -cohnso₂r³ a conr³cn.

9 · · 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 · · · • ······ ·

Ví

IX
71. Kompozice podle nároku 65, vyznačující se tím, že N-heterocyklická karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny skládající se ze | sloučenin 1-139.