CZ20004472A3

CZ20004472A3 - N-sulfonamidy N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin

Info

Publication number: CZ20004472A3
Application number: CZ20004472A
Authority: CZ
Inventors: Gregory S. Hamilton; Mark H. Norman; Yong-Qian Wu
Original assignee: Gpi Nil Holdings, Inc.; Amgen Inc.
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1998-12-03
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Řešení se týká nových N-spojených sulfonamidů N- heterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití pro léčbu neurologických poruch včetně fyzicky poškozených nervů a neurodegenerativních nemocí a léčbu alopecie a podporu růstu vlasů (viz. sloupkový diagram v příloze k anotaci).

Description

N-sulfonamidy N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin

Údaje k přihlášce fr Tato patentová přihláška je částečným pokračováním U.S.

patentové přihlášky pořadové číslo 60/087842 k Hamilton a kol., ΐ nazvané N-Linked Sulfonamides of N-Heterocyclic Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Isosteres, podané 3. června 1998.

Oblast techniky

Tento vynález se týká sloučenin a kompozic s malými molekulami, jejich přípravy a použití pro léčbu neurologických poruch zahrnujících fyzicky poškozené nervy a neurodegenerativní poruchy a pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů.

Dosavadní stav techniky

Zjistilo se, že pikomolární koncentrace imunosupresivních látek jako jsou FK506 a rapamycin stimulují růst neuronů v buňkách PC12 a senzorických nervech, totiž dorsálních gangliálních kořenových buněk (DRGs). Lyons a kol., Proč. of Nati. Acad. Sci., str. 3191 až 3195, sv. 91, 1994. Ve všech pokusech na zvířatech se prokázalo, že FK506 stimuluje regeneraci nervů po zranění obličejového nervu a končí funkčním zotavením u zvířat s poškozením sedacího nervu.

Bylo identifikováno několik neurotropických faktorů ovlivňujících výskyt specifických neuronů v centrálním nervovém systému. Například, byla vyslovena hypotéza, že Alzheimerova choroba je následkem snížení nebo ztráty nervového růstového

faktoru (NGF). Tudíž bylo navrženo léčit alzheimerické pacienty exogenními nervovými růstovými faktory nebo jinými neurotropickými proteiny jako jsou mozkový nervový faktor (BDNF), gliální nervový faktor, ciliární neurotropický faktor a neurotropin-3, aby se zvýšilo přežití degenerujících neuronů.

fw ft Klinické aplikaci těchto proteinů, při různých stavech ** neurologických onemocnění, překáží potíže v dodání a biodostupnosti velkých proteinů pro cíle v nervovém systému. Naproti tomu, imunosupresantní látky s neurotropickou aktivitou jsou poměrně malé a vykazují výtečnou biodostupnost a specificitu. Avšak, když jsou podávány trvale imunosupresivní látky vykazují řadu potenciálně závažných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, jako jsou poruchy glomerulární filtrace a nevratné intersticiální fibrózy (Kopp a kol., J. Am. Soc. Nephrol., 1, 162, 1991); neurologické nedostatečnosti, jako jsou bezděčné třesy nebo nespecifická cerebrální angína, jako jsou nelokalizované bolesti hlavy (De Groen a kol., N. Engl. J. Med., 321, 1725, 1987); a vaskulární hypertense s komplikacemi z nich plynoucími (Kahan a kol., N. Engl. J. Med., 321, 1725,

1989) .

Tudíž, existuje potřeba sloučenin s malou molekulou, které > jsou užitečné pro neurotropické účinky a pro léčbu ^r« neurodegenerativních poruch.

- Padání vlasů se objevuje při různých stavech. Tyto stavy mohou zahrnovat mužský typ alopecie, stařeckou alopecii, lokální alopecii, nemoci doprovázené poškozeními kožního základu nebo nádory, a systémovými poruchami' jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece. Mechanismy způsobující ztrátu vlasů jsou velice složité, ale v některých případech k němu může přispívat stárnutí, genetické dispozice, aktivace mužských hormonů, přerušení přívodu krve do vlasových váčků a abnormality vlasové pokožky.

Imunosupresivní látky FK506, rapamycin a cyklosporin jsou dobře známé jako silné specifické imunosupresivní látky T-buněk a jsou účinné proti odmítnutí štěpu po transplantaci orgánu. Bylo zveřejněno, že' lokální, ale ne orální, aplikace FK506 (Yamamoto a kol., J. Invest. Dermatol., 160 až 164, 102, 1994; Jiang a kol., J. Invest. Dermatol., 523 až 525, 104, 1995) a cyklosporin (Iwabuchi a kol., J. Dermatol. Sci,, 64 až 69, j), 1995), stimulují růst vlasů v závislosti na způsobu dávkování. O jedné z forem ztráty vlasů, lokální alopecii je známo, že je spojena s autoimunními aktivitami; tudíž se očekává, že lokální podávání sloučenin ovlivňujících imunitu prokáže jejich účinnost při léčbě tohoto typu ztráty vlasů. Stimulující účinky FK506 na růst vlasů jsou předmětem mezinárodní patentové přihlášky pokrývající FK506 a sloučeniny s ní příbuzné vztahující se k stimulaci růstu vlasů (Honbo a kol., EP 0 423 714 A2). Honbo a kol. popisuje, použití relativně velkých tricyklických sloučenin známých pro jejich imunosupresivní účinky, jako činidla revitalizující vlasy.

Růst vlasů a revitalizační účinky FK506 a příbuzných činidel jsou popsány v mnoha US patentech (Goulet a kol., US patent č. 5 258 389; Luly a kol., US patent č. 5 457 111; Goulet a kol., US patent č. 5 532 248; Goulet a kol., US patent č. 5 189 042; a Ok a kol., US patent č. 5 208 241; Rupprecht a kol., US patent č. 5 284 840; Organ a kol., US patent č. 5 284 877). Tyto patenty nárokové pokrývají sloučeniny příbuzné FK506. Ačkoliv nepokrývají způsoby revitalizace vlasů, popisují známé použití FK506 ovlivnění růstu vlasů. Podobně jako FK506 (a nárokované variace v patentu Honbo a kol.) jsou sloučeniny !β β β • · · • · · nárokované v těchto patentech poměrně velké. Dále se citované patenty týkají použití sloučenin ovlivňujících imunitu při nemocích spojených s autoimunitou, pro které je účinnost sloučenin typu FK506 dobře známá.

Jiné US patenty popisují použití cyklosporinu a příbuzných sloučenin pro revitalizaci vlasů (Hauer a kol., US patent č. 5 342 625; Eberle a kol., US patent č. 5 284 826; Hewitt a kol., US patent č. 4 996 193). Tyto patenty se také týkají sloučenin užitečných pro léčbu autoimunních nemocí a citují známé použití cyklosporinu a příbuzných imunosupresivních sloučenin pro růst vlasů.

Avšak, imunosupresivní sloučeniny, podle své definice, potlačují imunitní systém a také vykazují další vedlejší toxické účinky. Proto existuje potřeba sloučenin s malými molekulami, které jsou užitečné jako sloučeniny revitalizující vlasy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká překvapivého objevu, že Nheterocyklické sulfonamidové sloučeniny obsahující karboxylové kyseliny nebo isosterové skupiny karboxylových kyselin mohou být užitečné pro léčbu neurodegenerativních poruch a pro léčbu alopecie a podporu růstu vlasů. Tudíž se poskytuje nová třída sulfonamidových derivátů obsahujících skupiny kyselin nebo jejich isosteru připojených k druhému uhlíku N-heterocyklického kruhu. Tyto sloučeniny stimulují regeneraci neuronů a jejich růst a jsou tak užitečné pro léčbu neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí. Tyto sloučeniny také podporují růst vlasů a jsou tak užitečné pro léčbu poruch spojených se ztrátou vlasů. Upřednostňovaným rysem sloučenin z předkládaného

vynálezu je, že nevykazují jakoukoliv významnou aktivitu potlačující imunitu a/nebo nejsou imunosuporesivni.

Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I):

il ve které n je 1 až 3;

Ri je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných i· z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, <· thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, ** arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

I* *9

iř» nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát;

za předpokladu, že:

když D je vazba a R₂ je COOH, pak Ri nemůže být substituovaný naftyl;

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a n je 1, a R₂ je COOH nebo CONHR₃, pak Ri není hydroxyl, methyl, ethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thioethyl, benzothiazol, substituovaný benzopyran, substituovaný benzopyrrol, substituovaný benzoxazol, substituovaný 5-člený heterocykl obsahující dva N a jeden S heteroatomy, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, fenylethyl, naftyl, pyridyl, thienyl, quinolin, tricyklický kruh, aminoethyl nebo benzyl;

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a n je 2, a R₂ je COOH nebo fenylbutylester, pak Ri není substituovaný fenyl nebo substituovaný bicyklický kruh obsahující dva kyslíkové heteroatomy.

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a n je 1 až 2, a R₂ je substituovaná nebo nesubstituovaná karbocyklické nebo heterocyklická kruhová struktura, pak Ri není substituovaný nebo nesubstituovaný karbocykl, heterocykl nebo hydroxy skupina;

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a n je 1 až 2, a R₂ je hydroxy, alkoxy, S0₂ (fenyl), N(R₃)₂, substituovaný thio nebo alkylthio, -NCO, PO₃(Me)2, nebo -NCOOC(ethyl)fenyl, pak Ri není naftalen, ethylen, substituovaný tricyklický kruh nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

dále za předpokladu, že:

když D je C1-C3alkyl nebo hexenyl, a R2 je hydroxyl,

• · · · fl ·· · • · ··	flfl · • · · · • · ·	e e · • · · · • · ·

7	• · · ·	·· ···	• · · · ·

pak Ri není substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl· nebo benzoimidazol;

dále za předpokladu, že:

když D je methyl, a n je 1, a R₂ je kyano nebo COOH skupina, » pak Ri není substituovaný fenyl;

dále za předpokladu, že:

*· když D je methyl, a n je 1, a R₂ je methoxy nebo N(R₃)₂, pak Ri není methyl, ethyl, fenylethyl, chlorem substituovaný alkyl, substituovaný alkyl, substituovaný oxiran, substituovaný aziridin, kde jeden z uhlíkových atomů je nahrazen kyslíkem, substituovaný nebo nesubstituovaný propenyl, substituovaný fenyl, benzyl nebo trifluor substituovaný C2-C3 alkyl nebo alkenyl;

dále za předpokladu, že:

když D je ethyl, a n je 2, a R₂ je hydroxyl nebo N(R₃)2, pak Ri není naftyl;

dále za předpokladu, že: když D je propyl, a n je 1, a R₂je methoxy, pak Ri není ethylen, kyano- substituovaný' ethyl nebo triethoxy substituovaný propyl;

dále za předpokladu, že:

když D není vazba a nejméně jedna ze skupin D a R₂ obsahuje nejméně jeden S nebo O, * pak Ri není methyl nebo substituovaný fenyl.

* Upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je takové, kde R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.

Obzvláště upřednostňovanými ztělesněními tohoto vynálezu jsou ta, ve kterých R₂ je vybrána z níže uvedené skupiny:

'&

I» «

OH kde atomy řečené kruhové struktury mohou být případně substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.

Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu je takové, kde R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující -COOH, -SO3H, SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a CONR³CN.

'* Upřednostňovaná ztělesnění tohoto vynálezu jsou sloučeniny » vzorce: (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-hydroxymethylpyrrolidin;

(2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidintetrazol; (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidinkarbonitril; a sloučeniny 1 až 136.

Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu je kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I); neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I); a farmaceuticky vhodný nosič.

Dalším upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob podpory regenerace neuronů a jejich růstu u savců, zahrnující podávání účinného množství N-sulfonamidů Nheterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin savci, k podpoře růstu poškozených periferálních nervů nebo podpoře regenerace neuronů.

Ještě další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu je , způsob prevence neurodegenerace u zvířat, zahrnující podávání účinného množství N-sulfonamidů N-heterocyklických í· (, karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin zvířeti.

Ještě dalším upřednostňovaným ztělesněním tohoto vynálezu je způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířat, zahrnující podávání účinného množství N-sulfonamidů N9 9 ·

• · ·« ·♦ • · · · • · · ·

-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin zvířeti.

Stručný popis obrazů 'i·

Obraz 1 je fotografie 6 černých myší, vzorku C57, před tím než byly vyholeny pro pokus s regenerací chlupů.

*

Obraz 2 je fotografie myší ošetřovaných vehikulem po 6 týdnech. Obraz 2 ukazuje, že méně než 3% vyholené oblasti je pokryto nově vyrostlými chlupy, když se podávalo vehikulum (kontrolní) .

Obraz 3 je sloupkový graf ukazující relativní růst chlupů na vyholených myších ošetřovaných N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin v dávce 1 pmol na mililitr třikrát týdně. Růst chlupů se vyhodnotil po 14 dnech ošetřování.

Detailní popis vynálezu ‘ ....... - Definice

Alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený e uhlovodíkový řetězec obsahující určený počet uhlíkových atomů.

‘ Například, Ci-Cď přímý nebo rozvětvený řetězec aklylového * uhlovodíku obsahuje 1-6 uhlíkových atomů a obsahuje, ale není jimi limitován, substituenty jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu je také zvažováno, že alkyl se může také týkat řetězce uhlovodíku, ve kterém jsou kterékoliv z uhlíkových atomů, řečeného alkylu, popřípadě ·· ·»<

I · « I

I · ·«

nahrazeny O, NH, S nebo SO2. Například 2. uhlík n-pentylu může být nahrazen O, aby vytvořil propyloxymethyl.

Alkenyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující určený počet uhlíkových atomů. Například C₂-C₆ přímý nebo rozvětvený řetězec alkenylového uhlovodíku, má nejméně jednu dvojnou vazbu, a obsahuje, ale není jimi limitován, substituenty jako jsou ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, terč.butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl a podobné. V rozsahu předkládaného vynálezu je také zvažováno, že alkenyl se může také týkat nenasyceného uhlovodíkového řetězce, ve kterém jakékoliv z uhlíkových atomů mohou být případně nahrazeny O, NH, S nebo S0₂. Například 2, uhlík 4-pentenu může být nahrazen 0, aby se vytvořil (2propen)oxymethyl.

Alkoxy znamená skupinu -OR, ve které R je alkyl, jak je zde definován. Přednostně je R rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1-6 uhlíkových atomů.

Termín karbocykl se týká organické cyklické sloučeniny ve které se cyklická kostra skládá pouze z uhlíkových atomů, stejně jako termín heterocykl se týká organické cyklické sloučeniny, ve které cyklická kostra obsahuje jeden nebo více * heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a která * může, ale nemusí obsahovat uhlíkové atomy.

cTak se termín karbocykl týká karbocyklické sloučeniny obsahující naznačený počet uhlíkových atomů. Termín C3-C8 cykloalkyl se proto týká organického cyklického substituentu, ve kterém 3 až 8 uhlíkových atomů tvoří 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8členný kruh, včetně, například cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového,

fc ·· ·* · · · • · ·· • · « · • · · · _··__9,9 «· (Λ · • · ____β20__β cykloheptylového nebo cyklooktylového kruhu. Tak jak se používá zde karbocykl se může také týkat dvou nebo cyklických kruhových systémů, které jsou spojeny do formy, například bicyklického, tricyklického nebo jiných podobných, můstky tvořícími substituenty (např. adamantyl).

Aryl se týká aromatické karbocyklické skupiny, která má jeden kruh, například fenylový kruh; násobné kruhy, například bifenyl; nebo násobné kondenzované kruhy, ve kterých nejméně jeden kruh je aromatický, například naftyl, 1,2,3,4anthryl nebo fenanthryl, který může být nebo substituovaný jedním nebo více substituenty jak je definováno výše. Substituenty připojené k fenylové části arylové částice ve sloučeninách obecného vzorce (I) , mohou být v konfiguračních orientacích ortho-, meta- nebo para.

tetrahydronaftyl, nesubstituovaný

Příklady typických arylových částic obsažených v rozsahu předkládaného vynálezu, mohou obsahovat, ale nejsou jimi limitovány, následující:

Arylalkyl se týká alkylového nebo akylenového (alkenylového) řetězce, který je substituovaný arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem nebo alternativně jedním nebo více arylem, heteroarylem, karbocyklem nebo heterocyklem(y), který je/jsou substituovány alkylem nebo alkenylem, tj . Alkyl/alkylen, který je substituován Ar' nebo 'Ar, který je substituován alkylem/alkylenem.

Heterocykl se týká nasycené, nenasycené nebo aromatické karbocyklické skupiny, která má jeden kruh, násobné kruhy nebo násobné kondensované kruhy, a které mají nejméně jeden heteroatom jako jsou dusík, kyslík nebo síra, v alespoň jednom z kruhů. Heteroaryl se týká heterocyklu, ve kterém nejméně jeden kruh je aromatický. Jakékoliv z heterocyklických nebo heteroarylových skupin mohou být nesubstituované nebo případně substituované jednou nebo více skupinami jak je definováno výše. Dále, bi- nebo tri-cyklické heteroarylové částice mohou obsahovat nejméně jeden kruh, který je buď úplně nebo částečně nasycen.

Jak osoba znalá oboru ocení, taková heterocyklická částice může existovat v několika izomerických formách, z nichž všechny jsou obsaženy předkládaným vynálezem. Například 1,3,5triazinová částice je izomerní k 1,2,4-triazinové skupině. Takové poziční izomery by se měly posuzovat v rámci předkládaného vynálezu. Podobně heterocyklické nebo heteroarylové skupiny mohou být vázány k jiným částicím v sloučeninách z předkládaného vynálezu. Bod(y) připojení k těmto ·

·· · · ·· · ·· · • ·· · · ··· · ··· • ·········· 14 ········«··· ···· ··· ··· © o © © © © © © © © © © © ©

jiným částicím by se neměly chápat jako limitující pro rozsah vynálezu. Tak, cestou příkladu, pyridilová částice může být vázána k jiným skupinám přes 2-, 3- nebo 4- pozici pyridilové skupiny. Všechny takové konfigurace by se měly chápat jako součást rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady heterocyklických nebo heteroarylových částic obsažené v rozsahu předkládaného vynálezu mohou zahrnovat, ale nejsou na ně limitovány, následující:

·· ·· « 9 9 · • · · · 9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 e β 9 · • 9 9 4

99 ·· 9 9 9

Β 9 9 9 9_9 9 9 9 9

Halogen znamená nejméně bromovou nebo jodovou částici.

jeden fluorovou, chlorovou, jsou acetáty, benzensulfonáty, dodecylsulfáty,

Termín farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo solvát se týká soli, esteru nebo solvátu předmětných sloučenin, které vykazují požadovanou farmakologickou aktivitu a které nejsou ani biologicky ani jinak nežádoucí. Sůl, ester nebo solvát se mohou vytvářet s anorganickými nebo organickými kyselinami jako adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafráty, cyklopentanpropionáty, digilukonáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoaty, hexanoaty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, naftyláty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, sulfáty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoaty. Zásadité soli, estery nebo solváty zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů jako jsou lithné, sodné nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli, soli organických zásad jako jsou soli dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukaminu a soli s aminokyselinami jako jsou arginin, lysin atd. Také, zásadité dusík obsahující skupiny, mohou být kvartovány s takovými činidly jako:

1) nižšími alkylhalogeny jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy nebo jodidy;

2) dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty;

3) alkyly s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl substituované jedním nebo více halogenidy jako jsou chlor, brom a jod; a

4) aryl nebo arylalkyl halogenidy jako benzyl a fenethylbromid a další.

Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou obsahovat nejméně jedno asymetrické centrum a tak se mohou připravit jako směs stereoisomerů nebo jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery. Jednotlivé stereoisomery se mohou získat použitím opticky aktivního počátečního materiálu, rozštěpením racemické nebo neracemické směsi meziproduktů při nějakém vhodném stadiu syntésy nebo rozštěpením sloučeniny obecného vzorce (I). Rozumí se, že jednotlivé stereoisomery, stejně jako směsi (racemická nebo neracemická.) stereoisomerů, jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu. S-stereisomer na atomu 1 sloučeniny obecného vzorce I je nejvíce preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu.

Stereoisomery jsou isomery, které se liší pouze v způsobu jakým jsou atomy uspořádány v prostoru.

Isomery jsou různé sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec a zahrnují cyklické isomery jako jsou (isoindol) a ostatní isomerické formy cyklických částic.

Enantiomery jsou pár stereoisomerů, nepřekrývajícím se zrcadlovým obrazem jeden druhého.

které j sou • ·

Diastereoisomery jsou zrcadlovým obrazem jeden druhého.

Racemická směs znamená části jednotlivých enantiomerů. obsahující neekvivalentní části stereoisomerů.

i sou rozdílné stereoisomery, které nejsou směs obsahující ekvivalentní Neracemická směs je směs jednotlivých enantiomerů nebo sloučeniny, které mají různé molekulární vzorce, ale vykazují stejné nebo podobné vlastnosti. Například tetrazol je isoster karboxylové kyseliny, protože napodobuje vlastnosti karboxylové kyseliny i když oba dva mají různé molekulární vzorce· Tetrazol je jedna z mnoha možností isosterické náhrady karboxylové kyseliny. Jiné isostery karboxylové kyseliny zvažované předkládáným vynálezem obsahují

-COOH, -SO3H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)₂, -OR³,

-SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO₂R³, COHNSO2R³ a CONR³CN .

Navíc, isostery karboxylových kyselin mohou zahrnovat 5 až 7-členné karbocykly nebo heterocykly obsahující jakoukoliv kombinaci z CH₂, O, S nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakýkoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně substituovány v jedné nebo více pozicích. Následující struktury nejsou limitujícími příklady upřednostňovaných karbocyklických a heterocyklických isosterů zvažovaných tímto vynálezem.

COOH


• · · β β » • · · · · · · ······ 18 ·..* .	e« « • · · • · ♦ · · ·	•

kde atomy řečené kruhové struktury mohou být případně

..... .... . _sub.s_ti.tu.o_vá.ny_.._ .,v____jedné_______nebo_ . více pozicích skupinou R³.

Předkládaný vynález uvažuje, že když se ke karboxylovému isosteru přidají chemické substituenty, pak si vynalezená sloučenina zachovává vlastnosti karboxylového isosteru. Předkládaný vynález uvažuje, že když je karboxylový isoster ? případně substituován jednou nebo více částicemi vybranými z ' R³, pak substituce nemůže u vynalezené sloučeniny eliminovat t- vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny. Předkládaný vynález ' uvažuje, že umístění jednoho nebo více R³ substituentů na karbocyklický nebo heterocyklický isoster karboxylové kyseliny by nemělo být na atomu(ech), které udržují nebo jsou integrální pro vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny u vynalezené sloučeniny, jinak by takový substituent(y) zničil(y) vlastnosti isosteru karboxylové kyseliny u vynalezené sloučeniny.

• ·

Ostatní isostery karboxylových kyselin, které nejsou specificky doloženy příkladem nebo popsány v této specifikaci jsou také zvažovány předkládaným vynálezem.

Termín zabraňující neurodegeneraci jak je používán zde, zahrnuje schopnost zastavit nebo zabránit neurodegeneraci u pacientů, nedávno diagnostikovaných jako trpících neurodegenerativních nemocí nebo při riziku vývoje nové degenerativní nemoci a pro zastavení nebo zabránění další neurodegenerace u pacientů, kteří již trpí nebo mají příznaky neurodegenerativní nemoci, kdy se současně podávají sloučeniny.

Termín léčba jak je používán zde, pokrývá jakoukoliv léčbu nemoci a/nebo jejích stavů u zvířat, zvláště u lidí a zahrnuj e:

(i) prevenci nemoci a/nebo jejích stavů vyskytujících se v subjektu, který může mít predispozice k nemoci a/nebo jejím stavům, ale ještě nebyl diagnostikován, že jí trpí;

________(ii) zastavení nemoci a/nebo jejích stavů, tj. zastavení jejího vývoje; nebo (iii) ulehčení nemoci a/nebo jejích stavů, tj . způsobení ústupu nemoci a/nebo jejích stavů.

Systém použitý při pojmenovávání sloučenin z předkládaného vynálezu je ukázán níže, při použití sloučeniny obecného vzorce I jako příkladu.

Sloučenina z předkládaného vynálezu, zvláště obecného vzorce I, ve které n je 1, D je vazba, Ri je fenylmethyl a R2 je -CN, se nazývá (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidinkarbonitril.

i β

• · · · · · · • * · ··« » β • · · · · · · ·· ·· ·· ···

Alopecie se týká nedostatečného růstu vlasů a částečné nebo úplné ztráty vlasů, zahrnuje bez omezení androgenní alopecii (mužský typ alopecie), alopecii z toxických látek, stařeckou alopecii, lokální alopecii, alopecii ochlupení a trichotilomanii. Alopecie vzniká, když je přerušen vlasový cyklus. Nejčastějším projevem je zkrácení růstu vlasů nebo anagenní fáze, z důvodu zastavení množení buněk. To má za výsledek předčasný začátek katagenní fáze a následně velký počet vlasů v telogenní fázi, během které se vlasové váčky uvolňují z kožních papil a vlasy vypadávají. Alopecie má řadu příčin, včetně genetických faktorů, stárnutí, místních a sytémových onemocnění, horečnatých stavů, mentálních stresů, hormonálních problémů a sekundárního účinku léků.

Vlasový cyklus se týká životního cyklu vlasových váčků a zahrnuje 3 fáze:

(1) anagenní fáze je období aktivního růstu vlasů, které, natolik, co se týká vlasů skalpu, trvá asi 3 až 5 -------------------------let.,_________________________________________________________________________________ _____ (2) katagenní fáze je období kdy se růst zastavuje a vlasové váčky atrofují, což, natolik, pokud se týká vlasů skalpu, trvá asi 1 až 2 týdny, a (3) telogenní fáze, poslední období, kdy se vlasy progresivně oddělují a nakonec vypadávají, což, natolik, pokud se týká vlasů sklapu, trvá asi 3 až 4 měsíce.

Normálně je 80 až 90 % vlasových váčků v anagenní fázi, méně než 1 % je v katagenní fázi a zbytek je v telogenní fázi. V telogenní fázi, má vlas jednotný průměr s mírně cibulovitým nepigmentovaným kořenem. Naproti tomu, v anagenní fázi má vlas na svém kořeni velkou barevnou cibulku.

—-© «-₉₉.-,_e ©-₉_₉_₉_ • * · · · ··· « · « • · ·· · · · ’· «

Podpora růstu vlasů se týká udržení, indukování, stimulování, urychlení nebo revitalizování tvorby vlasů.

Léčba alopecie se týká:

(i) prevence alopecie u zvířete, které může mít predispozici k alopecii, a/nebo (ii) zpomalení, prodloužení nebo zmenšení alopecie, a/nebo (iii) podpory růstu vlasů, a/nebo (iv) prodloužení, anagenní fáze vlasového cyklu, a/nebo (v) přeměny chmýřovitých vlasů, aby rostly jako dospělé vlasy. Dospělý vlas je hrubý, pigmentovaný, dlouhý vlas, ve kterém je cibulka vlasového váčku umístěna hluboko v pokožce. Chmýřovité vlasy, na druhé straně, jsou jemné, tenké, nepigmentované, krátké vlasy, ve kterých je vlasový váček umístěn v pokožce povrchově. Jak alopecie postupuje, vlasy se mění z dospělého na chmýřovitý typ.

Termín neurotropický”, jak je používán zde, zahrnuje bez .omezení,__schopnost stimulovat regeneraci nebo růst neuronů a/nebo schopnost zabránit nebo léčit neurodegéhěřačTt

Termín neimunosupresivní se týká neschopnosti sloučenin, z předkládaného vynálezu, vyvolat imunitní odezvu ve srovnání ke kontrolním sloučeninám jako jsou FK506 nebo cyklosporin A. Zkoušky pro určení imunosuprese jsou dobře známé osobám běžně kvalifikovaným v oboru. Specifické, nelimitující příklady, dobře známých zkoušek zahrnují PMA a OKT3 zkoušky, kde se používají mitogeny k stimulaci množení lymfocitů lidské periferální krve (PBC). Sloučeniny přidávané k takovým zkouškovým systémům se vyhodnocují na jejich schopnost zpomalit takové množení.

• · · · · ·· · · ·« * © β e e e β e s

Sloučeniny z vynálezu

Předkládaný vynález se týká překvapujícího zjištění, že N-sulfonamidy N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo sloučeniny isosterů karboxylových kyselin jsou neurotropické a jsou schopné léčit alopecii. Tudíž se poskytuje nová třída sloučenin. Upřednostňovaným rysem sloučenin z předkládaného vynálezu je, že nevykazují jakoukoliv významnou imunosupresivní aktivitu.

Upřednostňované sloučeniny z předkládaného vynálezu obsahují částice karboxylových kyselin a ostatních isosterických náhrad částic karboxylových kyselin, z kterých je zde specifikováno několik příkladů. Ostatní isosterické náhrady částic karboxylových kyselin, známé osobám kvalifikovaným v chemii léčiv, jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu, pokud není jinak uvedeno.

Neurotropické sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou periodicky podávat pacientům próďělaváj icíiň Léčbu' neurologických poruch nebo z jiných důvodů, při kterých je žádoucí stimulovat regeneraci a růst neuronů, jako jsou různé periferální neuropatické a neurologické poruchy týkající se neurodegenerace. Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být také podávány savcům, jiným než lidem, pro léčbu různých savčích neurologických poruch.

Nové sloučeniny z předkládaného vynálezu mají výborný stupeň neurotropické aktivity. Tato aktivita je užitečná při stimulaci poškozených neuronů, podpoře regenerace neuronů, prevenci neurodegenerace a při léčbě několika neurologických poruch, o nichž je známo, že jsou spojeny s degenerací neuronů

a periferálními neuropatiemi. Neurologické poruchy, které mohou být léčeny zahrnují, ale nejsou limitovány na:

neuralgii trojklanného nervu, neuralgii jazykohltanu, Bels Palsyovou nemoc, myasthenii gravis, svalovou dystrofii, amyotropickou laterální sklerózu, progresivní svalovou atrofii, progresivní dědičnou atrofii svalů oční bulvy, uskřinuté, prasklé nebo vyhřezlé meziobratlové ploténky, cervicální spondolýzu, poruchy plexu, příznaky destrukce hrudního kanálu, periferální neuropatie jako jsou ty způsobené olovem, dapsonem, klíšťaty, porfyrií nebo Gullain-Barrého syndrom, Alzheimerova nemoc a Parkinsonova nemoc.

Výše uvedená diskuse týkající se prospěšnosti a podávání sloučenin z předkládaného vynálezu se vztahuje také na farmaceutické kompozice z předkládaného vynálezu.

Termín farmaceuticky přijatelný nosič , jak je používán zde, se týká jakéhokoliv nosiče, ředidla, excipens, suspenzního _č_inidla_,_: lubrikačního činidla, adjuvans, vehikula, přenosového systému, emulgátoru, desintegrantu, absorbarntu7,~’kon'z'e'rva’čn-í-ho činidla, povrchově aktivní látky, barviva, příchuti nebo sladidla.

Pro tyto účely mohou být sloučeniny z předkládaného vynálezu podávány orálně, parentálně, inhalačním sprejem, lokálně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo přes implantovaný zásobník v . dávkových formulacích obsahujících netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula. Termín parentální jak je zde používán zahrnuje podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, initraperitonální, initratekální, initraventrikulární, initrasternální a nitrolebeční injekční nebo infúzní techniky.

··· • · ·· ---

Pro orální podávání se mohou sloučeniny z předkládaného vynálezu dodávat v jakékoliv vhodné dávkové formě známé v oboru. Například, kompozice mohou být zabudovány do tablet, prášků, granulí, zrnek, zvýkacích pastilek, kapslí, kapalin, *· vodných suspenzí nebo roztoků nebo podobných formách dávek, které využívají běžné zařízení a techniky známé v oboru.

* Upřednostňovány jsou tabletové formy. Tablety mohou obsahovat

Si nosiče jako jsou laktóza a obilní škrob a/nebo lubrikační činidla jako je stearat hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a suchého obilního škrobu. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační a suspenzní činidla kombinovaná s aktivní složkou.

Když se připravuje dávková forma obsahující kompozice z tohoto vynálezu, mohou se také sloučeniny mísit s běžnými excipiens jako jsou pojivá, včetně želatiny, předželatinovaného škrobu a podobné; ředidly jako jsou laktóza, manóza a sacharóza; desintegranty jako jsou karboxymethylcelulóza a

-------natr-i-um—gly.kol.át škrobu;_ suspenzními činidly jako jsou povidon, polyvinylalkohol a podobné; absorbenty jako je kysličník křemičitý; konzervačními činidly jako jsou methylparaben, propylparaben a benzoat sodný; povrchově aktivní látky jako jsou laurylsulfátsodný, polysorbát 80 a podobné; barvivý jako jsou F.D. & C. barviva a laky; příchutěmi a sladidly.

Kompozice a způsoby podle tohoto vynálezu mohou také používat technologii řízeného uvolňování. Tak, například, sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být pro řízené uvolňování v období řádově dní zabudovány do hydrofobní polymerní sítě. Takové řízené uvolňující filmy jsou v oboru dobře známé. Zvláště upřednostňované jsou systémy podávání přes pokožku. Další příklady polymerů obecně pro tento účel používaných, ββ • 99 9 • 99 9

99 • · 9 • · · které mohou být použity v předkládaném vynálezu zahrnují nedegradovatelný ethylenvinylacetátový kopolymer a degradovatelné kopolymery kyseliny mléčné-kyseliny glykolové, které se mohou používat externě nebo interně. Určité hydrogely ^P jako jsou póly(hydroxyethylmethacrylat) nebo póly(vinylalkohol) mohou být také užitečné, ale pro kratší uvolňovací cykly než u ^e jiných polymerních uvolňovacích systémů, takových jako jsou zmíněny výše.

Aby byly terapeuticky účinné na cíle v centrálním nervovém systému, sloučeniny z předkládaného vynálezu by měly lehce pronikat překážkou krev-mozek, když jsou podávány periferálně. Sloučeniny, které nemohou proniknout překážkou mohou být účinně podávány intraventrikulární cestou nebo jiným příslušným přenosovým systémem vhodným pro podávání do mozku.

Sloučeniny z předkládaného vynálezu mohou být podávány ve formě sterilních injekčních přípravků, například, jako sterilní

---------- vodné -nebo__oí ej na.t_é. suspenze.__Tyto suspenze se mohou utvářet podle technik známých v oboru při použití vhodných disperzních nebo zvlhčovačích činidel a suspenzních činidel. Sterilními ínjektážními přípravky mohou být také sterilní injektážní roztoky nebo suspenze v netoxických parentálně přijatelných * ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3• v w butandiolu. Mezi těmito přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, * které se mohou použít jsou voda, Ringersův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc se běžně používají sterilní, stabilní oleje jako rozpouštědla nebo suspenzní media. Za tímto účelem, se může použít jakýkoliv nedráždivý stabilní olej včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. Mastné kyseliny jako jsou kyselina olejová a její glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinového oleje, zvláště v jejich —β • ·

• · • · • ·· • » β 6 • . ·

'.··· polyoxyethylovaných verzích, jsou užitečné při přípravě injektáží. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkoholy s dlouhým řetězcem jako ředidla nebo dispergátory.

Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podávat rektálně ve formě čípků. Tyto kompozice se mohou připravit smícháním léku s nedráždivým excipiens, který je pevný při teplotě místnosti, ale kapalný při teplotě konečníku a proto se rozpustí v rektu, aby uvolnil lék. Takové materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenové glykoly.

Sloučeniny z tohoto vynálezu se mohou také podívat lokálně, zvláště když stavy určené k léčbě zahrnují oblasti nebo orgány snadno přístupné lokální aplikaci, včetně neurologických poruch oka, kůže nebo dolního intestinálního traktu. Vhodné lokální formulace se snadno připraví pro každou z těchto oblastí.

Pro lokální aplikaci dó oka nebo oční -použití, mohou být........

sloučeniny utvářeny jako mikronizované suspenze v isotonické sterilní solance s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačního činidla jako je benzalkoniumchlorid. Alternativně mohou být pro oční použití sloučeniny utvářeny do podoby masti jako je petrolatum.

Pro lokální aplikaci na pokožku mohou být sloučeniny utvářeny do podoby vhodné masti obsahující v ní suspendovanou nebo rozpuštěnou sloučeninu, například ve směsi s jednou nebo více z následujících složek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenová nebo polyoxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda. Alternativně mohou být sloučeniny utvářeny do vhodné pleťové

vody nebo krému obsahujícího suspendovanou nebo rozpuštěnou ff aktivní sloučeninu, například směs následujících složek: minerální olej, polysorbát 60, cetylesterový vosk, oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

jedné nebo více z monostearat sorbitanu, cetearylalkohol,

2Lokální aplikace do spodního intestinálního traktu může být provedena rektálními čípkovými formulacemi (viz. výše) nebo ve vhodné klystýrové formulaci.

Úrovně předpisovaných dávek od asi 0,1 mg do asi 10 000 mg sloučeniny aktivní složky jsou užitečné při léčbě výše uvedených stavů, s upřednostňovanými úrovněmi od asi 0,1 mg do asi 1 000 mg. Množství aktivní složky, které se může kombinovat s látkami nosičů, aby se získala jedno dávková forma se liší v závislosti na léčeném pacientovi a vlastním způsobu podávání. Obecně, in vitro výsledek účinku dávek poskytuje užitečné vedení ohledně správných dávek pro podávání pacientovi. Užitečné jsou také studie na zvířecích modelech. Úvahy pro stanovení správné úrovně dávek jsou dobře známé v oboru.

Rozumí se však, že specifická úroveň dávek pro každého jednotlivého pacienta závisí na spektru faktorů včetně aktivity ř použité specifické sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, ’ celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravování, času podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti jednotlivé * nemoci, která bude léčena a způsobu podávání.

K účinné léčbě alopecie nebo podpoře růstu vlasů, musí sloučeniny používané při vynalezených způsobech a farmaceutických kompozicích snadno zasáhnout cílovou oblast. Pro tyto účely jsou sloučeniny přednostně aplikovány na pokožku.

Pro lokální aplikaci na pokožku mohou být sloučeniny utvářeny do vhodné masti, obsahující v ní suspendované nebo rozpuštěné sloučeniny, například v směsi s jednou nebo více následujícími složkami: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylenová nebo polypxypropylenová sloučenina, emulgační vosk a voda. Alternativně, mohou být sloučeniny utvářeny do vhodných pleťových vod nebo krémů obsahujících v nich suspendovanou nebo rozpuštěnou aktivní sloučeninu, například ve směsi s jednou nebo více z následujících složek: minerální olej, monostearat sorbitanu, polysorbat 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Sloučeniny mohou být podávány pro léčbu ztráty vlasů s ostatními revitalizačními činidly. Specifická úroveň dávek ostatních vlasových revitalizačních činidel závisí na dříve konstatovaných faktorech a účinnosti kombinace léků.

______Ostatní způsoby podáváni^ známé v oboru farmacie jsou také tímto vynálezem zvažovány.

Specifická ztělesnění vynalezených sloučenin jsou uvedeny v tabulce I. Předkládaný vynález zvažuje použití sloučenin z tabulky I, níže uvedené, v kompozicích a způsobech k prevenci a/nebo léčbě neurologických poruch u zvířat a kompozicích a způsobech léčby alopecie a podpory růstu chlupů u zvířat, a ve všech ostatních způsobech použití navržených specifikaci.

této •· · ee ·· • · · • ·♦ » · * · ·

Tabulka I

-(CH₂)_n

Ri
Čis.	n	D	R2	Rl
1	1	vazba	COOH	benzyl
2	1	vazba	COOH	a-methylbenzyl
3	1	vazba	COOH	4-methylbenzyl
4	1	vazba	tetrazol	benzyl
5	1	vazba	so₃h	a-methylbenzyl
6	1	ch₂	COOH	4-methylbenzyl
7	1	vazba	SO₂HNMe	benzyl
8	1	vazba	CN	a-methylbenzyl
9	1	vazba	ΡΟ3Η2	4-methylbenzyl
10	2	vazba	COOH	benzyl
11	2	vazba	COOH	a-methylbenzyl
12	2	vazba	COOH	4-methylbenzyl
13	2	vazba	COOH	3,4,5-trimethoxy- fenyl
14	2	vazba	COOH	cyklohexyl
15	2	vazba	PO₂HEt	isopropyl
16	2	vazba	POsHpropyl	ethyl
17	2	vazba	PO₃(Et)₂	methyl
18	2	vazba	OMe	terč.butyl
19	2	vazba	OEt	n-pentyl
20	2	vazba	Opropyl	n-hexyl
21	1	vazba	Obutyl	cyklohexyl
22	1	vazba	Opentyl	cyklopentyl

*·

4« • S

4· 4 • 4 44

4

4.4 * · · .♦α-4-------·· — ··· • · · • · pokračování tabulky I

Čís.	n	D	R2	Rl
23	1	vazba	Ohexyl	n-heptyl
24	1	vazba	SMe	n-oktyl
25	1	vazba	SEt	n-nonyl
26	2	vazba	Spropyl	2-indolyl
27	2	vazba	Sbutyl	2-furyl
28	2	vazba	NHCOMe	2-thiazolyl
29	2	vazba	NHCOEt	2-thienyl
30	1	ch₂	N(Me)₂	2-pyridyl
31	1	(CH₂)₂	N(Me)Et	benzyl
32	1	(CH₂)₃	CON(Me)2	benzyl
33	1	(CH₂)₄	CONHMe	benzyl
34	1	(CH₂)s	CONHEt	benzyl
³⁵	1	(CH₂)₆	CONHpropyl	1,1-dimethylpropyl
36	1	vazba	CONH(O)Me	benzyl
37	1	vazba	CONH(0)Et	a-methylfenyl
38	1	vazba	CONH(0)propyl	4-methylfenyl
—3-9--	2-------	vazba......	-------------„—θ_ΘΘΗ-------------	—benzyl------------------------
40	2	vazba	COOH	a-methylfenyl
41	2	vazba	COOH	4-methylfenyl
42	1	CH₂	COOH	benzyl
43	1	(CH₂)₂	COOH	benzyl
44	1	(CH₂)₃	COOH	benzyl
45	1	(CH₂)₄	COOH	benzyl
46	1	(CH₂)s	COOH	benzyl
47	1	(CH₂)₆	COOH	benzyl
48	1	(CH₂)₇	COOH	benzyl
49	1	(CHz) 8	COOH	benzyl
50	1	(CH₂) 9	COOH	benzyl
51	1	(CH₂) 10	COOH	benzyl
52	1	c₂h₂	COOH	benzyl

·· ·· • · • · • · · • ·

- -—91--31 •·· ο· • · · · • · ·· · 4 • «6 e · « « • · · · · i _9__e_ _β

pokračování tabulky I
Čís.	n	D	R2	Rl
53	1	2-OH, Et	COOH	benzyl
54	1	2-butylen	COOH	benzyl
55	1	isopropyl	COOH	benzyl
56	1	terč.butyl	COOH	benzyl
57	1	2-nitrohexyl	COOH	benzyl
58	3	(CH₂)₂	CN	benzyl
59	1	(CH₂)₃	CN	benzyl
60	3	vazba	CONHNHSO₂Me	benzyl
61	3	vazba	CONHNHSO₂Et	a-methylfenyl
62	3	vazba	CONHSO₂Me	4-methylfenyl
63	2	vazba	CONHNHSO₂Et	fenyl
64	2	vazba	CON (Me)CN	a-methyfenyl
65	2	vazba	CON(Et)CN	4-methylfenyl
66	1	(CH₂)₂	COOH	methyl
67	1	(CH₂)₃	COOH	ethyl
68	1	(CH₂)₄	COOH	n-propyl
--6-9—	—1—........	₍ch₂)₅--------------	- --COOH · -	-terc.butyl
70	1	(CH₂)₆	COOH	pentyl
71	1	(CH₂)₇	COOH	hexyl
72	1	(CH₂)₈	COOH	septyl
73	1	(CH₂)₉	COOH	oktyl
74	1	(CH₂)io	COOH	nonyl
75	1	c₂h₂	COOH	cyklohexyl
76	1	vazba	la,_;	benzyl
			\|\ //
			< HN-N

vazba benzyl

Ι_>%

ΓΛ-Λ

Me ββ r

pokračování tabulky I

Čís. n D

1 vazba

Rl benzyl benzyl benzyl

1 vazba

benzyl

1 vazba benzyl

1 vazba

benzyl

1 vazba benzyl

OH • β33

pokračování tabulky I

Čís. n D

1 vazba

1

Rl benzyl benzyl benzyl _______benzyl_____ benzyl benzyl

pokračování tabulky I

Čís. n D

1 vazba

Me

Rl benzyl

95	1	vazba	CH₂OH	benzyl
96	1	vazba	CONH₂	benzyl
97	1	vazba	CN	benzyl

Dodatečně nárokované nebo doplňkové karboxylové kyseliny a isostery N-heterocyklických sloučenin, které také vykazují výrazné účinky neurotropické a na růst vlasů, z předkládaného vynálezu jsou ukázány níže v tabulce II:

Tabulka II

	Y-(Z)n N D
Slč.	n	D	r₂	1 L 'Ri L	Ri
A	1	vazba	COOH	S0₂	benzyl
B	1	vazba	CONH₂	so₂	benzyl
C	1	vazba	-CN	so₂	benzyl
D	1	vazba	tetrazol	so₂	benzyl
E	1	ch₂	-OH	so₂	benzyl
F	1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
G	2	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
H	1	ch₂	OH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
I	1	vazba	tetrazol 1	,2-dioxoethyl 1,1	-dimethylpropyl
J	1	vazba	-CN	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
K	2	vazba	conh₂	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
	kde	skupiny	Y a Z jsou	obě uhlík pro sloučeniny A a ž Ky ^-
L	1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
M	1	vazba	COOH	1,2-dioxoethyl	1,1-dimethylpropyl
	kde	Z je S	pro sloučeninu H nebo

kde Y je S pro sloučeninu I.

Farmaceutické kompozice z předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic obsahuj ících:

(i) účinné množství N-sulfonamidů N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo sloučenin isosterů karboxylových kyselin, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících:

(i) účinné množství N-sulfonamidů N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo sloučeniny isosteru karboxylové kyseliny pro léčbu neurodegenerativních nemocí, neurologických poruch a poškození nervů nebo podporu růstu nervů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

(i) účinné množství N-sulfonamidů N-heterocyklické

--------------karboxylové-------kyseliny nebo-—sloučeniny---isosteru—.karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířat, a

(ii) farmaceuticky přijatelný nosič.

Neurotropické sloučeniny se mohou podávat s ostatními neurotropickými činidly jako jsou neurotropický růstový faktor, faktor, ciliální faktor a jejich růstový faktor mozkový růstový faktor, gliální růstový neurotropický faktor, insulinový růstový aktivních odvozených derivátů, acidický fibroblastů, basický růstový faktor fibroblastů, trombocytový růstový faktor, neurotropin-3 a neurotropin 4/5. Úroveň dávky •v ostatních neurotropických látek závisí na dříve uvedených faktorech a neurotropické účinnosti kombinace látek.

Způsoby podle předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález se týká jakékoliv ze sloučenin uvedených v tabulce I a II a ostatních sloučenin zde ztělesněných, při přípravě léku pro léčbu nemocí, jako jsou periferální neuropatie způsobená fyzickým zraněním nebo stavem nemoci, fyzickým poškozením mozku, fyzickým poškozením míchy, mrtvicí spojenou s poškozením mozku, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou nemocí a amyotropickou laterální sklorózou. Předkládaný vynález se také týká použití karboxylových kyselin a sloučenin isosterů karboxylových kyselin k léčbě výše uvedených neuropatií, neurologických poruch a neurologických poškození.

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby alopecie a podpory růstu chlupů u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství N-su’rfbnam”rďů Ň-^HetěrócyklY^]^ch^__]rárbóxyTóvých^—kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin, řečenému zvířeti. Předkládaný vynález se také týká použití vynalezených sloučenin a kompozic při přípravě léků pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířat.

Vynalezený způsob je zvláště užitečný pro léčbu mužského typu alopecie, stařecké alopecie, lokální alopecie, alopecie z poškození pokožky nebo pocházej ící pocházej ící ozařování a z léčby rakoviny jako jsou nádorů, alopecie chemoterapie nebo alopecie pocházející ze systémových poruch jako jsou poruchy výživy a poruchy vnitřní sekrece,

Rozumí se, však, že specifická úroveň dávky pro každého jednotlivého pacienta závisí na řadě faktorů zahrnujících aktivitu použité specifické sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci účinných látek a závažnosti jednotlivé nemoci nebo poruchy, která se má léčit a formě podávání.

MPTP model Parkinsonovy nemoci u myší

MPTP poškození dopaminergických neuronů u myší se používá jako zvířecí model Parkinsonovy nemoci. Čtyři týdny staří samci bílých myší ze vzorku CDI dostávali dávky interperitonálně s 30 mg/kg MPTP po dobu 5 dní. Testované sloučeniny (4 mg/kg) nebo vehikula se podávali podkožně společně s MPTP po dobu 5 dní, stejně jako po dalších 5 dní, po ukončení podávání MPTP. 18. den následující po ošetřování MPTP se zvířata utratila a odpitvala se striata a perfuse zastavena. Ke kvantifikaci přežití a obnovení dopaminergických neuronů se provedlo imunobarvení na sagitálních a koronárních sekcích mozku použitím 1 g anti-tyrosin hydroxylázy. U zvířat ošetřovaných MPTP a vehikulem, byl pozorován ve srovnání s nepoškozenými zvířaty podstatný úbytek funkčních dopaminergických zakončení.

* Poškozená zvířata, která dostávala testované sloučeniny vykazovala významné zotavení TH-obarvených dopaminergických ♦ neuronů. Tento model ukazuje kvantifikaci zotavení THpositivních dopaminergických neuronů v striatu zvířat, která dostávala sloučeniny z předkládaného vynálezu. Tabulka III ukazuje procento zotavení dopaminergických neuronů v prvním (současné podávání) vzorku zvířat dostávajících Sloučeninu 1/ (2 S)-1-[(fenylmethyl)sulfony1]-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny stejně jako příbuzných sloučenin z předkládaného vynálezu.

Tabulka III, níže, ukazuje výrazné neuroregenerační účinky karboxylových kyselin nebo sloučenin příbuzných isosterům karboxylových kyselin, ukazuje neurotropickou schopnost isosterů karboxylových kyselin jako třídy vykazující, že poškozená zvířata, která dostávala karboxylové kyseliny nebo sloučeniny isosterů karboxylových kyselin vykazují výrazné zotavení TH-obarvených dopaminergických neuronů.

Tabulka III - MPTP neurodegenerativní model

	% zotavení
Sloučenina A	24,4 %
Sloučeniny B-E	nedefinováno
Sloučenina F	26,7 %
Sloučenina G	nedefinováno
Sloučenina H	23,2 %
Sloučenina I	19,6 %
Sloučenina J	34,1 %
Sloučenina K	46,5 %
Sloučenina L	14,0 %
Sloučenina M	nedefinováno

Procento hustoty striatální inervace bylo kvantifikováno v mozkových sekcích imuglobulinem anti-tyrosin hydroxylázy, která je indikátorem funkčních dopaminergických neuronů. Hustota striatální inervace 23 % u zvířat předošetřených pouze vehikulem a orálním podáváním vehikula v průběhu ošetřování, je příznakem normální . nepoškozené striatální tkáně. Hustota striatální inervace je snížena na 5 % u zvířat předošetřených pouze MPTP a orálním podáváním vehikula během ošetřování a je příznakem poškození vyvolaného MPTP. Překvapivě se hustota striatální inervace zvýšila o 8 až 13 % u zvířat předošetřených

MPTP a kterým se orálně podávalo 0,4 mg/kg sloučeniny během léčby, naznačuje podstatnou regeneraci neuronů po vyvolání poškození pomocí MPTP.

In vivo Zkouška tvorby chlupů se vzorkem C57 6 černých myší

Vzorek C57 černých myší se použil k demonstraci vlastností revitalizace chlupů močovin a karbamátů N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin. Odvoláme-li se nyní na obr. 1 a 2 z obrazové přílohy, vzorku C57 6 černých myší, přibližně 7 týdnů starých, se na jejich zadní čtvrtině vyholila oblast asi 5 na 5 cm, aby se odstranily všechny v ní existující chlupy. Postupovalo se opatrně, aby se nezpůsobilo pořezání nebo odření pod chlupy ležících kožních vrstev. Zvířata byla v anagénní růstové fázi, jak naznačovala narůžovělá barva kůže. Odvoláme-li se teď na obr.2, 4 zvířata tvořící skupinu byla ošetřována lokálním podáváním 20 % propylenglykolového vehikula (obr. 2) nebo příbuzných sloučenin rozpuštěných ve vehikulu. Zvířata byla ošetřována vehikulem N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo išoštěřu karboxylových kyselin každých 48 hodin (celkem 3 aplikace v průběhu období 5 dnů) a růst chlupů se nechal pokračovat po 6 týdnů. Růst chlupů byl kvantifikován v procentech vyholené oblasti pokryté nově vyrostlými chlupy během tohoto období.

Obr. 2 ukazuje, že zvířata ošetřovaná vehikulem vykazovala pouze malou míru růstu chlupů v skvrnách nebo chomáčích, přičemž méně- než 3 % vyholené oblasti se pokrylo novým porostem.

V protikladu, obr.3 ukazuje, že zvířata ošetřovaná po 2 týdny sloučeninami N-heterocyklických karboxylových kyselin tj. sloučeninou F, sloučeninou G a sloučeninou K, vykazují ©β ©β 9s é β© » · · · © · ·· · © • · ·♦ ·©· © © • · · · ·· © · ©· · dramatický růst chlupů, pokrývající více než 25 % vyholené oblasti u všech zvířat pro dvě ze sloučenin.

Obr. 3 ukazuje relativní růst chlupů na vyholených 6 černých myších vzorku C57 po 14 dnech ošetřování N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo isostery karboxylových kyselin. Myši měly na své zadní části vyholenou oblast 5x5 cm, ze které byly odstraněny všechny chlupy. Postupovalo se opatrně, aby nedošlo k pořezání nebo odření pod chlupy ležících vrstev kůže. Sloučeniny v koncentraci 1 pmol na mililitr se opatrně aplikovaly na vyholenou oblast myší (5 myší ve skupině) třikrát týdně. Růst chlupů se vyhodnotil 14 dní po zahájení ošetřování lékem. Relativní stupnice pro hodnocení růstu chlupů je následující:

= žádný růst = začátek růstu v malých chomáčích = růst chlupů pokrývající <25 % vyholené oblasti = růst chlupů pokrývající >25 % vyholené oblasti = růst chlupů pokrývající >50 % vyholené oblasti, ale méně než 75 % vyholené oblasti = úplný porost vyholené oblasti chlupy

Následující příklady jsou vysvětlujícími pro upřednostňovaná ztělesnění tohoto vynálezu, ale nejsou konstruovány jako limitující takto tento vynález. Všechny molekulární hmotnosti polymerů jsou střední molekulární hmotnosti. Všechna procentická vyjádření jsou založena na procentech hmotnostních konečného doručovacího systému nebo připravené formulace, pokud není uvedeno jinak a všechny celkové součty se rovnají 100 % hmotnostním.


‘T			42	·· ♦ · · ·· · » ·· · · · ·· · · ·· ·· '·· ‘9 · · · » « • '«« ··-'· V « « '· · « ·.’··· · -·'· · ..· · · » 9 9 99. 9 9 999 .9 9. 99 9

Příklady použití vynálezu

Vynalezené sloučeniny se mohou připravit různými syntetickými sekvencemi, které používají zavedené chemické transformace. Obecný příklad způsobu přípravy předkládaných sloučenin je popsán ve schématu I, schématu II a schématu III.

Schéma I

I '· · 9 9 *' «* '·· · • '.··*»

Λ*Schéma II

CONH-,

Benzylsulf enyl chlorid

CH,C1₂, Et₃N

1) Dřmethylfornamid./ oxalyl chlorid

2) Pyridine

- Schéma III «9

Benzylsulfonyl chlorid·

OH

CH₂C1₂, Et₃N

. WliltQtmiWCWl .«Γη'^|Γ»)|'·

Příklad 1

Syntéza (2S)-N-(benzylsulfonyl)-2-pyrrolidin karboxylová kyselina (tabulka I, sloučenina 1) (tabulka II a schéma I, sloučenina A)

K ochlazenému roztoku (O °C) hydrochloridové soli methylesteru prolinu (5,0 g; 30,19 mmolu) v 200 ml methylenchloridu se přidal triethylamine (35 ml) a benzensulfonylchlorid (5,75 g; 30,19 mmolu). Směs se míchala jednu hodinu při O °C a pak se promyla 2 x 100 ml vody. Organická fáze se sušila a koncentrovala. Chromatografické vymývání 50 % EtOAc/hexan dodalo 8,14 g (5 %) N-sulfonamidmethylesteru, který se rozpustil v 120 ml methanolu, zchladil na O °C a zpracoval se s 40 ml 1 N hydroxidu lithného. Směs se míchala 1 hodinu při O °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Poté, co se reakční směs acidifikovala (pH 1) 1 N HC1, se produkt extrahoval do methylenchloridu a sušil a koncentroval na výtěžek 4,25 g (2S)-N-(benzylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (A) jako bílé pevné hmoty, ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz) : d 1,85 až 1,90 (m, 2H) ; 2,08 (m, 1H) ; 2,18 (m, 1H) ; 3,04 (m, 1H) ; 3,27 (m, 1H) ; 4,32 až 4,35 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 7,36 (m, 3H) ; 7,48 (m, 2H); 10,98 (br, 1H).

Příklad 2

Syntéza (2S)-1-(fenylmethylsulfonyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin (sloučenina 95) (schéma III, sloučenina E)

K roztoku (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu (1,01 g, 10 mmolu) a triethylaminu (1,5 ml, 11 mmolu) v 30 ml methylenchloridu se přidalo 1,9 g (10 mmolu) α-toluensulfonylchloridu při O °C za míchání. Reakce se postupně zahřívala na teplotu místnosti a • fl ·· ·· · ·· • '.· · · » '· -flfl '· fl · • · ·· --fl . '· 1.9 9

míchala se přes noc. Směs se zředila vodou a extrahovala se do 200 ml methylenchloridu. Organický extrakt se koncentroval a díle čistil silikagelem, aby se získalo 1,5 g produktu jako bílé pevné látky (výtěžek 58,9 %) . ⁷H NMR (CDCld) : d 01,71 až 1,88 (m, 4H) ; 2,05 (br, 1H, OH); 3,22 (m, 2H) ; 3,47 (m, 2H) ;

3,67 (m, 1H); 4,35 (s, 2H); 7,26 až 7,44 (m, 5H, aromatický).

Příklad 3

Syntéza (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidinkarboxamid (sloučenina 96) (schéma II, sloučenina B).

K roztoku L-prolinamidu (2,28 g, 20 mmolu) a triethylaminu (5,76 ml, 42 mmolu) v 40 ml methylenchloridu se přidalo 3,92 g (20 mmolu) α-toluensulfonylchloridu při 0 °C za míchání. Reakce se postupně zahřívala na teplotu místnosti a míchala se přes noc. Směs se zředila vodou a extrahovala do 200 ml methylenchloridu. Organický extrakt se koncentroval a dále ___ čistil silikagelem, aby se získal 3,0 g produktu jako bílé pevné látky (55,7% výtěžek). T NMR (CDC1₃) : d 01,89 (m, 3H) ; ~

2,25 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,35 (s, 2H); 7,39 až 7,45 (m, 5H, aromatický).

_r Příklad 4 ‘fl

Syntéza (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidínkarbonitril , (sloučenina 97) (schéma II, sloučenina C).

K roztoku 0,67 ml DMF (8,7 mmolu) v 10 ml acetonitrilu se při 0 °C přidalo 0,70 ml (8,0 mmolu). oxalylchloridu. Okamžitě se vytvořila bílá sraženina a byla doprovázena vývojem plynu.

< Když reakce skončila, přidal se roztok 2,0 g (7,5 mmolu) (2S)9 9

99 e»	ee	9	ee o
	**		• · · ·	• »	··	9 9	9 9
			• eee	>·	•		9 ·	9
		46	9 9 9 9	'·	•	•	• ·	9
.....		(·· ··	·.· e	'.eee	9 9	99 9

ř-4

-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidinkarboxamidu v 5,0 ml acetonitrilu. Když se směs stala homogenní, přidalo se 1,35 ml (16,5 mmolu) pyridinu. Po 5 minutách se směs zředila vodou a extrahovala se 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se koncentrovala a dále čistila silikagelem, aby se získalo 1,5 g produktu jako bílé pevné látky (80% výtěžek). ⁷H NMR (CDCI3) : d 01,92 (m, 2H) ; 2,01 (m, 1H) ; 2,11 (m, 1H) ; 3,45 (m, 2H) ; 4,35 (s, 2H); 4,65 (m, 1H); 7,26 až 7,45 (m, 5H, aromatický).

Příklad 5

Syntéza (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidintetrazolu (sloučenina 4) (schéma II, sloučenina D).

Směs (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidinkarbonitrilu (250 mg, lmmol) , NaN3 (81 mg, 1,3 mmolu) a NH₄C1 (70 mg, 1,3 mmolu) v 3 ml DMF se míchala při 130 °C po 16 hodin. Směs se koncentrovala a čistila silikagelem, aby se získalo 120 mg produktu jako bílé pevné látky (41,1% výtěžek). ^ΛΗ NMR (CDCI3) : d 01,95 (m, 2H) ; 2,21 (m, 1H) ; 2,90 (m, ÍH) ; 3,40 (m, 2H) ; 4,27 (s, 2H); 5,04' (m, 1H); 7,36 až 7,41 (m, 5H, aromatický); 8,05 (s, *1H, NH) .

Příklad 6

Může se připravit pleťová voda obsahující následující kompozici.

	O O
95% ethanol	80,0

N-sulfonamid N-heterocyklických

10,0 <·; · '·

4Ί

44 · · 9 '9 karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin

α-tokoferolacetát		0,01
Ethylenoxid (40 molů) ricinového oleje	produkt adice ztuženého	0,5
čištěná voda		9,0
vůně a barvivo		podle potřeby
Do 95% ethanolu se přidají N-sulfonamidy N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny, a- -tokoferolacetátu, ethylenoxidu (40 molů) produktu adice ztuženého ricinového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se

míchá a rozpustí, k směsi se přidá čištěná voda, aby se získala -----------------b-r anspa-renbn-í- -kapa-lná-pl-eťová-voda^------------------------------------------------------------5 ml pleťové vody se může aplikovat jednou nebo dvakrát denně na místa jevící výraznou plešatost nebo alopecii.

i. Příklad 7 «I

Může se připravit pleťová voda obsahující následující níže » ukázanou kompozici.

O, o

95% ethanol

80,0

9·		• 9	99		•		99	9
•	9	9 9	'9	9	9 9	9	9	9 ·
9	•	f	•-9	9	9	9	9	•
e
•	•	9 9	9	•		9	9	9
‘9 9		9 9	99		99 9		99	99 9

N-sulfonamid N-heterocyklické 0,005

karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny
Hinokitol	0, 01
Ethylenoxid (40 molů)	produkt adice ztuženého 0,5
ricinového oleje
čištěná voda	19,0
vůně a barvivo	podle potřeby
Do 95% ethanolu	se přidají N-sulfonamidy N-heterocyklické

karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny, hinokitol, ethylenoxid (40 molů) produkt adice ztuženého ricinového oleje, vůně a barvivo. Výsledná směs se míchá, k ———--------směsi—se—př-i-dá—čištěná—-voda.,—aby__s.e zís.kal.a tr.ansp.ax_e_ntní_ kapalná pleťová voda.

Pleťová voda se může aplikovat sprejem jednou až 4 krát denně na místa vykazující výraznou plešatost nebo alopecií.

Příklad 8

1» * Z fáze A a fáze B se může připravit emulze, která má následující složení.

Velrybí vosk	0,5
Cetanol	2,0
Petrolatum	5,0
Squalan	10,0
Polyoxyethylen (10 molů) monostearat	2,0
Sorbitan monooleat .	1,0
N-sulfonamidy N-heterocyklické	0, 01

karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny (fáze B) (%) glycerin

10,0 čištěná voda

69, 0 vůně, barvivo a konzervační činidlo podle potřeby

Fáze A a fáze B jsou odděleně zahřívány a roztaveny a udržovány při 80 °C. Obě fáze se potom smíchaly a ochladily za míchání na normální teplotu, aby se získala emulze.

Emulze se může aplikovat sprej ováním jednou až 4 krát denně na místa vykazující výraznou plešatost nebo alopecii.

	··	• t ·	«·
*	«	• ·	« ·	··		• 9
•	•		• 9	Φ	•	9
•
•	•	• ·	• ·	•	•	9
se		« ®	____««__			-----9

Příklad 9

Z fáze A a fáze B se může připravit krém, který má následující kompozici.

(fáze A)		(%)
Kapalný parafin		5,0
Cetostearylalkohol		5,5
Petrolatum		5, 5
Glycerinmonostearat		33, 0
Polyoxyethylen (20 molů) ether	2-oktadodecyl	3, 0
Propylparaben------ · —..... -	--------------—---------------------------------------	------------0,3 -
(fáze B)		(%)

N-sulfonamidy N-heterocyklické 0,8 karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny


Glycerin	7,0
Dipropylenglycol	20, 0

Polyethylenglykol 4000

5,0 ««a · · • · ·· • · · • · · · ·« ·· ee < * • · d· • · · ·· ·

Natrium	hexametafosfát	0,005
Čištěná	voda	44,895

Fáze A se zahřeje a roztaví a udržuje se při 70 °C. Fáze b se přidá do fáze A a směs se míchá, aby se získala emulze. Tato emulze se potom ochladí, aby se získal krém.

Krém se může aplikovat jednou až 4 krát denně na místa vykazující výraznou plešatost nebo alopecii.

Příklad 10

Může se připravit kapalina následujícího složení.

(%)

Polyoxyethylenbutylether	20, 0
Ethanol	50, 0
N-sulfonamid N-heterocyklické	0,001

karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny

Propylenglykol

5,0

Polyoxyethylenový derivát ztuženého ricinového oleje (ethylen oxid 80 molů produktu adice)

0,4 • · ·«

Parfém	podle potřeby
Čištěná voda	podle potřeby

Do ethanolu se přidají polyoxypropylenbutylether, propylenglykol, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej, Nsulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny a parfém. Výsledná směs se míchá a ke směsi se přidá čištěná voda, aby se získala kapalina.

Kapalina se může aplikovat jednou až 4 krát denně na místa vykazující výraznou plešatost nebo alopecii.

Příklad 11

Může se připravit šampón obsahující následující kompozici.

(%)
Natrium laurylsulfát	5,0
Triethanolamin laurylsulfát	5,0
Betain lauryldimethylaminoacetát	6, 0
Ethylenglykoldistearat	2,0

Polyethylenglykol

5, 0

N-sulfonamidy N-heterocyklické 5,0 karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny

	Ethanol	2,0
v*	Parfém	0,3
	Čištěná voda	69,7

Do 69,7 g čištěné vody se přidá 5,0 g natrium laurylsulfátu, 5,0 g triethanolaminlaurylsulfátu, 6,0 g betain lauryldimethylaminoacetátu. Pak se směs získaná přidáním 5,0 g N-sulfonamidu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny, 5,0 g polyethylenglykolu a 2,0 g ethylenglykoldistearatu k 2,0 g ethanolu, následně míchá s přidáním 0,3 g parfému. Výsledná směs se zahřeje a následně ochladí, aby se získal šampón.

____.____.____Šampón_s_e_můž.e____použít____na__vl.as-ojrou_p-o.ko.ž.ku_hl.avy_j_edno.u.

nebo dvakrát denně.

Příklad 12

Pacient trpí stařeckou alopecii. N-sulfonamid Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 13

Pacient trpí mužským typem alopecie. N-sulfonamid Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové

kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 14

Pacient trpí lokální alopecii. N-sulfonamid Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 15

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou poškozením pokožky. N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 16

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou nádory. N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 17

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou systémovými poruchami jako je porucha výživy nebo porucha vnitřní sekrece. N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster e í ee o e · · ·

karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 18

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou chemoterapií.. Nsulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 19

Pacient trpí ztrátou vlasů způsobenou ozařováním. Nsulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se může podávat pacientovi. Očekává se, že se po léčbě objeví zvýšený růst vlasů.

Příklad 20

Pacient trpí neurodegenerativní nemocí. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacient nebo by se měl zotavit.

Příklad 21

Pacient trpí neurologickou poruchou. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by

se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacient nebo by se měl zotavit.

Přiklad 22

Pacient byl postižen mrtvicí. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacienta nebo by se měl zotavit.

Příklad 23

Pacient trpí Parkinsonovou nemocí. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacienta nebo by se měl zotavit.

Příklad 24----------·-----------------------------------------------------------——--------------------------------------—

Pacient trpí Alzheimerovou chorobou. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacienta nebo by se měl zotavit.

Příklad 25

Pacient trpí periferální neuropatií. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by

se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacienta nebo by se měl zotavit.

Příklad 26

Pacient trpí amyotropickou laterální sklerózou. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacienta nebo by se měl zotavit.

Příklad 27

Pacient trpí poraněním páteře. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se podává. Dalo by se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacienta nebo by se měl zotavit.

Příklad 2 8 ' : ” —— . - --- -Pacient je v nebezpečí, že onemocní neurodegenerátivní nemocí nebo neurologickou poruchou. Karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové : kyseliny N-heterocyklického kruhu nebo farmaceutická kompozice obsahující to samé, se 'podává. Dalo by se očekávat, že by se měl zlepšit stav pacienta nebo by se měl zotavit. Očekává se, že pacient bude uchráněn některých nebo všech účinků nemoci nebo poruchy nebo se významně zlepší jejich stav nebo se zotaví proti pacientům, kteří nebyli dříve léčeni.

U vynálezu, který byl takto popsán je zřejmé, že se to samé může provádět mnoha způsoby. Takové variace by se neměly posuzovat jako odchylky od ducha a rozsahu tohoto vynálezu a

všechny takové modifikace jsou zamýšleny jako součást rozsahu následujících nároků.

Claims

Patentové nároky

Nárokováno je:

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

ve které n je 1 až 3;

Ri je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C
2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečeny alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-Cď přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát;

za předpokladu, že:

když D je vazba a R₂ je COOH, pak Ri nemůže být substituovaný naftyl;

dále za předpokladu, že: ' když D je vazba, a n je 1, a R₂je COOH nebo CONHR3, pak Ri není hydroxyl, methyl, ethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thiethyl, benzothiazol, substituovaný benzopyran, substituovaný benzopyrrol, substituovaný benzoxazol, substituovaný 5-člený heterocykl obsahující dva N a jeden S heteroatomy, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, fenylethyl, naftyl, pyridyl, thienyl, quinolin, tricyklický kruh, aminoethyl nebo benzyl;

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a n je 2, a R₂ je COOH nebo fenylbutylester, pak Ri není substituovaný fenyl' nebo substituovaný bicyklický kruh obsahující dva kyslíkové heteroatomy.

—— ----—dále za předpokladu,—že:--------------—. ——— -------když D je vazba, a n je 1 až 2, a R₂ je substituovaná nebo nesubstituované karbocyklické nebo heterocyklické kruhová struktura, pak Ri není substituovaný nebo nesubstituovaný karbocykl, heterocykl nebo hydroxy skupina;

dále za předpokladu, že:

když D je vazba, a n je 1 až 2, a R₂ je hydroxy; alkoxy, SO₂ (fenyl), N(R₃)₂, substituovaný thio nebo alkylthio, -NCO, PO₃(Me)₂, nebo -NCOOC(ethyl)fenyl, pak Ri není naftalen, ethylen, substituovaný tricyklický kruh nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

dále za předpokladu, že:

když D je Ci-C₃ alkyl nebo hexenyl, a R₂ je hydroxyl,

č> 61 99 ·· ·· · 99 9 • 9 9 9 9 '9 99 9 999 9999 9 9 9 9 9 9 9999 99 9 99 9 99 99 99 ··· '.·· 999

(j : ·' V WWWW '.H.ftl>i»M'IWO. >»>»* /11,Ji -il Ι0»^Ι|Ι|»1^.'*~*i pak Ri není substituovaný ’ nebo nesubstituovaný fenyl nebo benzoimidazol;

dále za předpokladu, že:

když D je methyl, a n je 1, a R2 je kyano nebo COOH skupina, _s pak Ri není substituovaný fenyl;

λ dále za předpokladu, že:

_e když D je methyl, a n je 1, a R2 je methoxy nebo N(R₃)₂, * pak Ri není methyl, ethyl, fenylethyl, chlorem substituovaný alkyl, substituovaný oxiran, substituovaný aziridin, kde jeden z uhlíkových atomů je nahrazen kyslíkem, substituovaný nebo nesubstituovaný propenyl, substituovaný fenyl, benzyl nebo trifluor substituovaný C₂-C₃ alkyl nebo alkenyl;

dále za předpokladu, že:

když D je ethyl, a n je 2, a R₂je hydroxyl nebo N(R₃)₂, pak Ri není naftyl;

dále za předpokladu, že: když D je propyl, a n je 1, a R₂je methoxy, pak Ri není ethylen, kyano skupinou substituovaný ethyl nebo ..... triethoxy skupinou substituovaný propyl; __________________ dále za předpokladu, že:

když D není vazba a nejméně jedna ze skupin D a R₂ obsahuje nejméně jeden S nebo O, pak Ri není methyl nebo substituovaný fenyl.

’ 2, Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se

- tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R .
3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupina R₂ je vybrána z následující skupiny:

·· ,Κ-,
4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se t í m, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující:

-COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2,-CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a

-CONR³CN.
5. Sloučeniny, (2S)-1-(fenylmethyl) s.ulfonyl-2-hydroxymethylpyrrolidin; (2S)-1-(fenylmethyl)sulfonyl-2-pyrrolidintetrazol.
6. Farmaceutická kompozice vyznačuj ící se tím, že obsahuje:

a) účinné množství N-sulfonamidů N-heterocyklické .karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny, a

b) farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) :

ve které n ' je 1 až 3;

r_x je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cg přímý nebo rozvětvený

e© '90 00 . .0 04 0 0 0 0 '0· -0 '0 0 0 0 0 0 • • 0 0 .0 0 0 0 0 (0 0 '0 0 0 · 0 '0 0 00 00 <9 0 10 0 0 00 0

alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino,, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo ---------- _--------------------------------.-------,— -----------------------------__
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující s e t í m, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že skupina R₂ je vybrána z následující skupiny:

kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R .
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se t x m, že R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH (O) R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO₂R³ a -CONR³CN.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že N-sulfonamid sloučeniny N-heterocyklické karboxylové kyseliny je vybrán ze skupiny, která se skládá ze sloučenin 1 až 97.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje neurotropický faktor odlišný od sloučeniny obecného vzorce (I) .
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od sloučeniny vzorce (I) je vybrán z neurotropického růstového faktoru, mozkového----růstového---faktoru,----gliálního růstového faktoru, ciliálního neurotropického faktoru, insulinového růstového faktoru a aktivních od nich odvozených derivátů, acidického růstového faktoru fibroblastů, basického růstového faktoru fibroblastů, trombocytového růstového faktoru, neurotropinu-3 a neurotropinu 4/5.
14. Způsob léčby neurologické poruchy u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání, zvířeti, účinného množství N-sulfonamidu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny k stimulaci růstu poškozených periferálních nervů nebo k podpoře regenerace neuronů.

se «e e« e β'β φ • φφφ φ φ φφ φ φ φφ φφφφ φ·φ φφφ > · φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ

ΦΦ φφ ιφφ ··· ·· *♦· *·*' «*·
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny obsahující periferální neuropatie způsobené fyzickým poraněním nebo onemocněním, fyzické poškození mozku, fyzické poškození míchy, mrtvici spojenou s poškozením mozku a neurologické poruchy týkající se neurodegenerací.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny obsahující Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu nemoc a amyotropickou laterální sklerózu.
17. Způsob podle nároku 14, vyznaču jící se tím, že neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba.
18. Způsob podle nároku 14, vyznačující ^se tím, že neurologickou poruchou je Parkinsonova nemoc.

_.—i-Q.. —Způ sob-^po d 1 e —ná ro ku -14.,___________v_ y ,__z_ n ač u j í c í_______ tím, že neurologická porucha je amyotropická laterální skleróza.
20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické kaboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny není imunosupresivní.
21. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické kaboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

-¼ • · « · • · ·# • » e 9 • 9 9 * • 4 9 · »· »·· ·· 9 ve které * n je 1 až 3;

’ r_x je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde

------------pA—--------------j-e—vodík,---hydroxy _s.kupin_a,, halogen, halogenalkyl,______ thiokarbonyl, skupiny; alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený * alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý * nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát;
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, 0, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním κ · ee ee ee • » · · A · • · ·· e e • « · · · · · • » · · · · • 4 9 9 e

·· e

eee stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou 3 případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R .
23. Způsob podle nároku 21, vyznačující tím, že skupina R₂ je vybrána z následující skupiny:

COOH

NH OH

N—N

O—N kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě β · ee

Ο ____
24. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující -COOH, -SO3H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
25. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že N-sulfonamid sloučeniny N-heterocyklícké karboxylové kyseliny je vybrán ze skupiny obsahující sloučeniny 1-97.
26. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a od -n-i-eh—odvozené—a-k-t-i-v-n-í—de-r-ivá-ty,—acidický— f.ibr.oblas.tový_^rů_stový faktor, basický fibroblastový růstový faktor, trombocytové růstové faktory, neurotropin-3 a neúrotropin 4/5.
28. Způsob stimulující růst poškozených, periferálních nervů, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství N-sulfonamidu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny poškozeným periferálním nervům, aby se stimuloval nebo podpořil jejich růst.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny není imunosupresivní.

• ··
30. Způsob podle nároku 28, vyznačující. se t í m, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) :

ve které n j e 1 a ž 3;

r_x je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cg přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl;

r₂_______________________j_e___ karboxylová__kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde r³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát;
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.

7 ,ΐ -i:,.....
32. způsob podle nároku 30, vy značující tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

Z*.

kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R³.
33. Způsob podle nároku 30, vyznaču jící se p tím, že R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující -COOH, -SO3H, i -SO2HNR³, -PO2{R³)2, -CN, -PO₃(R³)₂, -OR³, -SR³, -NHCOR³,-N (R³) 2, „ -CON(R³)₂, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.

t ·Η**.«ίΚΜ₄ε^3·4Λ«!2ρύ3_Ο^*ροά1^;β nároku«t.28,v yz nač u j í c í se tím, že N-sulfonamid sloučeniny N-heterocyklické karboxylové kyseliny je vybrán ze skupiny obsahující sloučeniny 1-97.
35. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného —---------.. vzorce—(X)______je__ vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliální neurotropický faktor; insulinový růstový faktor a od nich odvozené aktivní deriváty, acidický fibroblastový růstový faktor, basický fibroblastový růstový faktor, trombocytové * růstové faktory, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.

<,
37. Způsob podpory regenerace a růstu neuronů u zvířat, v y ’ značující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství N-sulfonamidu N-heterocyklícké karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny zvířeti, aby se podpořila regenerace neuronů.

• · ·· · · • · · · · · ·
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I):

N >=u ve které . .

n je 1 až 3;

Rj je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

—r₂— ------, j_e karboxylová kys e lina nebo isoster karbox ylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde r³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

^;c 75 e · 99 9 9 9 9 9 9 99 • 9 e 09 e • · ·· · · 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 999 99 999

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát;
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R .
41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

O • ·· kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě 3 substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R .
42. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující , -COOH, -SO3H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)z, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
43. Způsob·-podle -nároku 37> ......v_. y· Zj n a č u j í c í tím, že N-sulfonamid sloučeniny N-heterocyklické karboxylové kyseliny je vybrán ze skupiny obsahující sloučeniny 1-97.
44. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného

--------.—vzorce (I) je.. vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a od nich odvozené aktivní deriváty, acidický fibroblastový růstový faktor, basický fibroblastový růstový faktor, trombocytové růstové faktory, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.
46. Způsob prevence neurodegenerace u zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje:

podávání účinného množství N—sulfonamidu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosterů karboxylové kyseliny zvířeti, aby se zabránilo neurodegeneraci.

·· ·

·.<

46, vyznačující se je Alzheimerova choroba.

46, vyznačující se je Parkinsonova nemoc.

46, vyznačující se je amyotropická laterální skleróza.

46, vyznačující se

N-heterocyklické karboxylové kyseliny kyseliny není imunosupresivní.
47. Způsob podle nároku tím, že neurodegenerace
48. Způsob podle nároku tím, že neurodegenerace
49. Způsob podle nároku tím, že neurodegenerace
50. Způsob podle nároku tím, že N-sulfonamid nebo isosteru karboxylové
51. Způsob podle nároku 4 6, vyznaču jící se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) :

ve které n je 1 až 3;

R_x je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C₉ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo heterocykl;

D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-Cio alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl;

'··78 • 99 • · · · · · ·· .·· «· r₂ je karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde r³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, aikylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2^-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový řetězec, aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO2R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát.
52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se t í m, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
53. Způsob podle nároku 51, vyznačující tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

fc kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě substituovány v jedné nebo více pozicích skupinou R .
54. Způsob podle nároku 51, vyznačující se * tím, že R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující -COOH, -SO3H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO3(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR, -N(R)2, * -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -cohnso₂r³ a -CONR³CN.

<·
55. Způsob podle nároku 4 6, vyznačující se tím, že N-sulfonamid sloučeniny N-heterocyklické karboxylové kyseliny je vybrán ze skupiny obsahující sloučeniny 1-97.
56. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání neurotropického faktoru odlišného od sloučeniny obecného vzorce (I).

*
57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že řečený neurotropický faktor odlišný od obecného ” vzorce (I) je vybrán ze skupiny obsahující neurotropický růstový faktor, mozkový růstový faktor, gliální růstový faktor, ciliální neurotropický faktor, insulinový růstový faktor a od nich odvozené aktivní deriváty, acidický fibroblastový růstový faktor, basický fibroblastový růstový faktor, trombocytové růstové faktory, neurotropin-3 a neurotropin 4/5.
58. Způsob léčby alopecie nebo podpory růstu chlupů u zvířete, které zahrnuje podávání účinného množství N-sulfonamidu Nheterocyklické karboxylové kyseliny nebo isosteru karboxylové kyseliny řečenému zvířeti.
59. Způsob podle nároku 58, v y “ž“n~a~č^u^-j í—c—í s e tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny nejsou imunosupresivní.

*
60. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny ” nebo isosteru karboxylové kyseliny je sloučenina obecného i

vzorce (I):

(I) —«9-99— • · · · • · ·· » · « 9 • · · 4 »· 9 9

A · · ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 99 ve které n je 1 až 3;

Ri je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený * alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo ^& heterocykl;

* D je vazba, nebo Ci~Cio přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl;

R₂ je karboxylová -kyselina . nebo isoster karboxylové kyseliny; kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; Ci-C₆ přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený alkenylový nebo alkynylový______řetězec, __ ^aryl, htereroaryl, karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát.

©
61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se

I© t í m, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.

- e e e e e e .······ ^v 82 μ: ······· • · • · • · · · •

ř

Ir í
62. Způsob podle nároku 60, vyznačuj ící t í m, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

kde atomy řečené kruhové struktury mohou být popřípadě v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
63. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána ze skupiny zahrnující -COOH, -SO3H,

-SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2,

-CON(R³)₂, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -COHNSO2R³ a -CONR³CN.
64. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny jsou vybráni ze skupiny obsahující sloučeniny 1-97.
65. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje:

(i) účinné množství N-sulfonamidu N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo issoteru karboxylové kyseliny pro léčbu alopecie nebo podporu růstu chlupů u zvířat, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
66. Farmaceutická kompozice podle_._nároku 65>,_____v_ý z n a č u -________________ jící se tím, že N-sulfonamid N-heterocyklické karboxylové kyseliny nebo isoster karboxylové kyseliny nejsou imunosupresivní.
67. Kompozice podle nároku 65, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové kyseliny je sloučenina obecného vzorce (I):

I ve které n je 1 až 3;

Ri je vybrána ze skupiny zahrnující vodík, C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C9 přímý nebo rozvětvený s alkenylový řetězec, aryl, heteroaryl, karbocykl nebo » heterocykl;

«. D je vazba, nebo C1-C10 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C2-C10 alkenyl nebo C₂-Cio alkynyl;

*** ”“R₂ ’ je—kauboxyiová ky sei-ina-iiebc -isušeéi^kďrbóAýlové“ky5ěi-my;

kde řečený alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, karbocykl, heterocykl nebo isoster karboxylové kyseliny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybraných z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy skupina, halogen, halogenalkyl, thiokarbonyl, skupiny: alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkylo, merkapto, thioalkylo, alkylthio, sulfonylo; C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, C₂-C6 přímý nebo rozvětvený nebo alkynylový řetězec, ' aryl, htereroaryl,' karbocykl, heterocykl nebo CO₂R⁴ kde R⁴ je vodík nebo C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, ester nebo solvát.

fc.

i?

í?
68. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se t í m, že R₂ je karbocykl nebo heterocykl obsahující jakoukoliv £ „ , ' kombinaci CH₂, O, S, nebo N v jakémkoliv stabilním oxidačním stupni, kde jakékoliv z atomů řečené kruhové struktury jsou případně v jedné nebo více pozicích substituovány skupinou R³.
69. Kompozice podle nároku 67, vyznačující se tím, že R₂ je vybrána z následující skupiny:

kde atomy řečené kruhové struktury substituovány v jedné nebo více pozicích mohou být skupinou R³.

popřípadě s e
70. Kompozice podle nároku 67, vyznačující tím, že R₂ je vybrána ze skupiny sestávající z:

-COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)₂, -OR³, -SR³, -

NHCOR³, -N(R³)₂-conr³cn. , -CON(R^j)₂, -CONH (0) R, -CONHNHSO₂R , -COHNSO₂R° a 71. Kompozice podle nároku 65, v y z n a č u j ící se tím, že karboxylová kyselina nebo isoster karboxylové

kyseliny jsou vybráni ze skupiny sestávající ze sloučenin 1-97.