SK18302000A3 - N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka nízkomolekulových zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ich prípravy a použitia na liečbu neurologických porúch vrátane fyzikálne poškodených nervov a neurodegeneratívnych chorôb, na liečbu holohlavosti a na podporu rastu vlasov.

Táto prihláška je čiastkovým pokračovaním prihlášky patentu USA poradového čísla 60/087 842 pôvodcu Hamiltona a ďalších, s názvom /V-viazané sulfónamidy /V-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín z 3. júna 1998.

Doterajší stav techniky

Zistilo sa, že pikomolové koncentrácie imunosupresívnych látok, ako sú FK506 a rapamycín stimulujú neuritový nárast v bunkách PC12 a v zmyslových nervoch, najmä v bunkách zadných (dorzálnych) koreňových nervových uzlín (dorsal root ganglion celíš, DRGs) (Lyons a ďalší, Proc. of Natl. Acad. Sci. 91,3191 až 3195 (1994)). V experimentoch na zvieratách sa FK506 ukázal ako stimulátor regenerácie po úraze faciálnych nervov a u zvieraťa s poranením ischiatického nervu bolo výsledkom navrátenie funkčnosti.

V centrálnej nervovej sústave sa identifikovalo niekoľko neurotropných faktorov, ovplyvňujúcich špecifické neurónové populácie. Napríklad bola vyslovená hypotéza, že Alzheimerova choroba je výsledkom zníženia alebo straty nervového rastového faktora (NGF). Tak sa navrhovalo liečenie alzheimerovských pacientov exogénnym nervovým rastovým faktorom alebo ďalšími neurotropnými proteínmi, ako je nervový faktor (BDNF) odvodený z mozgu, gliový nervový faktor, ciliárny neurotropný faktor a neurotropín-3, aby sa zvýšila životnosť degenerujúcich neurónových populácií.

·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

-2Klinické použitie uvedených proteínov v rôznych stavoch neurologických ochorení je brzdené ťažkosťami s dodávaním a biodostupnosťou veľkých proteínov do cieľov v nervovom systéme. Na rozdiel od uvedeného, imunosupresívne liečivá s neurotropným účinkom sú pomerne malé a majú výnimočne dobrú biodostupnosť • a špecifickosť. Ak sa ale imunosupresívne látky podávajú chronicky, majú veľa potenciálne vážnych vedľajších účinkov vrátane nefrotoxickosti, ako je zhoršenie glomerulárnej filtrácie nevratnej intersticiálnej fibrózy (Kopp a ďalší, J. Am. Soc. Nephrol. 1, 162 (1991)), neurologickej nedostatočnosti ako je nedobrovoľná trasľavosť, nešpecifickej mozgovej angíny ako sú nelokalizované bolenia hlavy (De Groen a ďalší, N. Engl. J. Med. 317, 861 (1987)), vaskulárnej hypertenzie a z nej vyplývajúce komplikáce (Kahan a ďalší, N. Engl. J. Med. 321,1725 (1989)).

Z uvedeného vyplýva, že jestvuje potreba zlúčenín s malými molekulami, ktoré by boli použiteľné na neurotropné pôsobenie a na liečbu neurodegeneratívnych porúch.

Strata vlasov nastáva v rôznych situáciách. Tieto situácie zahŕňajú mužskú vzorovú alopéciu, alopéciu senilis, alopéciu areata, ochorenia spojené s prvotným poranením kože alebo nádormi a ďalej zahŕňajú systémové poruchy ako sú poruchy výživy a poruchy vnútornej sekrécie. Mechanizmus spôsobujúci stratu vlasov je veľmi zložitý, ale v niektorých smeroch ho možno pripísať stárnutiu, genetickej dispozícii, aktivácii mužských hormónov, strate prívodu krvi do vlasových váčkov a abnormalitám pokožky hlavy.

Imunosupresívne liečivá FK506, rapamycín a cyklosporín (orig.:cyclosporin) , sú dobre známe ako potenciálne T-bunkové špecifické imunosuprersívne látky a sú účinné proti odmietaní štepu po transplantácii orgánu. Uvádza sa, že topikálne, ale nie orálne aplikácie FK506 (Yamoto a ďalší, J. Invest. Dermatol. 102, 160 až 164 (1994); Jiang a ďalší., J. Invest. Dermatol. 104. 523 až 525 (1995)) a cyklosporínu (Iwabuchi a ďalší, J. Dermatol. Sci 9, 64 až 69 (1995)) stimulujú rast vlasov v závislosti od dávkovania. Jedna z foriem straty vlasov, alopécia areata, je známa, že je v spojení s autoimunitnými aktivitami; preto sa predpokladá, že topikálne podávanie imunomodulačných zlúčenín predstavuje účinný spôsob liečby tohto typu straty vlasov. Stimulačné účinky FK506 na rast vlasov sú predmetom prihlášky medzinárodného patentu, ktorý zahŕňa FK506 a jemu príbuzné štruktúry

-3• · · ···· ····

A ·· · · · · • · · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··· na stimuláciu rastu vlasov (Honbo a ďalší, EP 0 423 714 A2). Honbo a ďalší opísali použitie pomerne veľkých tricyklických zlúčenín, známych pre ich imunosupresívne účinky ako revitalizačné látky na vlasy.

Rast vlasov a revitalizačné účinky látky FK506 a príbuzných látok sa opisujú v mnohých patentoch USA (Goulet a ďalší, patent USA 5 258 389; Luly a ďalší, patent USA 5 457 111; Goulet a ďalší, patent USA 5 532 248; Goulet a ďalší, patent USA 5 189 042 a Ok a ďalší, patent USA 5 208 241; Rupprecht a ďalší, patent USA 5 284 740; Organ a ďalší, patent USA 5 284 877). Tieto patenty nárokujú príbuzné zlúčeniny FK506. Hoci nenárokujú spôsoby revitalizácie vlasov, opisujú známe použitie FK506 na ovlivnenie rastu vlasov. Podobne ako FK506 (a tiež nárokované varianty v patente Honbo-a a ďalších), zlúčeniny nárokované v týchto patentoch majú pomerne veľké molekuly. Ďalej, uvedené patenty sa vzťahujú na imunomodulačné zlúčeniny s použitím v prípadoch porúch príbuzných autoimunitným poruchám, pri ktorých je dobre známa účinnosť FK506.

Použitie cyklosporínu a príbuzných zlúčenín na revitalizáciu vlasov opisujú ďalšie patenty USA. (Hauer a ďalší, patent USA 5 342 625; Eberle, patent USA 5 284 826; Hewitt a ďalší, patent USA 4 996 193). Tieto patenty sa vzťahujú tiež na zlúčeniny, užitočné na liečbu autoimunitných porúch a uvádzajú známe použitie cyklosporínu a príbuzných imunosupresívnych zlúčenín na rast vlasov.

Podľa definície imunosupresívne zlúčeniny ale potláčajú imunitný systém a majú tiež vedľajšie toxické účinky. Z toho vyplýva potrebná orientácia na zlúčeniny s malými molekulami, ktoré by boli užitočné ako vlasové revitalizačné zlúčeniny.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje /V-heterocyklické sulfónamidové zlúčeniny, obsahujúce štruktúrne zoskupenie karboxylovej kyseliny alebo izosterické zoskupenie karboxylovej kyseliny na liečbu neurodegeneratívnych porúch, na liečbu alopécie a podporu rastu vlasov. Táto nová skupina sulfónamidových derivátov podľa uvedeného obsahuje štruktúrne kyselinové zoskupenia, alebo ich izostery, viazané na uhlík v polohe dva N-heterocyklického kruhu. Tieto zlúčeniny stimulujú

-4···· • · · • · • · ·· •· · · •· · •· ····· • · · ·· ···· ·· · • ·· · • ·· • ·· ····· neuronálnu regeneráciu a nárast a ako také sú vhodné ne liečbu neurologických porúch a neurodegeneratívnych chorôb. Tieto zlúčeniny tiež podporujú rast vlasov a ako také sú vhodné na liečbu porúch spojených so stratou vlasov. Výhodným znakom uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu je, že nemajú nijakú významnú imunosupresívnu aktivitu a/alebo sú neimunosupresívne.

Podstatou vynálezu sú ΛΖ-viazané sulfónamidy /V-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I

(I)

R¹ v ktorom n je 1 až 3;

R¹ sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec,; C2 až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec; aryl; heteroaryl; uhlíkový kruh alebo heterokruh;

D je väzba, alebo C1 až C₁₀ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až C10 alkenylový, alebo C2 až C10 alkinylový reťazec;

R² je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny;

pričom uvedené alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo izoster karboxylovej kyseliny sú voliteľne substituované jedným alebo viac substituentami vybranými z R³, kde

R³ je vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkénoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, C1 až C6 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až C6 nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, alebo alkinyl, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík, C2 až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo alkenyl; alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, ester alebo solvát.;

za predpokladu, že ak je D väzba a R² je COOH, potom R¹ nemôže byť substituovaný naftyl; ďalej za predpokladu, že ak je D väzba a n je 1 a R² je COOH alebo CONHR³, potom R¹ nie je hydroxyl, metyl, etyl, substituovaný alebo nesubstituovaný tioetyl, benzotiazol, substituovaný benzopyrán, substituovaný benzopyrol, substituovaný benzoxazol, substituovaný 5-členný heterokruh, obsahujúci dva heteroatómy dusíka a jeden heteroatóm S, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, fenyletyl, naftyl, pyridyl, tienyl, chinolín, tricyklický kruh, aminoetyl, alebo benzyl; ďalej za predpokladu, že ak je D väzba a n je 2 a R² je COOH alebo fenylbutylester, potom R¹ nie je substituovaný fenyl, alebo substituovaný bicyklický kruh obsahujúci dva kyslíkové heteroatómy;

ďalej za predpokladu, že ak je D väzba a n je 1 až 2 a R² je substituovaná alebo nesubstituovaná uhlíková alebo heterocyklická kruhová štruktúra, potom R¹ nie je substituovaný alebo nesubstituovaný uhlíkový kruh alebo heterokruh, alebo skupina hydroxy;

ďalej za predpokladu, že ak je D väzba a n je 1 až 2 a R² je hydroxy, alkoxy, -SO2(fenyl), N(R³)2, substituovaný tio alebo alkyltio, -NCO, -PO3(Me)2 alebo -NCOOC(etyl)fenyl, potom R¹ nie je naftalén, etylén, substituovaný tricyklický kruh, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

ďalej za predpokladu, že ak je D skupina Ci až C3 alkyl alebo hexenyl, a R² je hydroxyl, potom R¹ nie je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, alebo benzimidazol; ďalej za predpokladu, že ak je D metyl a n je 1 a R² je kyano alebo COOH, potom R¹ nie je substituovaný fenyl; ďalej za predpokladu, že ·· ·· ·· • · · ···· ··· ·· ···· * · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

-6ak je D metyl a n je 1 a R² je metoxy alebo N(R³)2, potom R¹ nie je metyl, etyl, fenyletyl, chlórom substituovaným alkyl, substituovaný oxirán, substituovaný aziridín, pričom jeden z uhlíkov je nahradený kyslíkom, substituovaný alebo nesubstituovaný propenyl, substituovaný fenyl, benzyl, alebo trifluórsubstituovaný C₂ až C₃ alkyl alebo elkenyl;

ďalej za predpokladu, že ak je D etyl a n je 2 a R² je hydroxyl alebo N(R³)₂, potom R¹ nie je naftyl;

ďalej za predpokladu, že aj je D propyl a n je 1 a R² je metoxy, potom R¹ nie je etylén, skupinou kyano substituovaný etyl, alebo trietoxyskupinou substituovaný propyl;

ďalej za predpokladu, že ak nie je D väzba a najmenej jeden z D a R² obsahuje najmenej jeden atóm síry alebo kyslíka, potom R¹ nie je metyl alebo substituovaný fenyl.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu R² je uhlíkový kruh alebo heterokruh obsahujúci akúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, alebo N v ktoromkoľvek z ich chemicky stabilných oxidačných stupňov, pričom hociktorý z atómov uvedenej kruhovej štruktúry je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách skupinou R³.

Vo veľmi výhodných uskutočneniach tohto vynálezu je R² vybrané z ďalej uvedené skupiny.

COOH

O

······ ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · 4 ··· ···· · ·· ···· ·· ···

pričom atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách skupinou R³.

V inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je R² vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -COOH, -SO3H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2i -CN, -PO3(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2i -CONH(O)R³, -CONHNHSO₂R³, -CONHSO2R³ a -CONR³CN.

Výhodnými uskutočneniami tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca: (2S)-1-(fenylmetyl)sulfonyl-2-hydroxymetylpyrolidín; (2S)-1-(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidíntetrazol;

(2S)-1 -(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidín karbonitril;

a zlúčeniny 1 až 136.

Ďalším výhodným uskutočnením tohto vynálezu je kompozícia obsahujúca: terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny I;

neurotropný faktor odlišný od vzorca I; a farmaceutický prípustný nosič.

Ďalším výhodným uskutočnením tohto vynálezu je spôsob podpory neuronálnej regenerácie a rastu u cicavcov; uvedený spôsob zahŕňa podávanie • · · ···· · · · • · · · · · ·

-8• · · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ··· účinného množstva /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny cicavcovi.

Ďalším výhodným uskutočnením tohto vynálezu je spôsob liečby neurologickej poruchy u živočícha; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny živočíchovi na stimuláciu rastu poškodených periférnych nervov alebo na podporu neuronálnej regenerácie.

Ešte ďalším výhodným uskutočnením tohto vynálezu je spôsob prevencie neurodegenerácie živočícha; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny živočíchovi.

Ešte ďalším výhodným uskutočnením tohto vynálezu je spôsob liečby alopécie alebo podpory rastu vlasov u živočícha; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny živočíchovi.

Definície

Alkyl znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci vyznačený počet uhlíkových atómov. Napríklad, Ci až Ce nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový uhľovodíkový reťazec obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a zahŕňa, ale nie je na uvedené obmedzený, substituenty ako sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ŕerc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobné. Do rozsahu tohto vynálezu sa považuje tiež za zahrnuté, keď alkyl bude znamenať uhľovodíkový reťazec, pričom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov uvedeného alkylu je voliteľne nahradený kyslíkom, skupinou NH, sírou alebo SO2. Napríklad druhý uhlík v zoskupení n-pentyl môže byť nahradený kyslíkom za vzniku propyloxymetylovej skupiny.

Alkenyl znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nenasýtený uhľovodíkový reťazec s vyznačeným počtom uhlíkových atómov. Napríklad, C2 až Οβ nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový uhľovodíkový reťazec obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a má najmenej jednu dvojitú väzbu a zahŕňa, ale nie je na uvedené obmedzený, substituenty ako sú etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · • · · · · · · • · ··· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

-9terc-butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl a podobné. Do rozsahu tohto vynálezu sa považuje tiež za zahrnuté, keď alkenyl bude znamenať nenasýtený uhľovodíkový reťazec, pričom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov uvedeného alkenylu je voliteľne nahradený kyslíkom, skupinou NH, sírou alebo SO₂. Napríklad druhý uhlík v zoskupení π-pentenyl môže byť nahradený kyslíkom za vzniku (2-propén)oxymetylovej skupiny.

Alkoxy znamená skupinu -OR, pričom R je alkyl; alkyl je rovnako určený ako hore. Je výhodné, ak R je rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka.

Výraz uhlíkový kruh sa vzťahuje na organické cyklické zoskupenie v ktorom cyklická kostra pozostáva iba z atómov uhlíka zatiaľ čo výraz heterokruh znamená organické cyklické zoskupenie v ktorom cyklická kostra obsahuje jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny dusík, kyslík a síra a ktoré môže alebo nemusí zahŕňať uhlíkové atómy.

Tak výraz uhlíkový kruh znamená karbocyklické zoskupenie, obsahujúce vyznačený počet uhlíkových atómov. Výraz C3 až Ce cykloalkyľ preto znamená organický cyklický substituent, v ktorom tri až osem atómov uhlíka tvoria troj, stvor, päť, šesť, sedem alebo osemčlenný kruh, vrátane, napríklad, cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového, cykloheptylového, cyklooktylového kruhu. Výraz karbocyklický môže v tomto texte znamenať tiež dva alebo viac cyklických kruhových systémov, ktoré sú spojené a vytvárajú napríklad bicyklické, tricyklické alebo ďalšie premostené substituenty (napríklad adamantyl).

Aryl znamená aromatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má jeden kruh, napríklad fenylový kruh; ďalej viacnásobný kruh, napríklad bifenyl; alebo viacnásobné kondenzované kruhy, z ktorých najmenej jeden je aromatický kruh, napríklad naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, antryl alebo fenantryl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viac substituentami, určenými hore. Substituenty viazané na časť s fenylovým kruhom arylového zoskupenia v zlúčeninách vzorca I môžu mať konfiguráciu orto-, metá-, alebo para-.

Príklady typických arylových zoskupení, zahrnutých do tohto vynálezu môžu zahŕňať, ale nie sú na uvedené obmedzené, nasledujúce:

·· ···· • · · • · ·· ·· • · · · • · · • · ·· · · · • · · ·· ···· • · · ·· ···

Výraz aralkyľ sa vzťahuje na alkylový alebo alkylénový (alkenylový) reťazec, ktorý je substituovaný arylovou, heteroarylovou, karbocyklickou alebo heterocyklickou skupinou; alebo sa voliteľne vzťahuje na jednu alebo viac skupín aryl, heteroaryl, karbocyklickú (karbocyklické) skupinu (skupiny) alebo hetercyklickú (heterocyklické) skupinu (skupiny), ktorá/ktoré sú substituované alkylovou alebo alkenylovou skupinou, napríklad alkyl/alkylén, ktorý je substituovaný arylom, alebo aryl, ktorý je substituovaný alkylovou/alkenylovou skupinou.

Výraz heterokruh alebo heterocyklus znamená nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má jeden kruh, viac kruhov alebo viac kondenzovaných kruhov a ktorá má v najmenej jednom kruhu najmenej jeden heteroatóm ako je dusík, kyslík alebo síra. Heteroaryl znamená heterokruh, v ktorom je najmenej jeden kruh aromatický. Ktorákoľvek z heterocyklických alebo heteroarylových skupín môže byť nesubstituované alebo voliteľne substituovaná jednou alebo viac skupinami, ako sa uvádzajú hore. Ďalej, bicyklické alebo tricyklické heteroarylové zoskupenia môžu obsahovať najmenej jeden kruh, ktorý je alebo celkom, alebo iba sčasti nasýtený.

·· ·· ·· ·· · · · · · ···

-11 ·· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že uvedené heterocyklické štruktúrne zoskupenia môžu jestvovať v niekoľkých izomérnych formách; všetky také formy sa zahŕňajú do rozsahu tohto vynálezu. Napríklad, 1,3,5-triazínové štruktúrne zoskupenie je izomérne s 1,2,4-triazínovou skupinou. Tieto polohové izoméry treba chápať tak, že sú v rozsahu tohto vynálezu. V zlúčeninách podlá tohto vynálezu môžu byť uvedené heterocyklické alebo heteroarylové skupiny viazané tiež k dálším štruktúrnym zoskupeniam. Poloha (polohy) pripojenia k týmto ďalším zoskupeniam nie sú z hľadiska rozsahu tohto vynálezu obmedzujúce. Tak napríklad pyridylové zoskupenie môže byť viazané k dálším skupinám v polohe 2-, 3-, alebo

4-pyridylovej skupiny. Všetky také vytvorené konfigurácie sú v rozsahu tohto vynálezu.

Príklady heterocyklických alebo heteroarylových zoskupení, zahrnutých v rozsahu tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na nasledovné:

s

·· ·· ·· • · · ···· ···

·· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

Halogén znamená najmenej jedno fluórové, chlórové, brómové alebo jódové štruktúrne zoskupenie.

Výraz farmaceutický prípustná soľ, ester alebo solvát znamená soľ, ester alebo solváty predmetných zlúčenín, ktoré majú vyžadované farmakologické účinky a ktoré nie sú biologicky ani iným spôsobom nevhodné. Uvedená soľ, ester alebo solváty možno vytvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami; môže to byť napríklad acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glukoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, naftylát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, sulfát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Soľ so zásadou, ester alebo solváty zahŕňajú amónne soli, soli kovov alkalických kovov ako je lítium, sodík a draslík, soli kovov žieravých zemín ako sú soli vápnika a horčíka, soli s organickými zásadami ako sú dicyklohexylamínové soli, /V-metyl-D-glukamín a soli s aminokyselinami ako je arginín, lyzín a ďalšie. Ako zásady tiež to môžu byť kvarternizované zásadité skupiny obsahujúce dusík pomocou činidiel ako sú 1) nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl, etyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy;

2) dialkylsulfáty ako sú dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; 3) alkyly s dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl, substituované jedným alebo viac halogenidmi ako je chlorid, bromid alebo jodid; 4)aryl alebo arylalkylhalogenidy ako sú benzyl a fenetylbromid a ďalšie.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať najmenej jeden asymetrický stred a tak ich možno pripraviť ako zmesi stereoizomérov, alebo ako jednotlivé enantioméry alebo diastereoméry. Jednotlivé stereoizoméry možno získať pri

-13·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · ···· · ·· ···· použití opticky aktívnych východiskových materiálov, delením racemickej alebo neracemickej zmesi medziproduktu v niektorom vhodnom stupni syntézy, alebo delením zlúčeniny vzorca I. Je zrejmé, že jednotlivé stereoizoméry ako aj ich zmesi (racemické a neracemické) stereoizomérov sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Najvýhodnejším uskutočnením vynálezu je S-stereoizomér na atóme 1 vzorca I.

Stereoizoméry sú izoméry, ktoré sa odlišujú iba spôsobom usporiadania atómov v priestore.

Izoméry sú odlišné zlúčeniny, ktoré majú rovnaký molekulový vzorec a zahŕňajú cyklické izoméry ako je (izo)indol a ďalšie izomérne formy cyklických štruktúrnych zoskupení.

Enantioméry sú páry stereoizomérov, ktoré nie sú identické so svojimi zrkadlovými obrazmi.

Diastreoizoméry sú stereoizoméry, ktoré nie sú navzájom zrkadlovými obrazmi.

Racemická zmes znamená zmes, ktorá obsahuje rovnaký podiel jednotlivých enantiomérov. Ne-racemická zmes je zmes, ktorá obsahuje nerovnaké podiely jednotlivých enantiomérov alebo stereoizomérov.

Izostery sú odlišné zlúčeniny, ktoré majú rôzne štruktúrne vzorce, ale majú rovnaké alebo podobné vlastnosti. Napríklad tetrazol je izoster karboxylovej kyseliny, pretože jeho vlastnosti sú podobné vlastnostiam karboxylovej kyseliny hoci má veľmi rozdielny vzorec od karboxylovej kyseliny. Tetrazol je jeden z mnohých možných izosterických náhrad karboxylovej kyseliny. Ďalšie izostery karboxylovej kyseliny, uvažované v rozsahu tohto vynálezu zahŕňajú: -COOH, -SO₃H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)₂, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -CONHSO2R³ a -CONR³CN.

Izostery karboxylovej kyseliny môžu ďalej zahŕňať 5 až 7 členné uhlíkové kruhy alebo heterokruhy obsahujúce akúkoľvek kombináciu CH2, O, S, alebo N v ktoromkoľvek z ich chemicky stabilných oxidačných stupňov, pričom hociktoré z atómov uvedenej kruhovej štruktúry sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách. Ďalej uvedené štruktúry sú príkladmi výhodných karbocyklických alebo heterocyklických izosterov podľa tohto vynálezu, pričom rozsah vynálezu nijako neobmedzujú:

·· ····		··		··	•
• · ·	•		• ·	• ·	··
•	•	•	•	•	•	•	•
•	•	•	•	•	•	•	•
····	•		··	····	··	···

pričom atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť voliteľne v jednej alebo viacerých polohách substituované substituentom R³. V tomto vynáleze sa usudzuje, že viazaním chemických substituentov na karboxylový izoster si zlúčenina podľa tohto vynálezu zachová vlastnosti karboxylového izosteru. V tomto vynáleze sa ďalej usudzuje že voliteľnou substitúciou v karboxylovom izosteri jedným alebo viacerými zoskupeniami vybranými z R³ nemôže substitúcia eliminovať vlastnosti izosteru karboxylovej kyseliny zlúčeniny podľa tohto vynálezu. V tomto vynáleze sa ďalej usudzuje že nie je možné vloženie jedného alebo viac substituentov R³ na karbocyklický alebo heterocyklický izoster karboxylovej kyseliny na atóm(y), ktorý ·· · · · · · · · · • · · · · · ·

-15udržiava vlastnosti alebo je integrálny s vlastnosťami izosteru karboxylovej kyseliny zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ak by taký substituent(y) potláčal vlastnosti izosteru karboxylovej kyseliny zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

Do rozsahu tohto vynálezu sa zahŕňajú aj ďalšie izostery karboxylovej kyseliny, ktoré sa tu jednotlivo neuvádzajú alebo sa v tomto spise neopisujú.

Výraz prevencia neurodegenerácie sa tu používa tak, že zahŕňa schopnosť inhibovať alebo predchádzať neurodegenerácii u novo diagnostikovaných pacientov s neurodegeneratívným ochorením, alebo s rizikom vývoja nového neurodegeneratívneho ochorenia; ďalej zahŕňa inhibíciu alebo prevenciu ďalšej neurodegenerácie u pacientov ktorí už trpia alebo majú symptómy neurodegeneratívneho ochorenia keď sa súčasne podávajú uvedené zlúčeniny.

Výraz liečba sa v tomto spise používa tak, že sa vzťahuje na akúkoľvek liečbu choroby a/alebo stavu živočícha, najmä človeka a zahŕňa:

(a) prevenciu choroby a/alebo stavu z ktorého choroba vzniká u subjektu, ktorý môže mať predispozíciu k chorobe a/alebo stavu, ale doteraz nebol diagnostikovaný že ju má;

(b) inhibíciu choroby a/alebo stavu, to znamená ich zastavenie; alebo (c) úľavu v chorobe a/alebo stave, to znamená vyvolanie regresie choroby a/alebo stavu.

Použitý systém označovania zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uvádza ďalej na príklade zlúčeniny vzorca I;. zlúčenina podľa tohto vynálezu, najmä zlúčenina vzorca I, v ktorom n je 1, D je väzba, R¹ je fenylmetyl a R² je -CN sa označuje ako (2S)-1 -(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidín karbonitril.

Alopécia sa vzťahuje na nedostatočný vzrast vlasov a na čiastočnú alebo úplnú stratu vlasov vrátane, bez obmedzenia, androgénnej alopécie (vzorová plešivosť mužov), toxickej alopécie, stareckej alopécie, alopécia areata, alopécia pelada a trichotilománie. Alopécia nastáva pri narušení cyklu rastu vlasov. Najčastejším prejavom je skrátenie doby rastu vlasov, anagénnej fázy, v dôsledku zastavenia proliferácie buniek. Má to za následok skorý začiatok katagénnej fázy a následne sa v ďalšej fáze, telogénnej fáze, uvoľňujú vlasy z kožných papíl a vlasy vypadávajú. Alopécia má početné etiológie, vrátane genetických faktorov, stárnutia, β· ····

- 16miestnych a systémových ochorení, horúčkovitých stavov, mentálnych stresov, hormonálnych problémov a druhotných účinkov liečiv a drog.

Cyklus rastu vlasov (pilačný cyklus) označuje životný cyklus vlasových váčkov a zahŕňa tri fázy:

1) anagénnu fázu; obdobie aktívne rastu vlasov, ktoré - pokiaľ sa týka skalpových vlasov - trvá približne tri až päť rokov;

2) katagénnu fázu; obdobie, kedy sa rast vlasov zastavuje, vlasové váčky atrofujú a - pokiaľ sa týka skalpových vlasov - trvá jeden až dva týždne;

3) telogénnu fázu; ostávajúce obdobie, v ktorom sa vlasy progresívne oddeľujú a nakoniec vypadávajú, ktoré trvá - pokiaľ sa týka skalpových vlasov - asi 3 až 4 mesiace.

V anagénnej fáze je normálne asi 80 až 90 % váčkov, menej ako 1 % je v katagénnej fáze a zvyšok je v telogénnej fáze. V telogénnej fáze majú vlasy po dĺžke rovnaký priemer a mierne hruškový nepigmentovaná korienok. V anagénnej fáze naopak má vlas na korienku veľkú sfarbenú buľvu.

Výraz podpora rastu vlasov sa vzťahuje na udržiavanie, indukciu, stimuláciu, akceleráciu alebo revitalizáciu vlasov.

Výraz liečba alopécie zahŕňa:

(a) prevenciu alopécie u živočícha, ktorý môže mať predispozíciu k alopécii; a/alebo (b) inhibíciu, spomalenie alebo zmenšenie alopécie; a/alebo (c) podporu rastu vlasov; a/alebo (d) predĺženie anagénnej fázy rastového cyklu vlasov; a/alebo (e) premenu jemných chĺpkov na konečné vlasy; konečné vlasy sú hrubšie, pigmentované a dlhé vlasy, ktorých buľva vo vlasovom folikule je usadená hlboko v zamši. Jemný chĺpok naproti tomu je jemný, tenký, nepigmentovaný krátky vlas, ktorého buľva je uložená na povrchu zamše. Ako alopécia postupuje, vlasy sa menia z konečných vlasov na typ jemných chĺpkov.

Výraz neurotropný sa tu používa tak, že zahŕňa schopnosť stimulovať neuronálnu regeneráciu alebo rast a/alebo schopnosť zabraňovať alebo liečiť neurodegeneráciu.

• · · · · · • · · ···· 9··· • · ·· · · · · • e ··· ···· · • · ··· · · · ···· · ·· ···· ·· ···

-17Výraz ne-imunosupresívny označuje nespôsobilosť zlúčenín podľa tohto vynálezu spúšťať imunitnú odozvu v porovnaní s kontrolnou látkou, akou je napríklad FK506 alebo cyklosporín A. Analytické súpravy na stanovenie imunosupresie sú dobre známe odborníkom v danej oblasti. Jednotlivé príklady dobre známych súprav zahŕňajú, bez toho že by sa týmto obmedzoval rozsah tohto vynálezu, súpravy PMA a OKT3, v ktorých sa na stimuláciu proliferácie ľudských periférnych krvných lymfocytov (PCB) používajú mitogény. Hodnotenie skúšaných zlúčenín je založené na stanovení ich schopnosti inhibovať uvedenú proliferáciu po pridaní do uvedených analytických systémov.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu

Vynález sa týka neočakávateľného zistenia, že /V-viazané sulfónamidy Nheterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosterov karboxylových kyselín sú neurotropné a sú spôsobilé na liečbu alopécie.

V zhode s uvedeným sa týmto vynálezom opisuje nová skupina zlúčenín. Výhodným znakom týchto zlúčenín podľa tohto vynálezu je, že nemajú nijaký významný imunosupresívny účinok.

Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú štruktúrne zoskupenia karboxylovej kyseliny a ďalšie izosterické náhrady za štruktúrne zoskupenia karboxylovej kyseliny z ktorých sa tu uvádzajú niektoré príklady. Ďalšie izosterické náhrady za štruktúrne zoskupenia karboxylovej kyseliny, známe odborníkom v danej oblasti sú tiež zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu, pokiaľ sa neuvádza inak.

Neurotropné zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno periodicky podávať pacientovi, liečenému na neurologické poruchy alebo z iných dôvodov, v ktorých je želateľné stimulovať neuronálnu regeneráciu a rast, ako je pri rôznych periférnych neuropatických a neurologických poruchách, príbuzných neurodegenerácii. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať na liečbu rôznych neurologických chorôb tiež inému cicavcovi ako je človek.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú vynikajúci stupeň neurotropného účinku. Tento účinok je vhodný pri stimulácii poškodených neurónov.na podporu neuronálnej regenerácie, na prevenciu neurodegenerácie a v liečbe viacerých neurologických chorôb o ktorých je známe, že sú spojené s neuronálnou ·· ···· ·· ·· ·· fr · · »··· »·· • · · · · í i • fr ··· ···· · »·· · · ···· · ·· ···· ·· ·

-18degeneráciou a periférnou neuropatiou. Neurologické choroby, ktoré možno liečiť zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: neuralgiu trojklaného nervu, glossopharyngeálnu neuralgiu, Bellovo ochrnutie, svalovú ochabnutosť, svalovú dystrofiu, amyotrófnu laterálnu sklerózu, progresívnu svalovú atrofiu, progresívnu dedičnú bulbárnu svalovú atrofiu, hernálne, zlomeninové alebo stavcové a platničkové syndrómy, cervikálnu spondylózu, choroby nervových zväzkov, deštrukčné syndrómy vývodu hrudníka, periférnu neuropatiu ako sú neuropatie spôsobené olovom, dapsone, tiky, prophyris alebo Gullainov-Barrého syndróm, Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu.

Uvedenú diskusiu, týkajúcu sa použiteľnosti a podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu možno aplikovať tiež na farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu.

Výraz farmaceutický prípustný nosič sa tu používa tak, že zahŕňa akýkoľvek nosič, riedidlo, prísadu, dispergátor, lubrikačnú látku, pomocné látky, dodávací systém, emulgátor, látku napomáhajúcu rozpadu, absorbent, konzervačnú látku, tenzid, farbivo, vonnú prísadu alebo sladidlo.

Na uvedené účely sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu podávať perorálne, parenterálne, inhalačným rozprašovaním, topikálne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka v dávkových formuláciách, obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prípustné nosiče, pomocné látky a prísady. Výraz parenterálny sa tu používa tak, že zahŕňa subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikulárne, intrasternálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky.

Na perorálne podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu môže byť využitá akákoľvek vhodná dávková lieková forma, známa v odbore. Napríklad kompozície možno zabudovať do tabliet, práškov, granulátu, pastiliek, žuvacích tabliet, kapsúl, kvapalín, vodných suspenzií alebo roztokov, alebo do podobných liekových foriem, pričom možno použiť bežné zariadenia a spôsoby, používané v odbore. Výhodná je forma tabliet. Tablety môžu obsahovať nosiče ako je laktóza a kukuričný škrob a/alebo lubrikačné látky ako je stearan horečnatý. Kapsuly môžu obsahovať riedidlá vrátane laktózy a sušeného kukuričného škrobu. Vodné suspenzie môžu popri účinných zložkách obsahovať emulgačné a dispergačné činidlá.

• · · ···· ··· • · · · · · ·

-19v · ··· · · · ···· ·· ···· ·· ···

Ak sa pripravuje dávková forma, ktorá zahŕňa prípravky podľa tohto vynálezu, možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu miešať s bežnými pomocnými látkami ako sú spojivá, vrátane želatíny, predželatinovaného škrobu a podobné; lubrikačné látky ako je hydrogenovaný rastlinný olej, kyselina stearová, a podobné; riedidlá ako je laktóza, manóza a sacharóza; látky napomáhajúce rozpadu tabliet ako je karboxymetylcelulóza a sodná soľ glykolátu škrobu; dispergačné látky ako je povidón, polyvinylalkohol a podobné; absorpčné látky ako je oxid kremičitý; konzervačné látky ako je metylparabén, propylparabén a benzoan sodný; tenzidy ako je laurylsíran sodný, polysorbát 80 a podobné; farbivá ako sú F.D.& C. farbivá a laky; chuťové a vonné látky a sladidlá.

Prípravky (kompozície) a spôsoby podľa tohto vynálezu možno využiť tiež v technológii liečiv s riadeným uvoľňovaním. Tak napríklad zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno zabudovať do hydrofóbnej polymérnej matrice, vhodnej na riadené uvoľňovanie účinnej látky, trvajúce niekoľko dní. V odbore sú známe vhodné povlaky - filmy, umožňujúce riadené uvoľňovanie účinnej zložky z prípravku (kompozície). Veľmi výhodné sú transdermálne systémy dodávania liečiva. Ďalšie príklady polymérov, bežne používaných na uvedený účel a ktoré možno použiť v tomto vynáleze zahŕňajú neodbúrateľný etylén-vinylacetátový kopolymér a odbúrateľné kopolyméry kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktoré možno použiť externe aj interne. Niektoré hydrogély, ako je poly(hydroxyetylmetakrylát) alebo poly(vinylalkohol) môžu byť tiež užitočné, ale na kratšie uvoľňovacie cykly ako sú bežné u ostatných polymérnych systémov s riadeným uvoľňovaním, napríklad u takých, aké sa uvádzajú vyššie.

Aby zlúčeniny podľa tohto vynálezu pri periférnom podávaní boli terapeuticky účinné na ciele v centrálnej nervovej sústave musia prekonávať mozgovomiechovú bariéru. Zlúčeniny, ktoré nemôžu prenikať mozgovomiechovou bariérou možno účinne podávať intraventrikulárne alebo iným dodávkovým systémom, vhodným na podávanie do mozgu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať vo forme sterilných injektovateľných prípravkov, napríklad ako sterilné injektovateľné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu formulovať známymi spôsobmi v ·· ···· • ·

-20odbore s použitím vhodných dispergátorov a zmáčadiel. Ako sterilné injektovateľné prípravky možno použiť aj sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prípustných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-butándiole. Použiteľné prípustné nosiče a rozpúšťadla zahŕňajú vodu, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlá alebo dispergačné prostredie sa bežne používajú tiež sterilné a nedráždivé oleje. Na tento účel možno použiť ktorýkoľvek nedráždivý a stály olej, vrátane syntetických mono- a diglyceridov. Na prípravu injektovateľných prípravkov sú užitočné mastné kyseliny ako je kyselina olejová a ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylovaných úpravách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať tiež riedidla alebo dispergátory z alkoholov s dlhým reťazcom.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať tiež rektálne vo forme čapíkov. Tieto kompozície možno pripraviť zmiešaním liečiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, ktorá je tuhá pri teplote miestnosti, ale tekutá pri rektálnej teplote a preto sa v konečníku topí a uvoľňuje liečivo. Také látky napríklad zahŕňajú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať tiež topikálne, najmä v stave, keď liečivo je adresované na oblasť alebo orgány ľahko dostupné topikálnym podávaním, vrátane neurologických porúch oka, pokožky alebo spodného črevného traktu. Príprava vhodných topikálnych formulácií na každú takú oblasť je ľahká.

Na topikálne použitie do oka, na oftalmické použitie, môžu byť uvedené zlúčeniny formulované ako mikronizované suspenzie v izotonickom, sterilnom roztoku soli s nastaveným pH, alebo, výhodne, ako roztoky v izotonickom, sterilnom roztoku soli s nastaveným pH, s alebo bez konzervačných látok ako je benzylalkóniumchlorid. Na oftalmické použitie možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulovať v masti, napríklad vo vazelíne.

Na topikálne použitie na pokožku možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulovať vo vhodnej masti, obsahujúcej dispergovanú zlúčeninu alebo rozpustenú v zmesi napríklad s jednou alebo viacerými látkami ako sú minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylénové polyoxypropylénové zlúčeniny, emulgačný vosk a voda. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno voliteľne formulovať vo vhodných pleťových vodách (lotion) alebo krémoch, ·· ····

·· ···· ·· ·

-21 obsahujúcich účinnú zlúčeninu, dispergovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: minerálny olej, monostearát sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Topikálne použitie na spodný črevný trakt možno uskutočniť napríklad formou rektálnych čapíkových formulácií (pozri hore) alebo vhodnou formou črevného nálevu.

Úroveň dávkovania účinnej zlúčeniny na liečbu hore uvedených stavov je poriadkovo približne od 0,1 mg do približne 10 000 mg zlúčeniny; výhodná úroveň dávkovania je približne od 0,1 mg do približne 1 000 mg. Množstvo účinnej zlúčeniny, ktorá môže byť spojená s materiálom nosiča a tvorí tak jednu dávkovú formu sa môže meniť v závislosti od liečeného subjektu a použitého spôsobu podávania. Návod na vhodné dávkovanie liečiva pacientovi spravidla poskytujú výsledky skúšok dávkovania in vitro. Užitočné sú tiež štúdie na zvieracích modeloch. Úvahy o určovaní vhodných hladín dávok sú v odbore dobre známe.

Je zrejmé, že jednotlivé hladiny dávkovania u určitého pacienta budú závisieť od množstva faktorov, vrátane účinnosti každej jednotlivej použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, diéty, doby podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a úpornosti určitej choroby ktorá sa má liečiť a od formy podávania.

Na účinnú liečbu alopécie alebo na podporu rastu vlasov musia použité zlúčeniny, spôsoby a farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu zabezpečovať ľahkú dostupnosť do cieľových oblastí. Na tento účel sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu výhodne podávajú topikálne na pokožku.

Na topikálne použitie na pokožku možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulovať do vhodných mastí, obsahujúcich tieto zlúčeniny dispergované v zmesiach s jednou alebo viacerými látkami ako sú minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylénové polyoxypropylénové zlúčeniny, emulgačný vosk a voda. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno voliteľne formulovať vo vhodných pleťových vodách alebo krémoch, obsahujúcich účinnú zlúčeninu, dispergovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi jednej alebo viacerých

-22z nasledujúcich látok: minerálny olej, monostearát sorbitanu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať pri liečbe holohlavosti spolu s inými prípravkami na revitalizáciu vlasov. Úroveň jednotlivých dávok uvedených zlúčenín v ďalších prípravkoch na revitalizáciu vlasov bude závisieť od faktorov, uvedených hore a od účinnosti kombinácie liečiv.

V rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté aj ďalšie spôsoby podávania, známe v odbore farmácie.

Jednotlivé uskutočnenia zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uvádzajú v Tabuľke I. Tento vynález zahŕňa použitie zlúčenín z Tabuľky I (uvedenej ďalej) v prípravkoch a spôsoboch na prevenciu a/alebo liečbu neurologických ochorení živočícha a na použitie v prípravkoch na liečbu alopécie a na podporu rastu vlasov u živočícha ako aj všetky ďalšie použitia, uvažované v tomto spise.

Tabuľka I

--(CH₂)_n

o=s=o I

R¹

Číslo	n	D	R2	R1
1	1	väzba	COOH	benzyl
2	1	väzba	COOH	a-metylbenzyl
3	1	väzba	COOH	4-metylbenzyl
4	1	väzba	tetrazol	benzyl
5	1	väzba	so3h	a-metylbenzyl
6	1	ch2	COOH	4-metylbenzyl
7	1	väzba	SO2HNMe	benzyl
8	1	väzba	CN	a-metylbenzyl

·· ····

9	1	väzba	PO3H2	4-metylbenzyl
10	2	väzba	COOH	benzyl
11	2	väzba	COOH	a-metylbenzyl
12	2	väzba	COOH	4-metylbenzyl
13	2	väzba	COOH	3,4,5-trimetoxyfenyl
14	2	väzba	COOH	cyklohexyl
15	2	väzba	PO2HEt	izopropyl
16	2	väzba	PO3HPropyl	etyl
17	2	väzba	PO3(Et)2	metyl
18	2	väzba	OMe	ferc-butyl
19	2	väzba	OEt	n-pentyl
20	2	väzba	OPropyl	n-hexyl
21	1	väzba	OButyl	cyklohexyl
22	1	väzba	OPentyl	cyklopentyl
23	1	väzba	OHexyl	n-heptyl
24	1	väzba	SMe	n-oktyl
25	1	väzba	Set	n-nonyl
26	2	väzba	SPropyl	2-indolyl
27	2	väzba	SButyl	2-furyl
28	2	väzba	NHCOMe	2-tiazolyl
29	2	väzba	NHCOEt	2-tienyl
30	1	ch2	N(Me)2	2-pyridyl
31	1	(CH2)2	N(Me)Et	benzyl
32	1	(CH2)3	CON(Me)2	benzyl
33	1	(CH2)4	CONHMe	benzyl
34	1	(CH2)5	CONHEt	benzyl
35	1	(CH2)6	CONHPropyl	1,1-dimetylpropyl
36	1	väzba	CONH(O)Me	benzyl
37	1	väzba	CONH(O)Et	a-metylfenyl
38	1	väzba	CONH(O)Propyl	4-metylfenyl
39	2	väzba	COOH	benzyl

·· ····

40	2	väzba	COOH	a-metylfenyl
41	2	väzba	COOH	4-metylfenyl
42	1	ch2	COOH	benzyl
43	1	(CH2)2	COOH	benzyl
44	1	(CH2)3	COOH	benzyl
45	1	(CH2)4	COOH	benzyl
46	1	(CH2)5	COOH	benzyl
47	1	(CH2)6	COOH	benzyl
48	1	(CH2)7	COOH	benzyl
49	1	(CH2)8	COOH	benzyl
50	1	(CH2)9	COOH	benzyl
51	1	(CH2)i0	COOH	benzyl
52	1	c2h2	COOH	benzyl
53	1	2-OH.Et	COOH	benzyl
54	1	2-butylén	COOH	benzyl
55	1	izo-Pro	COOH	benzyl
56	1	íerc-Bu	COOH	benzyl
57	1	2-nitro	COOH	benzyl
58	3	(CH2)2	CN	benzyl
59	1	(CH2)3	CN	benzyl
60	3	väzba	CONHNHSO2Me	benzyl
61	3	väzba	CONHNHSO2Et	a-metylfenyl
62	3	väzba	CONHSO2Me	4-metylfenyl
63	2	väzba	CONHNHSO2Et	fenyl
64	2	väzba	CON(Me)CN	a-metylfenyl
65	2	väzba	CON(Et)CN	4-metylfenyl
66	1	(CH2)2	COOH	metyl
67	1	(CH2)3	COOH	etyl
68	1	(CH2)4	COOH	n-propyl
69	1	(CH2)5	COOH	terc-butyl
70	1	(CH2)6	COOH	pentyl

·· ···· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · ·· ·· t · ···· t* · · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ···

71	1	(CH2)7	COOH	hexyl
72	1	(CH2)8	COOH	septyl
73	1	(CH2)9	COOH	oktyl
74	1	(CH2)io	COOH	nonyl
75	1	c2h2	COOH	cyklohexyl
76	1	väzba	pf'//	benzyl
77	1	väzba		Ch Me Me	benzyl
78	1	väzba	•	rO4 }—nh COOH	benzyl
79	1	väzba	I	Yr“ N —N	benzyl
80	1	väzba		SH Γ \ / N=N	benzyl
81	1	väzba		0 II	benzyl

·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · ·

-26• · · · · · · ···· · ·· ···· ··

82	1	väzba	OH	benzyl
	_ Vo'
83	1	väzba		-Ah Ά	benzyl
84	1	väzba		ΌΗ	benzyl
85	1	väzba		OH A“	benzyl
86	1	väzba		A ý—NH HS	benzyl
87	1	väzba	I	Ά/Ν F	benzyl
88	1	väzba		0 Ϊ — A N H	benzyl
89	1	väzba		nVEt O-N	benzyl

-27·· ···· ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · · ··· · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···

90	1	väzba			benzyl
91	1	väzba	I	-ťV S—N	benzyl
92	1	väzba	I	Λ	benzyl
93	1	väzba	ó L OH σ	benzyl
94	1	väzba	7 0	benzyl
95	1	väzba	CH2OH	benzyl
96	1	väzba	CONH2	benzyl
97	1	väzba	CN	benzyl

Ďalšie nárokované alebo porovnávacie karboxylové kyseliny a izostery N· heterocyklických zlúčenín, ktoré majú tiež význačné neurotropné a rastové účinky na vlasy podľa tohto vynálezu sa uvádzajú v Tabuľke II.

·· ···· • · · • ·	··	·· • · •	• · • · • ·	• ·
• •	• •
• ·	•	•	•	• ·
···· ·	··		····	«·	• · ·

Tabuľka II

Zlúčenina	n	D	R2	L	R1
A	1	väzba	COOH	SO2	benzyl
B	1	väzba	conh2	SO2	benzyl
C	1	väzba	-CN	SO2	benzyl
D	1	väzba	tetrazol	SO2	benzyl
E	1	ch2	-OH	SO2	benzyl
F	1	väzba	COOH	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
G	2	väzba	COOH	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
H	1	ch2	-OH	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
1	1	väzba	tetrazol	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
J	1	väzba	-CN	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
K	2	väzba	conh2	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
pričom u zlúčenín A až K sú Y a Z sú uhlíky
L	1	väzba	COOH	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
M	1	väzba	COOH	1,2-dioxoetyl	1,1-dimetylpropyl
v zlúčenine H je Z síra a v zlúčenine 1 je Y síra

Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu

Vynález sa týka famaceutického prípravku, obsahujúceho:

(a) účinné množstvo /V-viazaného sulfónamidu A/-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny a (b) farmaceutický prípustný nosič.

9· ···· ·· ·· ·· · • · ···· · ··· ·· ·· · · ·· ! · · · · ·· • · ·· ···· ·· ···

-29Tento vynález sa vzťahuje tiež na farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje:

(a) účinné množstvo /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na liečbu neurodegeneratívnych ochorení, neurologických chorôb a poškodenia nervov, alebo na podporu rastu • nervového rastu u živočíchov; a (b) farmaceutický prípustný nosič.

Tento vynález sa vzťahuje tiež na farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje:

(a) účinné množstvo /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na liečbu alopécie alebo na podporu rastu vlasov u živočíchov; a (b) farmaceutický prípustný nosič.

Neurotropné zlúčeniny možno podávať spolu s ďalšími neurotropnými látkami ako sú neurotropný rastový faktor, rastový faktor odvodený z podporného nervového tkaniva (glie), ciliálny neurotropný faktor, inzulínový rastový faktor a jeho zostrihnuté aktívne deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor, zásaditý fibroblastový faktor, rastové faktory odvodené od doštičiek, neurotropín-3 a neurotropín 4/5. Úroveň dávkovania ďalších neurotropných liečiv bude závisieť od hore uvedených faktorov a neurotrópnej účinnosti kombinácie liečiv.

Spôsoby podľa tohto vynálezu

Tento vynález sa týka použitia ktorejkoľvek zlúčeniny, uvedenej v Tab. I alebo II a ďalších tu uvedených zlúčenín, na prípravu lieku na liečbu choroby ako je • periférna neuropatia spôsobená fyzikálnym poranením alebo chorobným stavom, fyzikálnym poškodením mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, porážkou spojenou s poškodením mozgu, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a amyotrópnou laterálnou sklerózou. Tento vynález zahŕňa tiež použitie karboxylovej kyseliny a izosterických zlúčenín karboxylovej kyseliny na liečbu hore uvedených neuropatií, neurologických chorôb a neurologických poškodení.

Tento vynález sa vzťahuje tiež na spôsob liečby alopécie alebo na podporu rastu vlasov u živočíchov; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny. Tento vynález sa vzťahuje tiež na použitie zlúčenín a ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

-30farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu na prípravu liekov na liečbu alopécie alebo na podporu rastu vlasov u živočíchov.

Spôsob podľa tohto vynálezu je užitočný najmä na liečbu mužskej vzorovej alopécie, alopécie senilis, alopécie areata, alopécie ako následku kožných poškodení alebo nádorov, alopécie ako následku rakovinovej terapie ako je chemoterapia a ožarovanie a alopécie ako následku systémových porúch ako sú poruchy výživy a poruchy vnútornej sekrécie.

Je zrejmé, že úrovne jednotlivých dávok u každého pacienta budú závisieť od množstva faktorov, vrátane účinnosti každej jednotlivej použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, diéty, doby podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a úpornosti určitej choroby alebo poruchy ktorá sa má liečiť a od formy podávania.

MPTP model Parkinsonovej choroby u myší

MPTP poškodenie dopamínergických neurónov u myší sa použilo ako zvierací model Parkinsonovej choroby. Štvortýždňové samčeky bielych myší CD1 sa po 5 dní ošetrovali i.p. dávkou 30 mg.kg’¹ MPTP. Skúšané zlúčeniny (4 mg.kg’¹) alebo iba nosič sa podali s.c. súčasne s päťdňovým podávaním MPTP. V podávaní skúšaných zlúčenín alebo nosiča sa pokračovalo ešte 5 ďalších dní po ukončení liečby s MPTP. V osemnásty deň po MPTP ošetrení sa zvieratá utratili, rozdelilo sa striatum a fixovalo sa premývaním. Imunovyfarbenie sa uskutočnilo na predozadných a koronálnych rezoch mozgu; na kvantifikáciu prežitých a zotavených dopamínergických neurónov sa použila antityrozínová hydroxyláza (1 g). V porovnaní so zvieratami bez lézií sa u zvierat ošetrených MPTP a nosičom pozoroval podstatný úbytok funkčných dopamínergických terminálov. U zvierat s porušením, ktoré obdržali skúšané zlúčeniny sa zistilo významné zotavenie THvyfarbených dopamíergických neurónov. Tento model umožňuje kvantifikáciu zotavenia TH-pozitívnych dopamínergických neurónov v striatum zvierat po ošetrení zlúčeninami podľa tohto vynálezu. V Tabuľke III sa uvádzajú percentá zotavenia dopamínergických neurónov v prvom príklade (konkurečné dávkovanie) u zvierat, ktoré obdržali Zlúčeninu 1, kyselinu (2S)-1-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2-pyrolidínkarboxylovú ako aj ďalšie, k nej príbuzné zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

·· ·· • · · ···· · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· · ·· ····

-31 Z Tabuľky III je celkom jasne zrejmý neuroregeneračný účinok karboxylovej kyseliny alebo príbuznej zlúčeniny izosteru karboxylovej kyseliny, čo ilustruje neurotropnú schopnosť izosterov karboxylovej kyseliny ako skupiny, ktorá ukazuje, že poškodené zvieratá ošetrené karboxylovou kyselinou alebo izosterickými zlúčeninami karboxylovej kyseliny vykazujú významné zotavenie TH-farbených dopamínergických neurónov.

Tabuľka III

MPTP neurodegeneračný model

Zlúčenina	% zotavenia
Zlúčenina A	24,4 %
Zlúčeniny B až E	nestanovené
Zlúčenina F	26,7 %
Zlúčenina G	nestanovené
Zlúčenina H	23,2 %
Zlúčenina I	19,6%
Zlúčenina J	34,1 %
Zlúčenina K	46,5 %
Zlúčenina L	14,0 %
Zlúčenina M	nestanovené

Pomocou anti-tyrozínového hydroxylázového imunoglobulínu sa kvantifikovali % striálne inervačnej hustoty na rezoch mozgu, čo je ukazovateľ funkčných dopamínergických neurónov. Tento ukazovateľ je 23 % u zvierat ošetrených iba s nosičom a s orálnym podávaním nosiča počas liečby; táto hodnota je normálna u zvierat s normálnym nepoškodeným striálnym tkanivom. Striálna inervačná hustota sa znížila na 5 % u zvierat, vopred vystavených MPTP a s orálnym podávaním iba nosiča počas liečby a poukazuje na poškodenia vyvolané MPTP. Neočakávane sa striálna inervačná hustota zvýšila na 8 až 13 % u zvierat, vopred vystavených

·· ···· • · · • ·	··	·· • · •	·· • · • ·	• • · • •
• •	• e
• ·	•	•	•	• ·	•
···· ·	··		····	• ·	···

MPTP a ktorým boli počas liečby podávané orálne dávky 0,4 mg.kg’¹ zlúčenín podľa tohto vynálezu, čo poukazuje na podstatnú neurónovú regeneráciu po predchádzajúcej indukcii lézií vplyvom MPTP.

Vlasový generačný pokus in vivo s C57 Black6 myšami

Na ukážku revtalizačného účinku močovín a karbamátov N-heterocyklických karboxylových kyselín alebo izosterov karboxylových kyselín sa použili C57 Black 6 myši. Na Obr. 1 a Obr. 2 sú fotografie približne 7 týždňových C57 Black6 myší, ktoré mali plochu asi 5 krát 5 cm (2 x 2 inches) na zadnej časti oholenú tak, že sa na tejto ploche odstránili všetky jestvujúce vlasy. Vyholenie sa vykonalo veľmi starostlivo tak, aby sa neporezali alebo neobrúsili základné dermálne vrstvy. Zvieratá boli v anagénnej rastovej fáze, na čo poukazuje ružovkasté sfarbenie pokožky. S odkazom na Obr. 2 sa vždy 4 zvieratá v každej skupine ošetrili topikálnym podávaním 20%-ného propylénglykolového nosiča (Obr. 2), alebo podobnými zlúčeninami v uvedenom nosiči. Zvieratá sa ošetrili nosičom alebo N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami alebo ich izostermi každých 48 hodín (spolu 3 podania počas päťdňovej liečby; ochlpenie sa nechalo potom rásť 6 týždňov. Rast ochlpenia sa potom kvantifikoval pomocou % oholenej plochy pokrytej novo vyrasteným vlasom počas uvedených 6 týždňov.

Obr. 2 znázorňuje zvieratá, ošetrené nosičom, ktoré mali iba slabý nárast ochlpenia na oholených častiach alebo v iba chumáčoch na menej ako 3 % oholenej plochy. Obr. 3, na rozdiel od predchádzajúceho znázorňuje zvieratá ošetrované 2 týždne N-heterocyklickou karboxylovou kyselinou; podávanie zlúčeniny F, zlúčeniny G a zlúčeniny K spôsobilo výrazný nárast nových vlasov, ktoré pokrývali viac ako 25 % oholenej plochy u všetkých zvierat pre dve z uvedených zlúčenín.

Obr. 3 znázorňuje pomerne vysoký nárast vlasov C57 Black6 myší po 14 dňoch od ošetrenia s N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami alebo izostermi karboxylovej kyseliny. Myši mali plochu asi 5 krát 5 cm (2 x 2 inches) na zadnej časti oholenú tak, že sa odstránili všetky na tejto ploche jestvujúce vlasy. Vyholenie sa vykonalo veľmi starostlivo tak, aby sa neporezali alebo neobrúsili spodné dermálne vrstvy. Na oholenú plochu (5 myší v skupine) sa starostlivo aplikovali 3 ·· ···· «· ·· ·· · ·· · · · · · e··· • · ·· · · · · • · ··· ···· · • · ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ···

-33krát za týždeň zlúčeniny v koncentrácii 1 μιτιοΙ na mililiter. Rast vlasov sa hodnotil dní od začiatku liečby. Na ohodnotenie rastu vlasov sa použila ďalej uvedená pomerná stupnica:

= nebol zaznamenaný nijaký rast;

= začiatok rastu v malých chumáčoch;

= nárast vlasov pokryl < 25 % oholenej plochy;

= nárast vlasov pokryl > 25 % oholenej plochy, ale menej ako 50 % oholenej plochy;

= nárast vlasov pokryl > 50 % oholenej plochy, ale menej ako 75 % oholenej plochy;

= celá oholená plocha bola zarastená.

Ďalej uvedené príklady slúžia na ozrejmenie výhodných uskutočnení vynálezu a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu. Všetky molekulové hmotnosti polymérov sú stredné molekulové hmotnosti. Všetky percentuálne údaje sú percentá podľa hmotnosti vzhľadom na konečnú formu alebo pripravenú formuláciu, pokiaľ sa neuvádza inak a súčet všetkých hmotností je 100 %.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je fotografia myší C57 Black6 pred oholením na pokus s regeneráciou vlasov.

Obr. 2 je fotografia myší ošetrených nosičom po 6 týždňoch. Obr. 2 znázorňuje, že po ošetrení iba nosičom je menej ako 3 % oholenej plochy pokrytej novo vyrastenými vlasmi.

Obr. 3 znázorňuje rast vlasov, podporovaných neuroimunofilínovými ligandami. Stĺpcový graf, ktorý v pomerných hodnotách rastu vlasov oholených myší znázorňuje rast po liečbe /V-viazaným sulfónamidom /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosterov karboxylovej kyseliny jedným mikromolom na mililiter trikrát týždenne. Rast sa hodnotil po 14 dňoch ošetrovania.

-34Príkladv uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť rôznymi sekvenciami následných reakčných krokov syntézy, ktoré využívajú známe chemické premeny. Príkladom všeobecnej reakčnej cesty na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu sú spôsoby opísané v Schéme I, Schéme II a Schéme III.

Schéma I

benzylsulfonylchlorid

------------►

CH₂CI₂, EtaN

2N LiOH/MeOH

Schéma II

^n^conh,

H ' benzylsulfonylchlorid

CH2CI2, EtaN

1) dimetylformamid/ oxalylchlorid

---------------►

2) pyridín

NaNa/NH₄CI

---------------► dimetylformamid, teplo

•e ····

-35Schéma III

benzylsulfonylchlorid

-->.

CH₂CI₂, Et₃N

Príklad 1

Syntéza (2S)-/V-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny (Tab. I, zlúčenina 1) (Tab. II a Schéma I, zlúčenina A)

Do chladeného (0 °C) roztoku hydrochloridu metylesteru prolínu (5,0 g;

30,19 mmolov) v 200 ml metylénchoridu sa pridal trietylamín (35 ml) a benzénsulfonylchlorid (5,75 g; 30,19 mmolov). Zmes sa hodinu miešala pri 0 °C a potom sa dva razy premyla po 100 ml vody. Organická fáza sa sušila a skoncentrovala. Chromatografiou s elučným činidlom 50 % EtOAc/hexán sa získalo 8,14 g (5 % teoretického výťažku) metylesteru /V-sulfónamidu, ktorý sa rozpustil v 120 ml metanolu, ochladil na 0 °C a nechal sa reagovať s 40 ml roztoku hydroxidu lítneho (clíoh = 1 mol.dm’³). Zmes sa hodinu miešala pri 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Po okyslení reakčnej zmesi (na pH 1 roztokom kyseliny chlorovodíkovej, Chci = 1 mol.dm’³) sa produkt extrahoval do metylénchloridu a sušil; skoncentrovaním sa získalo 4,25 g (2S)-/V-(benzylsulfonyl)-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 1,85 až 1,90 (m, 2H); 2,08 (m, 1 H); 2,18 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 4,32 až 4,35 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 7,36 (m, 3H); 7,48 (m, 2H); 10,98 (široký, 1H).

• · · • ·

-36·· ·· • · · · • · · • · ···· · • · · ·· ···· • · · ·· ···

Príklad 2

Syntéza (2S)-1-(fenylmetylsulfonyl)-2-hydroxymetylpyrolidínu (zlúčenina 95) (Schéma III, zlúčenina E)

Do roztoku (S)-(+)-2-hydroxymetylpyrolidínu (1,01 g; 10 mmolov) a trietylamínu (1,5 ml; 11 mmolov) v metylénchloride (30 ml) sa za miešania pri 0 °C pridalo 1,9 g (10 mmolov) α-toluénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa postupne zohriala na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedila vodou, a extrahovala do 200 ml etylénchloridu. Organický extrakt sa skoncentroval a ďalej sa čistil s použitím silikagélu, čím sa získalo 1,5 g produktu vo forme bielej tuhej látky (58,9 % teoretického výťažku).

¹H NMR (CDCI₃): δ 1,71 až 1,88 (m, 4H); 2,05 (široký, 1H, OH); 3,22 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,67 (m, 1H); 4,35 (s, 2H); 7,26 až 7,44 (m, 5Η, aromatický).

Príklad 3

Syntéza (2S)-1-(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidínkarboxamidu (zlúčenina 96) (Schéma II, zlúčenina B)

Do roztoku L-prolínamidu (2,28 g; 20 mmolov) a trietylamínu (5,76 g; 42 molov) v 40 ml metyiénchloridu sa pri 0 °C a za miešania pridalo 3,92 g (20 mmolov) α-toluénsulfonylchloridu. Potom sa reakčná zmes postupne zohriala na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračovalo cez noc. Zmes sa potom zriedila vodou, extrahovala do 200 ml metyiénchloridu. Organický extrakt sa skoncentroval a ďalej čistil s použitím silikagélu, čím sa získalo 3,0 g produktu vo forme bielej tuhej látky (55,7 % teoretického výťažku).

¹H NMR (CDCh): δ 1,89 (m, 3H); 2,25 (m, 1H); 3,40 (m, 1 H); 3,50 (m, 1 H); 3,96 (m, 1H); 4,35 (s, 2H); 7,39 až 7,45 (m, 5H, aromatický).

Príklad 4

Syntéza (2S)-1 -(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidínkarbonitrilu (zlúčenina 97) (Schéma II, zlúčenina C) ·· ···· • · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

-37Do roztoku 0,67 ml DMF (8,7 mmolov) v 10 ml acetonitrllu sa pri 0 °C pridalo 0,70 ml (8,0 mmolov) oxalylchloridu. Ihneď sa vytvorila biela zrazenina, čo bolo sprevádzané vývojom plynu. Po ukončení reakcie sa pridal roztok 2,0 g (7,5 mmolov) (2S)-1-(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidínkarboxamidu v 5,0 ml acetonitrilu. Ked sa reakčná zmes javila ako homogénna pridalo sa 1,35 ml (16,5 mmolov) pyridínu. Po 5 minútach sa zmes zriedila vodou, extrahovala sa 200 ml octanu etylnatého. Organická vrstva sa skoncentrovala a ďalej čistila s použitím silikagélu, čím sa získalo 1,5 g produktu vo forme biele tuhej látky (80 % teoretického výťažku).

¹H NMR (CDCI₃): δ 1,92 (m, 2H); 2,01 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 4,35 (s, 2H); 4,65 ( m, 1H); 7,26 až 7,45 (m, 5H, aromatický).

Príklad 5 Syntéza (2S)-1 -(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidíntetrazolu (zlúčenina 4) (Schéma II, zlúčenina D)

Zmes (2S)-1-(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidínkarbonitrilu (250 mg; 1 mmol), NaN₂ (81 mg; 1,3 mmolu) a NH₄CI (70 mg; 1,3 mmolu) v 3 ml DMF sa 16 hodín miešala pri 130 °C. Potom sa zmes skoncentrovala a čistila s použitím silikagélu, čím sa získalo 120 mg produktu vo forme bielej tuhej látky (41,1 % teoretického výťažku).

¹H NMR (CDCI3): δ 1,95 (m, 2H); 2,21 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 4,27 (s, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,36 až 7,41 (m, 5H, aromatický); 8,05 (s, 1H, NH).

Príklad 6

V tomto príklade sa pripraví tekutý vlasový prípravok (lotion) nasledujúceho zloženia:

• · · ···· ··· • e · · · · ·

-38·· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

Zložka prípravku	Množstvo zložky v%
95%-ný etanol	80,0
/V-viazaný sulfónamid N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny	10,0
octan a-tokoferolu	0,01
etylénoxidové (40 mol) adukty so stuženým ricínovým olejom	0,5
čistená voda	9,0
vonná prísada a farbivo	podľa potreby

Do 95%-ného etanolu sa pridajú A/-viazané sulfónamidy N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, octan a-tokoferolu, adukty etylénoxidu (40 mol) so stuženým ricínovým olejom, vonná prísada a farbivo. Výsledná zmes sa mieša až do rozpustenia zložiek, potom sa pridá voda a získa sa číry tekutý prípravok (lotion).

Tento prípravok možno nanášať v objeme po 5 ml raz alebo dva razy denne na miesto postihnuté holohlavosťou alebo alopéciou.

Príklad 7

V tomto príklade sa pripraví tekutý vlasový prípravok (lotion) nasledujúceho zloženia:

Zložka prípravku	Množstvo zložky v%
95%-ný etanol	80,0
/V-viazaný sulfónamid N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru	0,005

·· ···· ·· · ···· ··· • · · · · · ·

-39• · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

karboxylovej kyseliny
hinokitol	0,01
etylénoxidové (40 mol) adukty so stuženým ricínovým olejom	0,5
čistená voda	19,0
vonná prísada a farbivo	podľa potreby

Do 95%-ného etanolu sa pridajú /V-viazané sulfónamidy N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, hinokitol, adukty etylénoxidu (40 mol) so stuženým ricínovým olejom, vonná prísada a farbivo. Výsledná zmes sa mieša až do rozpustenia zložiek, potom sa pridá voda a získa sa číry tekutý prípravok (lotion).

Tento prípravok možno nanášať sprejovaním po 5 ml raz až štyri razy denne na miesto postihnuté holohlavosťou alebo alopéciou.

Príklad 8

V tomto príklade sa pripraví emulzia z fázy A a fázy B nasledujúceho zloženia:

Fáza A, zložky:	množstvo zložky v%
veľrybí tuk	0,5
cetanol	2,0
vazelína	5,0
skvalén	10,0
polyoxyetylén (10 mol) monostearát	2,0
N-viazaný sulfónamid N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny	0,01

·· ·· ·· ·· · ···· ···

-40·· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

Fáza B, zložky:
glycerol	10,0
čistená voda	69,0
vonná prísada a farbivo	podľa potreby

Jednotlivé fázy sa samostatne zohrejú, roztopia a udržiavajú pri teplote 80 °C. Potom sa obidve fázy spolu zmiešajú a za miešania sa ochladia na teplotu miestnosti. Vznikne emulzia.

Emulziu možno raz až štyri razy denne nanášať sprejovaním na miesto postihnuté holohlavosťou alebo alopéciou.

Príklad 9

V tomto príklade sa pripraví krém z fázy A a fázy B nasledujúceho zloženia:

Fáza A, zložky:	množstvo zložky v %
parafínový olej	5,0
cetostearylalkohol	5,5
vazelína	5,5
monosterát glycerolu	33,0
polyoxyetylén (20 mol) 2-oktyldodecyléter	3,0
propylbarabén	0,3
Fáza B, zložky:
N-viazaný sulfónamid N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny	0,8
glycerol	7,0
dipropylénglykol	20,0
polyetylénglykol 4000	5,0
hexametafosforečnan sodný	0,005
čistená voda	44,895

··	····	• ·		··		··	•
• ·	•	•	•	• ·	•	•	• ·
•	•	•	•	•	•	•	•
•	•	•	•	•	•	•	•
• · · ·	•	··		····		··	···

-41 Fáza A sa samostatne zohreje, roztopí a udržiava pri teplote 70 °C. Potom sa pridá fáza B a obidve fázy sa spolu zmiešajú za vzniku emulzie. Emulzia sa potom ochladí, čím sa získa krém.

Krém možno raz až štyri razy denne nanášať na miesto postihnuté holohlavosťou alebo alopéciou.

Príklad 10

V tomto príklade sa pripraví tekutý prípravok nasledujúceho zloženia:

Zložka prípravku	množstvo zložky v%
polyoxyetylénbutyléter	20,0
etanol	50,0
N-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny	0,001
propylénglykol	5,0
etylénoxidové (80 mol) adukty so stuženým ricínovým olejom	0,4
čistená voda	podľa potreby
vonná prísada a farbivo

Do etanolu sa pridajú polyoxypropylénéter, propylénglykol, polyoxyetylén adukt stuženého ricínového oleja, /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny a vonná prísada. Výsledná zmes sa mieša, pridá sa čistená voda. Získa sa tak tekutý prípravok.

Tekutý prípravok možno raz až štyri razy denne nanášať na miesto postihnuté holohlavosťou alebo alopéciou.

• · · ···· · · · • · · · · · ·

-42• t · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ···

Príklad 11

V tomto príklade sa pripraví šampón nasledujúceho zloženia:

Zložka prípravku:	množstvo zložky v%
laurylsíran sodný	5,0
laurylsulfát trietanolamínu	5,0
lauryldimetylaminoacetát betaínu	6,0
etylénglykol distearát	2,0
polyetylénglykol	5,0
N-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny	5,0
etanol	2,0
vonná prísada a farbivo	0,3
čistená voda	69,7

Do 69,7 g čistenej vody sa pridá 5,0 g laurylsíranu sodného, 5,0 g laurylsíranu trietanolamínu, 6,0 g lauryldimetylaminoacetátu betaínu. Po zamiešaní zmesi sa postupne pridajú /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, 5,0 g polyetylénglykolu, 2,0 g etylénglykoldistearátu, 2,0 g etanolu; zmes sa dobre zamieša; následne sa pridá 0,3 g vonnej prísady. Výsledná zmes sa zahreje a následne ochladí, čím sa získa šampón.

Pripravený šampón možno použiť na skalpovú časť hlavy raz alebo dva razy za deň.

Príklad 12

Pacient trpí alopéciou senilis. Pacientovi možno podávať /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej ·· · ···· ··· • · · · · · ·

-43• · ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ··· kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúci uvedené látky. Očakáva sa, že po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

Príklad 13

Pacient trpí miestnou vzorovou alopéciou. Pacientovi možno podávať Zaviazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúci uvedené látky. Očakáva sa, že po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

Príklad 14

Pacient trpí alopéciou aerata. Pacientovi možno podávať /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Očakáva sa, že po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

Príklad 15

Pacient trpí stratou vlasov v dôsledku poškodenia kože. Pacientovi možno podávať /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Očakáva sa, že po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

Príklad 16

Pacient trpí stratou vlasov, spôsobenom nádorovým ochorením. Pacientovi možno podávať N-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Očakáva sa, že po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

• · · ···· ··· • · · · · · ·

-44• · ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ···

Príklad 17

Pacient trpí stratou vlasov v dôsledku systémovej poruchy ako je porucha výživy alebo porucha vnútornej sekrécie. Pacientovi možno podávať ΛΖ-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Očakáva sa, že * po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

Príklad 18

Pacient trpí stratou vlasov, spôsobenou chemoterapiou. Pacientovi možno podávať /V-viazaný sulfónamid A/-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Očakáva sa, že po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

Príklad 19

Pacient trpí stratou vlasov spôsobenou radiáciou. Pacientovi možno podávať /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Očakáva sa, že po tejto liečbe nastane zvýšený rast vlasov.

Príklad 20 * Pacient trpí neurodegeneratívnym ochorením. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s N-heterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví.

-45·· ···· • · ·

9

9999

9 99

99

9 9

9

9

9999 9

9 9

9999 ·

·· ···

Príklad 21

Pacient trpí neurologickou poruchou. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s Nheterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví.

Príklad 22

Pacient utrpel porážku. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s Nheterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s /V-heterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví.

Príklad 23

Pacient trpí Parkinsonovou chorobou. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s /V-heterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví. Príklad 24

Pacient trpí Alzheimerovou chorobou. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s /V-heterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví. Príklad 25

Pacient trpí periférnou neuropatiou. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s N·· · ···· ··· • · · · · · ·

-46• · · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ··· heterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví.

Príklad 26

Pacient trpí amyotropnou laterálnou sklerózou. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s /V-heterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví.

Príklad 27

Pacient trpí spinálnym poškodením. Pacientovi možno podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s Nheterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Po tejto liečbe sa očakáva, že sa stav zlepší alebo sa pacient zotaví.

Príklad 28

Pacient je rizikový z hľadiska neurodegeneratívneho ochorenia alebo neurologickej poruchy. Pacientovi možno profylaktický podávať karboxylovú kyselinu s /V-heterocyklickým kruhom alebo izoster karboxylovej kyseliny s /Vheterocyklickým kruhom, alebo farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené látky. Očakáva sa, že pacient bude ochránený pred niektorými alebo všetkými prejavmi uvedeného ochorenia alebo poruchy, alebo sa jeho stav významne zlepší alebo sa pacient zotaví v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli uvedeným spôsobom profylaktický ošetrení.

Je zrejmé, že opísaný vynález možno mnohými úpravami obmieňať. Také obmeny sa nepovažujú za odchýlku od myšlienky a rozsahu tohto vynálezu a všetky také úpravy sa považujú a zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu podľa nasledujúcich nárokov.

Claims (32)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. ΛΖ-viazané sulfónamidy N-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín všeobecného vzorca I |------(CH₂)n ^•n^d^xR2 0)

   R¹ v ktorom n je 1 až 3;

   R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C₂ až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh alebo heterokruh;

   D je väzba, alebo Ci až Cw nerozvetvený alebo rozvetvený alkylenový reťazec, C₂ až Cw alkenylénový, alebo C₂ až Cw alkinylénový reťazec;

   R² je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny;

   pričom uvedené alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylén, alkenylén, alkinylén, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo izoster karboxylovej kyseliny sú voliteľne substituované jedným alebo viac substituentami vybranými z R³, kde

   R³ je vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkénoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, Ci až Οβ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až C6 nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo CO2R⁴, kde R⁴ je vodík, C2 až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec;

   alebo ich farmaceutický prípustné soli, estery alebo solváty;

   za predpokladu, že ak je D väzba a R² je COOH, potom R¹ nemôže byť substituovaný naftyl;

   -48·· ···· • · · 99 • · ···· · ·· ·· •· · · •· · ·· • ·· • · · ·· ····

   9 99

   99999 ďalej za predpokladu, že ak D je väzba, n je 1 a R² je COOH alebo CONHR³, potom R¹ nie je:

   -hydroxyl

   -metyl,

   -etyl,

   -substituovaný alebo nesubstituovaný tioetyl,

   -benzotiazol,

   -substituovaný benzopyrán,

   -substituovaný benzopyrol,

   -substituovaný benzoxazol,

   -substituovaný 5-členný heterokruh, obsahujúci dva heteroatómy dusíka a jeden heteroatóm síry, alebo

   -substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, fenyletyl, naftyl, pyridyl, tienyl, chinolín, tricyklický kruh, aminoetyl, alebo benzyl;

   ďalej za predpokladu, že ak D je väzba, n je 2 a R² je COOH alebo fenylbutylester, potom R¹ nie je substituovaný fenyl, alebo substituovaný bicyklický kruh, obsahujúci dva kyslíkové heteratómy;

   ďalej za predpokladu, že ak D je väzba, n je 1 až 2 a R² je substituovaná alebo nesubstituovaná uhlíková alebo heterocyklická kruhová štruktúra, potom R¹ nie je substituovaný alebo nesubstituovaný uhlíkový kruh alebo heterocyklický kruh, alebo hydroxy;

   ďalej za predpokladu, že ak je D väzba a n je 1 až 2 a R² je hydroxy, alkoxy, -SO2(fenyl), N(R³)₂, substituovaný tio alebo alkyltio, -NCO, -PO3(Me)₂, alebo -NCOOC(etyl)fenyl, potom R¹ nie je naftalén, etylén, substituovaný tricyklický kruh, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

   ďalej za predpokladu, že ak je D skupina Ci až C₃ alkylén alebo hexenylén, a R² je hydroxyl, potom R¹ nie je substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, alebo benzimidazol;

   ·· · · · · · ··· • · 4 · · · ·

   -49• · · · 4 ··· ···· · ·· ···· 44 ··· ďalej za predpokladu, že ak je D metylén, n je 1 a R² je kyano alebo COOH, potom R¹ nie je substituovaný fenyl;

   ďalej za predpokladu, že ak je D metylén, n je 1 a R² je metoxy alebo N(R³)2, potom R¹ nie je metyl, etyl, fenyletyl, chlórom substituovaným alkyl, substituovaný oxirán, substituovaný aziridín pričom jeden z uhlíkov je nahradený kyslíkom, substituovaný alebo nesubstituovaný propenyl, substituovaný fenyl, benzyl, alebo trifluórsubstituovaný C2 až C₃ alkyl alebo alkenyl;

   ďalej za predpokladu, že ak je D etylén, n je 2 a R² je hydroxyl alebo N(R³)₂, potom R¹ nie je naftyl;

   ďalej za predpokladu, že ak je D propylén, n je 1 a R² je metoxy, potom R¹ nie je etylén, skupinou kyano substituovaný etyl, alebo trietoxy substituovaný propyl;

   ďalej za predpokladu, že ak nie je D väzba a najmenej jeden z D a R² obsahuje najmenej jeden atóm síry alebo kyslíka, potom R¹ nie je metyl alebo substituovaný fenyl.
2. 2. W-viazané sulfónamidy A/-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín podľa nároku 1, v ktorej R² je uhlíkový kruh alebo heterokruh, obsahujúci akúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, alebo N v ktoromkoľvek chemicky stálom oxidačnom stupni, pričom ktorýkoľvek atóm uvedenej kruhovej štruktúry je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách substituentom R³.
3. 3. N-viazané sulfónamidy /V-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín podľa nároku 1, v ktorej R² je vybrané z ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · ·

   -50·· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· · pričom atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách substituentom R³.
4. 4. /V-viazané sulfónamidy /V-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín podľa nároku 1, v ktorej sa karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny vyberie z: -COOH, -SO₃H, -SO2HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -CONHSO₂R³ alebo -CONR³CN.
5. 5. Λί-viazané sulfónamidy /V-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín Zlúčenina vybraná z: (2S)-1-(fenylmetyl)sulfonyl-2hydroxymetylpyrolidín; (2S)-1-(fenylmetyl)sulfonyl-2-pyrolidíntetrazol; a zo zlúčenín číslo 4 až 12, 14 až 35, 39 až 40, 42 až 95 a 97.

   ·· ···· • · • · • · ··· · · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···
6. 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

   a) účinné množstvo /V-viazaného sulfónamidu /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny a

   b) farmaceutický prípustný nosič.
7. 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ďalší neurotrofný faktor.
8. 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ďalší neurotropný faktor sa vyberie zo skupiny: neurotropný rastový faktor, od mozgu odvodený rastový faktor, gliálne odvodený rastový faktor, ciliálny neurotropný faktor, inzulínový rastový faktor a jeho aktívne strihnuté deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor, zásaditý fibroblastový rastový faktor, z doštičiek odvodené rastové faktory, neurotropín-3 a neurotropín 4/5.
9. 9. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8, v y z n a čujúci sa tým, že /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny nie je imunosupresívny.
10. 10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 9, vy značujúci sa tým, že /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca I

    R¹ v ktorom n je 1 až 3;

    ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · ·

    -52• · ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ···

    R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci až C₉ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C₂ až C₉ nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh alebo heterokruh;

    D je väzba, alebo Ci až C10 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec, C₂ až C10 alkenylénový, alebo C₂ až C10 alkinylénový reťazec;

    R² je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny;

    pričom uvedené alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylén, alkenylén, alkinylén, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo izoster karboxylovej kyseliny sú voliteľne substituované jedným alebo viac substituentami vybranými z R³, kde

    R³ je vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkénoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, Ci až C6 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až Οβ nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo CO2R⁴, kde R⁴ je vodík, C2 až C₉ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec;

    alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, ester alebo solvát.
11. 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že R² je uhlíkový kruh alebo heterokruh, obsahujúci ktorúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, alebo N v ktoromkoľvek chemicky stálom oxidačnom stupni, pričom ktorýkoľvek atóm uvedenej kruhovej štruktúry je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách substituentom R³.
12. 12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci t ý m, že R² je vybrané z:

    o o

    ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ···

    4 · · · · · ·

    -53• · ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ··· pričom atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách substituentom R³.
13. 14. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny je vybraný zo zlúčenín číslo 1 až 97.
14. 15. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie na liečenie chorôb živočíchov.
15. 16. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie na liečenie neurologických chorôb u živočíchov na stimuláciu rastu poškodených periférnych nervov, na podporu neuronálnej regenerácie, alebo na prevenciu neurodegenerácie živočíchov.
16. 17. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, pričom neurologická choroba je zo skupiny, zahŕňajúcej periférnu neuropatiu spôsobenú fyzikálnym ·· ···· ·· · · · · · ··· • · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

    -54úrazom alebo chorobným stavom, fýzikálnym úrazom mozgu, fyzikálnym poškodením miechy, poškodením mozgu v dôsledku porážky, a neurologické poruchy v spojitosti s neurodegeneráciou.
17. 18. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, pričom neurologická porucha je zo skupiny zahŕňajúcej Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotropnú laterálnu sklerózu, trigeminálnu neuralgiu, glosofaryngeálnu neuralgiu, Bellovo ochrnutie, svalovú ochabnutosť, svalovú dystrofiu, progresívnu svalovú atrofiu, progresívnu dedičnú bulbárnu svalovú atrofiu, hernálne, zlomeninové alebo stavcové a platničkové syndrómy, cervikálnej spondylózy, choroby nervových zväzkov, deštrukčné syndrómy vývodu hrudníka, Gullainov-Barrého syndróm, ischiatické nervové poškodenia.
18. 19. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, pričom neurologická porucha je Alzheimerova choroba.
19. 20. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, pričom neurologická porucha je Parkinsonova choroba.
20. 21. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, pričom neurologická porucha je amyotropná laterálna skleróza.
21. 22. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 21, pričom je zahrnuté aj použitie ďalšieho neurotropného faktora.
22. 23. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa 22, pričom ďalší neurotropný faktor ·· ···· ·· ·· • · · ··· · · • · · ·· ···· je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa neurotropný rastový faktor, od mozgu odvodený rastový faktor, gliálne odvodený rastový faktor, ciliálny neurotropný faktor, inzulínový rastový faktor a jeho aktívne strihnuté deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor, zásaditý fibroblastový rastový faktor, z doštičiek odvodené rastové faktory, neurotropín-3 a neurotropín 4/5.
23. 24. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo Izosteru karboxylovej kyseliny na použitie na liečenie alopécie alebo na podporu rastu vlasov živočíchov.
24. 25. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 24, pričom /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny je neimunosupresívny.
25. 26. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 25, pričom /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny je zlúčeninou vzorca I :O v ktorom n je 1 až 3;

    R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, Ci až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C2 až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový reťazec, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh alebo heterokruh;

    D je väzba, alebo C1 až C10 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylénový reťazec, C2 až C10 alkenylénový, alebo C2 až C10 alkinylénový reťazec;

    R² je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny;

    ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ···· · ·· ···· ·· ·

    -56pričom uvedené alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylén, alkenylén, alkinylén, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo izoster karboxylovej kyseliny sú voliteľne substituované jedným alebo viac substituentami vybranými z R³, kde R³ je vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkénoxy, • alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, Ci až Οβ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, C₂ až Οβ nerozvetvený alebo rozvetvený alkenylový alebo alkinylový reťazec, aryl, heteroaryl, uhlíkový kruh, heterokruh, alebo CO₂R⁴, kde R⁴ je vodík, C₂ až Cg nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec;

    alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, ester alebo solvát.
26. 27. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, v ktorom R² je uhlíkový kruh alebo heterokruh, obsahujúci ktorúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, alebo N v ktoromkoľvek chemicky stálom oxidačnom stupni, pričom ktorýkoľvek z atómov uvedenej kruhovej štruktúry môže byť voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách substituentom R³.
27. 28. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, v ktorom R² je vybraný z:

    hu HOOC m Ry SH I—N'-'^N “R OH (á Rý 0 i Λ r V ς 0 Πκ-ζ s hť)

    pričom atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách substituentom R³.
28. 29. /V-viazaný sulfónamid /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, v ktorom R² je vybraný z: -COOH, -SO₃H, -SO₂HNR³, -PO2(R³)2, -CN, -PO₃(R³)2, -OR³, -SR³, -NHCOR³, -N(R³)2, -CON(R³)2, -CONH(O)R³, -CONHNHSO2R³, -CONHSO₂R³ a -CONR³CN.
29. 30. N-viazaný sulfónamid A/-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, pričom A/-viazaný sulfónamid N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny sa vyberie zo zlúčenín číslo 1 až 97.
30. 31. Zlúčenina, ako je v podstate opísaná hore.
31. 32. Farmaceutický prípravok, ako je v podstate opísaný hore.

    t
32. 33. Zlúčenina na použitie, aké je v podstate opísané hore.