DE4425950A1 - Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen und Benzimidazolen - Google Patents
Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen und BenzimidazolenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten
Imidazolen, Imidazopyridinen und Benzimidazolen als Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß Sulfonylbenzyl-substituierte Imidazole und Imidazopyridine
eine blutdrucksenkende und antiatherosklerose Wirkung besitzen [vgl. DOS 42 06 041.9,
DOS 42 06 042.7, DOS 42 06 043.5]. Außerdem sind aus der PCT WO
92 034 23 A1 Benzimidazole als PAF-Antagonisten bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß Sulfonylbenzyl-substituierte Imidazole, Imidazopyridine
und Benzimidazole der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel
R¹ für einen Rest der Formel
steht,
worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R⁵ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R⁵ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff oder Halogen steht,
A für einen über das Stickstoffatom gebundenen 3 bis 8gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff oder Halogen steht,
A für einen über das Stickstoffatom gebundenen 3 bis 8gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
worin
R¹⁴ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Triphenylmethyl bedeutet, und
R¹⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist, oder Hydroxy, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet, worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und deren Salze und Semisalze,
überraschenderweise geeignet sind zur Behandlung von Glaukom, diabetischer Retinopathie und zur Bewegungssteigerung der intraokularen Netzhautflüssigkeit.
R¹⁴ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Triphenylmethyl bedeutet, und
R¹⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist, oder Hydroxy, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet, worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und deren Salze und Semisalze,
überraschenderweise geeignet sind zur Behandlung von Glaukom, diabetischer Retinopathie und zur Bewegungssteigerung der intraokularen Netzhautflüssigkeit.
Ein über das Stickstoffatom gebundener, 3- bis 8gliedriger gesättigter Heterocyclus,
der außerdem als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder
Stickstoffatome enthalten kann, steht bevorzugt für Azetidinyl, Piperidyl,
Morpholinyl, Piperazinyl oder Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidyl
und Pyrrolidinyl.
Bevorzugt geeignet sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel
R¹ für einen Rest der Formel
steht,
worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel
R¹ für einen Rest der Formel
steht,
worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Chlor bedeutet,
R⁵ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Chlor bedeutet,
R⁵ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für ein über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl oder Pyrrolidinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für ein über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl oder Pyrrolidinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles
pharmakologisches Wirkspektrum.
Überraschenderweise können die Verbindungen zur Bekämpfung von Glaukom,
diabetischer Retinopathie und zur Bewegungssteigerung der intraokularen
Netzhautflüssigkeit eingesetzt werden.
Darüberhinaus sind sie geeignet zur Bekämpfung von Erkrankungen des zentralen
Nervensystems wie beispielsweise Depression, Migräne, Schizophrenie
oder Angstzuständen, von Hirnleistungsstörungen, Schlaganfall, diabetischer
Nephropathie, Herzrhythmusstörungen, Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
oder Restenoseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirurgischen
Maßnahmen.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Sulfonylbenzyl-substituierte Imidazopyridine,
die im folgenden aufgeführt werden:
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-Natriumsalz,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-semi-Calciumsalz,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-(2-methoxy)-ethylester,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-(pyrid-4-yl)-methylester,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin.
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-Natriumsalz,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-semi-Calciumsalz,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-(2-methoxy)-ethylester,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin-(pyrid-4-yl)-methylester,
N-{4-[2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-methyl-3-c-hlorbenzolsulfonyl}-S-prolin.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazole, Imidazopyridine
und Benzimidazole können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen
seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder
Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche
Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Sulfonylbenzyl-substituierten
Imidazole, Imidazopyridine und Benzimidazole können Salze der
erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren
sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe
besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-,
Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind
von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di-
bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, entweder
als Enantiomere oder als Diastereomere existieren. Die Erfindung betrifft
sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen
Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in
bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die
neuen Verbindungen können nach publizierten Methoden [vgl. hierzu DOS
42 06041.9, DOS 42 06 042.7, DOS 42 06043.5] hergestellt werden.
Überraschenderweise können die Verbindungen zur Bekämpfung von Glaukom,
diabetischer Retinopathie und zur Bewegungssteigerung der intraokularen
Netzhautflüssigkeit eingesetzt werden.
Darüberhinaus sind sie geeignet zur Bekämpfung von Erkrankungen des zentralen
Nervensystems wie beispielsweise Depression, Migräne, Schizophrenie
oder Angstzuständen, von Hirnleistungsstörungen, Schlaganfall, diabetischer
Nephropathie, Herzrhythmusstörungen, Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
oder Restenoseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirurgischen
Maßnahmen.
Die Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei
soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in
Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu
erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der
Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermittteln, wobei z. B. im Fall
der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral,
insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs
unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis
0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen,
und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg,
vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der
Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament,
der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall,
zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend
sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden
muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
375 mg (2,4 mmol) 3-Cyclopentylpropancarbonsäuremethylester werden zu
einer Lösung von 2,56 mmol Lithiumdiisopropylamid [bereitet in situ aus 357 µl
(2,56 mmol) N,N-Diisopropylamin in 6,6 ml THF und 1,5 ml (2,88 mmol)
einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan] in 8,1 ml Lösemittel bei
-78°C gegeben und für 30 min nachgerührt. Anschließend werden 900 mg
(1,6 mmol) rac-4-[(2-Butyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methyl]-3-chlorbenzolsulf-onyl-
N-(2-tert.butoxy-carbonyl)-piperidinid gelöst in 6,6 ml THF bei dieser
Temperatur zugegeben und danach wird 1 h bei 0°C nachgerührt. Zu der
entstehenden Reaktionsmischung gibt man bei 0°C eine Lösung aus 163 µl
(1,75 mmol) Acetanhydrid und 444 µl (3,19 mmol) Triethylamin in 0,5 ml
Dichlormethan und läßt 2,5 h bei 20°C nachrühren. Anschließend wird der
Reaktionsansatz mit 20 ml H₂O versetzt und zweimal mit je 30 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
NaHCO₃-Lösung (1×30 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (2×30 ml) ausgeschüttelt,
über MgSO₄ getrocknet und vom Lösemittel befreit. Man erhält
1,35 g eines Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt
wird. Man nimmt das Rohprodukt in 17 ml Toluol auf, versetzt mit 666 mg
(4,4 mol) DBU und rührt 8 h bei 95°C. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml
Toluol verdünnt und mit 1N HCl (2×100 ml) und anschließend mit gesättigter
NaCl (1×100 ml) ausgeschüttelt, die organische Phase über MgSO₄ getrocknet
und vom Lösemittel befreit. Das Rohprodukt (1,21 g) wird durch
Chromatographie an Kieselgel (50 µ, Dichlormethan/Essigester 20 : 1-15 : 1)
gereinigt. Man erhält 341 mg (29,5% der Theorie).
Rf=0,80 (Methylenchlorid/Essigester 10 : 1).
Rf=0,80 (Methylenchlorid/Essigester 10 : 1).
270 mg (0,41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 5 ml Dichlormethan
gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure bei 0°C versetzt. Man rührt 5 h
bei 20°C nach, zieht alles Flüchtige im Vakuum ab und erhält 322 mg eines
Rohproduktes, das in 200 ml Ether aufgenommen, mit H₂O gewaschen
(4×50 ml) und getrocknet wird (MgSO₄). Nach Abziehen des Lösemittels
erhält man 229 mg (87%; 25,9% über alle Stufen) der Titelverbindung.
Rf=0,66 (Toluol/Essigester/Essigsäure 20 : 20 : 1).
Rf=0,66 (Toluol/Essigester/Essigsäure 20 : 20 : 1).
160 mg (0,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in einer Mischung
aus 1 ml THF, 1 ml H₂O und 50 µl Methanol gelöst und mit 64 mg
(1,5 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man rührt 10 h bei 20°C nach, zieht
alles Flüchtige ab und nimmt den Rückstand in 20 ml H₂O und 20 ml Essigester
auf. Man säuert mit Essigsäure an (pH=3), trennt die Phasen und extrahiert
die wäßrige Phase noch einmal mit 40 ml Essigester. Die vereinigten
organischen Phasen werden achtmal mit je 20 ml H₂O, anschließend einmal
mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Man
erhält 154 mg (99%, 25% über alle Stufen) der Titelverbindung.
In Analogie zu den Vorschriften der Verbindungen aus den Beispielen 1-3
werden die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
205 mg (0,38 mmol) (S)-2-Butyl-1-[3-chlor--1-(N-2′-carboxy-pyrrolidinyl)-sulfonyl-
7-methoxycarbonyl-benz[d]imidazol wurden in eine Mischung aus 2 ml
THF, 2 ml H₂O und 0,5 ml MeOH gelöst. Nach Zugabe von 97 mg (2,3 mmol)
LiOH rührte man 4 h bei RT nach. Man zog alles Flüchtige ab, nahm
den Rückstand in H₂O auf und extrahierte dreimal mit Essigester. Die vereinigten
organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Man erhielt 176 mg
(88% d. Th.) der Titelverbindung.
Rf=0,12 (Toluol/EE/CH₃CO₂H 20 : 20 : 1).
Rf=0,12 (Toluol/EE/CH₃CO₂H 20 : 20 : 1).
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die neuen Verbindungen
aus der Tabelle 3 hergestellt:
Claims (4)
1. Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen
und Benzimidazolen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel steht, worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R⁵ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff oder Halogen steht,
A für einen über das Stickstoffatom gebundenen 3 bis 8gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert ist, worin
R¹⁴ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Triphenylmethyl bedeutet, und
R¹⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist, oder Hydroxy, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet, worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und deren Salze und Semisalze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Galukom.
R¹ für einen Rest der Formel steht, worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R⁵ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff oder Halogen steht,
A für einen über das Stickstoffatom gebundenen 3 bis 8gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit bis zu 2 weiteren Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert ist, worin
R¹⁴ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Triphenylmethyl bedeutet, und
R¹⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist, oder Hydroxy, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet, worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und deren Salze und Semisalze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Galukom.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich um Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) handelt, in welcher
R¹ für einen Rest der Formel steht, worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
R¹ für einen Rest der Formel steht, worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R⁵ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich um Verbindungen der
Formel (I) handelt, in welcher
R¹ für einen Rest der Formel steht, worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Chlor bedeutet,
R⁵ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für ein über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl oder Pyrrolidinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
R¹ für einen Rest der Formel steht, worin
R³ und R⁷ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten,
R⁴ Wasserstoff oder Chlor bedeutet,
R⁵ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Thienyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
A für ein über das Stickstoffatom gebundenes Piperidyl oder Pyrrolidinyl steht, die gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -CO-R¹⁵ substituiert sind, worin
R¹⁵ Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl oder Methoxy substituiert ist,
und deren Salze und Semisalze.
4. Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen
und Benzimidazolen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von diabetischer
Retinopathie und zur Bewegungssteigerung der intraokularen
Netzhautflüssigkeit.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944425950 DE4425950A1 (de) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen und Benzimidazolen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944425950 DE4425950A1 (de) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen und Benzimidazolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4425950A1 true DE4425950A1 (de) | 1996-01-25 |
Family
ID=6523854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944425950 Withdrawn DE4425950A1 (de) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | Verwendung von Sulfonylbenzyl-substituierten Imidazolen, Imidazopyridinen und Benzimidazolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4425950A1 (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009103A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| WO2000009104A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Gpi Nhl Holdings, Inc. | Use of sulfonamides for treating vision and memory disorders |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US7056935B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US7078424B2 (en) | 1998-06-03 | 2006-07-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
-
1994
- 1994-07-21 DE DE19944425950 patent/DE4425950A1/de not_active Withdrawn
Cited By (9)
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| US7153883B2 (en) | 1998-06-03 | 2006-12-26 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US7459473B2 (en) | 1998-06-03 | 2008-12-02 | Glia Med, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| WO2000009103A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| WO2000009104A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Gpi Nhl Holdings, Inc. | Use of sulfonamides for treating vision and memory disorders |
| WO2000009103A3 (en) * | 1998-08-14 | 2000-11-16 | Guilford Pharm Inc | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| WO2000009104A3 (en) * | 1998-08-14 | 2000-12-07 | Guilford Pharm Inc | Use of sulfonamides for treating vision and memory disorders |
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