SK18312000A3 - Aza-heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Aza-heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK18312000A3
SK18312000A3 SK1831-2000A SK18312000A SK18312000A3 SK 18312000 A3 SK18312000 A3 SK 18312000A3 SK 18312000 A SK18312000 A SK 18312000A SK 18312000 A3 SK18312000 A3 SK 18312000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxylic acid
straight
branched
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
SK1831-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory S. Hamilton
Mark H. Norman
Yong-Qian Wu
Original Assignee
Gpi Nil Holdings, Inc.
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gpi Nil Holdings, Inc., Amgen Inc. filed Critical Gpi Nil Holdings, Inc.
Publication of SK18312000A3 publication Critical patent/SK18312000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Tento vynález sa týka karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín /V-heterocyklických zlúčenín, ich prípravy a použitia na liečbu neurologických porúch včítane fyzicky poškodených nervov a neurodegeneratívnych ochorení, na liečbu plešivosti a na podporu rastu vlasov.
Táto prihláška je čiastočne pokračovaním US patentovej prihlášky sériového čísla 60/087,788 autorov Hamilton a spol. s názvom „Karboxylové kyseliny a izostery karboxylových kyselín /V-heterocyklických zlúčenín,,, zaregistrovanej 3. júna 1998, US patentovej prihlášky sériového čísla 60/101,077 autorov Hamilton a spol. s názvom „Karboxylové kyseliny a izostery karboxylových kyselín /V-heterocyklických zlúčenín,,, podanej 18. septembra 1998.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že pikomolárne koncentrácie imunosupresívnych liekov, ako je napríklad FK506 a rapamycín, stimulujú vyrastanie neuritov v bunkách PC12 a v bunkách senzorických nervov, konkrétne v bunkách dorzálneho kmeňového ganglia (DRG) (Lyons a spol., Prac. Natl. Acad. Sci., 1994, ročník 91, strany 31913195. V pokusoch na zvieratách sa zistilo, že FK506 stimuluje regeneráciu nervov po poranení tvárového nervu, a vedie k funkčnej obnove u zvierat s léziami sedacieho nervu.
Našlo sa niekoľko neurotropných faktorov, ktoré ovplyvňujú špecifické populácie neurónov v centrálnej nervovej sústave. Predpokladalo sa napríklad, že Alzheimerova choroba je výsledkom poklesu alebo straty nervového rastového faktoru (NGF). Bolo preto navrhnuté, aby sa pacienti s Alzheimerovou chorobou liečili exogénnym nervovým rastovým faktorom alebo inými neurotropnými proteínmi, ako je napríklad nervový faktor odvodený z mozgu (BDNF), nervový ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · • ···· · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
-2faktor odvodený z glií, ciliárny neurotropný faktor a neurotropín-3, aby sa zlepšilo prežívanie populácií degenerujúcich nervov.
Klinická aplikácia týchto proteínov v rôznych neurologických chorobných stavoch je brzdená ťažkosťami v preprave a biologickej dostupnosti veľkých proteínov na cieľové miesta v nervovej sústave. Naopak, imunosupresívne lieky s neurotropnou aktivitou sú pomerne malé a majú vynikajúcu biologickú dostupnosť a špecificitu. Ak sa však podávajú chronicky, imunosupresívne lieky majú celý rad potenciálne vážnych vedľajších účinkov včítane nefrotoxicity, ako je napríklad zhoršenie glomerulárnej filtrácie a ireverzibilná intersticiálna fibróza (Kopp a spol., 1991, J. Am. Soc. Nephrol., 1:162; neurologických deficitov, ako je napríklad mimovoľná triaška, alebo nešpecifickej mozgovej angíny, ako sú napríklad nelokalizované bolesti hlavy (De Groen a spol., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861); a vaskulárnej hypertenzie s komplikáciami vyplývajúcimi znej (Kahan a spol., 1989, N. Engl. J. Med. 321,,1725).
Existuje teda potreba zlúčenín s malými molekulami, ktoré sú užitočné pre ich neurotropné účinky a na liečbu neurodegeneratívnych porúch.
Vypadávanie vlasov sa vyskytuje v rôznych situáciách. Tieto situácie zahŕňajú mužskú plešivosť, senilnú plešivosť, ohraničenú plešivosť, ochorenia sprevádzané bazálnymi kožnými léziami alebo nádormi, a systémové poruchy, ako sú napríklad poruchy výživy a poruchy vnútornej sekrécie. Mechanizmy spôsobujúce vypadávanie vlasov sú veľmi zložité, avšak v určitých prípadoch sa môžu pripísať starnutiu, genetickej dispozícii, aktivovaniu mužských hormónov, strate zásobovania vlasových folikulov krvou a abnormalitám pokožky hlavy.
Imunosupresívne lieky FK506, rapamycín a cyklosporín sú známe ako silné imunosupresíva špecifické pre T-bunky, a sú účinné voči odhojovaniu transplantátov po transplantácii orgánov. Zistilo sa, že miestna, avšak nie ústna aplikácia FK506 (Yamamoto a spol., J. Invest. Dermatol., 1994, 102, 160-164; Jiang a spol., J. Invest. Dermatol., 1995, 104, 523-525) a cyklosporínu (Iwabuchi a spol., J. Dermatol. Sci., 1995, 9, 64-69) stimuluje rast vlasov dávkovo závislým spôsobom. Je známe že jedna forma vypadávania vlasov, ohraničená plešivosť (alopecia areata), je spojená s autoimúnnymi aktivitami; čiže sa predpokladá, že lokálne podávané imunomodulačné zlúčeniny budú účinné v liečbe tohto typu vypadávania ·· «··· • · · ···· ··· • · · · · · · • ···· ···· ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
-3vlasov. Účinky FK506 stimulujúce rast vlasov boli predmetom medzinárodnej patentovej registrácie týkajúcej sa FK506 a príbuzných štruktúr na stimuláciu rastu vlasov (Honbo a spol., EP 0 423 714 A2). Honbo a spol. opisujú používanie pomerne veľkých tricyklických zlúčenín známych svojimi imunosupresívnymi účinkami ako prostriedkov na obnovu vlasov.
Účinky FK506 a príbuzných prostriedkov na rast a obnovu vlasov sa opisujú v mnohých U.S. patentoch (Goulet a spol., U.S. patent č. 5,258,389; Luly a spol., U.S. patent č. 5,457,111; Goulet a spol., U.S. patent č. 5,532,248; Goulet a spol., U.S. patent č. 5,189,042; a Ok a spol., U.S. patent č. 5,208,241; Rupprecht a spol., U.S. patent č. 5,284,840; Organ a spol., U.S. patent č. 5,284,877). Tieto patenty nárokujú zlúčeniny príbuzné s FK506. Hoci nenárokujú spôsoby obnovy vlasov, opisujú známe použitie FK506 na ovplyvňovanie rastu vlasov. Podobne s FK506 (a s variáciami nárokov v patente autorov Honbo a spol.), zlúčeniny nárokované v týchto patentoch sú pomerne veľké. Uvádzané patenty sa ďalej týkajú imunomodulačných zlúčenín na použitie pri ochoreniach súvisiacich s autoimúnnymi stavmi, pri ktorých je účinnosť FK506 dobre známa.
Iné U.S. patenty opisujú použitie cyklosporínu a príbuzných zlúčenín na obnovu vlasov (Hauer a spol., U.S. patent č. 5,342,625; Eberle, U.S. patent č. 5,284,826; Hewitt a spol., U.S. patent č. 4,996,193). Tieto patenty sa týkajú aj zlúčenín užitočných na liečbu autoimúnnych ochorení a uvádzajú známe použitie cyklosporínu a príbuzných autoimúnnych zlúčenín na rast vlasov.
Imunosupresívne zlúčeniny však podľa definície potláčajú imunitný systém a majú aj iné toxické vedľajšie účinky. Existuje preto potreba zlúčenín s malými molekulami, ktoré sú užitočné ako zlúčeniny na obnovu vlasov.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje /V-heterocyklické zlúčeniny obsahujúce karboxylovú kyselinu, alebo izoster karboxylovej kyseliny, na použitie na liečbu neurodegeneratívnych porúch a na liečbu plešivosti a príbuzných porúch súvisiacich s vypadávaním vlasov. Podľa toho sa poskytuje nová trieda zlúčenín obsahujúcich kyslú časť alebo jej izoster pripojený k uhlíku-2 /V-heterocyklického jadra. Tieto ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · • ···· ···· ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
-4zlúčeniny stimulujú regeneráciu a vyrastanie neurónov a ako také sú užitočné na liečbu neurologických porúch a neurodegeneratívnych ochorení. Tieto zlúčeniny podporujú aj rast vlasov a ako také sú užitočné na liečbu porúch súvisiacich s vypadávaním vlasov. Výhodnou vlastnosťou zlúčenín podľa súčasného vynálezu je, že nevyvíjajú nijakú významnejšiu imunosupresívnu aktivitu a/alebo nie sú imunosupresívne.
Podstatou vynálezu sú aza-heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde n je 1 až 3;
X je buď O alebo S;
R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z CrCg-alkylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylu, heteroarylu, karbocyklu alebo heterocyklu;
D je väzba, alebo Ci-Cio-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C10alkenyl alebo C2-Cio-alkinyl;
R2 je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny; a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus alebo izoster karboxylovej kyseliny je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú R3 alebo Z, kde
R3 a Zje nezávisle vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, Ci-C6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, aralkyl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus a CO2R7, kde R7 je vodík alebo C-i-Cg-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo 02-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty;
·· ····
-5za predpokladu, že:
ak n = 1 a D je väzba, a R2 je COOH, potom R1 nie je CrCg-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cs-Cz-cykloalkyl, Cs-Cycykloalkenyl, fenylamín, 2-(3,4-dichlórfenyl)etyl, hydroxy, etoxy, benzyl alebo Ar1, kde Ar1 je 1naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 1pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo fenyl, a kde uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl alebo Ar1 je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť vodík, halogén, hydroxyl, nitro, trifluórmetyl, C1-C9alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C4-alkoxy, C2-C4-alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, COOH a amino;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 1, a D je väzba, a R2 je izoster karboxylovej kyseliny -CONZ(R3), a Z je vodík alebo Ci-C8-alkyl, a R3 je fenyl, alebo C2-C8-alkyl alebo alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde uvedený alkyl nie je substituovaný, alebo je substituovaný v jednej alebo vo viacerých polohách s Ar2 podľa definície uvedenej nižšie, C3-C8-cykloalkyl, cykloalkyl spojený metylom alebo C2-C8-alkylom alebo alkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C4-alkylester, alebo Ar3, kde Ar3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl,
2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo fenyl s jedným až troma substituentmi, ktoré nezávisle môžu byť vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-C6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C4-alkoxy, C2-C4-alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino; kde uvedený alkylester je voliteľne substituovaný fenylom; alebo R3 je fragment:
kde R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci-C8-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom voliteľne substituovaný C3-C8-cykloalkýlom, benzylom alebo Ar2 podľa nižšie uvedenej definície, ·· ···· • · • · • · · ···· ··
-6a kde R2 je COOZ alebo CONR6, kde R6 je vodík, CrC6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a kde R5 znamená fenyl, benzyl, CrC6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde uvedený alkyl alebo alkenyl je voliteľne substituovaný fenylom;
potom R1 nie je CrCg-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, substituovaný tiofén alebo Ci-C4-alkoxy, kde uvedený alkyl alebo alkenyl je voliteľne substituovaný v jednej alebo vo viacerých polohách s Cs-Ce-cykloalkylom, Cs-Cz-cykloalkenylom, alebo Ar2, kde Ar2 je definované nižšie, kde uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová alebo cykloalkenylová skupina je voliteľne substituovaná Ci-C4-alkylom, Ci-C4-alkenylom alebo hydroxyskupinou, a kde Ar2 je 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo fenyl s jedným až troma substituentmi, ktoré môžu byť vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, C1-C6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C4-alkoxy, C2-C4-alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino; ďalej za predpokladu, že:
ak n = 1, a X je O, a D je väzba, a R2 je -CONH2, potom R1 nie je metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, izopentyl, 4-metylpentyl, indolyl, fenyl alebo hydroxyfenyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 1, a X je O, a D je väzba, a R2 je kyano, potom R1 nie je metyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3), a R1 je etoxy, potom R3 alebo Z nie je halogénom substituovaný fenyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3) a R1 je substituovaný tiofén alebo tetrahydropyranoxy, alebo metoxy, potom R3 alebo Z nie je CrC4-alkylester substituovaný etylom;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3) a R1 je etoxy, ·· ···· ··
-7• · ···· ·· ·· ···· ·· potom R3 alebo Z nie je 4-chlórfenyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3) a R1 je cyklohexyl, potom R3 alebo Z nie je etyl alebo propyl substituovaný fenylom; ďalej za predpokladu, že:
ak D je CH2, potom R2 nie je -OMe, -NHMe, alebo substituovaný -NHcyklohexyl; ďalej za predpokladu, že: ak D je CH2, a R2 je -OH, potom R1 nie je fenyl alebo pyrolidínmetanol;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je COOH, potom R1 nie je metyl, ŕerc-butyl, 1,1-dimetyl-2-metylpropyl, 1,1-dimetyl-propyl, metoxy, etoxy, fenyl, tetrahydropyranoxy substituovaný Ci-C4-alkylom, 1-metyl-1metoxamidom, 1-metylcyklohexylom, 3-jódfenylom, 3-metylester-cyklopentylom,
1,1-dimetyl-6-fenyl-hex-3,5-dioxyskupinou, alebo trimetoxyfenylom.
Výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú tie, kde R3 je karbocyklus alebo heterocyklus obsahujúci ktorúkoľvek kombináciu CH2, O, S alebo N v ktoromkoľvek chemicky stabilnom oxidačnom stave, kde ktorýkoľvek atóm uvedenej kruhovej štruktúry v jednej alebo vo viacerých polohách je voliteľne substituovaný R3.
Osobitne výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú tie, kde R2 sa volí zo skupiny uvedenej nižšie:
COOH
NH
OH
SH
OH
O
·· ···· • · · • · • · • · · ···· ·· ·· ·· •· · · •· · • · · ·· ···· ·· • ·· •· •· e ·· ···
kde atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť voliteľne substituované v jednej alebo vo viacerých polohách R3.
Iné výhodné uskutočnenie tohto vynálezu je také, kde R2 znamená -COOH,
-SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2,
-CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, a -CONR3CN.
Výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú: (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-hydroxymetylpyrolidín; (2S)-1 -(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidíntetrazol; (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarbonitril; a (2S)-1-(1,2 dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-aminokarbonylpiperidín.
Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny vzorca I; a farmaceutický vhodný nosič. Pre neurotropné prostriedky možno tiež podať aj neurotropný faktor odlišný od vzorca I, alebo ho možno inak včleniť do prostriedku.
Ďalej vynález poskytuje spôsob podporujúci regeneráciu neurónov a rast u cicavcov, zahŕňajúci podávanie účinného množstva N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny cicavcovi.
Ďalej je poskytnutý spôsob liečby neurologickej poruchy u zvierat, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva A/-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo
-9·· ···· i zo s téru karboxylovej kyseliny zvieratám na stimulovanie rastu poškodených periférnych nervov alebo na podporu regenerácie neurónov.
Vynález poskytuje aj spôsob prevencie neurodegenerácie u zvierat, zahŕňajúci podávanie účinného množstva /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny zvieratám.
Vynález poskytuje aj spôsob liečby plešivosti alebo spôsob podpory rastu vlasov u zvierat, zahŕňajúci podávanie účinného množstva /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny zvieratám.
Definície „Alkyl,, znamená rozvetvený alebo priamy nasýtený uhľovodíkový reťazec zahŕňajúci označený počet atómov uhlíka. Napríklad C1-C6 priamy alebo rozvetvený alkylový uhľovodíkový reťazec obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a zahŕňa, no neobmedzuje sa iba na substituenty ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, íerc-butyl, n-pentyl, n-hexyl, a podobne. V rozsahu súčasného vynálezu sa uvažuje, že „alkyl,, sa môže týkať aj uhľovodíkového reťazca, kde ktorýkoľvek uhlíkový atóm uvedeného alkylu je voliteľne nahradený s O, NH, S alebo SO2. Napríklad uhlík-2 n-pentylu sa môže nahradiť s O, čím vznikne propyloxymetyl.
„Alkenyl,, znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nenasýtený uhľovodíkový reťazec zahŕňajúci označený počet atómov uhlíka. Napríklad C2-C6 priamy alebo rozvetvený alkenylový uhľovodíkový reťazec obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka aspoň s jednou dvojitou väzbou, a zahŕňa, no neobmedzuje sa iba na substituenty, ako je napríklad etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, íerc-butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl, a podobne. V rozsahu súčasného vynálezu sa uvažuje, že „alkenyl,, sa môže týkať aj nenasýteného uhľovodíkového reťazca, kde ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, S alebo SO2. Napríklad uhlík-2
4-penténu môže byť nahradený s O, čím vznikne (2-propén)oxometyl.
„Alkoxy,, znamená skupinu -OR, kde R je alkyl podľa uvedenej definície. Výhodne, R je rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
-10·· ····
Osobitne, výraz „karbocyklus,, sa týka organickej cyklickej časti, v ktorej cyklická kostra sa skladá iba z atómov uhlíka, kým výraz „heterocyklus,, sa týka organickej cyklickej časti, v ktorej cyklická kostra obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov, ktoré môžu byť dusík, kyslík alebo síra, a ktoré môžu alebo nemusia zahŕňať atómy uhlíka.
Preto výraz „karbocyklus,, sa týka karbocyklickej časti obsahujúcej označený počet atómov uhlíka. Výraz „C3-Ce-cykloalkyl„ sa preto týka organického cyklického substituentu, v ktorom tri až osem atómov uhlíka vytvára tri-, štyri-, päť-, šesť-, sedem- alebo osemčlenné kruhy včítane napríklad cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového, cyklohexylového, cykloheptylového alebo cyklooktylového kruhu. Tak ako sa používa v tejto prihláške, „karbocyklus,, sa môže týkať aj dvoch alebo viacerých kruhových systémov, ktoré sú fúzované a vytvárajú napríklad bicyklické, tricyklické alebo iné podobné premostené substituenty (napríklad adamantyl).
„Aryl,, sa týka aromatickej karboxylovej skupiny s jedným jadrom, napríklad s fenylovým jadrom; s viacerými jadrami, napríklad s bifenylom, alebo s viacerými kondenzovanými jadrami, v ktorých aspoň jedno jadro je aromatické, napríklad naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, antryl alebo fenantryl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými inými substituentmi podľa uvedenej definície. Substituenty pripojené k časti fenylového jadra arylovej zložky v zlúčeninách vzorca I môžu mať konfiguráciu orto-, metá- alebo para-.
Príklady typických arylových častí zahrnutých do rozsahu súčasného vynálezu môžu zahŕňať, no nie sú obmedzené iba na nasledovné molekuly:
-11 ·· ····
„Aralkyl,, sa týka alkylu alebo alkylénového (alkenylového) reťazca, ktorý je substituovaný arylom, heteroarylom, karbocyklom alebo heterocyklom, alebo, obdobne, jedným alebo viacerými arylmi, heteroarylmi, karbocyklami alebo heterocyklom (heterocyklami), ktoré sú substituované alkylom alebo alkenylom, t.j. „alkylom/alkylénom, ktorý je substituovaný s Ar„ alebo „Ar,„ ktorý je substituovaný alkylom/alkylénom,,.
„Heterocyklus,, sa týka nasýtenej, nenasýtenej, alebo aromatickej karboxylovej skupiny s jedným jadrom, s viacerými jadrami alebo s viacerými kondenzovanými jadrami a aspoň s jedným heteroatómom, ako je napríklad dusík, kyslík alebo síra aspoň v jednom z jadier. „Heteroaryl,, sa týka heterocyklu, v ktorom aspoň jedno jadro je aromatické. Ktorákoľvek heterocyklická alebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná alebo voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami podľa uvedenej definície. Ďalej, bi- alebo tricyklické heteroarylové časti môžu zahŕňať aspoň jeden kruh, ktorý je buď celkom alebo čiastočne saturovaný.
Ako osoby znalé problematiky uznajú, že také heterocyklické časti môžu existovať v niekoľkých izomérnych formách, z ktorých súčasný vynález zahŕňa všetky. Napríklad 1,3,5-triazinová časť je izomérna s 1,2,4-triazínovou skupinou. Takého polohové izoméry je potrebné považovať za súčasť súčasného vynálezu. Podobne, heterocyklické alebo heteroarylové skupiny môžu byť naviazané na iné časti v zlúčeninách podlá súčasného vynálezu. Miesto (miesta) pripojenia týchto častí k iným častiam neznamená obmedzenie rozsahu vynálezu. Tak napríklad pyridylová časť sa môže naviazať na iné skupiny cez polohu 2 3, alebo 4 v pyridylovej skupine. Všetky takéto konfigurácie je potrebné považovať za súčasť rozsahu súčasného vynálezu.
Príklady heterocyklických alebo heteroarylových častí, ktoré sú zahrnuté do rozsahu súčasného vynálezu, môžu zahŕňať, no neobmedzujú sa iba na sledujúce molekuly:
·· ····
„Halogén,, znamená aspoň jednu časť fluór-, chlór-, bróm- alebo jód-.
Výraz „farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo solvát,, sa týka soli, esteru alebo solvátov predmetných zlúčenín, ktoré majú požadovanú farmakologickú aktivitu a ktoré nie sú ani biologicky, ani inak nežiadúce. Soľ, ester alebo solváty sa môžu vytvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami ako sú napríklad ·· ····
-13acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kamforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, naftylát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, sulfát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Bázická soľ, ester alebo solváty zahŕňajú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú napríklad soli lítia, sodíka a draslíka, soli alkalických zemín, ako sú napríklad soli vápnika a horčíka, soľ s organickými zásadami, ako sú napríklad dicyklohexylamínové soli, /V-metyl-D-glukamín, a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín, a tak ďalej. Bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť tiež kvarternované takými činidlami, ako sú napríklad: 1) nižšie alkylhalogenidy, ako je napríklad metyl-, etyl-, propyl- a butylchlorid, bromidy a jodidy; 2) dialkylsulfáty ako sú napríklad dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfáty; 3) alkyly s dlhými reťazcami, ako je napríklad decyl, lauryl, myristyl a stearyl substituovaný jedným alebo viacerými halogenidmi, ako je napríklad chlorid, bromid a jodid; a 4) aralkylhalogenidy, ako je napríklad benzyl a fenetylbromid a iné.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať aspoň jedno asymetrické centrum a môžu sa preto produkovať ako zmesi stereoizomérov alebo ako jednotlivé enantioméry alebo diastereoméry. Jednotlivé stereoizoméry sa môžu získať s použitím opticky aktívneho počiatočného materiálu, rozštiepením racemickej alebo neracemickej zmesi medziproduktu v niektorom vhodnom kroku syntézy na enantioméry, alebo rozštiepením zlúčeniny vzorca I na enantioméry. Rozumie sa, že jednotlivé stereoizoméry, ako aj zmesi (racemické a neracemické) stereoizoméry sú zahrnuté do rozsahu súčasného vynálezu. S-stereoizomér na atóme 1 vzorca I je najvýhodnejším uskutočnením vynálezu.
„Stereoizoméry,, sú izoméry, ktoré sa líšia iba v spôsobe usporiadania atómov v priestore.
„Izoméry sú rôzne zlúčeniny, ktoré majú rovnaký molekulový vzorec a zahŕňajú cyklické izoméry ako je napríklad (izo)indol a iné izomerické formy cyklických častí.
„Enantioméry,, sú dvojicou stereoizomérov, ktoré sa nedajú cez seba preložiť ako zrkadlový obraz.
·· ···· · ·· ·· • · · · · · · ·· • · · · · · · • ···· · · · · ······ · · ···· ·· ·· ···· ··
-14„Diastereoizoméry,, sú stereoizoméry, ktoré nie sú zrkadlovým obrazom jeden druhého.
„Racemická zmes,, znamená zmes obsahujúca rovnaké diely jednotlivých enantiomérov. „Neracemická zmes,, je zmes obsahujúca nerovnaké diely jednotlivých enantiomérov alebo stereoizomérov.
„Izostery“ sú rôzne zlúčeniny, ktoré majú rôzne molekulové vzorce, avšak majú rovnaké alebo podobné vlastnosti. Napríklad, tetrazol je izoster karboxylovej kyseliny, pretože napodobňuje vlastnosti karboxylovej kyseliny, hoci obe majú veľmi odlišné molekulové vzorce. Tetrazol je jednou z mnohých možných izosterných náhrad karboxylovej kyseliny. Iné izostery karboxylovej kyseliny, ktoré prichádzajú v súčasnom vynáleze do úvahy, zahŕňajú -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2> -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3 a -CONR3CN. Okrem toho, izostery karboxylovej kyseliny môžu zahŕňať 5- až 7-členné karbocykly alebo heterocykly obsahujúce akúkoľvek kombináciu CH2, O, S alebo N v ktoromkoľvek chemicky stabilnom oxidačnom stave, kde ktorýkoľvek atóm uvedenej kruhovej štruktúry je voliteľne substituovaný v jednej alebo vo viacerých polohách. Nasledujúce štruktúry sú nelimitujúcimi príkladmi výhodných karbocyklických a heterocyklických izosterov, ktoré v rozsahu tohto vynálezu prichádzajú do úvahy:
-15ΟΗ
·· ···· ·· ·· • 9
• · · • · · · 9 9 99
• · • · · 9 9 9
• · · · · · ·· ···· 99 999
kde atómy uvedených kruhových štruktúr môžu byť voliteľne substituované v jednej alebo vo viacerých polohách s R3. V súčasnom vynáleze sa uvažuje, že ak sa k izosteru karboxylovej kyseliny pridajú chemické substituenty, potom zlúčenina podľa vynálezu si zachová vlastnosti karboxylového izosteru.
V súčasnom vynáleze sa uvažuje, že ak je karboxylový izoster voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými zložkami, ktoré sa volia z R3, potom substitúcia nemôže eliminovať vlastnosti izosteru karboxylovej kyseliny zlúčeniny podľa súčasného vynálezu. V súčasnom vynáleze sa zvažuje, že umiestnenie jedného alebo viacerých substituentov R3 na izosteri karbocyklickej alebo heterocyklickej karboxylovej kyseliny nebude umožnené na jednom alebo na viacerých atómoch, ktoré si zachovajú alebo ktoré sú integrálne s vlastnosťami izosterov karboxylovej kyseliny zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, ak taký substituent (substituenty) by eliminovali vlastnosti izosteru karboxylovej kyseliny zlúčeniny podľa súčasného vynálezu.
Iné izostery karboxylovej kyseliny nešpecifický uvedené alebo opísané v tejto špecifikácii sa tiež uvažujú v tomto vynáleze.
Rozumie sa, že tam, kde sa indikuje chemická substitúcia, sa chemické substituenty volia rak, aby vytvorili dostatočne stabilnú zlúčeninu.
Výraz „prevencia neurodegenerácie,,, tak ako sa používa v tomto vynáleze, zahŕňa schopnosť potlačiť alebo predchádzať neurodegenerácii u pacientov, ktorých diagnóza je neurodegeneratívne ochorenie, alebo sú rizikoví z hľadiska vývoja nového degeneratívneho ochorenia, a na potlačenie alebo prevenciu ďalšej ·· ···· ··
-16neurodegenerácie u pacientov, ktorí už trpia alebo majú symptómy neurodegenerativneho ochorenia, ak sa zlúčeniny podávanú súbežne.
Výraz „liečba,,, tak ako sa používa v tomto vynáleze, znamená akúkoľvek liečbu ochorenia a/alebo stavu u živočícha, osobitne u človeka, a zahŕňa:
(i) prevenciu ochorenia a/alebo stavu pred výskytom u subjektu, ktorý môže mať predispozíciu voči tomuto ochoreniu a/alebo stavu, avšak u ktorého toto ochorenie ešte nebolo diagnostikované;
(ii) potlačenie ochorenia a/alebo stavu, t.j. zastavenie jeho ďalšieho rozvoja; alebo (iii) zmiernenie ochorenia a/alebo stavu.
Systém použitý na pomenovanie zlúčenín podľa súčasného vynálezu je uvedený nižšie, s použitím zlúčeniny vzorca I ako príklad.
Zlúčenina podľa súčasného vynálezu, osobitne vzorca I, kde n je 1, X je O, D je väzba, R1 je 1,1-dimetylpropyl, a R2 je -CN, sa nazýva (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarbonitril.
„Plešivosť,, sa týka nedostatočného rastu vlasov a čiastočnej alebo úplnej straty vlasov, včítane bez obmedzenia androgénnej plešivosti, (mužskej plešivosti), toxickej plešivosti, stareckej plešivosti, ohraničenej plešivosti (alopecia areata), alopecia pelada a chorobnej túžby vytrhávať vlasy (trichotillománia). Plešivosť vzniká vtedy, keď pilárny cyklus je porušený. Najčastejším javom je skrátenie rastu vlasov alebo anagénna fáza v dôsledku zastavenia proliferácie buniek. Výsledkom je včasný výskyt katagénnej fázy, a následne veľký počet vlasov v telogénnej fáze, počas ktorej sa folikuly oddeľujú od dermálnych papíl a vlasy vypadnú. Plešivosť má mnoho príčin, medzi ktoré patria genetické faktory, starnutie, lokálne a systémové ochorenia, horúčkové stavy, duševné stresy, hormonálne problémy a vedľajšie účinky liekov.
„Pilárny cyklus,, sa týka životného cyklu vlasových folikulov, a má tri fázy:
(1) anagénna fáza, obdobie aktívneho rastu vlasov, pokiaľ sa týka vlasov na hlave, a trvá približne tri až päť rokov;
(2) katagénna fáza, obdobie zastavenia rastu a atrofie folikúl, pokiaľ sa týka vlasov na hlave, a trvá približne jeden až dva týždne; a (3) telogénna fáza, obdobie kľudu, keď sa vlas progresívne oddeľuje a napokon vypadáva, pokiaľ sa týka vlasov na hlave, a trvá približne tri až štyri mesiace.
·· ···· • · · ···· ·· • · · · · · · • ···· ···· ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ··
Normálne 80 až 90 percent folikúl je v anagénnej fáze, pričom menej ako 1 percento je v katagénnej fáze, a zvyšok je v telogénnej fáze. V telogénnej fáze má vlas rovnaký priemer s mierne rozšíreným, nepigmentovaným koreňom. Naopak, v anagénnej fáza má vlas pri koreni veľké farebné rozšírenie.
„Podpora rastu vlasov,, sa týka udržiavania, indukovania, stimulácie, zrýchlenia alebo revitalizácie rastu vlasov.
„Liečba plešivosti,, sa týka:
(i) zabráneniu plešivosti u akéhokoľvek zvieraťa, ktoré môže mať predispozíciu voči plešivosti; a/alebo (ii) potlačenia, spomalenia alebo redukcie plešivosti; a/alebo (iii) podpory rastu vlasov; a/alebo (iv) predĺženia anagénnej fázy vlasového cyklu; a/alebo (v) konverzie jemných chĺpkov na rast v podobe terminálnych vlasov. Terminálny vlas je hrubý, pigmentovaný, dlhý vlas, u ktorého je rozšírená časť vlasového folikula posadená hlboko v koži. Jemné chĺpky na druhej strane sú jemné, tenké, nepigmentované krátke vlasy, u ktorých je rozšírenie koreňa umiestnené na povrchu kože. Napredovaním plešivosti sa vlasy menia z terminálnych vlasov na jemné chĺpky.
Výraz „neurotropný,,, tak ako sa používa v tomto vynáleze, zahŕňa bez obmedzenia schopnosť stimulovať regeneráciu neurónov a/alebo schopnosť predchádzať neurodegenerácii alebo ju liečiť.
Výraz „neimunosupresívny,, sa týka neschopnosti zlúčenín podľa súčasného vynálezu spustiť imunitnú odpoveď v porovnaní s kontrolou, ako je napríklad FK506 alebo cyklosporin A. Osoby, ktoré sú s problematikou oboznámené, sú testy na určovanie imunosupresie dobre známe. Špecifické nelimitujúce príklady dobre známych testov zahŕňajú testy PMA a OKT3, kde sa používa dusík na stimulovanie proliferácie ľudských lymfocytov periférnej krvi (PBC). Zlúčeniny pridávané do takýchto testovacích systémov sa vyhodnocujú na schopnosť potláčať túto proliferáciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu
Súčasný vynález sa týka prekvapujúceho objavu, že karboxylová kyselina alebo izostérne zlúčeniny karboxylovej kyseliny sú neurotropné a sú schopné liečiť φ· ·· φ φ φ · φφ φ φ • Φ·· ·Φ ·· ····
plešivosť. Podľa toho sa poskytuje nová trieda zlúčenín. Výhodnou vlastnosťou zlúčenín podľa súčasného vynálezu je, že nemajú výraznú imunosupresívnu aktivitu.
Výhodné zlúčeniny podľa súčasného vynálezu obsahujú časti s karboxylovou kyselinou a iné izosterne náhrady častí s karboxylovou kyselinou, z ktorých sa tu špecifikuje niekoľko príkladov. Iné izosterne výmeny za časti s karboxylovou kyselinou, ktoré sú pre odborníkov v lekárskej chémii známe, sú v rozsahu súčasného vynálezu, pokiaľ to nie je špecifikované inak.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu periodicky podávať pacientovi liečenému na neurologické poruchy alebo z iných dôvodov, v ktorých je žiadúce, aby sa stimulovala regenerácia a rast neurónov, ako napríklad u rôznych periférnych neuropatických a neurologických porúch súvisiacich s neurodegeneráciou. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať na liečbu rôznych neurologických porúch aj cicavcom iným než sú ľudia.
Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú vynikajúci stupeň neurotropnej aktivity. Táto aktivita je užitočná pri stimulácii poškodených neurónov, podpore regenerácie neurónov, prevencii neurodegenerácie, a v liečbe niekoľkých neurologických porúch, o ktorých sa vie, že súvisia s degeneráciou neurónov a s periférnymi neuropatiami. Neurologické poruchy, ktoré sa môžu liečiť, zahŕňajú, avšak sa neobmedzujú iba na: neuralgiu trojklaného nervu, glossofaryngeálnu neuralgiu, Bellovu obrnu, myasténiu gravis, svalovú dystrofiu, amyotrofnú laterálnu sklerózu, progresívnu atrofiu svalov, progresívnu bulbárnu dedičnú atrofiu svalov, syndróm posunutej, zlomenej alebo zníženej medzistavcovej platničky, cervikálnu spondylózu, poruchy plexa, syndrómy deštrukcie torakálnych výstupov, periférne neuropatie ako sú napríklad neuropatie spôsobené olovom, dapsónom, kliešťami, profýriou alebo Gullain-Barrého syndrómom, Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou.
Uvedená diskusia týkajúca sa užitočnosti a podávania zlúčenín podľa súčasného vynálezu sa vzťahuje aj na farmaceutické prostriedky podľa súčasného vynálezu.
Výraz „farmaceutický prijateľný nosič,, tak, ako sa používa v tomto vynáleze, sa týka akéhokoľvek nosiča, riedidla, excipientu, suspenzného činidla, mazadla, ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • · · · · · · • · · ♦ · · · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
-19pomocnej látky, vehikula, dodávacieho systému, emulgátora, dezintegrátora, absorbantu, ochrannej látky, povrchovo aktívnej látky, farbiva, dochucovadla, alebo sladidla.
Na tieto účely zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sa môžu podávať ústne, parenterálne formou inhalačného spreja, lokálne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo prostredníctvom implantovaného rezervoáru v dávkových formuláciách obsahujúcich konvenčné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a vehikulá. Výraz „parenterálny, tak ako sa používa v tomto vynáleze, zahŕňa podkožné, vnútrožilové, vnútrosvalové, intraperitoneálne, intratracheálne, intraventrikulárne, intrasternálne a intrakraniálne injekcie alebo infúzne spôsoby.
Na ústne podávanie sa zlúčeniny podlá súčasného vynálezu môžu poskytnúť v akejkoľvek vhodnej dávkovej forme známej v problematike. Napríklad prostriedky môžu môžu mať formu tabliet, práškov, granúl, guličiek, žuvacích čapíkov, kapsúl, tekutín, vodných suspenzií alebo roztokov alebo podobných dávkových foriem, s použitím konvenčného zariadenie a spôsobov známych v problematike. Výhodné sú tabletkové dávkové formy. Tabletky môžu obsahovať riedidlá, ako je napríklad laktóza a kukuričný škrob, a/alebo mazadlá, ako je napríklad stearan horečnatý. Kapsuly môžu obsahovať riedidlá včítane laktózy a sušený kukuričný škrob. Vodné suspenzie môžu obsahovať emulgačné a suspendujúce činidlá kombinované s účinnou látkou.
Pri príprave dávkovej formy začleňujúcej zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sa zlúčeniny môžu zmiešať aj s konvenčnými excipientmi, ako sú napríklad spojivá včítane želatíny, želatinizovaného škrobu a podobne; mazadlá, ako je napríklad hydrogenovaný rastlinný olej, kyselina stearová, a podobne; riedidlá, ako je napríklad laktóza, manóza a sacharóza; dezintegrátory, ako je napríklad karboxymetylcelulóza a škrobový glykolát sodný; suspendujúce prostriedky, ako je napríklad povidón, polyvinylalkohol a podobne; absorbanty, ako je napríklad oxid kremičitý; ochranné látky, ako je napríklad metylparatén, propylparatén a benzoan sodný; povrchovo aktívne látky, ako je napríklad laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a podobne; farbivá, ako sú napríklad farby F.D.&C.; dochucovadlá a sladidlá.
-20·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · • ···· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Prostriedky a spôsoby podľa vynálezu môžu využiť aj technológiu kontrolovaného uvoľňovania. Tak napríklad zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu včleniť do hydrofóbnej polymérnej matrice na kontrolované uvoľňovanie počas viacerých dní. Takéto filmy s kontrolovaným uvoľňovaním sú v problematike dobre známe. Osobitne výhodné sú systémy na transdermálnu prepravu. Iné príklady polymérov bežne používaných na tento účel, ktoré sa môžu použiť v tomto vynáleze, zahŕňajú nedegradovateľný etylénvinylacetátový kopolymér a degradovateľné kopolyméry kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktoré sa môžu použiť externe alebo interne. Určité hydrogély, ako je napríklad poly(hydroxyetylmetakrylát) alebo poly(vinyl-alkohol), môžu byť tiež užitočné, avšak na kratšie uvoľňovacie cykly ako sú ostatné polymérne uvoľňovacie systémy, napríklad systémy uvedené vyššie.
Aby boli terapeuticky účinné ako ciele centrálnej nervovej sústavy, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu by mali pri periférnom podávaní rýchlo preniknúť cez krvno-mozgovú bariéru. Zlúčeniny, ktoré nemôžu preniknúť cez krvno-mozgovú bariéru, môžu byť účinne podávané intraventrikulárnou cestou alebo iným primeraným dodávacím systémom vhodným na podávanie do mozgu.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sa môžu podávať vo forme sterilných injikovateľných prípravkov, napríklad ako sterilné injikovateľné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie môžu byť formulované podľa spôsobov známych v problematike s použitím vhodných dispergátorov alebo zvlhčovacích a suspendujúcich prostriedkov. Sterilné injikovateľné prípravky môžu byť aj sterilné injikovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických, parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-butándiole. Prijateľnými vehikulami a rozpúšťadlami, ktoré sa môžu použiť, je voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlá alebo suspenzné prostriedky konvenčné používajú sterilné fixované oleje. Na tento účel možno použiť akýkoľvek nedráždivý fixovaný olej včítane syntetických mono- alebo diglyceridov. Mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, včítane olivového a ricínového oleja, osobitne v ich polyoxyetylovaných verziách, sú užitočné pri príprave injikovateľných prípravkov. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať riedidlá alebo dispergátory alkoholov s dlhými reťazcami.
·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · · ·· ·· *·ί!
«*·· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ··
-21 Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať aj cez konečník vo forme čapíkov. Tieto prostriedky možno pripraviť zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri izbovej teplote tuhý, avšak je tekutý pri rektálnej teplote a preto sa v konečníku roztopí a liečivo uvoľní. Takéto materiály zahŕňajú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať aj lokálne, osobitne ak stavy určené na liečbu zahŕňajú oblasti alebo orgány, ktoré sú ľahko prístupné lokálnej aplikácii včítane neurologických porúch očí, pokožky, alebo dolného črevného traktu. Vhodné lokálne formulácie sa dajú ľahko pripraviť pre každú z týchto oblastí.
Na lokálnu očnú aplikáciu, alebo na oftalmické použitie, môžu byť zlúčeniny formulované ako mikronizované suspenzie v izotonickom sterilnom fyziologickom roztoku s nastaveným pH, alebo výhodne, ako roztoky v izotonickom sterilnom fyziologickom roztoku s nastaveným pH, a to buď s ochrannou látkou alebo bez nej, ako je napríklad benzylalkóniumchlorid. Obdobne, v prípade oftalmického použitia možno zlúčeniny formulovať v masti ako je napríklad petrolát.
Na lokálnu aplikáciu na pokožku možno zlúčeniny formulovať vo vhodnej masti obsahujúcej zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi s jednou alebo viacerými z nasledujúcich zložiek: minerálny olej, tekutý petrolát, biely petrolát, propylénglykol, polyoxyetylén-polyoxypropylénová zlúčenina, emulgačný vosk a voda. Obdobne, zlúčeniny možno formulovať vo forme vhodnej suspenzie alebo masti obsahujúcej účinnú látku suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: minerálny olej, sorbitan monostearan, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Lokálna aplikácia v dolnom zažívacom trakte sa môže uskutočniť formuláciou rektálnych čapíkov (pozri vyššie) alebo vo vhodnej klystírovej formulácii.
Na liečbu uvedených stavov sú užitočné hladiny dávok rádovo vo výške približne 0,1 mg až približne 10 000 mg účinnej látky, pričom výhodné hladiny sú približne medzi 0,1 mg až 1000 mg. Množstvo účinnej látky, ktoré sa dá skombinovať s materiálom nosičov na tvorbu jednej dávkovej formy, bude rôzne, v závislosti od liečeného hostiteľa a od daného spôsobu podávania. V typickom prípade vý-22·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· sledkom dávkovo závislého účinku in vitro je poskytnutie užitočného návodu na správne dávky pre pacienta. Štúdie so zvieracími modelmi sú tiež užitočné. Podmienky na stanovenie správnych dávkových hladín sú v problematike dobre známe.
Rozumie sa však, že špecifická dávková hladina pre ktoréhokoľvek daného pacienta bude závisieť od mnohých faktorov včítane aktivity danej použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravia, pohlavia, stravy, času podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liekov, závažnosti daného liečeného ochorenia a formy podávania.
Na účinnú liečbu plešivosti alebo na podporu rastu vlasov zlúčeniny použité v spôsoboch a farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu musia potrebnú oblasť rýchlo zasiahnuť. Na tento účel sa zlúčeniny výhodne aplikujú lokálne na pokožku.
Na lokálnu aplikáciu na pokožku možno zlúčeniny formulovať do vhodných mastí obsahujúcich zlúčeniny suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesiach s jednou alebo viacerými z nasledujúcich látok: minerálny olej, kvapalný petrolát, biely petrolát, propylénglykol, polyoxyetylén-polyoxypropylénová zlúčenina, emulgačný vosk a voda. Obdobne, zlúčeniny možno formulovať do vhodných suspenzií alebo masti obsahujúcich účinnú látku suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: minerálny olej, sorbitan monostearan, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Zlúčeniny možno podávať sinými prostriedkami na revitalizáciu vlasov. Špecifické dávkové hladiny pre ostatné prostriedky na revitalizáciu vlasov budú závisieť od už uvedených faktorov a od účinnosti liekovej kombinácie. Tento vynález uvažuje aj iné cesty podávania známe vo farmaceutickej praxi.
Špecifické uskutočnenia zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke I, II a III. Súčasný vynález uvažuje aj použitie zlúčenín z nižšie uvedenej tabuľky I, II a III na použitie v prostriedkoch a spôsoboch na prevenciu a/alebo liečbu neurologických porúch u zvierat, a na použitie v prostriedkoch a spôsoboch na liečbu plešivosti a na podporu rastu vlasov u zvierat, a na všetky ostatné aplikácie uvádzané v tejto špecifikácii.
-23·· ···· • B ·· «· • · ···· · · · • · · 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
Tabuľka I
D je väzba a R2 je COOH, číslo X nR
1 0 1 3,4,5-trimetylfenyl
2 0 2 3,4,5-trimetylfenyl
3 0 1 ŕerc-butyl
4 0 3 ŕerc-butyl
5 0 1 cyklopentyl
6 0 2 cyklopentyl
7 0 3 cyklopentyl
8 0 1 cyklohexyl
9 0 2 cyklohexyl
10 0 3 cyklohexyl
11 0 1 cykloheptyl
12 0 2 cykloheptyl
13 0 3 cykloheptyl
14 0 1 2-tienyl
15 0 2 2-tienyl
16 0 3 2-tienyl
17 0 1 2-furyl
18 0 2 2-furyl
19 0 3 2-furyl
20 0 3 fenyl
21 0 1 1,1-dimetylpentyl
22 0 2 1,1-dimetylpentyl
23 0 3 etyl
-24Tabuľka II
Číslo X n R1 D R*
24 S 1 1,1 -dimetylpropyl ch2 COOH
25 s 1 1,1-dimetylpropyl väzba COOH
26 0 1 1,1-dimetylpropyl ch2 OH
27 0 1 1,1-dimetylpropyl väzba SO3H
28 0 1 1,1-dimetylpropyl ch2 CN
29 0 1 1,1-dimetylpropyl väzba CN
30 0 1 1,1-dimetylpropyl väzba tetrazolyl
31 s 1 fenyl (CH2)2 COOH
32 s 1 fenyl (CH2)3 COOH
33 s 2 fenyl ch2 COOH
34 0 1 1,1-dimetylpropyl väzba CONH2
35 0 2 1,1-dimetylpropyl väzba conh2
36 s 2 2-furyl väzba po3h2
37 0 2 propyl (CH2)2 COOH
38 0 1 propyl (CH2)3 COOH
39 0 1 ŕerc-butyl (CH2)4 COOH
40 0 1 metyl (CH2)5 COOH
41 0 2 fenyl (CH2)6 COOH
42 0 2 3,4,5-trimetoxyfenyl ch2 COOH
43 0 2 3,4,5-trimetoxyfenyl ch2 tetrazolyl
·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · t 9 · · 9 · · • · · · · · · 9 · ·····♦ * · • ·9· ·♦ ·· ···· ·· ·
-25Tabuľka III
Číslo n x D R2 R1
44 1 s väzba COOH fenyl
45 1 0 väzba COOH α-metyl benzyl
46 2 0 väzba COOH 4-metylbenzyl
47 1 0 väzba tetrazol benzyl
48 1 0 väzba SO3H a-metylbenzyl
49 1 0 ch2 COOH 4-metylbenzyl
50 1 0 väzba SO2HNMe benzyl
51 1 0 väzba CN a-metylbenzyl
52 1 0 väzba PO3H4 4-metylbenzyl
53 2 0 väzba COOH benzyl
54 2 0 väzba COOH a-metylbenzyl
55 2 0 väzba COOH 4-metylbenzyl
56 2 s väzba COOH 3,4,5-trimetoxyfenyl
57 2 0 väzba COOH cyklohexyl
58 2 0 väzba PO2HEt /-propyl
59 2 0 väzba PO3HPropyl etyl
60 2 0 väzba PO3(Et)2 metyl
61 2 0 väzba OMe terc-butyl
62 1 0 väzba OEt n-pentyl
63 2 0 väzba 0 Propyl n-hexyl
64 1 0 väzba OButyl cyklohexyl
65 1 0 väzba 0 Pentyl cyklopentyl
66 1 0 väzba OHexyl n-heptyl
·· 99 9» ·
9 · 9 · · · 9 9·· • 0 · · é 9 9 9 • ····.··!♦ j ···· ·· ·· e··· ·· ···
-26·· ····
67 1 0 väzba SMe n-oktyl
68 1 0 väzba SEt n-nonyl
69 2 0 väzba SPropyl 2-indolyl
70 2 0 väzba SButyl 2-furyl
71 2 0 väzba NHCOMe 2-tiazolyl
72 2 0 väzba NHCOEt 2-tienyl
73 1 0 ch2 N(Me)2 2-pyridyl
74 1 0 (CH2)2 N(Me)Et 1,1-dimetylpropyl
75 1 0 (CH2)3 CON(Me)2 1,1-dimetylpropyl
76 1 0 (CH2)4 CONHMe 1,1-dimetylpropyl
77 1 0 (CH2)s CONHEt 1,1-dimetylpropyl
78 1 o (CH2)6 CONHpropyl 1,1-dimetylpropyl
79 1 0 väzba CONH(O)Me benzyl
80 1 0 väzba CONH(O)Et a-metylfenyl
81 1 0 väzba CONH(O)propyl 4-metylfenyl
82 1 0 (CH2)2 COOH benzyl
83 1 0 väzba COOH a-metylfenyl
84 1 0 väzba COOH 4-metylfenyl
85 1 0 ch2 COOH 1,1-dimetylpropyl
86 1 0 (CH2)2 COOH 1,1 -dimetylbutyl
87 1 0 (CH2)3 COOH 1,1-dimetylpentyl
88 1 0 (CH2)4 COOH 1,1-dimetylhexyl
89 1 0 (CH2)5 COOH 1,1-dimetyletyl
90 1 0 (CH2)6 COOH izopropyl
91 1 0 (CH2)7 COOH ŕerc-butyl
92 1 0 (CH2)8 COOH 1,1-dimetylpropyl
93 1 0 (CH2)9 COOH benzyl
94 1 0 (CH2)-io COOH 1,1-dimetylpropyl
95 1 0 c2h3 COOH cyklohexylmetyl
96 1 0 2-OH.Et COOH 1,1-dimetylpropyl
97 1 0 2-butylén COOH 1,1-dimetylpropyl
·· • · · · • · • ·
« · • • · • ·
• • « · <
« 9 « • ·
• • 9 • ·
···· • 9 »· ····
• » « t ····
98 1 s i-Pro COOH 1,1-dimetylpropyl
99 2 s ŕerc-Bu COOH fenyl
100 2 0 2-nitro-hexyl COOH 1,1-dimetylpropyl
101 1 0 (CH2)2 CN 1,1-dimetylpropyl
102 1 0 (CH2)3 CN 1,1-dimetylpropyl
103 3 0 väzba CONHNHSO2Me benzyl
104 3 0 väzba CONHNHSO2Et a-metylfenyl
105 3 0 väzba CONHSO2Me 4-metylfenyl
106 1 0 väzba CONHNHSO2Et fenyl
107 2 0 väzba CON(Me)CN a-metylfenyl
108 1 0 väzba CON(Et)CN 4-metylfenyl
109 1 0 (CH2)2 COOH metyl
110 1 0 (CH2)3 COOH etyl
111 1 0 (CH2)4 COOH /?-propyl
112 1 0 (CH2)5 COOH ŕ-butyl
113 1 0 (CH2)5 COOH pentyl
114 1 0 (CH2)6 COOH hexyl
115 1 0 (CH2)7 COOH septyl
116 1 0 (CH2)8 COOH oktyl
117 1 0 c2h2 COOH cyklohexyl
118 2 0 väzba
119 1 0 väzba
120 1 0 väzba
i—Z 'n ξ ‘ H ? HN —N
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
-28121 1 Ο väzba
122 1 Ο väzba
123 1 Ο väzba
124 1 Ο väzba
125 1 Ο väzba
126 1 Ο väzba
127 1 Ο väzba
128 1 Ο väzba
129 1 Ο väzba
130 1 Ο väzba
• φ φ · « « φφ · · « · · φ φ · • · 9· φ 9 (ί 9 ♦· • 9 9 φ ·· φ·ΦΦ ·· ······
1,1 -dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl φφ
9 · • Φ 999
-29131 1 Ο
132 1 Ο
133 1 Ο
134 1 Ο
135 1 Ο
136 1 Ο
137 väzba väzba väzba väzba väzba väzba
O väzba
138 2 O väzba
• · « · ·· 99
é · • 9 · 9 « • ·
• • 9 · • • ·
• 9 · 9 9 • • · *
• • · 9 · t • 9
···· 99 ·· e··· 99
• · ·
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
COOH
COOH
1,1-dimetylpropyl
1,1-dimetylpropyl
Špecifické uskutočnenia súčasného vynálezu zahŕňajú aj zlúčeninu 139:
Zlúčenina 139
-30Ďalšie nárokované alebo komparatívne karboxylové kyseliny a izostery Nheterocyklických zlúčenín, ktoré tiež majú výrazné neurotropné a rast vlasov podporujúce účinky podľa súčasného vynálezu, sú uvedené nižšie v Tabuľke IV
Tabuľka IV
Zlúčenina n D R2 L R1
písmeno/č.
A/137 1 väzba COOH 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
B/138 2 väzba COOH 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
C 1 väzba COOH SO2 benzyl
D/26 1 ch2 OH 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
E/30 1 väzba tetrazol 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
F/29 1 väzba -CN 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
G/35 2 väzba conh2 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
kde aj Y aj Z je uhlík v zlúčeninách A až G,
H 1 väzba COOH 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
I 1 väzba COOH 1,2-dioxoetyl 1,1-dimetylpropyl
kde Z je S v zlúčenine H a kde Y je S v zlúčenine I.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu
Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje:
(i) účinné množstvo A/-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosterov karboxylovej kyseliny; a (ii) farmaceutický prijateľný nosič.
· ··
Ďalej sa vynález týka aj farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje:
(i) účinné množstvo N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosternej zlúčeniny na liečbu neurodegeneratívnych ochorení, neurologických porúch a poškodenia nervov alebo na podporu rastu nervov u zvierat; a (ii) farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalej sa vynález týka aj farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje:
(i) účinné množstvo /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosterov karboxylovej zlúčeniny na liečbu plešivosti alebo na podporu rastu vlasov u zvierat; a (ii) farmaceutický prijateľný nosič.
Zlúčeniny možno podávať sinými neurotropnými prostriedkami, ako je napríklad neurotropný rastový faktor, rastový faktor odvodený z mozgu, rastový faktor odvodený z glií, ciliárny neurotropný faktor, inzulínový rastový faktor a ich neúplné deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor, zásaditý fibroblastový rastový faktor, rastový faktor odvodený z krvných doštičiek, neurotropín-3 a neurotropín 4/5. Dávková hladina iných neurotropných liečiv bude závisieť od vyššie uvedených faktorov a od neurotropnej účinnosti kombinácie liečiv.
Spôsoby podľa vynálezu
Súčasný vynález sa týka používania ktorejkoľvek zlúčeniny uvedenej v Tabuľke I, II, III, IV a iných zlúčenín tu uskutočnených, pri príprave liečiva na liečbu ochorenia ako je napríklad periférna neuropatia spôsobená fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fyzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, porážkou spojenou s poškodením mozgu, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a amyotrofnou laterálnou sklerózou. Súčasný vynález sa týka aj používania karboxylovej kyseliny a izosternych zlúčenín karboxylovej kyseliny na liečbu uvedených neuropatií, neurologických porúch a neurologického poškodenia.
Súčasný vynález sa týka tiež spôsobu liečby plešivosti alebo na podporu rastu vlasov u zvierat, ktorý obsahuje podávanie účinného množstva /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny. Súčasný vynález sa týka tiež používania zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podľa ·· ···· · · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · ··· · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
-32vynálezu na prípravu liečiva na liečbu plešivosti alebo na podporu rastu vlasov u zvierat.
Spôsob podlá vynálezu je osobitne užitočný na liečbu mužskej plešivosti, stareckej plešivosti, ohraničenej plešivosti (alopecia areata), plešivosti spôsobenej kožnými léziami alebo nádormi, plešivosti spôsobenej protinádorovou liečbou, ako je napríklad chemoterapia a ožarovanie, a plešivosti spôsobenej systémovými poruchami, ako sú napríklad nutričné poruchy a poruchy vnútornej sekrécie.
Rozumie sa však, že špecifická dávková hladina pre jednotlivého pacienta bude závisieť od mnohých faktorov včítane aktivity daného použitého liečiva, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravia, pohlavia, stravy, času podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv, a závažnosti konkrétneho liečeného ochorenia alebo poruchy a od spôsobu podávania.
Model MPTP Parkinsonovej choroby u myší
Test MPTP lézií dopaminergných neurónov u myší sa použil ako zvierací model Parkinsonovej choroby. Štvortýždňové samčeky bielych myší kmeňa CD1 dostávali intraperitoneálnu (i.p.) dávku 30 mg/kg MPTP počas 5 dní. Zlúčeniny podľa vynálezu (4 mg/kg), alebo nosič, sa podávali podkožné (s.c.) spolu s MPTP počas 5 dní, a potom počas ďalších 5 dní po ukončení MPTP liečby. Na 18. deň po MPTP liečbe sa zvieratá usmrtili, vybrali sa prúžkované telesá (striaty) a homogenizovali sa. Na sagitálnych a koronálnych rezoch mozgu sa urobilo imunofarbenie s použitím protityrozínovej hydroxylázy Ig na kvantitatívne vyjadrenie prežívania a zotavenia dopaminergných neurónov. U zvierat vystavených účinkom s MPTP a vehikula sa pozorovala značná strata funkčných dopaminergných terminálov v porovnaní s kontrolnými zvieratami bez lézií. V dálšom protokole sa testované zlúčeniny podávali iba následne po vytvorení lézií pomocou MPTP. Po liečení zvierat s MPTP počas 5 dní uplynuli ďalšie tri dni pred začatím ústnej liečby na 8. deň. Zvieratá sa liečili zlúčeninami podľa vynálezu (0,4 mg/kg) podávanými ústne raz denne súhrnne počas 5 dní. Na 18. deň sa zvieratá usmrtili a analyzovali sa podľa uvedeného opisu.
·· ····
V tabuľke V sú uvedené percentá zotavenia dopamínergných neurónov v prvom type experimentu (súčasné dávkovanie) u zvierat, ktoré dostávali karboxylovú kyselinu alebo izoster karboxylovej kyseliny podľa súčasného vynálezu.
V tabuľke V sú uvedené výrazné neuroregenerativne účinky zlúčenín príbuzných s karboxylovou kyselinou alebo izosterom karboxylovej kyseliny podľa vynálezu, ktoré poukazujú na neurotropnú schopnosť izosterov karboxylovej kyseliny ako skupiny. Výsledky ukazujú, že zvieratá s léziami, ktoré dostávali karboxylovú kyselinu alebo izoster karboxylovej kyseliny, poskytuje výrazné zotavenie dopamínergných neurónov farbených s TH.
Tabuľka V - neurodegeneratívny model s MPTP % zotavenia
Zlúčenina A 26,7 %
Zlúčenina B netestovalo sa
Zlúčenina C 24,4 %
Zlúčenina D 23,2 %
Zlúčenina E 19,6 5
Zlúčenina F 34,1 %
Zlúčenina G 46,5 %
Zlúčenina H 14,0 %
Zlúčenina I netestovalo sa
Percento hustoty inervácie prúžkovaného telesa (striaty) sa v mozgových rezoch stanovovalo kvantitatívne pomocou antityrozínového hydroxylázového imunoglobulínu, ktorý ukazuje funkčné dopamínergné neuróny. Hustota inervácie straty 23 % zvierat, ktoré predtým dostali iba vehikulum a potom počas liečby dostali vehikulum ústne, ukazuje normálne nepoškodené (bez lézií) tkanivo prúžkovaného telesa (striatum). Hustota inervácie prúžkovaného telesa bolo znížené na 5 % u zvierat, ktoré predtým dostali MPTP a potom počas liečby dostali vehikulum ústne, a ukazuje na vytváranie lézií pomocou MPTP. Je prekvapivé, že hustota inervácie prúžkovaného telesa sa zvýšila o 8 až 13 % u zvierat, ktoré predtým dostali MPTP a ·· ···· • · ••B ·· ·· ·· • · · · · • < · • 4 · · · • · ··99 • · • ·· •· •· potom počas liečby dostali ústne 0,4 mg/kg zlúčeniny podľa vynálezu. Po vytvorení lézií pomocou MPTP sa zistila výrazná regenerácia neurónov.
Nasledujúce príklady sa uvádzajú ako ilustrácie výhodných uskutočnení vynálezu a neuvádzajú sa ako obmedzenie vynálezu. Všetky polymérne molekulové hmotnosti sú priemerné molekulové hmotnosti. Všetky percentá vychádzajú z hmotnostných percent finálneho dodávacieho systému alebo pripravenej formulácie, pokiaľ sa neuvádza inak, a všetky celkové hodnoty sa rovnajú 100 hmotnostným percentám.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 je fotografia myší kmeňa C57 Black 6 pred vyholením v pokuse s regeneráciou rastu vlasov.
Obrázok 2 je fotografia myší liečených nosičom po šiestich týždňoch. Obrázok 2 ukazuje, že po podaní nosiča (kontrola) sa nový rast vlasov pozoruje na ploche menšej ako sú 3 % vyholenej oblasti.
Obrázok 3 znázorňuje podporu rastu vlasov neuroimunofilinovými ligandmi. Stĺpcový diagram znázorňuje relatívny rast vlasov na vyholených myšiach liečených s N-heterocyklickými karboxylovými kyselinami alebo izostermi karboxylových kyselín v koncentrácii 1 pmol/ml trikrát týždenne. Rast vlasov sa hodnotil po 14 dňoch liečby.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť mnohými syntetickými krokmi, ktoré používajú zavedené chemické transformácie. Všeobecný spôsob vedúci k súčasným zlúčeninám je opísaný v schéme I. Deriváty A/-glyoxylprolínu možno pripraviť reakciou metylesteru L-prolínu s metyloxalylchloridom podľa schémy I. Výsledné oxamáty môžu reagovať s množstvom unlíkatých nukleofilov, čim sa získajú zlúčeniny používané v tomto vynáleze.
·· ·· ·· • · · · · · · · · · • · · · 9 9 9 ·«·· · · · ·
9 9 9 9 9 9 9
-35·· ····
Schéma I
1 0 JL OCH3 cAr 0 ^^co2cn3 RLi alebo RMgX °γ^ο cch3
H
I H LiOH MeOH/HzO I ° R
Príklad 1 (zlúčenina 137)
Syntéza (2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu
Kroka
Syntéza (2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarboxylátu
Roztok L-prolínmetylesterhydrochloridu (3,08 g; 18,60 mmol) v suchom metylénchloride sa ochladil na 0 °C a pôsobilo sa naň trietylamínom (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 ekvivalentov). Po premiešaní vytvorenej kaše v dusíkovej atmosfére počas 15 minút sa po kvapkách pridal roztok metyloxalylchloridu (3,20 g; 26,12 mmol) v metylénchloride (45 ml). Výsledná zmes sa miešala 1,5 hodiny pri 0 °C. Po prefiltrovaní na odstránenie tuhých látok sa organická fáza premyla vodou, vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa. Surový zvyšok sa vyčistil na silikagélovej kolóne eluovaním 50%-ným octanom etylnatým v hexáne, čím sa získali 3,52 g (88 %) produktu vo forme červenkastého oleja. Zmes cis-trans amidových rotamérov; uvádzajú sa údaje pre trans-rotamér. 1H NMR (CDCh): δ 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 (s, 3H celkom); 4,86 (dd, 1H, J = 8,4,
3,3).
Krok b
Syntéza metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu ·· ·· ·· · • · · · · · · ···· ·· ·· · · · · • · · · · · · · · · • V 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 999 ·· ····
-36Roztok metyl-(2S)-1-(1,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (2,35 g; 10,90 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu (THF) sa ochladil na -78 °C a pôsobilo sa naň
14,2 ml 1,0 M roztokom 1,1-dimetylpropylmagnéziumchloridu v THF. Po miešaní výslednej homogénnej zmesi pri -78 °C počas 3 hodín sa zmes vyliala do nasýteného chloridu amónneho (100 ml) a vyextrahovala sa do octanu etylnatého. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila a skoncentrovala sa, a surový materiál získaný po odstránení rozpúšťadla sa vyčistil na silikagélovej kolóne eluovaním 25%-ným octanom etylnatým vhexáne, čím sa získalo 2,10 g (75 %) oxamátu vo forme bezfarebného oleja. 1H NMR (CDCI3): δ 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, oba 3H);
1,75 (dm, 2H); 1,87 až 2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1 H, J = 8,4, 3,4).
Krok c
Syntéza kyseliny (2S)-1 -(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylovej (zlúčenina 137)
Zmes metyl (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (2,10 g; 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) a metanolu (50 ml) sa miešala 30 minút pri 0 °C a cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa pomocou 1 N HCI okyslila na pH 1, zriedila sa vodou a vyextrahovala sa do 100 ml metylénchloridu. Organický extrakt sa premyl roztokom soli, čím sa získalo 1,73 g (87 %) snehobielej tuhej látky, ktorá nevyžadovala ďalšie čistenie. 1H NMR (CDCI3): δ 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, oba 3H); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4,
7,3); 4,55 (dd, 1 H, J = 8,6, 4,1).
Schéma II
I fA OH [Y A.0 1) izobutylchlórformiát/ trietylamín A0 1) dimetylformamid/ oxalylchlorid
2) NHa/MeOH k 2) pyridín
(34) ·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · « • · · · * · · • · · · · · · · ·
···· ·· ·· ···· ·· ·
-37Schéma II - pokračovanie
1)NaH3/NH4CI
dimetylformamid, teplo ! (29)
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce premostené kruhy možno syntetizovať s použitím uvedených syntetizačných schém substitúciou substrátov obsahujúcich /V-heterocyklické kruhové štruktúry s porovnateľnými substrátmi obsahujúcimi premostené kruhové štruktúry.
Príklad 2
Syntéza (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxamidu (zlúčenina 34)
Izobutylchlórformiát (20 mmol, 2,7 ml) sa za miešania a pri -10 °C pridal do roztoku obsahujúceho kyselinu (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylovú (4,89 g, 20 mmol) (z príkladu 1) v 50 ml metyiénchloridu. Po 5 minútach sa po kvapkách pridal amoniak (20 mmol, 10 ml 2 M roztoku etylalkoholu). Reakcia sa po miešaní pri -10 °C počas 30 minút ohriala na izbovú teplotu. Zmes sa zriedila vodou a vyextrahovala sa do 200 ml metyiénchloridu. Organický extrakt sa skoncentroval a ďalej sa čistil silikagélom, čím sa získali 4,0 g produktu vo forme bielej tuhej látky (výťažok 81,8 %). 1H NMR (CDCI3): δ 0,91 (t, 3H, J = 7,5); 1,28 (s, 6H, každé); 1,63 až 1,84 (m, 2H); 1,95 až 2,22 (m, 3H); 2,46 (m, 1H); 3,55 až 3,67 (m, 2H); 4,67 (t, 1 H, J = 7,8); 5,51 až 5,53 (br, 1 H, NH); 6,80 (br, 1 H, NH).
Príklad 3
Syntéza (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarbonitril (zlúčenina 29) ·· ···· • · · • · • · • · » ···· ··
-38Do roztoku 0,465 ml DMF (6 mmol) v 10 ml acetonitrilu sa pri 0 °C pridalo 0,48 ml (5,5 mmol) oxalylchloridu. Okamžite sa vytvorila biela zrazenina doprevádzaná tvorbou plynu. Po ukončení sa pridal roztok 1,2 g (5 mmol) (2S)-1-(1,2-dioxo-
3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxamidu (z príkladu 2) v 2,5 ml aceto-nitrilu. Po homogenizácii zmesi sa pridalo 0,9 ml (11 mmol) pyridínu. Po 5 minútach sa zmes zriedila do vody a vyextrahovala sa s 200 ml octanu etylnatého. Organická vrstva sa skoncentrovala a ďalej sa čistila silikagélom, čím sa získalo 0,8 g produktu vo forme bielej tuhej látky (výťažok 72 %). 1H NMR (CDCh): δ 0,37 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (s, 3H); 1,24 (s. 3H); 1,80 (m, 2H); 2,03 až 2,23 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 4,73 (m, 1H).
Príklad 4
Syntéza (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidíntetrazól (zlúčenina 30)
Zmes (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarbonitrilu (222 mg, 1 mmol) (z príkladu 3), NaN3 (81 mg, 1,3 mmol) a NH4CI (70 mg, 1,3 mmol) v 3 ml DMF sa miešala 16 hodín pri 130 °C. Zmes sa skoncentrovala a vyčistila silikagélom, čím sa získalo 200 mg produktu vo forme bielej tuhej látky (výťažok
75,5 %). 1N NMR (CDCI3): δ 0,88 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (s, 6H); 1,68 (m, 2H); 2,05 až
2,36 (m, 3H); 2,85 (m, 1H); (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,40 (m, 1H).
Príklad 5
In vivo test na regeneráciu vlasov na myšiach kmeňa C57 black 6
Na ukázanie revitalizačných vlastností A/-heterocyklických karboxylových kyselín alebo izosterov karboxylových kyselín sa použili myši kmeňa C57 black 6. Na obrázku 1 a 2 sú myši kmeňa C57 black 6, približne 7 týždňov staré, ktorým sa na zadnej časti tela vyholila oblasť s rozlohou približne 2 palce x 2 palce, a to tak, že sa odstránili úplne všetky chĺpky. Dbalo sa na to, aby sa v tejto oblasti nepoškodili alebo nezdrali vrstvy kože. Zvieratá boli podľa svedectva ružovkastej farby kože v anagénnej fáze rastu. Podľa obrázku 2, štyri zvieratá na každú skupinu sa liečili lokálnou aplikáciou s 20%-ným propylénglykolovým vehikulom (obrázok 2), alebo neuroimunofilínovými ligandmi FKBP rozpustenými vo vehikulu. Zvieratá sa ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · « · · · · • · · · · ·· ···· ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
-39liečili vehikulom alebo neuroimunofilínovými ligandmi každých 48 (celkom 3 aplikácie počas 5 dní) a rast vlasov sa sledoval 6 týždňov. Rast vlasov sa vyjadril kvantitatívne ako percento vyholenej oblasti pokryté rastom nových vlasov počas uvedeného obdobia.
Na obrázku 2 vidieť, že zvieratá liečené vehikulom vykazovali iba malý rozsah rastu vlasov vo fliačikoch alebo chumáčikoch, a to menej než na 3 % vyholenej oblasti pokrytej novým rastom.
Naopak, obrázok 3 ukazuje, že zvieratá liečené 2 týždne zlúčeninami Nheterocyklických karboxylových kyselín, t.j. zlúčenina A (137), zlúčenina B (138) a zlúčenina G (35) vykazovali výrazný rast vlasov, ktorý pokrýval oblasť väčšiu ako 25 % vyholenej oblasti na všetkých zvieratách v prípade dvoch zlúčenín.
Na obrázku 3 je relatívny rast vlasov na vyholených myšiach kmeňa C57 black 6 14 dní po liečbe jednou z troch /V-heterocyklických karboxylových kyselín alebo izosterov karboxylových kyselín. Myšiam sa na chrbte vyholila oblasť veľkosti 2x2 palce tak, že sa odstránili všetky chĺpky. Dbalo sa na to, aby sa v tejto oblasti nepoškodili alebo nezdrali vrstvy kože. Zlúčeniny v koncentrácii 1 pmol/ml sa opatrne aplikovali na vyholenú oblasť myší (5 myší v skupine) trikrát týždenne. Rast vlasov s vyhodnotil 14 dní po započatí liečby. Relatívna stupnica na vyhodnotenie rastu vlasov bola nasledovná:
= žiadny rast;
= začiatok rastu v malých chumáčikoch;
= rast vlasov pokrývajúci menej ako 25 % vyholenej oblasti;
= rast vlasov pokrývajúci viac ako 25 % vyholenej oblasti, avšak menej ako 50 % vyholenej oblasti;
= rast vlasov pokrývajúci viac ako 50 % vyholenej oblasti, avšak menej ako 75 % vyholenej oblasti;
= úplný rast vlasov vyholenej oblasti.
Príklad 6
Môže sa pripraviť suspenzia obsahujúca nasledujúcu zmes.
·· ···· ·· ·· ·· · ·· · 9 9·· · 9 ··
9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · · · · 9 · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· ·· ·9 ···· ·· ···
%
95%-ný etanol 80,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny 10,0
a-tokoferolacetát 0,01
adukty etylénoxidu (40 mol) tvrdeného ricínového oleja 0,5
čistená voda 9,0
parfum a farbivo podľa potreby
Do 95%-ného etanolu sa pridá /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, α-tokoferolacetát, adukty etylén oxid u (40 mol) tvrdeného ricínového oleja, parfum a farbivo. Výsledná zmes sa zmieša a rozpustí a do zmesi sa pridá čistená voda, čím sa získa číra tekutá suspenzia.
ml suspenzie sa môže aplikovať raz alebo dvakrát denne na miesta s výraznou lysinou alebo plešivosťou.
Príklad 7
Môže sa pripraviť suspenzia obsahujúca nasledujúcu zmes.
%
95%-ný etanol 80,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny 0,005
hinokitol 0,01
adukty etylénoxidu (40 mol) tvrdeného ricínového oleja 0,5
čistená voda 19,0
parfum a farbivo podľa potreby
Do 95%-ného etanolu sa pridá /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, hinokitol, adukty etylénoxidu (40 mol) tvrdeného ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · • ···· ···· • · · ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
-41 ricínového oleja, parfum a farbivo. Výsledná zmes sa zmieša a pridá sa do nej čistená voda, čím sa získa číra tekutá suspenzia.
Suspenzia sa môže aplikovať rozstrekovaním raz až štyrikrát denne na miesta s výraznou lysinou alebo plešivosťou.
Príklad 8
Z fázy A a z fázy B sa môže pripraviť emulzia s nasledujúcim zložením:
(Fáza A) %
veľrybí vosk 0,5
cetanol 2,0
petrolát 5,0
skvalén 10,0
polyoxyetylén (10 mol) monostearan 2,0
sorbitanmonooleát 1,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny 0,01
(Fáza B) %
glycerín 10,0
čistená voda 69,0
parfum, farbivo a ochranná látka podľa potreby
Fáza A a fáza B sa osobitne ohreje a roztopí a udržuje sa pri 80 °C. Obe fázy sa potom zmiešajú a ochladia za miešania až na normálnu teplotu, čím sa získa emulzia.
Emulziu možno aplikovať rozstrekovaním raz až štyrikrát denne na miesto s výraznou lysinou alebo plešivosťou.
Príklad 9
Z fázy A a z fázy B sa môže pripraviť krém s nasledujúcim zložením.
-42·· ···· ·· ·· •· · · •· · •· · · • ·· ·· ···· ·· •· •· •· •· ·· ···
(Fáza A) %
tekutý parafín 5,0
cetostearylalkohol 5,5
petrolát 5,5
glycerínmonostearan 33,0
polyoxyetylén (20 mol) 2-oktyldodecyléter 3,0
propylparabén 0,3
(Fáza B) %
N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny 0,8
glycerín 7,0
dipropylénglykol 20,0
polyetylénglykol 4000 5,0
hexametafosfát sodný 0,005
čistená voda 44,895
Fáza A sa ohreje a roztopí a udržuje sa pri 70 °C. Fáza B sa pridá do fázy A a zmes sa zmieša, čím sa získa emulzia. Emulzia sa potom ochladí, čím sa získa krém.
Krém možno aplikovať raz až štyrikrát denne na miesto s výraznou lysinou alebo s plešivosťou.
Príklad 10
Môže sa pripraviť tekutina obsahujúca nasledujúcu zmes.
%
polyoxyetylén butyléter 20,0
etanol 50,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny 0,001
propylénglykol 5,0
derivát polyoxyetylénom tvrdeného ricínového oleja (80 mol adukty 0,4
-43·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ····
etylénoxidu
parfum podľa potreby
čistená voda podľa potreby
Do etanolu sa pridá polyoxypropylén butylester, propylénglykol, polyoxyetylénom tvrdený ricínový olej, /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny a parfum. Výsledná zmes sa zmieša a pridá sa čistená voda, čím sa získa tekutina.
Tekutinu možno aplikovať raz až štyrikrát denne na miesto s výraznou lysinou alebo plešivosťou.
Príklad 11
Môže sa pripraviť šampón obsahujúci nasledujúcu zmes.
%
laurylsulfát sodný 5,0
trietanolamínlaurylsulfát 5,0
betaínlauryldimetylaminoacetát 6,0
etylénglykoldistearát 2,0
polyetylénglykol 5,0
N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny 5,0
etanol 2,0
parfum 0,3
čistená voda 69,7
Do 69,7 g čistenej vody sa pridá 5,0 g laurylsulfátu sodného, 5,0 g trietanolamínlaurylsulfátu a 6,0 g betaínlauryldimetylaminoacetátu. Potom sa jedna po druhej pridala zmes získaná pridaním 5,0 g /V-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny, 5,0 g polyetylénglykolu a 2,0 g etylénglykoldistearátu do 2,0 g etanolu, nasledovalo miešanie, a potom sa pridalo 0,3 g parfumu. Výsledná zmes sa ohrieva a následne sa ochladí, čím sa získa šampón.
·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
-44Šampón možno použiť na hlavu raz alebo dvakrát denne.
Príklad 12
Pacient trpí stareckou plešivosťou. Môže sa mu podať N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
Príklad 13
Pacient trpí mužskou plešivosťou. Môže sa mu podať /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
Príklad 14
Pacient trpí ohraničenou plešivosťou (alopecia areata). Môže sa mu podať Nheterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
Príklad 15
Pacient trpí vypadávaním vlasov spôsobeným kožnými léziami. Môže sa mu podať /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
Príklad 16
Pacient trpí vypadávaním vlasov spôsobeným nádormi. Môže sa mu podať
A/-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
-45·· ···· ·· • · · · · · • · · · • · · · · • · · · · ···· ·♦ ·· · ·· ·· ··· ·· ·
Príklad 17
Pacient trpí vypadávaním vlasov spôsobeným systémovou poruchou, ako je napríklad nutričná porucha alebo porucha vnútornej sekrécie. Môže sa mu podať Nheterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
Príklad 18
Pacient trpí vypadávaním vlasov spôsobeným chemoterapiou. Môže sa mu podať /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
Príklad 19
Pacient trpí vypadávaním vlasov spôsobeným žiarením. Môže sa mu podať A/-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Po liečbe sa očakáva zvýšený rast vlasov.
Príklad 20
Pacient trpí neurodegeneratívnym ochorením. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
Príklad 21
Pacient trpí neurologickou poruchou. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
• · ·· ·· · • · · ···· ···· ·· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 999
-46·· ····
Príklad 22
Pacient trpí porážkou. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
Príklad 23
Pacient trpí Parkinsonovou chorobou. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
Príklad 24
Pacient trpí Alzheimerovou chorobou. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
Príklad 25
Pacient trpí periférnou neuropatiou. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
Príklad 26
Pacient trpí amyotrofnou laterálnou sklerózou. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
-47·· ···· ·· ·· ·· • · · ··«· · · • I i · · · • · · · · · · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· ···· ··
Príklad 27
Pacient trpí poranením miechy. Podá sa mu /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacientov stav sa zlepší alebo sa zotaví.
Príklad 28
Pacient je rizikový alebo trpí neurodegeneratívnym ochorením alebo neurologickou poruchou. Profylaktický sa mu podá karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny s /V-heterocyklickým jadrom, alebo farmaceutický prostriedok s rovnakým zložením. Očakávalo by sa, že pacient bude preventívne chránený pred niektorými alebo všetkými účinkami ochorenia alebo poruchy, alebo že by sa výrazne zlepšil jeho stav alebo by sa zotavil v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli takto preventívne ošetrení.
Teraz, po opise vynálezu, bude zrejmé, že vynález môže mať mnoho variantov. Takéto varianty sa nemajú považovať za odklon od ducha a záberu vynálezu, a všetky takéto modifikácie sa zahŕňajú do rozsahu nasledujúcich nárokov.
Pvmi-20QO ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· · · ·· ·· ·· · · · · • · · · · ···· · ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···

Claims (33)

1. Aza-heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I n je 1 až 3;
X je buď O alebo S;
R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z Ci-Cg-alkylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cž-Cg-alkenylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylu, heteroarylu, karbocyklu alebo heterocyklu;
D je väzba, alebo Ci-C-io-alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C10alkenylén alebo C2-Cio-alkinylén;
R2 je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny;
kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylén, alkenylén, alkinylén, aryl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus alebo izoster karboxylovej kyseliny je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú R3 alebo Z, kde
R3 a Zje nezávisle vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, Ci-Ce-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, aralkyl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus a CO2R7, kde R7 je vodík alebo CrC9-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo C2-C9-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty;
za predpokladu, že:
ak n = 1 a D je väzba, a R2 je COOH, potom R1 nie je:
Ci-C9-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, • · ···· • · ·· ···· • · • · · ···· ·· ··
C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
Cs-Cr-cykloalkyl,
Cs-Cr-cykloalkenyl, fenylamín,
2-(3,4-dichlórfenyl)etyl, hydroxy, etoxy, benzyl, alebo
Ar1, kde Ar1 je 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl,
2-tienyl, 3-tienyl, 1-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo fenyl, pričom uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl alebo Ar1 je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť vodík, halogén, hydroxyl, nitro, trifluórmetyl, CpCg-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC4-alkoxy, C2-C4alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy, COOH a amino;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 1, a D je väzba, a R2 je izoster karboxylovej kyseliny -CONZ(R3), a Z je vodík alebo Ci-C6-alkyl, a R3 je fenyl, alebo C2-C6-alkyl alebo alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom uvedený alkyl nie je substituovaný, alebo je substituovaný v jednej alebo vo viacerých polohách s Ar2 podľa definície uvedenej nižšie, 03-Ce-cykloalkyl, cykloalkyl spojený metylom alebo C2-C6-alkylom alebo alkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C4-alkylester, alebo Ar3, kde Ar3 znamená 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo fenyl s jedným až troma substituentmi, ktoré nezávisle môžu byť vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, CrC6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C4-alkoxy, C2-C4-alkenoxy, fenoxy, benzyloxy a amino, uvedený alkylester je voliteľne substituovaný fenylovou skupinou, alebo R3 je fragment:
·· ···· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · ···· ··· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
-50kde R4 znamená Ci-Cs-alkyl voliteľne substituovaný Cg-Ce-cykloalkylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo Ar2 podľa definície nižšie, a kde R5 znamená fenyl, benzyl, Ci-Cô-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde uvedený alkyl alebo alkenyl je voliteľne substituovaný fenylovou skupinou, alebo kde R2 je COOZ alebo CONR6, kde R6 znamená vodík, Ci-C6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde uvedený alkyl alebo alkenyl je voliteľne substituovaný fenylovou skupinou, potom R1 nie je:
Ci-Cg-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, substituovaný tiofén, alebo
Ci-C4-alkoxy, kde uvedený alkyl alebo alkenyl je v jednej alebo vo viacerých polohách voliteľne substituovaný:
Ci-C4-alkylovou skupinou, C1-C4-alkenylovou skupinou, hydroxyskupinou,
C3-C6-cykloalkylovou skupinou Cs-Cycykloalkenylovou skupinou, alebo Ar2, kde Ar2 je 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl,
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl alebo fenyl s jedným až troma substituentmi, ktoré môžu byť vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-Ce-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC4-alkoxy, C2-C4-alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino, pričom uvedené cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny môžu byť voliteľne substituované CrC4-alkylovou skupinou, CrC4-alkenylovou skupinou alebo hydroxyskupinou;
ďalej za predpokladu, že ak n = 1, a X je O, a D je väzba, a R2 je -CONH2, •e ···· • ·
-51 potom R1 nie je metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, izopentyl, 4-metylpentyl, indolyl, fenyl alebo hydroxyfenyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 1, a X je O, a D je väzba, a R2 je kyano, potom R1 nie je metyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3), a R1 je etoxy, potom R3 alebo Z nie je halogénom substituovaný fenyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3) a R1 je substituovaný tiofén alebo tetrahydropyranoxy, alebo metoxy, potom R3 alebo Z nie je CrCralkylester substituovaný etylom;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3) a R1 je etoxy, potom R3 alebo Z nie je 4-chlórfenyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je CONZ(R3) a R1 je cyklohexyl, potom R3 alebo Z nie je etyl alebo propyl substituovaný fenylom;
ďalej za predpokladu, že:
ak D je CH2.
potom R2 nie je -OMe, -NHMe, alebo substituovaný -NHcyklohexyl;
ďalej za predpokladu, že:
ak D je CH2, a R2 je -OH, potom R1 nie je fenyl alebo pyrolidínmetanol;
ďalej za predpokladu, že:
ak n = 2, a X je O, a D je väzba, a R2 je COOH, potom R1 nie je metyl, ŕerc-butyl, 1,1-dimetyl-2-metylpropyl, 1,1-dimetyl-propyl, metoxy, etoxy, fenyl, tetrahydropyranoxy substituovaný C4-C6-alkylom, 1-metyl-1metoxamidom, 1-metylcyklohexylom, 3-jódfenylom, 3-metylester-cyklopentylom,
1,1-dimetyl-6-fenyl-hex-3,5-dioxyskupinou, alebo trimetoxyfenylovou skupinou.
·· ···· ··
2. Aza-heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 je karbocyklus alebo heterocyklus obsahujúci ktorúkoľvek kombináciu CH2, O, S alebo N v ktoromkoľvek chemicky stabilnom oxidačnom stave, kde ktorýkoľvek atóm uvedenej kruhovej štruktúry je voliteľne substituovaný v jednej alebo vo viacerých polohách s R3.
3. Aza-heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 je vybrané z:
HOOC
OH
OH kde atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť voliteľne substituované v jednej alebo vo viacerých polohách R3.
4. Aza-heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 je vybrané z -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, a -CONR3CN.
·· ···· ·· · ···· ···· • · ·· e··· • ···· · · · · · • 9 · 9 9 9 9 · 9
9999 99 99 9999 99 999
5. Aza-heterocyklické zlúčeniny, ktorými sú (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-hydroxymetylpyrolidín; (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidíntetrazol; (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarbonitril; a (2S)-1-(1,2dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-aminokarbonylpiperidin; a zlúčeniny 1 až 25, 27, 28, 31 až 33, a 35 až 136.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) účinné množstvo N-heterocyklickej karboxylovej kyseliny alebo izosteru karboxylovej kyseliny; a b) farmaceutický prijateľný nosič.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dodatočný neurotropný faktor.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že dodatočný neurotropný faktor je neurotropný rastový rastový faktor, rastový faktor odvodený z mozgu, rastový faktor odvodený z glií, cíliárny neurotropný faktor, inzulínový rastový faktor a ich aktívne neúplné deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor, bázický fibroblastový rastový faktor, rastový faktor odvodený z krvných doštičiek, neurotropín-3 a neurotropín 4/5.
9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8, v y značujúci sa tým, že N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny nie je imunosupresívny.
10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 9, vy značujúci sa tým, že N-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny zahŕňa aza-heterocyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca I (I) ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · • ···· ···· • · · · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
-54kde n je 1 až 3;
X je buď O alebo S;
R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z CrCg-alkylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylu, heteroarylu, karbocyklu alebo heterocyklu;
D je väzba, alebo CrCi0-alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Ci0alkenylén alebo C2-Cio-alkinylén;
R2 je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny;
kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylén, alkenylén, alkinylén, aryl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus alebo izoster karboxylovej kyseliny je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z R3, kde
R3 je vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, CrC6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, aralkyl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus a CO2R7, kde R7 je vodík alebo CrCgalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty;
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že R2 je karbocyklus alebo heterocyklus obsahujúci ktorúkoľvek kombináciu CH2, O, S alebo N v ktoromkoľvek chemicky stabilnom oxidačnom stave, kde ktorýkoľvek atóm uvedenej kruhovej štruktúry v jednej alebo vo viacerých polohách je voliteľne substituovaný R3.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa t ý m, že R2 je vybrané z:
HOOC
-55·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · • · · · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· · ο
OH kde atómy uvedenej kruhovej štruktúry možno v jednej alebo vo viacerých polohách voliteľne substituovať R3.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že R2 sa volí z -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)21 -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2i -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, a -CONR3CN.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny je vybraná z ktorejkoľvek zo zlúčenín 1 až 139.
15. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie na liečenie chorôb u zvierat.
16. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie na liečenie neurologickej poruchy u zvierat na stimulovanie rastu ·· ···· • · · ···· ···· ·· · · ···· • · · · · ···· · ··· ··· · · · • ••v ·· ·· ···· ·· ···
-56poškodených periférnych nervov, na podporu regenerácie neurónov, alebo na prevenciu neurodegenerácie u zvierat.
17. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny
Λ na použitie podľa nároku 16, kde neurologickou poruchou je periférna neuropatia • spôsobená fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fyzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, porážka spojená s poškodením mozgu a neurologické poruchy súvisiace s neurodegeneráciou.
18. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, kde neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofná laterálna skleróza, neuralgia trojklaného nervu, glossofaryngeálna neuralgia, Bellova obrna, myasténia gravis, svalová dystrofia, progresívna atrofia svalov, progresívna bulbárna dedičná atrofia svalov, syndrómy posunutých, zlomených alebo znížených medzistavcových syndrómov, cervikálna spondylóza, poruchy plexa, syndróm deštrukcie torakálnych výstupov, GullainBarrého syndróm, a lézie sedacieho nervu.
19. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, kde neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba.
20. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, kde neurologickou poruchou je Parkinsonova choroba.
21. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 16, kde neurologickou poruchou je amyotrofná laterálna skleróza.
22. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 22, pričom je zahrnuté aj použitie ďalšieho neurotropného faktora.
• · · ···· ··· • « · · · · · ·· ···· ·· ·· • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·
23. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 22, kde dodatočný neurotropný faktor je neurotropný rastový faktor, rastový faktor odvodený z mozgu, rastový faktor odvodený z glii, ciliárny neurotropný faktor, inzulínový rastový faktor a ich aktívne neúplné deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor, bázický fibroblastový rastový faktor, rastové faktory odvodené z krvných doštičiek, neurotropín-3, a neurotropín 4/5.
24. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie na liečbe plešivosti alebo na použitie v podpore rastu vlasov u zvierat.
25. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 24, kde /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny nie je imunosupresívny.
26. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 25, kde /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny zahrnuje azaheterocyklickú zlúčeninu vzorca I kde n je 1 až 3;
X je buď O alebo S;
R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z Ci-Cg-alkylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cg-alkenylu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylu, heteroarylu, karbocyklu alebo heterocyklu;
D je väzba, alebo Ci-Cw-alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C10alkenylén alebo C2-Cw-alkinylén;
·· ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·
-58R2 je karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny;
kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylén, alkenylén, alkinylén, aryl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus alebo izoster karboxylovej kyseliny je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými z R3, kde
R3 je vodík, hydroxy, halogén, halogénalkyl, tiokarbonyl, alkoxy, alkenoxy, alkylaryloxy, aryloxy, arylalkyloxy, kyano, nitro, imino, alkylamino, aminoalkyl, sulfhydryl, tioalkyl, alkyltio, sulfonyl, CrC6-alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C6-alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, aralkyl, heteroaryl, karbocyklus, heterocyklus a CO2R7, kde R7 je vodík alebo C1-C9alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo C2-Cg-alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo solváty;
27. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, kde R2 je karbocyklus alebo heterocyklus obsahujúci ktorúkoľvek kombináciu CH2, O, S alebo N v ktoromkoľvek chemicky stabilnom oxidačnom stave, kde ktorýkoľvek atóm uvedenej kruhovej štruktúry v jednej alebo vo viacerých polohách je voliteľne substituovaný R3.
28. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, kde R2 je vybrané z:
HOOC o
·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ·· • · · · e 9 · • ···· ····
-59···· ·· ·· ···· ·· ··· kde atómy uvedenej kruhovej štruktúry môžu byť v jednej alebo vo viacerých polohách voliteľne substituované R3.
29. /V-heterocyklická karboxylová zlúčenina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, kde R2 je vybrané z -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2i -CN, -PO3(R3)21 -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, a -CONR3CN.
30. /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izoster karboxylovej kyseliny na použitie podľa nároku 26, kde /V-heterocyklická karboxylová kyselina alebo izosterová zlúčenina karboxylovej kyseliny je vybraná zo zlúčenín 1 až 139.
31. Zlúčenina v podstate podľa uvedeného opisu.
32. Farmaceutický prostriedok, v podstate podľa uvedeného opisu.
33. Zlúčenina na použitie, v podstate podľa uvedeného opisu.
fV «31-2000
e· ···· • · • · ·· • · • • • • · • • • • • • • • • • • • · • • « • • • • · • • • • • ···· ·· ·· ···· ··
Obr. 1 ·· ···· • · · • · • · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· ·· · y
Obr. 2 p/ 1XM -2600 ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · ···· • ···· ···· · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· /
SK1831-2000A 1998-06-03 1998-12-03 Aza-heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK18312000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8778898P 1998-06-03 1998-06-03
US10107798P 1998-09-18 1998-09-18
PCT/US1998/025573 WO1999062881A1 (en) 1998-06-03 1998-12-03 Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18312000A3 true SK18312000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=26777400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1831-2000A SK18312000A3 (sk) 1998-06-03 1998-12-03 Aza-heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1084107B1 (sk)
JP (2) JP4722288B2 (sk)
KR (1) KR20010052487A (sk)
CN (1) CN100351230C (sk)
AT (1) ATE359267T1 (sk)
AU (1) AU772472B2 (sk)
BG (1) BG105015A (sk)
BR (1) BR9815920A (sk)
CA (1) CA2333963C (sk)
DE (1) DE69837564T2 (sk)
EA (1) EA008723B1 (sk)
HU (1) HUP0102923A3 (sk)
IL (1) IL140042A0 (sk)
NO (1) NO320643B1 (sk)
NZ (1) NZ508462A (sk)
PL (1) PL194262B1 (sk)
SK (1) SK18312000A3 (sk)
WO (1) WO1999062881A1 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU3587300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ether derivatives
JP2000302757A (ja) * 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
JP2003504367A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経栄養性ピロリジン類およびピペリジン類、並びに関連組成物および方法
AU6913700A (en) * 1999-08-18 2001-03-13 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
US7598278B2 (en) 2002-04-11 2009-10-06 L'oreal Administration of pyridinedicarboxylic acid compounds for stimulating or inducing the growth of human keratinous fibers and/or arresting their loss
WO2009130481A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
TWI534142B (zh) * 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
WO2014201405A1 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Novel allosteric inhibitors of proteasome and methods of use thereof
CN107207470B (zh) 2014-11-21 2019-12-03 F2G有限公司 抗真菌剂
FR3030248B1 (fr) 2014-12-22 2018-03-23 L'oreal Association derive d'acide pyridine-dicarboxylique/agent anti-oxydant particulier
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
AU3367995A (en) * 1994-08-18 1996-03-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New multimerizing agents
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
ATE465149T1 (de) * 1996-02-28 2010-05-15 Ariad Pharma Inc Synthetische rapamycinderivate als multimerisierende wirkstoffe für chimere proteine mit von immunophilin abgeleiteten domänen
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
JP2001516767A (ja) * 1997-09-24 2001-10-02 アムジエン・インコーポレーテツド 感覚神経向性化合物を使用する難聴の予防及び治療法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69837564D1 (de) 2007-05-24
EA200001145A1 (ru) 2001-10-22
AU1708199A (en) 1999-12-20
HUP0102923A2 (hu) 2001-12-28
DE69837564T2 (de) 2007-12-27
EP1084107A1 (en) 2001-03-21
PL344580A1 (en) 2001-11-05
CN1336915A (zh) 2002-02-20
KR20010052487A (ko) 2001-06-25
CA2333963C (en) 2010-02-02
IL140042A0 (en) 2002-02-10
AU772472B2 (en) 2004-04-29
HUP0102923A3 (en) 2002-01-28
PL194262B1 (pl) 2007-05-31
WO1999062881A8 (en) 2000-07-27
NZ508462A (en) 2004-02-27
ATE359267T1 (de) 2007-05-15
NO20005903L (no) 2001-02-02
NO320643B1 (no) 2006-01-09
EP1084107B1 (en) 2007-04-11
EA008723B1 (ru) 2007-06-29
JP2002516905A (ja) 2002-06-11
JP2011006439A (ja) 2011-01-13
NO20005903D0 (no) 2000-11-21
BR9815920A (pt) 2001-02-20
CA2333963A1 (en) 1999-12-09
CN100351230C (zh) 2007-11-28
JP4722288B2 (ja) 2011-07-13
BG105015A (en) 2001-08-31
WO1999062881A1 (en) 1999-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7459473B2 (en) N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
JP2011006439A (ja) 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物
US20020045641A1 (en) Multiple heteroatom containing heterocyclic ring compounds substituted with carboxylic acids and isosteres thereof
US20020042442A1 (en) Ureas and carbamates of N-Heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
EP1842845A1 (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
AU2004200797B2 (en) Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Isosteres of N-Heterocyclic Compounds
MXPA00011843A (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
CZ20004471A3 (cs) AZA-heterocyklické sloučeniny používané k léčbě neurologických poruch a ztráty vlasů
CZ20004472A3 (cs) N-sulfonamidy N-heterocyklických karboxylových kyselin nebo isosterů karboxylových kyselin
MXPA00011808A (en) N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
MXPA00011811A (en) Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
MXPA00011906A (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
CZ20004473A3 (cs) Močoviny a karbamáty N-heterocyklických karboxylových kyselin a isosterů karboxylových kyselin