RU2000105119A - Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами - Google Patents

Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами

Info

Publication number
RU2000105119A
RU2000105119A RU2000105119/04A RU2000105119A RU2000105119A RU 2000105119 A RU2000105119 A RU 2000105119A RU 2000105119/04 A RU2000105119/04 A RU 2000105119/04A RU 2000105119 A RU2000105119 A RU 2000105119A RU 2000105119 A RU2000105119 A RU 2000105119A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethyl
dioxopentyl
pyrrolidinecarboxylate
propyl
group
Prior art date
Application number
RU2000105119/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Грегори С. Хэмилтон
Джозеф П. Стайнер
Original Assignee
Гилфорд Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гилфорд Фармасьютикалз Инк. filed Critical Гилфорд Фармасьютикалз Инк.
Publication of RU2000105119A publication Critical patent/RU2000105119A/ru

Links

Claims (1)

1. Способ получения неиммуносупрессорного соединения формулы:
Figure 00000001

где R1 является С1-С9алкильной или алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенной С3-С8циклоалкилом, С3 или С5циклоалкилом, С5-С7циклоалкенилом или Ar1, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут иметь один или более чем один атом водорода, замещенный С1-С4алкилом, С1-С4алкенилом или гидроксилом, и где Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного C1-С6алкила или алкенила, С1-С4алкоксила или C1-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминофуппы;
Х является кислородом, серой, метиленом (СН2) или Н2;
Y является кислородом или NR2, где R2 является водородом или C1-С6алкилом;
Z является С2-С6алкилом или алкенилом с прямой или разветвленной цепью, причем алкильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Ar1, как он определен выше, С3-С8циклоалкилом, циклоалкилом, соединенным посредством прямой или неразватвленной C1-C6 алкильной или алкенильной цепи, или Аr2, где Аr2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного C1-С6алкила и алкенила, С1-C4алкоксила или С1-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
Z может быть также фрагментом формулы:
Figure 00000002

где R3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного C1-С8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или Ar1, как он определен выше, и незамещенного Аr1;
Х2 представляет собой О или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного C1-С6алкила и алкенила;
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1-С5алкила или алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или алкенила, замещенного фенилом,
и его фармацевтически приемлемых солей или гидратов,
при котором соответствующий метиловый эфир L-пролина подвергают взаимодействию с метилоксалилхлоридом.
2. Способ по п. 1, где неиммуносупрессорное соединение имеет формулу:
Figure 00000003

где Z является иным чем фрагмент формулы:
Figure 00000004

a X2, R1, R3 и R4 являются такими, как определено в п. 1.
3. Способ по п. 2, где R1 выбран из группы, состоящей из С1-С9алкила с прямой или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 4-циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила, 2-тиазолила и 4-гидроксибутила.
4. Способ по п. 1, где неиммуносупрессорное соединение представляет собой соединение формулы:
Figure 00000005

где Z представляет собой фрагмент формулы:
Figure 00000006

где R3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного C1-С8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоэлкилом или Ar1, как он определен выше, и незамещенного Аr1;
Х2 представляет собой O или NR5, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и алкенила;
R4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1-С5алкила или алкенила и прямого или разветвленного C1-С5алкила или алкенила, замещенного фенилом, или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
5. Способ получения неиммуносупрессорного N-глиоксилпролилэфирного соединения формулы:
Figure 00000007

где R1 является С1-С5алкильной или алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенной С3-С6циклоалкилом, или группой, выбранной из совокупности, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила или фенила;
Х выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;
Y является кислородом;
Z является алкилом или алкенилом с прямой или разветвленной цепью, причем алкильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Ar1, С3-С6циклоалкилом или Аr2, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или алкенила, С1-С4алкоксила или C1-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы, и Аr2 выбран из группы, состоящей из 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4алкоксила, или
его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, при котором соответствующий метиловый эфир L-пролина подвергают взаимодействию с метилоксалилхлоридом.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где Z и R1 являются липофильными группами.
7. Способ по п. 1, где неиммуносупрессорное соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-(3-пиридил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-циклогексил-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1,3-дифенил-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-циклогексил-3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
(1R)-1-(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(1,2-диоксо-2-циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(1,2-диоксо-4-циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата;
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиазолил] )этил-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
1,7-дифенил-4-гептил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксамида,
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилаланина,
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметал-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-лейцина,
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилглицина,
фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилаланина,
бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилаланина и
этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-изолейцина.
8. Способ по п. 5, где неиммуносупрессорное N-глиоксилпролилэфирное соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(2-пиридил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(4-пиридил)-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидин-карбоксилата,
3-фенил-1-пропил(2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил(2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил(2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил(2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3-(3-пиридил)-1-пропил(2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
3,3-дифенил-1-пропил(2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилата и
3,3-дифенил-1-пропил(2S)-1-(2-тиенил)глиоксил-2-пирролидинкарбоксилата.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где неиммуносупрессорное соединение обладает сродством к иммунофилинам типа FKBP.
10. Способ по п, 9, где иммунофилином типа FKBP является FKBP-12.
11. Способ по любому из пп. 1-8, где неиммуносупрессорное соединение способно ингибировать ротамазную активность.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где неиммуносупрессорное соединение является нейротрофным.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где неиммуносупрессорное соединение предназначено для применения в медицине.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где неиммуносупрессорное соединение предназначено для применения в связи с неврологическим расстройством.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где неиммуносупрессорное соединение является производным N-глиоксилпролина, как оно определено в п. 5.
16. Способ по любому из пп. 1-15, при котором далее осуществляют образование промежуточного соединения взаимодействием продукта по любому из пп. 1-15 с углеродным нуклеофилом.
17. Способ по п. 16, при котором далее промежуточное соединение подвергают взаимодействию со спиртом, амидом или защищенным остатком аминокислоты.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где промежуточное соединение представляет собой соединение формулы:
Figure 00000008

где R1 является таким, как определено в п. 1, a Z является водородом.
19. Способ по любому из пп. 1-14, при котором проводят реакцию сочетания соединения формулы Y-Z с соединением формулы:
Figure 00000009

где R1, Y и Z являются такими, как определено в п. 1.
20. Способ получения соединения формулы:
Figure 00000010

где R1 представляет собой С1-С9алкильную или алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом, С3 или С5циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут быть замещены C1-С4алкилом, С1-С4алкенилом или гидроксилом, - или Ar1, где Ar1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или алкенила, С1-С4алкоксила или С1-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
Х является кислородом или серой;
Y является кислородом или NR2, где R2 является водородом или С1-С6алкилом;
Z представляет собой водород (Н), при котором соответствующий метиловый эфир L-пролина подвергают взаимодействию с соответствующим метилоксалилхлоридом.
21. Способ по п. 20, где соединение имеет формулу:
Figure 00000011

где Z является водородом.
22. Способ по п. 21, где R1 выбран из группы, состоящей из С1-С9алкила с прямой или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 4-циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила, 2-тиазолила и 4-гидроксибутила
23. Способ по п. 20, где соединение имеет формулу:
Figure 00000012

где Z является водородом.
24. Способ получения N-глиоксилпролилэфирного соединения формулы:
Figure 00000013

где R1 является С1-С5алкильной или алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенной С3-С6циклоалкилом, или группой, выбранной из совокупности, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила;
Х выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;
Y является кислородом;
Z является водородом; при котором соответствующий метиловый эфир L-пролина подвергают взаимодействию с соответствующим метилоксалилхлоридом.
25. Способ по любому из пп. 20-24, где R1 является липофильной группой.
26. Способ по п. 20, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил} -2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(1,2-диоксо-2-циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(3,3-диоксо-4-циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил] )этил-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил] )этил-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиазолил] )этил-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксамида,
1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилаланина,
1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пропин] -L-лейцина,
1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилглицина,
1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-фенилаланина,
1-[1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-L-пролин] -L-изолейцина.
27. Способ по п. 24, где N-глиоксилпролилэфирное соединение выбрано из группы, состоящей из:
(2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты,
(2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарооновой кислоты,
(2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарооновой кислоты,
(2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарооновой кислоты,
(2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)пирролидинкарбоновой кислоты и
(2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарооновой кислоты.
28. Способ получения химического соединения, состоящего из (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарооновой кислоты, при котором соответствующий метиловый эфир L-пролина подвергают взаимодействию с соответствующим метилоксалилхлоридом.
29. Способ по любому из пп. 20-28, где соединение является производным N-глиоксилпролина, как оно определено в п. 24.
30. Способ по любому из пп. 20-29, при котором далее продукт по любому из пп. 20-29 подвергают взаимодействию с углеродным нуклеофилом.
31. Способ по любому из пп. 20-29, при котором далее продукт по любому из пп. 20-29 подвергают взаимодействию с гидроксидом лития.
32. Способ получения соединения по любому из пп. 20-28, при котором соответствующий N-глиоксилпролилметиловый эфир подвергают взаимодействию с гидроксидом лития в присутствии метанола.
33. Способ по любому из пп. 20-32, где соединение является таким, как определено в п. 28.
34. Способ синтеза химического соединения по п. 28, при котором смешивают метил (2S)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбоксилат, гидроксид лития и метанол.
RU2000105119/04A 1995-06-07 2000-03-02 Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами RU2000105119A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 1995-06-07
US08/650,461 1996-05-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97111860/04A Division RU2186770C2 (ru) 1995-06-07 1996-06-05 Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2000105119A true RU2000105119A (ru) 2002-02-27

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2000105120A (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
RU97111860A (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
US5614547A (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
JP5139425B2 (ja) ２−ピラジンカルボキシアミド誘導体
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
BG106860A (bg) Пирoлидинови производни като циклични amp-специфични фосфодиестеpазни инхибитори
AU4259097A (en) Heterocyclic thioesters and ketones
CA2229707A1 (en) N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
RU2006123418A (ru) Новые антагонисты м3 мускаринового ацетилхолинового рецептора
JP2010503633A (ja) ５−フェニルニコチンアミド誘導体
RU2000105119A (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
CN101166737A (zh) 磷酸二酯酶4抑制剂
US6509477B1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2000115383A (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation