KR20030096436A - 로타마제 효소 활성의 소분자 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 FKBP-형 이뮤노필린에 친화성을 갖는 신경영양성 N-글리옥실-프로필 에스테르 화합물, 그의 제조 방법 및 이뮤노필린 단백질과 관련된 효소 활성의 억제제로서의 용도 및 특히 펩티딜-프로릴 이소머라제 또는 로타마제 효소 활성의 억제제에 관한 것이다.

Description

로타마제 효소 활성의 소분자 억제제{SMALL MOLECULE INHIBITORS OF ROTAMASE ENZYME ACTIVITY}
본 출원은 1995년 6월 7일 출원된 미국 특허출원 제08/479.436호의 일부 계속(CIP) 출원이다.
본 발명은 FKBP-형 이뮤노필린에 친화성을 갖는 신경영양성 화합물, 그의 제조 방법 및 이뮤노필린 단백질과 관련된 효소 활성의 억제제로서의 용도 및 특히 펩티딜-프로릴 이소머라제 또는 로타마제 효소 활성의 억제제에 관한 것이다.
용어"이뮤노필린"(immunophilin)은 주요 면역 억제 약제, 사이클로스포린 A (CSA), FK506 및 라파마이신(rapamycin)의 수용체로 작용하는 다수개의 단백질을 말한다. 공지된 부류의 이뮤노필린은 사이클로필린, 및 FK506 결합 단백질 예들어 FKBP이다. 사이클로스포린 A는 사이클로필린에 결합하지만, FK506 및 라파마이신은 FKBP에 결합한다. 이들 이뮤노필린 약제 결합물은 특히 면역 시스템 및 신경계에서 다양한 세포내 신호 형질 도입 시스템과 접촉한다.
이뮤노필린은 펩티딜-프로릴 이소머라제(PPIase) 또는 로타마제 효소 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 로타마제 활성은 이뮤노필린 단백질의 시스형 및 트랜스형 이성체의 상호 전환의 촉매화 역할을 하는 것으로 나타났다.
이뮤노필린은 면역 조직에서 처음으로 발견되어 연구되었다. 당업계의 기술자는 처음에는 이뮤노필린 로타마제 활성의 억제가 T-세포 증식의 억제를 유발하여 사이클로스포린 A, FK506 및 라파마이신과 같은 면역억제제약에 의해 나타나는 면역 억제 작용의 원인이 되는 것으로 추측하였다. 추가의 연구 결과 로타마제 활성의 억제가 본질적으로 또는 스스로는 면역 억제 활성에 충분하지 못한 것으로 나타났다 (참조: Schreiber 등, Science, 1990 Vol, 250, pp 556-559). 이뮤노필린-약제 결합물은 그의 작용 형태로 3분자 단백질 목적물과 상호 작용하는 것으로 나타났다. (참조: Schreiber 등, Cell, 1991, Vol. 66, pp 807-815) FKBP-FK506 및 FKBP-CSA의 경우에, 약제-이뮤노필린 결합물은 효소칼시네누린에 결합하며, 이는 억제성 T-세포 수용체 신호는 T-세포 증식을 하게 한다. 유사하게, 라파마이신과 FKBP의 결합물은 RAFT1/FRAP 단백질과 상호 작용하여 IL-2 수용체로부터의 신호표시를 억제한다.
이뮤노필린은 중앙 신경계에서 고농도로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이뮤노필린은 면역계에서 보다 중앙 신경계에서 10∼50배 이상 더 풍부하다. 신경조직내에서 이뮤노필린은 신경원 프로세스확장, 산화 질소 합성 및 신경 전달 물질 방출에 영향을 미치는 것으로 보인다.
피코몰농도의 면역억제제 예를들어 FK506 및 라파마이신은 PC12 세포 및 감각 신경, 즉 배측 뿌리 신경절세포(DRGs)에서 신경돌기 성장을 자극하는 것으로 밝혀졌다(참조: Lyons 등, Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994 Vol. 91, pp. 3191-3195). 전체 동물 실험에서 FK506은 안면 신경 손상후 신경 재생을 자극하여 좌골신경 손상 동물에서 기능 회복을 하게 하는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, FKBP에 높은 친화성을 가진 약제가 신경영양성 효과의 원인이 되는 강력한 로타마제 억제제인 것으로 밝혀졌다 (참조: Lyons 등). 이러한 발견은 다양한 말초신경 영향을 치료하고 중앙 신경계(CNS)에서 신경원 재생을 촉진하는 면역 억제로서의 용도를 제안하고 있다. 이들 연구는 알쯔하이머병, 파킨손병 및조위축외측 경화증(ALS)등의 신경 변성 질환이 질병의 영향을 받은 신경원의 특수집단에 특이한 신경영양성 물질의 손실 또는 감소된 이용성 때문에 발생할 수 있음을 입증하였다.
중앙 신경계에서 특이 신경원 집단에 영향을 주는 여러 가지 신경영양성 인자가 확인되었다. 예를 들면, 알쯔하이머병은 신경 성장 인자(NGF)의 감소 또는 손실로부터 생기는 것으로 추정된다. 따라서 변성 신경원 집단의 재생을 증가시키기 위해 외인성 신경 성장 인자 또는 다른 신경영양성 단백질 예를 들어 뇌유래 신경인자(BDNF), 글리아 유래 신경인자. 섬모 신경영양 인자 및 뉴로트로핀-3으로 알쯔하이머 환자를 치료하는 것이 제안되었다.
다양한 신경계 질환 상태에서 이들 환자의 임상적인 적용은 신경계 표적물에 대한 큰 단백질의 공급 및 생체이용율에서 어려움 때문에 곤란하다. 반면, 신경영양활성을 가진 면역 억제 약제는 비교적 작으면서 우수한 생체이용율과 특이성을 나타낸다. 그러나 만성적으로 투여하면 면역 억제제는 여러 가지 잠재적으로 심한 부작용을 나타낸다. 예를 들어 사구체 여과 장애 및 불치의 간질 섬유 등의 신독성(참조: Kopp 등, 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162); 불수의 진전등의 신경결핍 또는 비-국부적 두통 등의 대뇌 협심증 (참조: De Groem 등, 1987 , N. Engl. J. Med, 317 : 861) 및 혈관성 고혈압과 이로부터 생기는 합병증(참조: Kahan 등, 1989 N. Engl. J. Med. 321:1725).
면역 억제제 화합물의 사용에 따른 부작용을 방지하게 위하여 본 발명은 다양한 신경 병리학적 상황에서 신경원 성장 및 조위축외측 경화증을 포함한 신경변성에 관한 신경 질환을 치료하기 위한 소분자 FKBP로타마제 억제제 함유 비-면역억제정 화합물을 제공하며, 여기서 중앙 신경계(척수 및 두뇌)에 대한 물리적 손상, 또는 질병상태 발작과 관련된 두뇌 손상, 당뇨병 등의 육체적 상처 또는 질병 상태에 의한 말초 신경 손상을 포함한 신경 치유를 촉진할 수 있다.
제1도는 후술하는 실시예 17의 다양한 농도로 처리한 병아리 배측 뿌리 신경절의 현미경 사진이다.
제2도는 다양한 농도의 실시예 17로 처리한 병아리 배측 뿌리 신경질의 신경돌기 증식이 정량을 나타내는 그래프이다.
제3도는 래트 좌골신경단면의 현미경 사진이다.
제4도는 선조체막 단백질의 ㎍당 [3H]-CFT결합의 그래프이다.
제 5도는 200㎍의 막단백질에 대해 구획된 [3H]-CFT의 막대그래프이다.
제6도는 관상 및 시상 두뇌단면의 630배확대 현미경사진이다.
제7도는 관상 및 시상두뇌단면의 50배 확대 현미경 사진이다.
제8도는 관상 및 시상두뇌단면의 400배 확대 현미경사진이다.
본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대해 친화성을 갖는 신규한 신경영양성 화합물에 관한 것이다. 본발명 신경영양성 화합물은 일단 단백질에 결합되면 이뮤노필린 단백질과 관련된 효소 활성 및 특히 로타마제 효소 활성에 대한 강력한 억제제가 되며 따라서 신경원 재생 및 성장을 자극한다. 본 발명 화합물의 주요한 특징은 향신경활성 외에도 어떤 현저한 면역 억제 활성을 발휘하지 않는다는 것이다. 본 발명의 바람직한 실시 태양은 하기 일반식을 가진 신경영양성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.
상기 식에서,
R1은 C3-C8사이클로알킬로 임의로 치환전 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, C3또는C5사이클론알케닐, 또는 Ar1로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로 알케닐 그룹은 C1-C4알킬,C1-C4알케닐, 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있으며, Ar1은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일, 3-인돌일, 2-티에닐, 3-푸릴, 2-티아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
X는 산소, 황, 메틸렌,(CH2), 또는 H2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Y는 산소 또는 NR2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이며; 또한
Z는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄알킬 또는 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서 상기 알킬쇄는 하나 또는 그이상의 위치에서 상술한 Ar1, C3-C8사이클로알킬, C1-C6직쇄 또는 비분지쇄 알킬 또는 알케닐에 연결된 사이클론 알킬, 및 Ar2로 치환되며, Ar2는 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 및 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐 옥시, 펜옥시, 벤질옥시 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
Z는 다음 식을 가질 수 있으며:
상기식중,
R3는 C3-C8사이클로 알킬로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬, 또는 상술한 Ar1및 비치환된 Ar1으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
X2는 O 또는 NR5이며, 여기서 R5는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R4는 페닐, 벤질, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5알킬 또는 알케닐, 페닐로 치환된 C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 태양은 하기 일반식으로 표시되는 신경영양성 화합물, 또는 그의 약제학적 허용되는 염 또는 수화물이다:
상기 식에서,
R1은 C3-C8사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는알케닐 그룹, C3또는 C5사이클로알킬, C5-C7사이클로 알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 또는 사이클로 알케닐 그룹은 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있으며, Ar1은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴,- 3-푸릴, 2-티아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 및 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
Z는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며, 여기서 상기 알킬쇄는 하나 또는 그이상의 위치에서 상술한 Ar1, C3-C8사이클로알킬, C1-C6직쇄 또는 비분지쇄 알킬 또는 알케닐에 연결된 사이클로알킬, 또는 Ar2로 치환되며, Ar2는 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로 메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 펜옥시, 벤질옥시, 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는다..
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 이뮤노필린의 로타마제활성을 억제하는FKBP-형 이뮤노틸린에 대해 친화성을 갖는 신경영양성 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 이뮤노필린의 로타마제활성을 억제하는 FKBP-형 이뮤노틸린에 대해 친화성을 갖는 치료학적 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는 동믈의 신경질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 이뮤노필린의 로타마제활성을 억제하는 FKBP-형 이뮤노필린에 대해 친화성을 갖는 유효량의 신경영양성 화합물을 포유동믈에 투여함을 포함하는 포유동물의 신경원재생 및 서정을 촉진하는 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 이뮤노필린의 로타마제활성을 억제하는 FKBP-형 이뮤노필린에 대해 친화성을 갖는신경영양성 화합물을 동물에게 투여함을 포함하는 동물의 신경쇠약을 예방하는 방법이다.
다른 바람직한 실시태양은 하기 일반식으로 표시되는 신경영양성 N-글리옥실 프로릴 에스테르화합물이다.
상기식에서,
R1은 C3내지C6사이클로 알킬로 임의로 치환된 C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, 또는 Ar1이고, 여기서 Ar1은 2-푸릴, 2-티에닐, 또는 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
Y는 산소이며: 또한
Z는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며, 이때 상기 알킬쇄는 하나 또는 그이상의 위치에서 상술한 Ar1,C3-C6사이클로알킬, Ar2로 치환되며, 이때 Ar2는 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는다.
상기 일반식으로 표시되는 화합물들중에서 특히 바람직한 신경영양성 N-글리옥실프로릴에스테르화합물은 다음 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된다.:
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-에틸-(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(2-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(4-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-3급-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-3급-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-사이클로헥실-1,2-디옥소메틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-N-([2-티에닐]글리옥실)피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소메틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-사이클로헥실글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-티에닐)글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트.
제1도는 본 발명의 실시예 17이 감각 신경원배 양세포에서 신경돌기 성장을 강력히 촉진하고 있음을 보여준다. 태아 9-10일된 병아리 배측뿌리 신경질로부터분리된 외체배양물은 다양한 농도의 실시예17로 처리한다. 48시간후, 하나의 DRG외체보다 더 큰 길이를 갖는 신경돌기의 수를 정량한다. 미처리된 DRG로 표현되는 신경돌기 수는 실시예 17-처리샘플의 신경돌기수로부터 빼서 실시예17-특이 신경돌기 증식을 산출한다. DRG 처리 실시예17의 현미경 사진뿐만 아니라 실시예 17에 의해 생긴 정량적 신경돌기 성장이 나타난다.
제2도는 본 발명의 실시예17이 감각 신경원 배지에서 신경돌기 증식을 강력히 촉진하고 있음을 보여준다. 태아9-10일 병아리 배측 뿌리 신경질로부터 분리된 외체배양세포는 다양한 농도의 실시예 17로 처리한다. 48시간후, 하나의 DRG외체보다 더 큰 길이를 갖는 신경돌기의 수를 정량한다. 미처리된 DRG외체로 표현된 신경돌기의 수는 실시예17-처리샘플의 신경돌기수로부터 빼서 실시예17-특이성 신경돌기 증식을 산출한다. 실시예17로부터 얻어낸 정량적-신경돌기 증식이 나타난다.
제3도는 본 발명의 실시예1이 좌골신경손상 후 신경원재생을 촉진하고 있음을 보여준다. 150g 수컷 스프레이그-도우레이 래트(Sprague-Dawley rats)의 좌골신경은 고관절부의 수즌에서 분쇄한다. 실시예1(30㎎/㎏ ｓ.ｃ), 비활성(30㎎/㎏ ｓ.ｃ) 또는 인트라리피드부형제를 하루에 한번씩 21일 동안투여한다. 동물을 치사하고 좌골신경을 제거하고 압좌부위에 2㎜ 거리의 신경세그먼트를 호옴스 실버 스테인(Holemws silver stain)(액손가를 평가) 및 룩손 패스트 블루(Luxon fast blue)(재유수화가를 평가)로 절단하고 스테인화한다. 현미경 사진은 가상 처리 래트, 부형제-처리 장애동물, 실시예 1을 630배 확대하여 처리한 비활성, 그룹당 4개 동물의 좌골신경 단면을 나타낸다.
제4도는 본 발명의 뉴로 이뮤노필린 리간드가 마이스의 MPTP처리후 도파민 신경원의 회복을 촉진하고 있음을 나타낸다. CD1마이스(25g)은 30㎎/㎏ MPTP(i.p.)로 5일간 매일 처리한다. 또한 동물을 인트라리피드부형제, 실시예 1 (100㎎/㎏ s.c.) 또는 실시예17 (40, 20, 10㎎/㎏ s.c.)로 MPTP와 함께 매일 처리하고 5일간 더 계속한다. 18일후 마이스를 도살하고 그룹당 5마리 동물로부터 선조 표시하여 담가 세척막 제형으로 처리한다. 다양한 그룹의 이들 선조 표시된 막제형에 [3H]-CFT의 결합을 정량하여 생존가능한 신경말단에 도파민 전달정도를 측정한다. 10㎛ 라벨화 되지 않은 CFT의 존재하에서 결합은 비특이성 결합의 평균치를 제공하며, 이것은 총결합으로부터 정량적 특이성 [3H]-CFT결합을 뺀 것이다. 결합은 각 실험그룹으로부터 선조체막의 단백질함량을 표준으로 한다. MPTP 및 약제 처리된 동물로부터 관상 및 시상 두뇌단면을 안티-티로신 히드록시라제(TH) Ig로 선조 표시하여 TH의 선조표시된 내측 전뇌속 액손 및 흑질농도를 정량하며, 이것은 기능성 도파민 작용 신경원을 나타낸다.
제 5도는 본 발명의 뉴오이뮤노필린 리간드가 제4도에 도시된 절차에 따라 마이스의 MPTP 처리후 도파민신경원의 회복을 촉진하고 있음을 나타낸다.
제6도는 관상 및 시상 두뇌단면의 630배확대 현미경사진이다. 제6도는 기능성 도파민작용신경원을 나타내는 TH의 선조성 정도를 정량하기 위해 안티-티로신 하이드록실라제(TH) Ig로 선조 표시된 약제처리 동물 및 MPTP로부터 두뇌단면을 나타낸다.
제7도는 관상 및 시상두뇌단면의 50배 확대 현미경 사진이다. 제7도는 기능 도파민작용성 신경원을 표시하는 TH의 흑질농도를 정량하기 위해 안티-티로신 히드록시라제(TH)Ig로 선조표시된 약제처리동물 및 MPTP로부터 두뇌 단면을 나타낸다.
제8도는 관상 및 시상두뇌단면의 400배 확대 현미경사진이다. 제8도는 기능성 도파민작용 신경원을 표시하는 내측 전뇌속 액손정도를 정량하기 위해 안티-티로신 히드록시라제(TH) Ig로 선조표시된 약제처리 동물 및 MPTP로부터 두뇌단면을 나타낸다.
본 발명의 신규 신경영양성 화합물은 라파마이신, FK506 및 사이클로스포린 등의 FKBP-형 이뮤노필린에 결합하는 다른 공지 화합물에 비해 비교적 작은 분자이다.
본 발명의 신경영양성 화합물은 FKBP-12 등의 FK506 결합 단백질에 친화성을 가진다. 본 발명의 신경영양성화합물이 FKBP에 결합되는 경우, 이들 화합물은 면역억제 효과를 나타내지는 않지만 피롤릴-펩티딜 시스-트랜스 이소머라제 활성, 또는 결합단백질의 로타마제활성을 놀라울 정도로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식으로 표시되는 신규의 신경영양성화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 C3-C8사이클로 알킬로 임의로 치환된 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, C3또는 C5사이클로알킬, C5-C7사이클로 알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 또는 사이클로 알킬그룹은 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있으며, Ar1은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴,- 3-푸릴, 2-티아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1내지 3개의 치환기를 가지며;
X는 산소, 황, 메틸렌,(CH2), 또는 H2이며;
Y는 산소 또는 NR2이고, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이며; 또한
Z는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며, 이때 상기 알킬쇄는 하나 또는 그이상의 위치에서 상술한 Ar1, C3-C8사이클로 알킬, C1-C6직쇄 또는 비분지쇄 알킬 또는 알케닐쇄에 연결된 사이클로 알킬 또는 Ar2로 치환되며, Ar2는 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐 옥시, 펜옥시,벤질옥시 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
Z는 다음 식을 가질수 있으며:
상기식중,
R3는 C3-C8사이클로 알킬로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬, 또는 상술한 Ar1및 비치환된 Ar1으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
X2는 O 또는 NR5이며, 여기서 R5는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R4는 페닐, 벤질, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5알킬 또는 알케닐, 페닐로 치환된 C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 회합물은 하기 일반식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적 허용되는 염 또는 수화물이다:
상기식에서,
R1은 C3-C8사이클로 알킬로 임의로 치환된 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, C3또는 C5사이클로알킬, C5-C7사이클로 알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 사이클로 알케닐그룹은 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있으며, Ar1은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴,- 3-푸릴, 2-티아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
Z는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며, 여기서 상기 알킬쇄는 하나 또는 그이상의 위치에서 상술한 Ar1, C3-C8사이클로알킬, C1-C6직쇄 또는 비분지쇄 알킬 또는 알케닐에 연결된 사이클로알킬, 또는 Ar2로 치환되며, Ar2는 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 이들은 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 트리플루오르 메틸, C1-C6직쇄 또는 분지알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 펜옥시, 벤질옥시 및 아미노로 이루어진 그룹중에서선택된 1 내지 3개의 치환기를 가진다.
바람직한 신경영양성 N-글리옥실 프로필에스테르화합물은 하기 일반식을 갖는다.
상기식에서,
R1은 C3-C6사이클로 알킬로 임의로 치환된 C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, 또는 Ar1이고, Ar1은 2-푸릴, 2-티에닐 또는 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
Y는 산소이며: 또한
Z는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이며, 이때 상기 알킬쇄는 하나 또는 그이상의 위치에서 상술한 Ar1,C3-C6사이클로알킬, 또는 Ar2,로 치환되며, 이때 Ar2는 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소 및 C1-C4알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환기를 갖는다.
본 발명의 화합물은 스테레오 이성체형태, 에난티오머 또는 디아스테레오 이성체로 존재한다. 위치1(일반식1)에서 입체화학은 R 또는 S이며, S가 바람직하다. 본 발명의 범위에는 에난티오머, 라세미형태, 및 디아스테레오 이성체형태도 포함된다. 에난티오머는 물론 디아스테레오 이성체는 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 분리할 수 있다.
FKBP같은 이뮤노필린이 Xaa-Pro-Yaa계 (여기서 Xaa 및 Yaa는 친유성 아미노산잔기이다)를 함유하는 펩타이드기질을 우선적으로 인지하는 것으로 알려져 있다 (참조: Schreiber 등, 1990 J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison 및 Stein, 1990 Biochemistry, 29, 3813-3816), 친유성 치환제를 갖는 변형 프로필 페타이드계 화합물은 FKBP 활성부위의 소수성 코어부에 높은 친화성을 가져야하며 그의 로타마제활성을 억제해야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 FKBP 활성부위의 소수성 코어부의 공지형상 및 크기에 비해 입체화학적으로 벌키(bulky)하지 않은 R1기를 포함한다. 따라서 매우 큰 및/또는 고도로 치환된 R1기는 FKBP 활성부위에 덜 친화성을 가져야한다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 다음 화합물을 포함한다:
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(3.3-디메틸-1,2-디옥소 펜틸)-2-피롤리틴 카르복실레이트,
3-페닐-2-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리틴카르복실레이트,
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-프롤필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(4,5-메틸렌디옥시페닐)-1-프롤필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(4,5-메틸렌디옥시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-시클로헥실-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-시클로헥실-1-프로프-2-(E)-엔일(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
(1R)-1,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-푸란일])에틸-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-티에닐])에틸-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-티아롤릴])에틸-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-페닐)에틸-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-에틸 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(2-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(4-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-3급-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥식에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-3급-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥실펜틸)-2-필로리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-사이클로헥실-1,2-디옥소메틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-N-([2-티에닐]글리옥실)피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소부틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-시클로헥실글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-티에닐)글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트,
특히 바람직한 신경영양성 N-글리옥실 프로필에스테르화합물은 다음화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된다.:
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-에틸-(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(2-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(4-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-3급-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-3급-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥실펜틸)-2-필로리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실-1,2-디옥소메틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-N-([2-티에닐]글리옥실)피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소부틸)-2-피롤리딘카르복실레이트,
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-시클로헥실글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트, 및
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-티에닐)글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산 및 염기로부터 유도된 염형태로 사용할 수있다. 이러한 염중에는 아세테이트, 아디테이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설포네이트 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이프, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스레이트, 헤미셀페이트헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨염 같은 알카리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 같은 알카리토금속염, 디시클로헥실아민염같은 유기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닐, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸클로라이드와 같은 저급알킬할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀설레이트같은 디알킬설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴클로라이트와 같은 장쇄할라이드, 벤질 및 펜에틸과 같은 아르알킬할라이드를 포함한다. 수 또는 오일-용해성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
본 발명의 신경영양성 화합물은 신경계질환을 치료하는 환자에게 주기적으로 투여할 수 있으며 다른 이유로 신경변성에 관한 여러 가지 말초신경병질 및 성장을자극하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 포유동물 신경계질환을 치료하는 인간 이외의 포유동물에게도 투여할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 로타마제활성의 강력한 억제제이며 우수한 정도의 신경영양활성을 갖는다. 이 활성은 손상된 신경원의 자극, 신경원재생의 촉진, 신경변성의 예방에 유용한 뿐만 아니라 신경원변성 및 말초신경영양과 관련된 것으로 알려진 여러 가지 신경계질환의 치료에도 제한된 것은 아니지만 삼차신경통, 설인신경통, 벨팔시 (Bell's Palsy), 근무력증, 근육영양장애, 근위축 외측경화증, 진행성근육위축증, 진행성 구상 만성 근육위축증, 허니아모양, 파열 또는 탈출 무척추 디스크 증후군, 경부 척추분리증, 신경총질환, 흉곽하구 파열증후군, 말초신경영양 예를 들어 납, 답손, 진드기, 프로피리아 또는 질량-바레증후군이 원인이 되는 질환, 알쯔하이머질병 및 파킨슨병을 포함한다.
이러한 목적으로 본 발명의 화합물은 통상의 비독성 약제학적-허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여제형에 경구적으로, 비경구적으로, 흡입분사적으로, 국소적으로, 직장으로, 코로, 협측으로, 질로 또는 삽입저장소를 거쳐 투여할 수 있다. 여기서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 회음부내, 초내, 심실내, 흉골내 및 두개내주사 또는 주입기술을 포함한다.
중앙신경계 표적물로서 치료학적으로 유효하게 하기 위해서는 이뮤노필린-약제 결합물은 말초적으로 투여시 혈-뇌 장벽을 쉬게 침투해야 한다. 혈-뇌 장벽을 쉬게 침투할 수 없는 본 발명의 화합물은 심실내경로로 효과적으로 투여될 수 있다.
약학적조성물은 멸균 주입가능한 제제형태, 예를 들어 멸균주입 수성 또는 유성 현탁제일 수 있다. 이 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하며 당업계에 공지된 방법으로 제형화 할 수 있다. 멸균 주입형 제제는 또한 비독성 비경구적 허용가능한 희석제 또는 용제중에 멸균 주입형 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액일수 있다. 허용가능한 부형제 및 용제중에서 사용될 수 있는 것은 물, 링게르용액 및 등정성 염화나트륨용액이다. 그외에, 멸균성고정오일은 통상적으로 용제 또는 현탁매체로 사용된다. 이러한 목적으로 합성모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 무균성 고정오일이 사용된다. 올레산 및 그의 글리세이드 유도체 등의 지방산은 특히 폴리옥시 에틸화전환시에 주사제, 올리브오일 또는 캐스터오일의 제조시에 사용된다. 이들 오일용액 또는 현탁액은 또한 장쇄알콜 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
이들화합물은 캡슐 또는 정제 형태로 또는 예를 수성현탁액 또는 용액으로 경구 투여할 수 있다. 경구투여용 정제의 경우에 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 대표적으로 첨가된다. 캡슐형태로 경구투여의 경우 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성현탁액이 경구투여에 필요한 경우에는 활성성분을 유화제 및 현탁제와 결합시킨다. 필요에 따라 특정의 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제의 직장투여용 좌제형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 실온에서 고형이나 직장온도에서 액체인 적절한 비자극성 부형제와 약제를혼합시켜 제조할 수 있으며, 따라서 직장내에서 녹아서 약제를 방출한다. 이러한 물질은 코코아버터, 밀랍 및 폴리에틸렌그리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 특히 치료조건이 눈, 피부, 또는 저장관의 신경계질환을 포함하여 국소적용에 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우 광학적으로 투여할 수 있다. 적절한 국소제형은 이들 부위의 각각을 위해 쉽게 제조된다.
안과용의 경우 본발명 화합물은 등장성 PH조절 멸균염수중에 미분화 현탁액으로 제형화할 수 있거나 또는 바람직하게는 용액이 등장성이므로 벤질알코늄클로라이드와 같은 보존제의 존재하 또는 부재하에 PH조절 멸균염수중에서 제형화할 수 있다. 이와는 달리 안과용의 경우 본발명 화합물은 광유와 같은 연고로 제형화 할 수 있다.
피부에 국소적으로 적용하는 경우 본발명 화합물은 예를 들어 광물오일, 액상광유, 백색광유, 프로필렌글리콘, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌화합물, 유화왁스 및 물중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물중에 현탁 또는 용해된 화합물을 함유하는 적절한 연고로 제형화 할 수 있다. 이와는 달리 본발명 화합물은 예를 들어 광물오일, 소르비탄모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸에스테르왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질알콜 ?? 물 중에서 선택된 하나 또는 그이상의 혼합물중에 현탁 또는 용해된 활성화합물을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 저장관의 국소적용은 직장좌제제형으로 또는 적절한 관장제형으로 수행할 수 있다. 활성성분 화합물의투여용량 약 1㎎ 내지 약 10,000㎎정도가 상술한 컨디션의 치료에 유용하며, 0.1㎎ 내지 1,000㎎가 바람직하다. 담체물질과 결합하여 단일 투여제형을 생성할 수 있는 활성성분의 량은 처리숙주 및 특정의 투여 방법에 따라 달라진다.
그러나 특정의 환자에게 특정 투여용량은 사용전 특정화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 섹스, 다이어트, 투여시간, 배설속도, 약제결합, 및 치료될 특정 질환이 심도 및 투여 형태에 따라 달라진다.
본발명 화합물은 신경영양성장인자(NGF), 교질유래성장인자, 뇌유래성장인자, 섬모신경영양인자, 및 뉴로트로핀-3과 같은 다른 신경영양인자와 함께 투여할 수 있다. 다른 신경영양약제의 투여용량은 전술한 인자들 및 약제 결합물의 신경영양효과에 따라 달라진다.
K 1 시 험 절 차
본 활성화합물의 펩티딜-프로릴, 이소머라제(로타마제)활성의 억제는 문헌(Harding, M,W등, Nature 341: 758-760(1989); Holt 등, J. Am, Chem, Soc. 115: 9923-9938)에 기술된 공지방법에 의해 평가할 수 있다. 이들 값은 겉보기 Ki값으로 얻으며 표Ｉ에 나타낸다. 시험기질, N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-P-니트로아닐라이드에서 결합된 알라닌-프로린의 시스-트랜스이성화는 기질의 트랜스형으로부터 파라-니트로아니라이드를 방출하는 카이모트립신-결합 평가법에 따라 분광도계로 추적한다. 억제제를 상이한 농도로 첨가하여 생긴 이 반응의 억제를 측정하여 데이터를 억제제 농도의 함수로서 제일차 속도상수의 변화로서 분석하여 겉보기 Ki값을 산출한다.
플라스틱 크벳에는 950㎖의 빙냉평가 완충액(25 mM HEPES, pH 7.8, 100mM NaCl), 10㎖의 FKBP(10mM 트리스-Cl 중 2.5mM, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM 디티오산레이톨), 25㎖의 키모트립신 (1mM HCl 중 50㎖/㎖) 및 10㎖의 시험화합물을 디메틸설폭사이드중에 다양한 농도로 첨가한다. 반응은 5㎖의 기질(숙시닐-Ala-Phe-Pro-Phe-파라-니트로아닐라이드, 트리플루오르에탄올의 2.35mM LiCl 중 5㎎/㎖)을 첨가하여 개시한다.
시간당 390nm에서 흡수성은 분광도계를 사용하여 90초간 추적하며 속도상수는 흡수성대 시간 데이터파일로부터 측정한다. 이들 실험데이타는 표Ｉ에 나타낸다.
표Ｉ
No. R R' K1
1 1.1-디메틸프로필 3-페닐프로필 42
2 1.1-디메틸프로필 3-페닐-프로프-2-(E)-에닐 125
3 1.1-디메틸프로필 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로필 200
4 1.1-디메틸프로필 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로프-2-(E)-엔일 65
5 1.1-디메틸프로필 3-(4,5-메틸렌디옥실)페닐프로필 170
6 1.1-디메틸프로필 3-(4,5-메틸렌디옥시)페닐프로프-2-(E)-엔일 160
7 1.1-디메틸프로필 3-시클로헥실프로필 200
8 1.1-디메틸프로필 3-시클로헥실프로프-2-(E)-엔일 600
9 1.1-디메틸프로필 (1R)-1,3-디페닐 -1-프로필 52
10 2-푸라닐 3-페닐프로필 4000
11 2-티에닐 3-페닐프로필 92
12 2-티아졸일 3-페닐프로필 100
13 페닐 3-페닐프로필 1970
14 1.1-디메틸프로필 3-(2,5-디메톡시)페닐프로필 250
15 1.1-디메틸프로필 3-(2,5-디메톡시)페닐프로필-2-(E)-엔일 450
16 1.1-디메틸프로필 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸 120
17 1.1-디메틸프로필 3-(3-페리딜)프로필 5
18 1.1-디메틸프로필 3-(2-페리딜)프로필 195
19 1.1-디메틸프로필 3-(4-페리딜)프로필 23
20 시클로헥실 3-페닐프로필 82
21 3급부틸 3-페닐프로필 95
22 시클로헥실레틸 3-페닐프로필 1025
23 시클로헥실레틸 3-(3-피리딜)프로필 1400
24 3급부틸 3-(3-피리딜)프로필 3
25 1.1-디메틸프로필 3,3-디페닐프로필 5
26 시클로헥실 3-(3-피리딜)프로필 9
27 2-티에렌 3-(3-피리딜)프로필 1000
28 3급부틸 3,3-디페닐프로필 5
29 시클로헥실 3,3-디페닐프로필 20
30 2-티에닐 3,3-디페닐프로필 150
포유동물세포에서 FKBP-12는 이노시톨트리포스페이트 수용체(IP3R) 및 라아노딘 수용체(Rys)와 결합한다. 본 발명의 신경영양성 화합물은 칼슘채널이 "누수(leaky)"의 원인이 되는 이들 결합물로부터 FKBP-12를 분리하는 것으로 믿어진다(Cameron등, 1995). 칼슘플럭스는 신경돌기확장에 포함되어 IP3R수용체 및 리아노딘수용체가 약제의 신경영양효과에 포함될 수 있다. 약제는 IP3R수용체로서 FKBP-12와 동일부위에 결합되기 때문에 약제가 FKBP-12로부터 이탈하는 것으로 추측할 수 있다.
병아리 배측 뿌리 신경절
배양물 및 신경돌기 성장
배측뿌리신경절은 임신 10일된 병아리 태아로부터 절개한다. 전체 신경절외체는 5% CO2함유환경에서 37℃에서 10㎛ 시토신 β-D 아라비노푸라노사이드(Ara C)를 함유하며, 2mM글루타민 및 10% 세끼 송아지 혈청으로 보충된 리보비쯔 L15와 고글루코스배지를 갖는 박층마트리겔-피복 12웰 프레이트상에 배양한다. 24시간후 DRGs는 다양한 농도의 신경성장인자, 이뮤노필린리간드 또는 NFG와 약제의 결합물로 처리한다. 약제를 처리한지 48시간후 신경절을 자이스악시오버트(Zeiss Axiovert) 전파현미경으로 상대비 또는 호프만 조절대비하에 투시한다. 외체 현미경사진을 만들고, 신경돌기 성장을 정량한다.
DRG직경보다 더 긴 신경돌기는 양성으로 간주하고, 신경돌기의 총수는 각실험조건에 따라 정량한다. 3내지 4개의 DRGs는 웰마다 배양하고 각 처리는 2회 수행한다.
이들 실험데이타는 표Ⅱ에 나타낸다. 실시예17의 대표적인 현미경사진은 제 1도에 표시되어 있으며, 이 실시예의 투여감응곡선은 제 2도에 도시되어 있다.
표 Ⅱ
병아리 DRG의 신경돌기 성장
실시예번호 ED50, 신경돌기 성장, nM
153
2105
3149
4190
510
675
100.46
110.015
142
150.8
160.015
170.05
1830
196
200.13
210.025
220.66
231100
240.014
250.50
262
27500
280.50
2910
30100
좌골 신경 액소토미
6주된 수컷스프레그-듀레이래트를 마취하고 좌골신경을 핀세트로 고괄절부위에서 노출 분쇄한다. 시험화합물 또는 부형제를 손상직전에 18일동안 매일 피하투여한다. 좌골신경부위를 홈스실버스테인으로 선조 표시하여 액손를 정량하고 루솔패스트블루우로 재유수화 정도를 정량한다. 손상 18일후 부형제로 처리된 동물에서 현저한 감소(손상되지 않은 대조군에 비해 50%감소) 및 재유수화 농도의 현저한 감소 (손상되지 않은 대조군에 비해 90%감소)가 있다.
손상직전, 및 손상후 18일 동안 매일 실시예(30㎎/㎏. s.c.)의 투여는 부형제 처리된 동물에 비하여 액손가의 현저한 감소(손상되지 않은 대조균에 비해 5%감소) 및 재유수화농도이 현저한 감소(손상되지 않은 대조균에 비해 50%감소)가 생긴다. 실시예1의 현저한 효능은 병아리 DRGs에서 로타마제활성을 억제하고 신경돌기 성장을 자극하는 강력한 활성과 일치한다. 이들 결과는 제 3도에 도시되어 있다. "Sham"은 부형제를 수용하나 파괴되지 않는 대조동물을 나타낸다. "Vehicle"은 손상되어 부형제(약제가 아님)만 수용하는 동물을 나타낸다. 실시예1은 sham처리 동물과 현저한 유사성을 나타내며, 이는 생체내에서 이들 화합물의 강력한 신경재생효과를 입증한다. FKBP 12억제제로 비활성인 화합물은 비활성이다. 이 화합물로 처리된 동물은 FKBP 12억제의 직접 원인이 되는 실시예 1로 관찰한 신경재생성 결과와 일치되게 부형제 처리 손상된 동물과 유사하였다.
이들 데이터의 정량은 표Ⅲ에 나타낸다.
표 Ⅲ
처리 액손가(%대조) 재유수화 농도
샴(Sham) 100 100
손상 +부형제(s.c.) 50 10
+실시예1
(30mg/kg s.c.)		 100 50
+비활성(30 mg/kg s.c.) 25 25
마이스의 파킨슨병의 MPTP모델
마이스의 도파민작용성 신경돌기의 마이스 MPTP손상은 파킨손병의 동물델로 사용하였다. 4주된 수컷 CD1백색 마이스는 30㎎/㎏의 MPTP를 5일간 복강내 투여하였다. 실시예17 (10-40㎎/㎏) 또는 부형제를 5일간 MPTP와 함께 투여(s.c.)하고 MPTP처리의 중단후 5일 더 투여하였다. MPTP 처리 18일에 동물을 사멸하고 선조체를 절단하고 균질화시켰다. 선조체막에 [3H]CFT, 도파민 전달체용 레디오디간드의결합을 수행하여 손상 및 약제처리후 도파민 전달체(DAT)의 농도를 정량한다. 이뮤노스테이닝은 안티-티로신히드록실라제 Ig를 사용하여 시상 두뇌 부위에서 수행하여 도파민작용 신경원의 생존 및 회복을 정량한다. MPTP 및 부형제를 처리된 동물은 손상되지 않는 동물에 비해서 기능성 도파민작용 터미널의 상당한 손실이 관찰되었다. 실시예17을 수용하는 손상된 동물은 TH-선조표시 도파민작용 신경원의 거의 정량적인 회복을 보여 주었다.
제 4도 및 제5도는 DAT 농도의 정량을 도시하며, 제 6-8도는 이 모델에서 실시예17의 재생효과를 보여주는 현미경사진이다. 제 4도는 구일포드(Guilford)화합물이 아닌 MPTP를 수용하는 동물에 대해서 [3H]-CFT결합법으로 평가하는 경우 기능성 도파민작용 터미널에서 현저한 회복성을 입증한다. 제 5도는 이 데이터를 막대그래프로 도시한다. MPTP 이외에 40㎎/㎏의 실시예17을 수용한 동물은 [3H]-CFT결합의 90%이상 회복성을 명확히 보여준다. 제 6도 내지 8도에 도시된 바와 같이, 선조체, 흑질 및 중앙전뇌속에서 티로신 하이드록실라제 (생존가능한 도파민작용 신경원의 표시)를 이뮤노스테이닝은 약제(MPTP/부형제)가 아닌 손상약제를 수용한 동물에 비해서 실시예17을 수용한 동물에서 기능성신경원의 분명하고 두드러진 회복성을 보여준다.
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 태양을 예시하지만 본 발명이 이들로 제한되는 것으로 해석해서는 안된다. 본 발명의 모든 바람직한 실시 태양이 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 모든 중합체 분자량은 평균 분자량을 의미한다. 모든 백분율은 별도의 표시가 없는 한 제조된 제형의 최종공급시스템의중량%를 기준으로 하며 총계는 모든 100중량%에 해당한다.
실 시 예
본 발명 화합물은 화학적 형질변환을 이용하는 다양한 합성서열에 의해 제조할 수 있다. 본 화합물에 대한 일반경로는 하기 반응식Ｉ에 설명되어있다. N-글리옥실프롤린유도체는 반응도식Ｉ에 나타낸 바와 같이 L-프롤린 메틸에스테르를 메틸옥살릴클로라이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 본발명 화합물에 대한 일반경로는 하기 반응도식I에 설명되어 있다. N-글리옥실프롤린유도체는 반응도식I에 나타낸 바와 같이 L-프롤린 메틸에스테르를 메틸옥살릴클로라이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 수득된 옥사메이트는 다양한 카본뉴클레오필과 반응하여 중간체 화합물을 얻을 수 있다. 그 후 이들 중간체는 다양한 알콜, 아미드, 또는 보호아미노산 잔기와 반응하여 본 발명의 프로필에스테르 및 아미드를 얻을 수 있다.
반응도식Ⅰ
실시예1
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레 이트(실시예1)의 합성.
메틸 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트의 합성. 무수염화메틸렌 중의 l-프롤린메틸에스테르하이드로클로라이드 용액(3.08g: 18.60nmol)을 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(3.92g, 38.74mmol, 2.1 당량)으로 처리한다. 형성된 질소기류하에 15분간 교반한 후에, 염화메틸렌(45mL)중의 메틸옥살릴클로라이드용액(3.20g, 26.12mmol)을 적가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1.5시간교반한다. 여과하여 고형물을 제거한후 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 조잔사를 실리카겔 칼럼(헥산중 50%에틸아세테이트로 용출)상에서 정제하여 적색오일로서 3.52g(88%)의 생성물을 얻었다. 시스-트랜스아미드로타머의 혼합물; 트랜스로타머의 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) : d 1.93 (dm, 2H) ; 2.17 (m, 2H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total) ; 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3).
메틸(2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸멘틸)-2-피롤리딘카르복실레이트의 합성.
테트라하이드로푸란(THF) 30mL중에 메틸(2S)-1-(1,2-디옥소-2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트용액 (2.35g, 10.90mmol)을 -78℃까지 냉각하고 THF중 1,1-디메틸프로필마그네슘클로라이드의 1.0M용액 14.2mL로 처리한다. 수득된 균질혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반한후, 혼합물을 포화염화암모늄(100ml)중에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 농축한다. 용매의 제거시 얻어진 조물질은 실리카겔칼럼(헥산중 25%에틸아세테이트로 용출)정제하여 무색오일로서 옥사메이트 2.10g(75%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : d 0.88 (t, 3H) ; 1.22, 1.26(s, 3H each) ; 1.75 (dm, 2H) ; 1.87-2.10 (m, 3H) ; 2.23 (m, 1H) ; 3.54 (m, 2H) ; 3.76(s, 3H); 4.52(dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
(2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘카르복실산의 합성.
메틸 (2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트 (2.10g, 8.23 mmol), 1NLiOH(15ml) 및 메탄올 (50ml)의 혼합물을 0℃에서 30분간 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 PH1까지 산성화 하고, 물로 희석하고, 염화메틸렌 100ml로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 농축하며 추가 정제가 필요없는 백색고형물 1.73g(87%)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : d 0.87 ( t, 3H) ; 1.22, 1.25 (s, 3H each) ; 1.77 (dm, 2H) ; 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H) ; 2.25 (m, 1H) ; 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3) ; 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1).
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-3,3-디메틸-1,2- 디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레 이트(실시예1)의 합성.
염화메틸렌(20ml)중에 (2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘카르복실산(600mg, 2.49mmol), 3-페닐-1-프로판올(508mg, 3.73mmol), 디사이클로헥실카르복실카르보디이미드(822mg, 3.98mmol), 캠퍼설폰산(190mg, 0.8mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(100mg, 0.8mmol)을 질소기류하에 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고형물을 제거하고 진공하에 농축시킨다. 조물질은 프래시칼럼(헥산중 25% 에틸아세테이트)으로 정제하고 무색오일의 실시예1 화합물 720mg(80%)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : d 0.84 (t, 3H) ; 1.19 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3H) ; 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.22(m, 1H); 2.64 (m, 2H); 3.47(m, 2H) ; 4.14 (m, 2H) ; 4.51 (d, 1H) ; 7.16 (m, 3H) ; 7.26 (m, 2H).
실시예1의 방법을 이용하여 다음에 예시된 실시예화합물을 얻는다.:
실시예2
3-페닐-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 80%:
1H NMR (CDCl3; 360 MHz) : d 0.86 (t, 3H) ; 1.21 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.54-2.10 (m, 5H) ; 2.10-2.37 (m, 1H) ; 3.52-3.55 (m, 2H) ; 4.56 (dd, 1H, J =3.8, 8.9) ; 4.78-4.83 (m, 2H) ; 6.27 (m, 1H) ; 6.67 (dd, 1H, J=15.9) ; 7.13-7.50 (m, 5H).
실시예3
3-(3,4,5-트리메톡실페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 61%:
1H NMR (CDCl3) : d 0.84 (t, 3H) ; 1.15 (s, 3H) ; 1.24 (s, 3H) ; 1.71 (dm, 2H) ; 1.98 (m, 5H) ; 2.24 (m, 1H) ; 2.63 (m, 2) ; 3.51 (t, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.14 (m, 2H) ; 4.52 (m, 1H) ; 6.36 (s, 2H).
실시예4
3-(3,4,5-트리메톡실페닐)-1-프로프-2-E-엔일(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소메틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 66%:
1H NMR (CDCl3) : d 0.85 (t, 3H) ; 1.22 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.50-2.11 (m, 5H) ; 2.11-2.40 (m, 1H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.85 (s, 3) ; 3.88 (s, 6H) ; 4.56 (dd, 1H) ; 4.81 (m, 2H) ; 6.22(m, 1H) ; 6.58 (d, 1H, J=16) ; 6.63 (s, 2H)
실시예5
3-(4,5-메틸렌디옥실페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 82%:
1H NMR (360MHz ; CDCl3) : d 0.86 (t, 3H) ; 1.22 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.60-2.10 (m, 5H) ; 3.36-3.79 (m, 2H) ; 4.53 (dd, 1h, J = 3.8, 8.6) ; 4.61-4.89 (m, 2H) ; 5.96 (s, 2H) ; 6.10 (m, 1H) ; 6.57 (dd, 1H, J = 6.2, 15.8) ; 6.75 (d, 1H, J=8.0) ; 6.83 (dd, 1H, J=1.3, 8.0) ; 6.93 (s, 1H)
실시예6
3-(4,5-메틸렌디옥실페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 82%:
1H NMR (360MHz ; CDCl3) : d 0.86 (t, 3H) ; 1.22 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3h) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.60-2.10 (m, 5H) ; 2.10-2.39 (m, 1H) ; 3.36-3.79 (m, 2H) ; 4.53 (dd, 1h, J = 3.8, 8.6) ; 4.61-4.89 (m, 2H) ; 5.96 (s, 2H) ; 6.10 (m, 1H) ; 6.57 (dd, 1H, J = 6.2, 15.8) ; 6.75 (d, 1H, J=8.0) ; 6.83 (dd, 1H, J=1.3, 8.0) ; 6.93 (s, 1H)
실시예8
3-시클로헥실-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 92%:
1H NMR (360MHz ; CDCl3) : d 0.86 (t, 3H) ; 1.13-1.40 (m + singlets, 9H, total) ; 1.50-1.87 (m, 8H) ; 1.87-2.44 (m, 6H) ; 3.34-3.82 (m, 2H) ;4.40-4.76 (m, 3H); 5.35-5.60 (m, 1H) ; 5.60-5.82 (dd, 1H, J =6.5, 16).
실시예9
(1R)-1,3-디펜닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 90%:
1H NMR (360MHz ; CDCl3) : d 0.85 (t, 3H) ; 1.20 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3H) ;1.49-2.39 (m, 7H) ; 2.46-2.86 (m, 2H) ; 3.25-3.80 (m, 2H) ; 4.42-4.82 (m, 1H) 5.82 (td, 1H, J = 1.8, 6.7) ; 7.05-7.21 (m, 3H) ; 7.21-7.46 (m, 7H)..
실시예10
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-푸라닐])에틸-2-피롤리딘카르복실레이트, 99%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.66-2.41 (m, 6H) ; 2.72 (t, 2H, J = 7.5) ; 3.75 (m, 2H) ; 4.21 (m, 2H) ; 4.61 (m, 1H) ; 6.58 (m, 1H) ; 7.16-7.29 (m, 5H); 7.73-7.29 (m, 5H) ; 7.73 (m, 2H).
실시예11
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-티에닐])에틸-2-피롤리딘카르복실레이트, 81%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.88-2.41 (m, 6H) ; 2.72 (dm , 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.22 (m, 1H) ; 4.64 (m, 1H) ; 7.13-7.29 (m, 6H) ; 7.75 (dm, 1H) ; 8.05 (m, 1H).
실시예13
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-페닐)에틸-2-피롤리딘카르복실레이트, 99%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.97-2.32 (m, 6H) ; 2.74 (t, 2H, J = 7.5) ; 3.57 (m, 2H) ; 4.24 (m, 2H) ; 4.67 (m, 1H) ; 6.95-7.28 (m, 5H) ; 7.51-7.64 (m, 3H); 8.03-8.09 (m, 2H).
실시예14
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 99%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.87 (t, 3H) ; 1.22 (s, 3H) ; 1.26 (s. 3H) ; 1.69 (m, 2H) ; 1.96 (m, 5H) ; 2.24 (m, 1H) ; 2.68 (m, 2H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 4.17 (m, 2H) ; 4.53 (d, 1H) ; 6.72 (m, 3H).
실시예15
3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 99%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.87 (t, 3H) ; 1.22 (s, 3H) ; 1.26 (s. 3H) ; 1.67 (m, 2H) ; 1.78 (m, 1H) ; 2.07 (m, 2H) ; 2.26 (m, 1H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.54 (m, 1H) ; 4.81 (d, 2H) ; 6.29 (dt, 1H, J = 15.9) ; 6.98 (s, 1H).
실시예16
3-(3,4,5-트리톡시페닐)-1-에틸 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 97%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.84 (t, 3H) ; 1.15 (s, 3H) ; 1.24 (s. 3H) ; 1.71(dm, 2H) ; 1.98 (m, 5H) ; 2.24 (m, 1H) ; 2.63 (m, 2H) ; 3.51 (t, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.14 (m, 2H) ; 4.52 (d, 1H) ; 6.36 (s, 2H).
실시예17
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 80%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.857 (t, 3H) ; 1.23, 1.26 (s, 3H each) ; 1.63-1.89 (m. 2H) ; 1.90-2.30 (m, 4H) ; 2.30-2.50 (m, 1H) ; 2.72 (t, 2H) ; 3.53 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.53 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.53 (dd, 1H) ; 8.45
실시예18
3-(2-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 88%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.84 (t, 3H) ; 1.22, 1.27 (s, 3H each) ; 1.68-2.32 (m. 8H) ; 2.88 (t, 2H, J = 7.5) ; 3.52 (m, 2H) ; 4.20 (m, 2H) ; 4.51 (m, 1H) ; 7.09-7.19 (m, 2H) ; 7.29 (m, 2H) ; 7.59 (m, 1H) ; 8.53 (d, 1H, J = 4.9).
실시예19
3-(4-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 91%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 6.92-6.80 (m, 4H) ; 6.28 (m, 1H) ; 5.25 (d. 1H, J = 5.7) ; 4.12 (m, 1H) ; 4.08 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.30 (m, 2H) ; 2.33 (m, 1H) ; 1.85-1.22 (m, 7H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3H) ; 0.89 (t, 3H, J = 7.5).
실시예20
3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 91%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.09-1.33 (m, 5H) ; 1.62-2.33(m, 12H) ; 2.69 (t. 2H, J = 7.5) ; 3.15 (dm, 1H) ; 3.68 (m, 2H) ; 4.16 (m, 2H) ; 4.53, 4.84(d, 1H, total) ; 7.19 (m, 3H) ; 7.29 (m, 2H).
실시예21
3-페닐-1-프로필(2S)-1-(2-테트부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 92%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.29 (s, 9H) ; 1.94-2.03 (m, 5H) ; 2.21 (m, 1H) ; 2.69 (m, 2H) ; 3.50-3.52 (m, 2H) ; 4.16 (m, 2H) ; 4.53 (m, 1H) ; 7.19 (m, 3H) ; 7.30 (m, 2H).
실시예22
3-(3-페닐)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 97%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.88 (m, 2H) ; 1.16 (m, 4H) ; 1.43-1.51 (m, 2H) ; 1.67 (m, 5H) ; 1.94-2.01 (m, 6H) ; 2.66-2.87 (m, 4H) ; 3.62-3.77 (m, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 4.86 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H).
실시예23
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 70%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.87 (m, 2H) ; 1.16 (m, 4H) ; 1.49 (m, 2H) ; 1.68 (m, 4H) ; 1.95-2.32 (m, 7H) ; 2.71 (m, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; 3.63-3.78 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 5.30 (m, 1H) ; 7.23 (m, 1H) ; 7.53 (m, 1H) ; 8.46 (m, 2H).
실시예24
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-3급-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 83%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.29 (s, 9H) ; 1.95-2.04 (m, 5H) ; 2.31 (m, 1H) ; 2.72 (t, 2H, J = 7.5) ; 3.52 (m, 2H) ; 4.18 (m, 2H) ; 4.52 (m, 1H) ; 7.19-7.25 (m, 1H) ; 7.53 (m, 1H) ; 8.46 (m, 2H).
실시예25
3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥실부틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 99%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 0.85 (t, 3H) ; 1.21, 1.26 (s, 3H each) ; 1.68-2.04 (m, 5H) ; 2.31 (m, 1H) ; 2.40 (m, 2H) ; 3.51 (m, 2H) ; 4.08 (m, 3H) ; 4.52(m, 1H) ; 7.18-7.31 (m, 10H).
실시예26
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 88%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.24-1.28 (m, 5H) ; 1.88-2.35 (m, 11H) ; 2.72 (t, 2H, J = 7.5) ; 3.00-3.33 (dm, 1H) ; 3.69 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.55 (m, 1H) ; 7.20-7.24 (m, 1H) ; 7.53 (m, 1H) ; 8.47 (m, 2H).
실시예27
3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-N-([2-티에닐]글리옥실)피롤리딘카르복실레이트, 49%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.81-2.39 (m, 6H) ; 2.72 (dm, 2H) ; 3.73 (m, 2H) ; 4.21 (m, 2H) ; 4.95 (m, 1H) ; 7.19 (m, 2H) ; 7.61 (m, 1H) ; 7.80 (d, 1H) ; 8.04 (d, 1H) ; 8.46 (m, 2H).
실시예28
3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥실부틸)-2-피롤리딘카르복실레이트, 99%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.27 (s, 9H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.44 (m, 4H) ; 3.49 (m, 1H) ; 3.64 (m, 1H) ; 4.08 (m, 4H) ; 4.53 (dd, 1H) ; 7.24 (m, 10H).
실시예29
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-시클로헥실글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트, 91%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 1.32 (m, 6H) ; 1.54-2.41 (m, 10H) ; 3.20 (dm, 1H) ; 3.69 (m, 2H) ; 4.12 (m, 4H) ; 4.52 (d, 1H) ; 7.28 (m, 10H).
실시예30
3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-티에닐)글리옥실-2-피롤리딘카르복실레이트, 75%:
1H NMR (300MHz ; CDCl3) : d 2.04 (m, 3H) ; 2.26 (m, 2H) ; 2.48 (m, 1H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.82-4.18 (m, 3H total) ; 4.64 (m, 1H) ; 7.25 (m, 11H) ; 7.76 (dd, 1H) ; 7.76 (dd, 1H) ; 8.03 (m, 1H).
필요한 치환된 알콜은 유기합성분야의 기술자에게 알려진 여러가지 방법에 의해 제조할 수있다. 반응 도식 Ⅱ에 나타난 바와 같이 알킬 또는 알데히드는 메틸(트리페닐 포스포란일리덴)아세테이트와 반응에 의해 페닐프로판올로 균질화되어 다양한 트랜스-신나메이트를 제공한다. 이들 후자는 과량의 리튬알루미늄 히드라이드와 반응에 의하거나 또는 촉매 수소화에 의한 이중결합의 환원 및 적절한 환원제에 의한 포화에스테르의 환원에 의해 포화알콜로 환원될 수 있다. 다른 방법으로, 트랜스-신나메이트는 디이소부틸알루미늄 히드리드를 사용하여 (E)-알릭알콜로환원될 수 있다.
반 응 도 식 Ⅱ
장쇄알콜은 벤질릭 및 고급알데히드의 균일화에 의해 제조할 수 있다. 이와 달리, 이들 알데히드는 상응하는 페닐아세트산과 고급산 및 페닐에틸과 고급알콜의 전환에 의해 제조할 수 있다.
아릴에스테르 예를들어 메틸 (3,3,,5-트리메톡시)-트랜스-신나메이트의 일반절차:
테트라하이드로푸란(250ml)중 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(5.0g, 25.48mmol) 및 메틸(트리페닐-포스포라닐리덴) 아세테이트(10.0g, 29.91mmol)의 용액을 하룻밤 환류시킨다. 냉각후 반웅 혼합물을 에틸아세테이트 200ml로 희서가고 물 2*200ml로 세턱하고, 건조하고, 진공농축한다. 조잔사는 살리카겔칼럼(헥산중 25%에킬아세테이트로 용출)으로 크로마토그래피하여 백색결정고형물로서 신나메이트 5.63g(88%)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : d 3.78 (s, 3H) ; 3.85 (s, 6H) ; 6.32 (d, 1H, J=16); 6.72(s, 2H); 7.59(d, 1H, J= 16).
아크릴아세테이트로부터 포화알콜, 예를들어 (3,4,5-트리메톡시)페닐프로 판올의 합성일반절차
테트라하이드로푸란(30ml)중 메틸(3,3,5-트리메톡시)-트랜스-신나메이(1.81g,
7.17mmol)의 용액을 THF(30ml)중 리튬알루미늄히드라이드(14mmol)의 용액에 교반하여 아르곤기류하에 적가한다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 75℃로 4시간 가열한다. 냉각후 2N NaOH 15ml를 조심히 첨가하고 물 50ml를 첨가하여 급냉한다. 수득된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고형물을 제거한다. 에과케이크를 에틸아세테이트로 세턱한다. 결합된 유기 분획을 물로 세척하고, 건조하고, 진공농축하고, 실리카겔칼럼(에틸아세테이트로 용출)으로 정제하여 깨끗한 오일로서 알콜 0.86g(53%)를 얻는다.
1H NMR NMR(300Mhz; CDCl3) : d 1.23 (br, 1H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.61 (t, 2H, J=7.1); 3.66 (t, 2H); 3.80 (s, 6H) ; 6.40 (s, 2H).
아크릴아세테르로부터 트랜스알릴알콜, 예를들어 (3,4,5-트리메톡시)페닐 프로프-2-(E)-엔올의 합성일반절차
톨루엔 (25ml)중 메틸(3,3,5-트리메톡시)-트랜스-신나메이트(1.35g,5.35mmol)
의 용액을 -10℃로 냉각하고 톨루엔중 디이소부틸알루미늄 히드라이드용액(1.0 M 용액 11.25ml, 11.25mmol)으로 처리한다. 반응혼합물을 0℃에서 3시간 교반한 다음 메탄올 3ml로 급냉하고 pH가 1이 될 때까지 1NHCl을 가한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추룰하고 유기상을 물로 세척하고, 건조하고, 농축한다. 헥산중 25%에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔칼럼으로 정제하여 두꺼운 오일 0.96g(80%)을 얻는다.
1H NMR NMR (360Mhz; CDCl3) : d 3.85 (s, 3H) ; 3.87 (s, 6H) ; 4.32 (d, 2H, J=5.6); 6.29 (dt, 1H, J= 15.8, 5.7), 6.54 (d, 1H, J= 15.8); 6.61 (s, 2H).
따라서, 본 발명은 여러 가지 방법으로 변화될 수 있음이 분명하다. 이러한 변화는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나는 것으로 간주되서는 않되며 이러한 모든 변형은 다음 특허청구의 범위에 포함되는 것이다.
본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대해 친화성을 갖는 신규한 신경영양성 화합물에 관계하며 본 발명 신경영양성 화합물은 일단 단백질에 결합되면 이뮤노필린 단백질과 관련된 효소 활성 및 특히 로타마제 효소 활성에 대한 강력한 억제제가 되며 따라서 신경원 재생 및 성장을 자극한다. 본 발명 화합물의 주요한 특징은 향신경활성 외에도 어떤 현저한 면역 억제 활성을 발휘하지 않는다는 것이다.

Claims (49)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 비면역억제 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 염 혹은 수화물을 포함하여 된 화합물.
    상기 식에서,
    R1은 C3-C8시클로알킬로 임의 치환된 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, C3또는 C5시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 그룹은 하나 또는 그 이상의 수소원자를 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 또는 히드록시로 임의 치환할 수 있으며, 상기 Ar1은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
    X가 산소, 황, H2, 메틸렌(CH2), 또는 H2이며;
    Y가 산소 또는 NR2이며, 여기서 R2는 수소 또는 C1-C6알킬이며; 또한,
    Z가 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, 여기서 상기 알킬쇄는 하나 또는 그 이상의 위치에서 상술한 Ar1, C3-C8시클로알킬, C1-C6직쇄 또는 비분지쇄 알킬 또는 알케닐쇄에 연결된 시클로알킬, 또는 Ar2로 치환되며, 이때 Ar2는 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 및 페닐로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 이들은 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐 옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며; 또한
    Z는 다음의 식으로된 분할편일 수도 있으며,
    상기식에서,
    R3는C3-C8시클로알킬로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬, 또는 상술한 Ar1, 및 비치환된 Ar1으로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    X2가 O 또는 NR5이며, 여기서 R5는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R4가 페닐, 벤질, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5알킬 또는 알케닐, 및 페닐로 치환된 C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    상기 식에서 Z는 다음 식으로 된 분할편을 제외한 것이고;
    X2, R1, R3, 및 R4가 상기 제 1항에서 정의된 것과 같다
  3. 제 2항에 있어서,
    R1이 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬, 2-시클로헥실, 4-시클로헥실, 2-푸란일, 2-티에닐, 2-티아졸일 및 4-히드록시부틸로 구성된 그룹중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 염이나 수화물을 포함하여 된 화합물.
    상기식에서 Z는 다음 식으로 된 분할편이고;
    상기식에서
    R3는 C3-C8시클로알킬로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 또는 상술한 Ar1, 및 비치환된 Ar1으로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    X2가 O 또는 NR5이며, 여기서 R5는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 및 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R4가 페닐, 벤질, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5알킬 또는 알케닐, 및 페닐로 치환된 C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  5. 하기 일반식으로 표시되는 비면역억제 N-글리옥실 프로릴에스테르 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 혹은 그의 수화물을 포함하여 된 화합물.
    상기식에서
    R1는 C3-C6시클로알킬로 임의 치환된 C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, 또는 2-푸릴, 2-티에닐, 및 페닐로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    X가 산소, 황으로 구성된 그룹에서 선택되며;
    Y가 산소이며; 및
    Z는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기, 이때 상기 알킬쇄는 하나 또는 그 이상의 위치에서 상술한 Ar1로 치환되며, C3-C6시클로알킬, 또는 Ar2이며, 이때 Ar1는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 또는 페닐로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 구비하며, 상기 Ar2는 2-, 3-, 또는 4-피리딜 또는 페닐로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 수소 및 C1-C4알콕시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는다.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 및 R1이 지방 친화성 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥시펜틸)-2-피롤리딘카르복실레이트;
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(4,5-디클로로페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(4,5-디클로로페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(4,5-메틸렌디옥시페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(4,5-메틸렌디옥시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-시클로헥실-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-시클로헥실-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    (1R)-1,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    (1R)-1,3-디페닐-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    (1R)-1-시클로헥실-3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    (1R)-1-시클로헥실-3-페닐-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    (1R)-1-(4,5-디클로로페닐)-3-페닐-1-프로필(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-시클로헥실)에틸-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-4-시클로헥실)부틸-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-푸란일])에틸-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-티에닐])에틸-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-티아졸일])에틸-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(1,2-디옥소-2-페닐)에틸-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    1,7-디페닐-4-헵틸 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥시펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소-4-히드록시부틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘-피롤리딘 카르복실레이트;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-페닐알라닌에틸에스테르;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-로이신에틸에스테르;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-페닐글리신에틸에스테르;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-페닐알라닌페닐에스테르;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-페닐알라닌벤질에스테르; 및 1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-이소로이신에틸에스테르로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 화합물은 3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로프-2-(E)-엔일 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-에틸-(2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(2-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(4-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-tert.-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-tert.-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-1-(2-시클로헥실-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3-(3-피리딜)-1-프로필 (2S)-N-([2-티에닐]글리옥실)피롤리딘 카르복실레이트;
    3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥실부틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트;
    3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-시클로헥실글리옥실-2-피롤리딘 카르복실레이트; 및
    3,3-디페닐-1-프로필 (2S)-1-(2-티에닐)글리옥실-2-피롤리딘 카르복실레이트로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    FKBP-형 이뮤노필린에 대해 친화성을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 FKBP-형 이뮤노필린이 FKBP-12인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    로타마제 활성을 저해할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 전술한 항 중 어느 항에 있어서,
    신경친화성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 전술한 항 중 어느 항에 있어서,
    약제에 사용하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 전술한 항 중 어느 항에 있어서,
    신경계 질환에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 전술한 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 이것의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    신경친화적인 유효량의 비면역억제 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 담체로 구성되고 상기 비면역억제 화합물이 하기 일반식으로 표시는 것을 특징으로 하는 조성물:
    여기서 R1, X, Y, 및 Z가 상기 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 15항에 있어서,
    신경친화적인 유효량의 비면역억제 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성되고 상기 비면역억제 화합물이 하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물.
    Z 및 R1이 상기 제 2항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제 15항에 있어서,
    신경친화적인 유효량의 비면역억제 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성되고, 상기 비면역억제 화합물이 하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물.
    Z가 제 4항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 15항에 있어서,
    신경친화적인 유효량의 비면역억제성 N-글리옥실 프로릴에스테르 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성되며 상기 비면역억제성 N-글리옥실 프로릴 에스테르 화합물이 하기 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물.
    여기서 R1, X, Y, 및 Z가 상기 제 5항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 15항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경성장 및 재생의 촉진, 신경계 질환의 치료 또는 신경변성의 예방을 위한것임을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    손상된 말초 신경의 성장을 자극시키기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 20항에 있어서,
    상기 신경계 질환이 말초신경 병변, 신경변성에 관련한 신경계 병변, 알쯔하이머병, 파킨손병 및 근위축성 측색경화증으로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. L-프로린 메틸 에스테르를 이에 대응하는 메틸옥살릴 클로라이드와 반응시키는 것으로 된 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 비면역억제성 화합물의 제조방법.
  24. 제 23항에 있어서,
    비면역먹제 화합물이 상기 제 5항에서 정의된 N-글리옥실 프로릴 유도체인 것을 특징으로 제조방법.
  25. 제 23항 혹은 24항에 있어서,
    제23항 혹은 24항의 생성물을 탄소 뉴클레오필과 반응시켜 중간생성 화합물을 형성하는 과정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제 25항에 있어서,
    중간생성 화합물을 알코올, 아미드 혹은 보호된 아미노산 잔류물과 ㅂ반응시키는 과정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제 23항 내지 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중간생성 화합물은 하기의 식으로 표현되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기 식에서 R1이 상기 제 1항에서 정의된 바와 같고 Z가 H이다.
  28. 일반식 Y-Z으로 표시되는 화합물을 하기 식의 화합물과 결합시키는 것을 포함하는 제1항 내지 14항 중 어느 한에 따른 비면역억제성 화합물의 제조방법:
    상기 식에서 R1, Y, 및 Z가 상기 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  29. 실질적으로 상술한 바와 같은 비면역억제성 화합물.
  30. 실질적으로 상술한 바와 같은 약제학적 조성물.
  31. 실질적으로 상술한 바와 같은 제조방법.
  32. 하기 일반식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서 R1는
    - C3-C8시클로알킬로 임의 치환된 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹,
    - C3또는 C5시클로알킬,
    - C5-C7시클로알케닐, 이때 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 그룹은 C1-C4알킬, C1-C4알케닐, 또는 히드록시로 임의 치환될 수 있으며,
    - 또는 Ar1, 이때 Ar1은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일, 3-인돌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되며, 이들은 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
    X가 산소 또는 황이며;
    Y가 산소 또는 NR2이며, 여기서 R2는 수소 또는 C1-C6알킬이며; 또한,
    Z가 수소이다.
  33. 제 32항에 있어서,
    하기 일반식으로 된 화합물.
    이때 Z가 수소이다.
  34. 제 33항에 있어서,
    R1이 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬, 2-시클로헥실, 4-시클로헥실, 2-푸란일,2-티에닐, 2-티아졸일 및 4-히드록시부틸로 구성된 그룹중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 32항에 있어서,
    하기 일반식으로된 화합물.
    이때 Z가 수소이다.
  36. 하기 일반식으로된 N-글리옥실 프로릴 에스테르 화합물
    상기식에서 R1는 시클로알킬로 임의 치환된 C1-C9직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 그룹, 혹은 2-푸릴, 2-티에닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 그룹이고;
    X가 산소 및 황으로 구성된 그룹에서 선택되며;
    Y가 산소; 및
    Z가 수소이다.
  37. 제 32항 내지 36항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 지방친화성 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 32항에 있어서,
    (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(1,2-디옥소-2-시클로헥실)에틸-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(1,2-디옥소-4-시클로헥실)부틸-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-푸란일])에틸-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-티에닐])에틸-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(1,2-디옥소-2-[2-티아졸일])에틸-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(1,2-디옥소-2-페닐)에틸-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(3,3-디메톡시-1,2-디옥소-4-히드록시부틸)-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복사마이드;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-페닐알라닌;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-로이신;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-페닐글리신;
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-페닐알라닌; 및
    1-[1-(3,3)-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-L-프롤린]-L-이소로이신로 구성된 그룹중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 36항에 있어서,
    (2S)-1-(3,3-디메틸-1,2-디옥소펜틸)-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(2-tert.-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(2-tert.-부틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-1-(2-시클로헥실에틸-1,2-디옥소에틸)-2-피롤리딘 카르복실산;
    (2S)-N-([2-티에닐]글리옥실)피롤리딘 카르복실산; 및
    (2S)-1-시클로헥실글리옥실-2-피롤리딘 카르복실산으로 구성된 그룹중에서 선택된 것을 특징으로 하는 N-글리옥실 프로릴에스테르 화합물.
  40. (2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘 카르복실산으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. L-프로린 메틸 에스테르를 이에 대응하는 메틸옥살릴 클로라이드와 반응시키는 것으로 된 제 32항 내지 40항 중 어느 한 항에 따른 비면역억제성 화합물의 제조방법.
  42. 제 41항에 있어서,
    상기 화합물이 상기 제 36항에 정의된 바와 같이 N-글리옥실 프로릴 유도체임을 특징으로 하는 화합물의 조제방법.
  43. 제 41항 또는 42항에 있어서,
    제 41항 또는 42항의 생성물을 탄소 뉴클레오필과 반응시켜 중간생성 화합물을 형성하는 과정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  44. 제 41항 또는 42항에 있어서,
    제 41항 또는 42항의 생성물을 리튬 수산화물과 반응시키는 과정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  45. 제 32항 내지 40항 중 어느 한 항에 있어서,
    메탄올의 존재하에서 N-글리옥실 프로릴 메틸에스테르를 리튬 수산화물과 반응시키는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  46. 제 41항 내지 45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 제 40항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조방법.
  47. 메틸 (2S)-1-(1,2-디옥소-3,3-디메틸펜틸)-2-피롤리딘 카르복실레이트, 리튬
    수산화물 및 메탄올을 혼합하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제40항에 따른 화합물의 합성방법.
  48. 실질적으로 상술한 바와 같은 비면역억제성 화합물.
  49. 실질적으로 상술한 바와 같은 방법.
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