DK176169B1 - Anvendelse af ikke-immunosuppresiv neutrofisk forbindelse til fremstilling af medikament - Google Patents

Anvendelse af ikke-immunosuppresiv neutrofisk forbindelse til fremstilling af medikament Download PDF

Info

Publication number
DK176169B1
DK176169B1 DK199601257A DK125796A DK176169B1 DK 176169 B1 DK176169 B1 DK 176169B1 DK 199601257 A DK199601257 A DK 199601257A DK 125796 A DK125796 A DK 125796A DK 176169 B1 DK176169 B1 DK 176169B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
propyl
pyrrolidinecarboxylate
dioxopentyl
dimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
DK199601257A
Other languages
English (en)
Other versions
DK125796A (da
Inventor
Joseph P Steiner
Gregory S Hamilton
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/479,436 external-priority patent/US5614547A/en
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
Publication of DK125796A publication Critical patent/DK125796A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK176169B1 publication Critical patent/DK176169B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 176169 B1
Titel: Anvendelse af ikke-immunosuppresiv neutrofisk forbindelse til fremstilling af me-5 dikament
BAGGRUND FOR OPFINDELSEN
1. Opfindelsens område 10
Denne opfindelse angår anvendelsen af ikke-immunosuppresive, neurotrofiske forbindelser til fremstilling af et medikament til fremme af neuronal vækst og regeneration, til behandling af neurologiske lidelser eller til at forhindre neurodegeneration. Forbindelserne har en affinitet til FKBP-type immunophiliner, og er anvendelige som inhibitorer 15 af enzymaktiviteten i tilknytning til immunophilinproteiner, og især inhibitorer af peptidyl-prolylisomerase- eller rotamase-enzymaktivitet.
2. Beskrivelse af kendt teknik
Benævnelsen immunophilin henviser til et antal proteiner, der tjener som 20 receptorer for de vigtigste immunosuppressive medikamenter, cyclosporin A (CsA), FK506 og rapamycin. Kendte klasser af immunophiliner er cyclophiliner og FK506 bindingsproteiner, som fx. FKBP. Cyclosporin A bindes til cyclophilin, medens FK506 og rapamycin bindes til FKBP. Disse immunophilin -medikamentkomplekser danner grænseflade med et varieret antal intracellula-25 re signaltransduktionssystemer, især i immunsystemet og nervesystemet.
Immunophiliner er kendte for at have peptidyl-prolylisomerase- (PPIase) eller rotamase-enzymaktivitet. Det er blevet bestemt, at rotamaseaktivitet spiller en rolle i katalyseringen af interkonversionen af cis- og trans- isomererne af immunophilinproteiner.
30 Immunophiliner blev oprindeligt opdaget og undersøgt i immun væv. Det blev indledningsvis postuleret af fagfolk, at inhibering af immunophilin-rotamaseaktiviteten fører til inhibering af T-celleproliferationen, hvorved den immunosuppressive virkning, som hæmmes af immunosuppressive medikamenter, som fx. cyclosporin A, FK506 og rapamycin, blev fremkaldt. Yderligere 35 undersøgelser bar vist, at inhibering af rotamaseaktiviteten, i og af sig selv, ikke er tilstrækkelig til immunosuppressivum aktivitet. Schreiber et al. Science 1990, 250, pp. 556-559. Det er blevet påvist, at immunophilin- 2 DK 176169 B1 medikamentkomplekser vekselvirker med ternære proteintargets som deres virkeområde. Schreiber et al., Cell 1991, vol. 66, pp. 807-815. I tilfældet med FKBP-FK506 og FKBP-CsA bindes medikament-immunophilinkomplekserne til enzymet calcineurin, under inhibering af T-cellereceptorsignalering, hvilket 5 fører til T-celleproliferation. Ligeledes vekselvirker komplekset af rapamycin og FKBP med RAFT1/FRAP proteinet og inhiberer signalering fra IL-2 receptoren.
Immunophiliner er blevet påvist med høje koncentrationer i centralnervesystemet. Immunophiliner forekommer 10-50 gange hyppigere i centralner-10 vesystemet end i immunsystemet. I neurale væv påvirker immunophiliner til syneladende neural procesudvidelse, nitrogenoxidsyntese og neurotransmitterafgivelse.
Det er blevet påvist, at picomolære koncentrationer af et immunosuppres-sivum, som fx. FK506 og rapamycin, stimulerer neuritudvækst i PC12 celler og 15 sensoriske nerver, nemlig DorsalRod Ganglieceller (DRG). Lyons et al., Proc. of
Natl. Acad. Sci., 1994 vol. 91, pp. 3191-3195. I heldyrs-eksperimenter har FK506 vist sig at stimulere nerveregeneration efter facialnervebeskadigelse og resulterer i funktionel helbredelse i dyr med ischias-nervelæsioner.
Det er på overraskende måde blevet påvist, at medikamenter med en stor 20 affinitet til FKBP er kraftigt virkende rotamaseinhibitorer, hvilket medfører e n neurotrofisk virkning. Lyons et al. Disse resultater foreslår brugen af immuno· suppressiva ved behandling af forskellige perifere nervelidelser og forstærkning af neurongenvæksten i centralnervesystemet (CNS). Undersøgelser har vist, at neurodegenerative lidelser, som fx. Alzheimer's sygdom, Parkinson's 25 sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (ALS), kan fremkomme som følge af tab eller nedsat tilgængelighed af en neurotrofisk substans, som er specifik for e n særlig population af neuroner, som er påvirket af lidelsen.
Der er blevet identificeret adskillige neurotrofiske faktorer, som påvirker specifikke neuronpopulationer i centralnervesystemet. For eksempel har det 30 været antaget, at Alzheimer's sygdom er resultatet af en mindskelse eller tab af nerve vækstf aktor (NGF). Det er således blevet foreslået at behandle Alzheimer's patienter med eksogen nervevækstfaktor eller andre neurotrofiske proteiner, som fx. hjerneafledt nervefaktor (BDNF), gliøst afledt nervefaktor, ciliær neurotrofisk faktor og neurotropin-3 med henblik på at forbedre overlevelse af 35 degenererende neuronpopulationer.
Klinisk anvendelse af disse proteiner i forskellige neurologiske sygdomsstadier hæmmes af vanskeligheder ved levering og biotilgængelighed for store proteiner til nervesystemmålene. Omvendt er immunosuppressive medikamen 3 DK 176169 B1 ter med neurotrofisk aktivitet relativt små og udviser god biotilgængelighed og specificitet. Når de imidlertid gives kronisk, frembyder immunosuppressiva et antal potentielt alvorlige bivirkninger, herunder nephrotoxicitet, som fx.
I svækkelse af den glomerulære filtration og irreversibel interstitial fibrose | 5 (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162); neurologiske udfald, som fx. ufri villige rystelser eller non-specifik cerebral angina, som fx. ikke-1 okali seret hovedpine (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861); og vaskulær hypertension med komplikationer, som fremkommer deraf (Kahan et al., 1989 N. Engl.
J. Med. 321: 1725).
10 For at forhindre bivirkninger i tilknytning til brug af de immunosup pressive forbindelser tilvejebringer den foreliggende opfindelse non-immunosuppressive forbindelser, som indeholder småmolekylære FKBP-rotamaseinhibitorer til fremme af neuronvækst og regeneration i forskellige neuropatologiske situationer, hvor neuronheling kan lettes, herunder perifer j I 15 nervebeskadigelse ved fysisk beskadigelse eller sygdomstilstande, som fx. dia- j betes, fysisk beskadigelse af centralnervesystemet (rygmarv og hjerne) hjer- ! nebeskadigelse i forbindelse med slagtilfælde, og til behandling af neurologiske syg4omme i forbindelse med neurodegeneration, herunder Parkinson's sygdom, Alzheimer's sygdom og amyotrofisk lateral sklerose.
20
SAMMENFATNING AF OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af en klasse af neurotro-fiske forbindelser, som har en affinitet til FKBP-type immunophiliner. Når de først er bundet til dette protein, er de neurotrofiske forbindelser kraftigt vir- 25 kende inhibitorer af enzymaktiviteten i forbindelse med immunophilinprotei- ner og især rotamase-enzymaktiviteten, hvorved neuronal regeneration og udvækst stimuleres. Et afgørende kriterium ved forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er, at de ikke udøver nogen signifikant immunosuppressiv aktivitet ud over deres neurotrofiske aktivitet.
Forbindelse til anvendelsen ifølge denne opfindelse er en neurotrofisk forbindelse med formlen: \A °
X
Ri 4 DK 176169 B1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf, hvor Ri er en ligekædet eller forgrenet Ci-Cs-alkyl- eller (C2-C6)-alkenylgruppe, som eventuelt er substitueret med C3-C8-cycloalkyl, 5 - C3- eller C5-cycloalkyl, C5-C7-cycloalkenyl, hvor de anførte alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalke-nylgrupper eventuelt er substitueret med CVC^alkyl, alkenyl med op til 4 C-atomer eller hydroxy, eller Αη, hvor Ar, udvælges fra gruppen, som består af 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-10 indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4- pyridyl og phenyl, som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet CrC6-alkyl eller alkenyl med op til 6 C-atomer, CrC4-alkoxy ^ eller alkenyloxy med op til 4 C-atomer, phenoxy, benzyloxy og amino; X er oxygen eller svovl; Y er oxygen eller NR2, hvor R2 er hydrogen eller Ci-Ce-alkyl; og Z er er ligekædet eller forgrenet C2-C6-alkyl eller -alkenyl, hvor alkylkæden er substi-2 g tueret i en eller flere positioner med Ar, som defineret ovenfor, C3-C8-cycloalkyl, . .
C3-C8-cycloalkyl forbundet ved hjælp af en ligekædet eller forgrenet Ci-C6-alkyl-eller alkenylkæde med op til 6 C-atomer eller
Ar2, hvor Ar2 udvælges fra gruppen, som består af 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-2 5 furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl og phenyl, som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet Ci-C6-alkyl eller alkenyl med op til 6 C-atomer, C,-C4-alkoxy eller alkenyloxy med op til 4 C- atomer, phenoxy, benzyloxy og amino; eller af en forbindelse valgt blandt grup- 30 pen bestående af 3-(4,5-methylenedioxyphenyl)-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinecarboxylate, 3-(4,5-methylenedioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidinecarboxylate, 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-cyclohexyl)ethyl-2-pyrrolidinecarboxylate, 35 og 1,7-diphenyl-4-heptyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinecarboxylate, 5 DK 176169 B1 til fremstilling af et medikament til fremme af neuronal vækst og regeneration, til behandling af neurologiske lidelser, eller til at forhindre neurodegeneration.
Ved en foretrukken anvendele ifølge opfindelen er medikamentet til stimulering af ud-^ væksten af beskadigede, perifære nerver, og i endnu en anvendelse ifølge opfindelsen er den neurologiske lidelse udvalgt fra gruppen bestående af perifere neuropatier og neurologiske patologier i forbindelse med neurodegeneration. I endnu nogle anvendelser ifølge opfindelsen er de neurologiske lidelser Alzheimer’s sygdom, Parkinson’s sygdom eller Amyotrofisk Lateral Sclerose.
Ved en anvendele ifølge opfindelsen er en vilkårlig af de ovennævnte forbindelser Z og Rt lipophile grupper.
15 Ved en foretrukket forbindelse til anvendelsen ifølge krav 9 er en neurotrofisk forbin delse med formlen: 9y%· yv
V
2 5 eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf, hvor R/ er en ligekædet eller forgrenet Ct-Cg-alkyl- eller (C2-C6)-alkenylgruppe, som eventuelt er substitueret med C3-C8-cycloalkyl, C3- eller C5-cycloalkyl, 30 C5-C7-cycloalkenyl, hvor de anførte alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloaike-nylgrupper eventuelt er substitueret med Ci-C4-alkyl, alkenyl med op til 4 C-atomer eller hydroxy, eller An, hvor An udvælges fra gruppen, som består af 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-^ indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4- pyridyl og phenyl, og som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet C1-C6-alkyl eller alkenyl med op til 6 C-atomer, Ct-C4-alkoxy eller alkenyloxy med op til 4 C-atomer, phenoxy, benzyloxy og amino; Z er DK 176169 B1 ligekædet eller forgrenet C2 , hvorved alkylkæden er substitueret i en eller flere positior 5ret ovenfor, C3-Ce-cycloalkyl, 5 - C3-C8-cycloalkyl forbundet ved hjælp af en ligekædet eller forgrenet Ci-Ce-alkyl- eller alkenylkæde med op til 6 C-atomer eller
Ar2, hvor Ar2 udvælges fra gruppen, som består af 2-iondolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl eller phenyl, og som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som 0 består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet CrCV
alkyl eller alkenyl med op til 6 C-atomer, Ci-C4-alkoxy eller alkenyloxy med op til 4 C-atomer, phenoxy, benzyloxy og amino.
Endnu en anden anvendelse ifølge opfindelsen angår en forbindelse som L5 anført i krav 9, hvor R, udvælges fra gruppen, som består af ligekædet eller forgrenet 0,-0, alkyl, 2-cyclohexyl, 4-cyclohexyl, 2-furanyl, 2-thienyl, 2-thiazolyl og 4-hydroxybutyl.
Med opfindelsen foreslås en yderligere anvendelse af en N- glyoxylprolylester som anført i krav 11 og en forbindelse som anført i krav 14. ...
20 Særligt foretrukne neurotrofiske N-glyoxylprolylester-forbindelser iføl ge krav 11 udvælges fra gruppen, som består af: 3-(2,5-dimethoxyphenyJ)-l-propyI(2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidincarboxylat, 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-l-prop-2-(E)-enyl(2S)-l(3,3-dimethyl-l,2-25 dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-ethyI(2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3- (3-Pyridyl) -l-propyl(2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyI) -2- pyrrolidincarboxylat, jq 3-(2-Pyridyl) -l-propyl(2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2- pyrrolid in carboxyl at, 3-(4-Pyridyl) -l-propyl(2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2- pyrrolidincarboxylat, 3-phenyl-l-propyl (2S)-1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl). -2-^ pyrrolidincarboxylat, 3-phenyl-l-propyl(2S)-l-(2-cyclohexy lethyl-1,2-dioxoethyl)-2 pyrrolidincarboxylat, 7 DK 176169 B1 3*(3-py ridy l)-l-propyl(2S)-l-(2-cyclohexylethyl-l,2-dioxoethy 1)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-pyridy 1) -l-propyl(2S)-l-(2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, s 3,3-diphenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-pyridyl) -lpropyl(2S)-l-(2-cyclohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-Pyridyl)-l-propyl(2S)-N-([2-thienyl] glyoxyl)pyrrolidincarboxylat, io 3,3-Diphenyl-l-propyl(2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl)-2 pyrrolidincarboxylat, 3.3- Diphenyl-l-propyl (2S) -l-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat, og 3.3- Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (2-thienyl) gIyoxyI-2-pyrrolidincarboxylat.
15 KORT BESKRIVELSE AF TEGNINGERNE
Fig. 1 er et fotomikrografi af dorsale rodganglier .i kylling, der er behandlet med forskellige koncentrationer af eksempel 17 som angivet. Fig. 1 viser, at eksempel 17 ifølge den foreliggende opfindelse effektivt fremmer neu-2o ritudvæksten i sensoriske neuronale kulturer. Eksplanterede kulturer, som var isoleret fra embryonisk dag 9-10 dorsale rodganglier i kylling, blev behandlet med forskellige koncentrationer af eksempel 17 som angivet. 48 timer senere blev neuri tantal let med en længde større end én DRG eksplantation kvantificeret. Antallet af neuritter, som kom til udtryk i ubehandlede DRG’er, blev trukket 25 fra neuritantallet af prøver, som var behandlet med eksempel 17, for at give den eksempel 17-afhængige specifikke neuritudvækst. Der fremvises mikrogra-fier af DRG’er, som er behandlet med eksempel 17, samt kvantitativ dosis-• afhængig neuritudvækst, som er fremkaldt af eksempel 17.
Fig. 2 er en kurve, som viser kvantificeringen af neuritudvækst i dorsale 30 rodganglier i kylling, der er behandlet med .forskellige koncentrationer af ek sempel 17 som angivet. Fig. 2 viser, at eksempel 17 ifølge den foreliggende opfindelse effektivt fremmer neuritudvæksten i sensoriske neuronale kulturer. Eksplanterede kulturer, som var isoleret fra embryonisk dag 9-10 dorsale rod-ganglier i kylling, blev behandlet med forskellige koncentrationer af eksempel 3s 17 som angivet. 48 timer senere blev neuritantallet med en længde større end en DRG eksplantation kvantificeret. Antallet af neuritter, som kom til udtryk i ubehandlede DRG’er, blev trukket fra neuritantallet af prøver, som var be- 8 DK 176169 B1 handlet med eksempel 17, for at give den eksempel 17-afhængige specifikke neuritudvækst. Kvantitativ dosis-afhængig neuritudvækst, som blev fremkaldt af eksempel 17, fremvises.
Fig. 3 er et fotomikrografi af ischiasnervesnit i rotter. Fig. 3 viser, at ek-s sempel 1 ifølge den foreliggende opfindelse fremmer neuronal regeneration følgende efter læsioner på ischiasnerven. Ischiasnerver fra 150 g Sprague-Dawley hanrotter blev knust på højde med hofterne. Eksempel 1 (30 mg/kg s.c.), Inaktive (30 mg/kg s.c.) eller intralipidvehikel blev givet én gang dagligt i de næste 21 dage. Dyrene blev aflivet, ischiasnerverne fjernet, og nervesegmen -ίο ter, som var 2 mm distale i forhold til knusningsstedet, blev skåret fra og farvet med Holmes sølvfarve (for at vurdere axonantallet) og Luxol ægte blåt (for at vurdere remyelinationen). Mikrografierne viser ischiasnervesnit fra skinopererede rotter, vehikelbehandlede læderede dyr, behandlet med eksempel 1 og Inactive ved 630x forstørrelse, fire dyr pr. gruppe, is Fig. 4 er en kurve med [3H]-CFT binding pr pg af striatal membranprotein.
Fig. 4 viser, at neuroimmunophilin-ligander ifølge den foreliggende opfindelse fremmer helbredelsen af dopaminneuroner ..følgende efter MPTP-behandlingen af mus. CD1 mus (25 g) blev behandlet dagligt med 30 mg/kg MPTP (i.p.) i 5 dage.
Dyrene blev også behandlet dagligt med intralipidvehikel, eksempel 1 (100 20 mg/kg s.c.) eller eksempel 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c., som angivet) samtidigt med MPTP, og det fortsatte i yderligere 5 dage. Efter 18 dage blev musene aflivet, striata fra 5 dyr pr. gruppe blev samlet og bearbejdet til et vasket membran-præparat. [3H]-CFT’s binding til disse stribede membranpræparater af forskellige grupper blev kvantificeret for at bestemme dopamin-transportniveauerne 25 på levedygtige nerveender. Binding ved tilstedeværelse af 10 μΜ umærket CFT
tilvejebragt ved en vurdering af ikke-specifik binding, som blev trukket fra den samlede binding til kvantitativt specifikt bundet [3H]-CFT. Bindingen blev normaliseret til proteinindholdet i de striatale membraner fra hver forsøgsgruppe. Frontal- og sagittalhjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr 30 blev farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere et striatalt, medialt forhjernebundt med axonale og nigrale niveauer af TH, som er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner.
Fig. 5 er et søjlediagram over [3H)-CFT, som er afsat til 200 pg membran-protein. Fig. 5 viser, at neuroimmunophilin-ligander ifølge den foreliggende 35 opfindelse fremmer helbredelse af dopaminneuroner følgende efter MPTP- behandling af mus i henhold til den fremgangsmåde, som er beskrevet i fig. 4.
9 DK 176169 B1
Fig. 6 er et fotomikrografi, ved 630x forstørrelse, af frontal- og sagittal-hjernesnit. Fig. 6 viser hjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr, som er farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere striatale niveauer for TH, der er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner, s Fig. 7 er et fotomikrografi, ved 50x forstørrelse, af frontal- og sagittal- hjernesnit. Fig. 7 viser hjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr, der er farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere nigrale niveauer af TH, der er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner.
Fig. 8 er et fotomikrografi, ved 400x forstørrelse, af frontal- og sagittal-10 hjernesnit. Fig. 8 viser hjernesnit fra MPTP- og medikamentbehandlede dyr, der er farvet med anti-tyrosin-hydroxylase (TH) Ig for at kvantificere et medi-alt forhjernebundt med axonale niveauer af TH, der er et tegn på funktionelle dopaminerge neuroner.
is DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Den nye anvendelse ifølge denne opfindelse er neurotrofiske forbindelser med forholdsvis små molekyler i forhold til andre kendte forbindelser, som binder til FKBP-type immunophiliner, som fx. rapamycin, FK506, og cyclosporin.
De neurotrofiske forbindelser, som anvendes ifølge denne opfindelse, har 20 en affinitet til de FK506 bindende proteiner, som fx. FKBP-12. Når de neurotrofiske forbindelser bindes til FKBP, er det blevet konstateret, at de uventet hæmmer prolyl- peptidyl cis-trans-isomeraseaktiviteten eller rotamase-aktiviteten i det bindende protein og stimulerer neuritvæksten, medens de ikke udviser e n ‘ immunosuppressiv virkning.
25 Denne opfindelse angår især en ny anvendelse af klassen af neurotrofiske forbindelser, som er repræsenteret ved formlen: 0
Ri eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf, hvor 10 DK 176169 B1 R1t X, Y og Z har de i krav 1 anførte betydninger.
5 Foretrukne forbindelser har den følgende formel: flT V\ 0 k' eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf, hvor 15 - Rv og Z' har de i krav 9 anførte betydninger.
Foretrukne neurotrofiske N-glyoxylprolylester-forbindelser til anvendelsen ifølge opfindelsen har formlen:
O
25 R1 " eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf, hvor R/' og Z" har de i krav 11 anførte betydninger.
30 35 11 DK 176169 B1
Forbindelserne, som anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, findes som stereoisomere former, enten enantiomerer eller diastereoisomerer. Stereokemien ved position 1 (formel 1) er R eller S, med S foretrukket. Enantiomerer, den racemiske form og diastereoisomere blandinger hører inden for opfindelsens rammer. Enantiomerer samt diastereoisomerer kan adskilles ved hjælp af fremgangsmåder, som er kendte for fagfolk.
Det er kendt, at imraunophiliner, som fx. FKBP, fortrinsvis genkender peptidsubstrater, som indeholder Xaa-Pro-Yaa enhederer, hvor Xaa og Yaa e r lipofile aminosyrerester. Schreiber et al. 1990 J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison and Stein, 1990 Biochemistry, 29, 3813-3816. Således modificerede prolyl-peptidomimetiske forbindelser, som bærer lipofile substituenter, bør binde med høj affinitet til den hydrofobe kerne i det FKBP-aktive site og hæmme dets ro-tamase-aktivitet.
Foretrukne forbindelser til anvendelsen ifølge den foreliggende opfindelse omfatter R, grupper, som ikke er stereokemisk voluminøse i forhold til den kendte form og størrelse på den hydrofobe kerne i det FKBP-aktive site. Meget store og/eller højsubstituerede R, grupper ville binde med mindre affinitet til det FKBP-aktive site.
12 DK 176169 B1
Foretrukne forbindelser til anvendelsen ifølge opfindelsen omfatter.
3-phenyl- 1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 3-phenyl-l-prop-2- (E) -enyl (2S) -l- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-s pyrrolidincarboxylat, 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrroIidincarboxylat, 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) 1- (3,3-dimethyI-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, ίο 3- (4,5-methylendioxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3- (4,5-methylendioxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 3-cyclohexyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-15 pyrrolidincarboxylat, 3-cyclohexyl-l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) - 2-pyrrolidincarboxylat, (IR) -1,3-diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 20 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-[2-furanyl]) ethyl-2-pyrrolidin- carboxylat, 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-[2-thienyl]) ethyI-2-pyrrolidin-carboxylat, 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-[2-thiazolyl)) . ethyl-2-pyrrolidin-25 carboxylat, 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-phenyl) ethyl-2-pyrrolidin- carboxylat, 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 30 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2- dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrro-35 lidincarboxylat, 3- (2-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 13 DK 176169 B1 3- (4-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrro- lidincarboxylat, 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro-lidincarboxylat, 5 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro- lidincarboxylat, 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-cyclohexylethyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro-lidincarboxylat, 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexylethyl-l,2-dioxoethyl) -2- 10 pyrrolidincarboxylat, 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro- lidincarboxylat, 3.3- diphenyl-l-propyI (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrro-lidincarboxylat, is 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro- lidincarboxylat, ...
3- (3-Pyridyl) -l-propyl (2S) -N- ([2-thienyl] glyoxyl) pyrrolidincarboxylat, 3.3- Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl) -2-20 pyrrolidincarboxylat, 3.3- Diphenyl-l-propyl (2S) -l-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat, 3.3- Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (2-thienyl) glyoxyl- 2-pyrrolidin-carboxylat.
Særligt foretrukne neurotrofiske N-glyoxylprolylester-forbindelser ud-25 vælges fra gruppen, som består af: 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo-pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 30 2- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) -1-ethyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 3- (3-Pyridyl) -l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 3- (2-Pyridyl) -l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrro-35 lidincarboxylat, 3- (4-Pyridyl) -l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 14 DK 176169 B1 3-phenyI-l-propyl (2S) -1- (2-tert*butyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidin- carboxylat, 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-cycIohexylethyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro- lidincarboxylat, 5 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl) -2- pyrrolidincarboxylat, 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro- lidincarboxylat, 3.3- diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrro-10 lidincarboxylat, 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrro- lidincarboxy lat, 3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -N- ([2-thienyl] glyoxyl) pyrrolidincarboxy- lat, 15 3,3-Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimetbyl-l,2-dioxobutyl) -2-pyrrolidin- carboxylat, 3.3- Diphenyl-l-propyl (2S) -l-cyciohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat og 3.3- DiphenyI-l-propyI (2S) -1- (2-thienyl) glyoxyl-2-pyrroIidin-20 carboxylat.
Forbindelserne til anvendelsen ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes i form af salte, som er afledt af uorganiske eller organiske syrer og baser. De følgende er indeholdt i sådanne syresalte: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfatbutyrat, citrat, kamferat, kamfersul-25 fonat, cyclopentanpropionat, digluconat, dodecylsulfat, ethansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glycerophosphat, hemissulfat-heptanoat, hexanoat, hydrochlo-rid, hydrobromid, hydroiodid, 2-hydroxyethansulfonat, lactat, maleat, methansulfonat, 2-naphthalensulfonat, nicotinat, oxalat, paraoat, pectinat, pro-pionat, succinat, tartrat, thiocyanat, tosylat og undecanoat. Basesalte omfatter 30 ammoniumsalte, alkalimetalsalte, som fx. natrium- og kaliumsalte, jordalkali- metalsalte, som fx. calcium- og magnesiumsalte, salte med organiske baser, som fx. dicyclohexylaminsalte, N-methyl-D-glucamin og salte med aminosyrer, som fx. arginin, lysin og så videre. De basiske nitrogenholdige grupper kan også kvaterniseres med sådanne stoffer som lavere alkylhalogenider, som fx.
35 methyl-, ethyl-, propyl- og butylchlorid, -bromider og -iodider; dialkylsulfater som dimethyl-, diethyl-, dibutyl- og diamylsulfater, langkædede halogenider, som fx. decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylchlorider, -bromider og -iodider, DK 176169 B1 ^ ------ --- i 15 aralkylhalogenider som benzyl- og phenethylbromider og andre. Der opnås derved vand- eller olieopløselige eller dispergerbare produkter.
De neurotrofiske forbindelser, som anvendes ifølge denne opfindelse, kan periodisk administreres til en patient, som gennemgår en behandling for neu-s rologiske lidelser eller af andre grunde, hvorved det er ønskeligt at stimulere neuronal regeneration og vækst, som fx. i forskellige perifere neuropatiske og neurologiske lidelser i forbindelse med neurodegeneration. Forbindelserne kan også gives til andre pattedyr end mennesker til behandling af forskellige neurologiske lidelser hos pattedyr.
10 Forbindelserne, som anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, er kraftigt virkende inhibitorer af rotamase-aktivitet og har en udmærket grad af neurotrofisk aktivitet. Denne aktivitet er nyttig ved stimulering af beskadigede neuroner, fremme af neuronal regeneration, forhindring af neurodegenerati-on og i behandlingen af adskillige neurologiske lidelser, som er kendte for at is blive sat i forbindelse med neuronal degeneration og perifere neuropatier. De neurologiske lidelser, som kan behandles, omfatter, men er ikke begrænset til: trigeminal neuralgi, glossopharyngeal neuralgi, Bell's Parese, myasthenia gravis, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv muskelatrofi, progressiv bulbærarvet muskelatrofi, brokdannede, bristede eller fremfaldne in- 20 vertabrae discus syndromer, cervikal spondylosis, plexussygdomme, torakale udgangsdestruktionssyndromer, perifere neuropatiske sygdomme, som fx. e r fremkaldt af bly, dapson, blodmider, profyria eller Gullain-Barre syndrom, Alzheimer's sygdom og Parkinson's sygdom.
Til disse formål kan forbindelserne ved anvendelsen ifølge den forelig-25 gende opfindelse, gives oralt, parenteralt, ved hjælp af indåndingsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et indopereret reservoir i doseringssammensætninger, som indeholder almindelige ikke-toksiske farmaceutisk acceptable bærere, adjuvanser og vehikler. Udtrykket parenteral som anvendt her omfatter subkutane, intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale, intra-30 tekale, intraventrikulære, intrasternale og intrakranielle injektions- eller in fusionsteknikker.
For at være effektivt terapeutisk som centralnervesystemmål bør immu-nophilin-medikamentkomplekset let gennemtrænge blodhjernebarrieren, når det gives perifert. Forbindelser, som skal anvendes ifølge denne opfindelse, og 35 som ikke kan gennemtrænge blodhjernebarrieren, kan gives effektivt ad in- traventrikulær vej.
16 DK 176169 B1
De farmaceutiske sammen sætninger kan være i form af et sterilt indsprøjteligt præparat, for eksempel som en steril indsprøjtelig vandig eller olie agtig suspension. Denne suspension kan sammensættes ifølge kendte teknikker ved anvendelse af egnede dispergerings- eller befugtningsmidier og suspende-5 ringsmidler. Det sterile indsprøjtelige præparat kan også være en steril ind sprøjtelig opløsning eller suspension i et ikke-toksisk parenteralt acceptabelt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, for eksempel som en opløsning i 1,3-butandiol. Til de acceptable vehikler og opløsningsmidler, som kan anvendes, hører vand, Ringer's opløsning og isotonisk natriumchloridopløsning. Derud-ίο over anvendes der i almindelighed sterile, faste olier som opløsningsmiddel eller suspenderingsmedium. Til dette formål kan der anvendes enhver ikke inficeret fast olie, herunder syntetiske mono- eller diglycerider. Fedtsyrer, som fx.
oliesyre og dets glyceridderivater finder anvendelse ved fremstillingen af indsprøjtningsmidler, olivenolie eller ricinus olie, især i deres polyoxyethylerede is udgaver. Disse olieopløsninger eller -suspensioner kan også indeholde et lang-kædet alkoholfortyndingsmiddel- eller - dispergeringsmiddel.
- - Forbindelserne kan ved anvendelsen ifølge opfindelsen for eksempel gives oralt i form af kapsler eller tabletter eller som en vandig suspension eller opløsning. I tilfældet med tabletter til oral brug indholder bærerne, som ao· 20 vendes i almindelighed, lactose og majsstivelse. Smøremidler, som fx. magnesi-umstearat, tilsættes også typisk. Til oral indgivelse i kapselform indeholder nyttige fortyndingsmidler lactose og tørret majsstivelse. Når der behøves vandige suspensioner til oral brug, kombineres den aktive ingrediens med emulgatorer og suspenderingsmidler. Hvis det ønskes, kan der tilsættes visse søde- og/eller 25 smags- og/eller farvestoffer.
Forbindelserne kan også ifølge denne opfindelse anvendes i form af suppositorier til rektal indgivelse af medikamentet. Disse sammensætninger kan fremstilles ved at blande medikamentet med en egnet ikke-irriterende excipi-ens, som er fast ved rumtemperatur, men flydende ved rektal temperatur og i 3o derfor vil smelte i rektum for at frigøre medikamentet. Sådanne materialer omfatter kakaosmør, bivoks og polyethylenglycoler.
Forbindelserne kan også ifølge denne opfindelse gives optisk, specielt når de forhold, som skal behandles, omfatter områder eller organer, som er let tilgængelige ved topisk anvendelse, herunder neurologiske lidelser ved øjet, hu-35 den eller den nedre tarmkanal. Egnede topiske sammensætninger fremstilles let til ethvert af disse områder.
17 DK 176169 B1
Til brug ved oftalrai kan forbindelserne sammensættes som mikroniserede suspensioner i isotonisk, pH-tilpasset sterilt saltvand, eller fortrinsvis, da opløsningerne er isotoniske, pH-tilpasset sterilt saltvand enten med eller uden et konserveringsmiddel, som fx. benzylalkoniumchlorid. Alternativt til brug ved s oftalmi kan forbindelserne sammensættes i en salve, som fx. vaseline.
Til anvendelse topisk på huden kan forbindelserne sammensættes i en egnet salve, som indeholder forbindelsen suspenderet eller opløst deri, for eksempel en blanding med én eller flere af de følgende: mineralolie, flydende vaseline, hvid vaseline, propylenglycol, polyoxyethylen-polyoxypropylen-10 forbindelse, emulgerende voks og vand. Alternativt kan forbindelserne sam mensættes i en egnet lotion eller salve, som indeholder den aktive forbindelse suspenderet eller opløst deri, for eksempel en blanding af én eller flere af de følgende: mineralolie, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetyl-estervoks, ce-tearylalkohol, 2-octyldodecanol, benzylalkohol og vand. is Topisk anvendelse til den nedre tarmkanal kan udføres i en rektal suppo- sitoriesammensætning' (se ovenfor) eller i en egnet klystersammensætning.
Doseringsniveauer i størrelsesordenen på ca. 0,1-mg til ca. 10.000 mg af den aktive ingrediensforbindelse er nyttige i behandlingen af de ovennævnte tilstande med foretrukne niveauer på ca. 0,1 mg til 1.000 mg. Mængden af aktiv 20 ingrediens, som kan kombineres med bærermaterialerne for at frembringe e n enkelt doseringsform, vil variere afhængigt af den behandlede vært og den særlige indgivelsesmåde.
Det forstås imidlertid, at et specifikt dosisniveau til enhver enkelt patient vil afhænge af mange forskellige faktorer, herunder aktiviteten i den specifik- 25 ke, anvendte forbindelse, alder, legemsvægt, almen sundhed, køn, kost, indgivelsestid, ekskretionshastighed, medikamentkombination og styrken af den særlige sygdom, som behandles, og indgivelsesformen.
Forbindelserne kan indgives med andre neurotrofiske midler, som fx. neu-rotrofisk vækstfaktor (NGF), gliøst afledt vækstfaktor, hjerneafledt vækstfaktor, 30 ciliær neurotrofisk faktor og neurotropin-3. Doseringsniveauet for andre neurotrofiske medikamenter vil afhænge af de tidligere fremførte faktorer og medikamentforbindelsens neurotrofiske effektivitet.
Ki forsøgsmetode 35 Hæmningen af peptidylprolyl-isomerase- (rotamase) aktiviteten ved for bindelserne, som anvendes ifølge opfindelsen, kan vurderes ved hjælp af kendte fremgangsmåder, som er beskrevet i litteraturen (Harding, M.W. et al.
18 DK 176169 B1
Nature 341: 758-760 (1989); Holt et al. J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938). Disse værdier opnås som tilsyneladende K|’er og fremstilles i tabel I. Cis-trans isome-riseringen af en alanin-prolin-binding i et modelsubstrat, N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid, undersøges spektrofotometrisk i et chymotrypsin-koblet 5 assay, som frigør para-nitroanilid fra substratets trans-form. Hæmningen af denne reaktion, som er fremkaldt ved tilsætningen af forskellige inhibitorkon-centrationer, bestemmes, og dataene analyseres som en ændring i hastighedskonstanten af første orden som en funktion af inhibitorkoncentrationen for at tilvejebringe de tilsyneladende Kj-værdier, ίο 1 en plastickuvette tilsættes der 950 ml af iskold assaypuffer (25 mM HEPES, pH „ 100 mM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM i 10 mM Tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol), 25 ml chymotrypsin (50 mg/ml i 1 mM HC1) og 10 ml af forsøgsforbindelsen ved forskellige koncentrationer i dimethylsulfoxid. Reaktionen sættes i gang ved tilsætningen af 5 ml substrat (succinyl-AIa-Phe-Pro-Phe-15 para-nitroanilid, 5 mg/ml i 2.35 mM LiCl i trifluorethanol).
Absorbansen ved 390 nm som funktion af tiden undersøges i 90 sek.- ved -anvendelse· af. et spektrofotometer, og·, hastighedskonstanterne bestemmes ud·, fra absorbansen sammenlignet med tidsdatafiler.
Dataene for disse forsøg vises i tabel I.
DK 176169 B1 M
19 '
TABELI
Oys \A ° o
Ri s Nr. R R’ 1 1,1-dimethylpropyl 3-phenylpropyl 42 2 “ 3-phenyl-prop-2- (E) -enyl 125 3 “ 3-(3,4,5-tri- jo methoxyphenyl) propyl 200 4 “ 3- (3,4,5-trimethoxy- phenyl) -prop-2- (E) -enyl 65 5 3- (4,5-methylendioxy) phenylpropyl 170 is' '6 “ 3- (4,5-methylendioxy) phenylprop-2- (E) -enyl 160 7 “ 3-cyclohexylpropyl 200 8 “ 3-cyclohexylprop-2- (E) - enyl 600 20 9 “ (IR) -1,3-diphenyl-l - propyl 52 10 2-furanyl 3-phenylpropyl 4000 11 2-thienyl “ 92 12 2-thiazolyl “ 100 25 13 phenyl “ 1970 14 1, 1-dimethylpropyl 3- (2,5-dimethoxy) phe nylpropyl 250 15 “ 3- (2,5-dimethoxy) phe- nylprop-2- (E) -enyl 450 30 16 “ 2- (3,4,5-trimethoxy- phenyl) ethyl 120 17 3- (3-pyridyl) propyl 5 18 “ 3- (2-pyridyl) propyl 195 19 3- (4-pyridyl) propyl 23 35 20 cyclohexyl 3-phenylpropyl 82 21 tert-butyl “ 95 22 cyclohexylethyl “ 1025 23 cyclohexylethyl 3- (3-pyridyl) propyl 1400 24 tert-butyl 3- (3-pyridyl) propyl 3 40 25 1,1-dimethylpropyl 3,3-diphenylpropyl 5 26 cyclohexyl 3- (3-pyridyl) propyl 9 27 2-thienyl 3- (3-pyridyl) propyl 1000 28 tert-butyl 3,3-diphenylpropyl 5 29 cyclohexyl “ 20 45 30 2-thienyl “ 150 w/ DK 176169 Bl ' 20 I pattedyrsceller danner FKBP-12 kompleks med inositoltriphosphat- receptoren (IP3R) og ryanodin-receptoren (RyR). Det antages, at de neurotrofi-ske forbindelser ifølge denne opfindelse disassocierer FKBP-12 fra disse komplekser, hvilket forårsager, at calciumkanalen bliver “lækkende” (Cameron et 5 al., 1395). Calciumstrømme er involveret i neuritudvidelser, således at IP3R -receptoren og ryanodin-receptoren kunne involveres i de neurotrofiske virkninger af medikamenter. Eftersom medikamenterne binder til det samme site som FKBP-12 som IP3R-receptoren, kunne man formode, at medikamenterne fortrænger kanalerne fra FKBP-12.
10
Dorsal · rodganglion i kylling Kulturer og neuritudvækst
Dorsale rodganglier blev dissekeret fra kyllingefostre med ti dages svangerskab. Hele ganglieeksplantater blev dyrket på tynde lag Matrigel-belagte 12 is brøndsplader med Liebovitz L15 plus højglucosemedier, som var suppleret med 2mM glutamin og 10% føtalt kalveserum og også indeholdende 10 μΜ cytosin β-D arabinofuranosid (Ara C) ved 37°C i et miljø, som indeholder 5% 0¾. 24 timer senere blev DRG’erne behandlet med forskellige koncentrationer af nerve-vækstfaktor, immunophilin-ligander eller kombinationer af NFG plus medika-20 menter. 48 timer senere efter medikamentbehandling blev ganglierne gjort synlige under fasekontrast eller Hoffmann Modulation kontrast med et Zeiss Axiovert omvendt mikroskop. Der blev taget mikrofotografier af eksplanaterne, og neuritvæksten blev kvantificeret. Neuritter længere end DRG-diameteren blev talt som positive, med et samlet antal neuritter kvantificeret for hver for-25 søgstilstand. Tre til fire DRG’er dyrkes pr. kultur, og hver behandling blev udført i to eksemplarer.
Dataene for disse forsøg vises i tabel II. Repræsentative mikrofotografier til eksempel 17 vises på fig. 1; en dosisreaktionskurve til dette eksempel angives på fig. 2.
21 DK 176169 B1
IABfiLP
Neuritudvækst i DRG i kylling
ipel nr. ED50, neuritudvækst, nM
53 105 149 190 10 j 75 0,46 0,015 2 ! 0,8 0,015 17 0,05 18 30 19 6 20 0,13 20 2 1 0,025 22 0,66 23 1100 24 0,014 25 0,50 25 26 2 27 500 28 0,50 29 10 30 100 30
Ischiasnerve-axotomi
Seks uger gamle Sprague-Dawley hanrotter blev bedøvet, og ischiasner-ven blev afdækket og knust med en pincet på højde med hoften. Prøveforbindelser eller vehikler blev givet subkutant lige før læsionen og hver dag i de 35 følgende 18 dage. Dele af ischiasnerven blev farvet med Holmes sølvfarve for at kvantificere antallet af axoner og med Luxol ægte blåt for at kvantificere mye-linationsniveauet. 18 dage efter læsionen var der en signifikant nedgang i an- 22 DK 176169 B1 tallet af axoner (50% nedgang sammenlignet med ikke-læderet kontrol) og my-elinationsgraden (90% nedgang sammenlignet med ikke-læderet kontrol) i dyr, som var blevet behandlet med vehikel.
Indgivelse af eksempel 1 (30 mg/kg s.c.) lige før læsionen og hver dag i 18 5 dage, som fulgte efter læsionen, resulterede i signifikant regeneration af både axonantal (5% nedgang sammenlignet med ikke-læderet kontrol) og myelinati-onsgraden (50% nedgang sammenlignet' med kontrol) sammenlignet med dyr, som var blevet behandlet med vehikel. Den signifikante effektivitet ved eksempel 1 er i overensstemmelse med dets kraftigt virkende aktivitet ved hæmning io af rotamase-aktiviteten og stimulering af neuritudvæksten i DRG’er i kylling.
Disse resultater vises på fig. 3. “Skinbehandling” betegner kontroldyr, som modtog vehikel, men ikke blev læderet; “Vehikel” betegner dyr, som blev læderet og kun modtog vehikel (dvs. intet medikament). Eksempel 1 viste en påfaldende lighed med de skinbehandlede dyr, påvisende de kraftige neuroregene-15 rative virkninger af disse forbindelser in vivo. Inaktiv er en forbindelse, som er inaktiv som en FKBP12-inhibitor. Dyr, som blev behandlet med denne forbindelse, lignede vehikel-behandlede, læderede dyr i overensstemmelse med de neuroregenerative resultater, som blev iagttaget med eksempel 1, der blev di-. rekte fremkaldt af dets hæmning af FKBP12. Kvantificeringen til disse data vi-20 ses i tabel III.
TABEL ΙΠ
Behandling Axon-antal Myelin- (% kontrol) niveau 25
Skinbehandling 100 100 Læsion: + Vehikel (s.c.) 50 10 + Eksempel 1 100 50 30 (30 mg/kg s.c.) + Inactive 25 25 (30 mg/kg s.c.) MPTP model for Parkinson's sygdom i mus 35 MPTP-lædering af dopaminerge neuroner i mus blev anvendt som en dy remodel for Parkinson's sygdom. Fire uger gamle CD1 hvide hanmus blev doseret i.p. med 30 mg/kg af MPTP i 5 dage. Eksempel 17 (10-40 mg/kg) eller vehikel blev givet s.c. sammen med MPTP i 5 dage samt i yderligere 5 dage, som fugte efter MPTP-behandlingens ophør. Efter 18 dage, som fulgte efter MPTP-40 behandling, blev dyrene aflivet, og striata blev dissekeret og homogeniseret.
Der blev foretaget binding af [3H] CFT, en radioligand til dopamintransporten, til DK 176169 B1 Λ de striatale membraner for at kvantificere niveauet for dopamintransporten (DAT) følgende efter læsionen og medikaroentbehandlingen. Immunofarvning blev udført på sagittal· og frontalhjernesnit ved anvendelse af anti-tyrosin-hydroxylase Ig for at kvantificere dopaminerge neuroners overlevelse og hel-5 bredelse. I dyr, som blev behandlet med MPTP og vehikel, blev der iagttaget et væsentligt tab af funktionelle dopaminerge ender sammenlignet med ikke- 1 æderede dyr. Læderede dyr, som modtog eksempel 17, viste en næsten kvantitativ helbredelse af TH-farvede dopaminerge neuroner.
Fig. 4 og 5 viser kvantificeringen i DAT niveauer, hvorimod fig. 6 - 8 er ίο mikrofotografier, som viser de regenerative virkninger ved eksempel 17 i den ne model. Fig. 4 påviser den signifikante helbredelse i funktionelle dopaminerge ender, som prøvet ved [3H]-CFT binding i forhold til dyr, som modtog MPTP 15, men ikke Guilford forbindelserne. Fig. 5 gengiver disse data i søjlediagramform.
Det vises, at dyr, som modtog 40 mg/kg af eksempel 17 ud over MPTP, gav udtryk 15 for en mere end 90% helbredelse af [3H]-CFT binding. Som vist på fig. 6 - 8 viser immunofarvning til tyrosinhydroxylase '(en markør- for - levedygtige dopaminerge neuroner) i-striatumet, nigra og det mediale forhjernebundt en klar og markant helbredelse af funktionelle neuroner i dyr, som modtog eksempel 17, sammenlignet med dyr, som modtog læderende stof, men intet medikament 20 (MPTP/Vehikel).
De følgende eksempler belyser foretrukne udformninger af opfindelsen og skal ikke opfattes som begrænsning af opfindelsen. Alle foretrukne udformninger af opfindelsen skal ikke opfattes som begrænsning af opfindelsen. Alle polymere molekylvægte er middelgennerosnitsmolekylvægte. Alle procenter e r 25 baseret på vægtprocenten i det endelige leveringssystem eller den fremstillede sammensætning, medmindre der er angivet andet, og alle totaler er lig med 100 vægt-%.
EKSEMPLER
Forbindelserne, som anvendes ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved 30 hjælp af mange forskellige syntetiske sekvenser, som anvender anerkendte kemiske omdannelser. Den almindelige vej til de foreliggende forbindelser beskrives i skema 1. N-glyoxylprolin-derivater kan fremstilles ved omsætning af L-prolinmethylester med methyloxalylchlorid som vist i skema I. De resulterende oxamater kan omsættes med mange forskellige carbonnucleophiler for at 35 opnå mellemforbindelser. Disse mellemprodukter omsættes derpå med mange forskellige alkoholer, amider eller beskyttede aminosyrerester for at opnå pro-pylestere og amider ifølge opfindelsen.
r/ DK 176169 B1 24
SKEMA 1 O
|| RLi eller RMgX
H O
°γ\ och3 /~V OCH, UOH (Ty~Y'°lJL·^ |[ I II Koblingsmetode
II MeOH/H20 I O
v\ Ύ>
li.,. R
ςν* •γΝ 0
R
25 DK 176169 B1
EKSEMEEJLU
Syntese af 3-phenyI-l-propyl (2S) -1- (3,3*dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat (eksempel 1).
5 Syntese af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidin- carboxylat.
En opløsning af L-prolinmethyiesterhydrochlorid (3,08 g; 18,60 mmol) i tørt methylenchlorid blev afkølet til 0°C og behandlet med triethylamin (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 ækv.). Efter omrøring af den dannede opslæmning i en nitro-lo genatmosfære i 15 min. blev en opløsning af methyloxalylchlorid (3,20 g; 26,12 mmol) i methylenchlorid (45 ml) tilsat dråbevis. Den deraf følgende blanding blev omrørt ved 0eC i 1,5 time. Efter filtrering for at fjerne faste stoffer blev den organiske fase vasket med vand, tørret over MgS04 og koncentreret. Den rå remanens blev renset pi en silicagelsøjle, som blev elueret med 50% ethylacetat is i hexan for at opnå 3,52 g (88%) af produktet som en rødlig olie. Blanding af cis-trans amidrotamerer; data for trans, rotamer givne. lH NMR (CDC13): d 1,93 (dm, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79, 3,84 ( s, 3H total); 4,86 (dd, IH, J = 8,4, 3,3).
Syntese af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidin-20 carboxylat.
En opløsning af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-methoxyethyl) -2-pyrrolidin-carboxylat (2,35 g; 10,90 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran (THF) blev afkølet til -78°C og behandlet med 14,2 ml af en 1,0 M opløsning af 1,1-dimethylpropyl-magnesiumchlorid i THF. Efter omrøring af den deraf følgende homogene blan-25 ding ved -78°C i tre timer blev blandingen hældt i mættet ammoniumchlorid (100 ml) og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og koncentreret, og det rå materiale, som blev opnået ved fjernelse af opløsningsmidlet, blev renset på en silicagelsøjle ved eluering med 25% ethylacetat i hexan, for at opnå 2,10 g (75%) af oxamatet som en farveløs olie. 'H 30 NMR (CDClj): d 0,88 (t, 3H); 1,22, 1,26 (s, 3H hver); 1,75 (dm, 2H); 1,87*2,10 (m, 3H); 2,23 (m, IH); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, IH, J = 8,4, 3.4)
Syntese af (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidincarboxyl- syre.
En blanding af methyl (2S) -1- (l,2-dioxo*3,3-dimethylpentyl) -2-pyrro* 35 lidincarboxylat (2.10 g; 8.23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) og methanol (50 ml) blev omrørt ved 0°C i 30 min. og ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev gjort sur til pH 1 med 1 N HC1, fortyndet med vand og ekstraheret med 100 ml 26 DK 176169 B1 methylenchlorid. Den organiske ekstrakt med blev vasket med mættet natri-umchloridopløsning og koncentreret for at levere 1.73 g (87%) af snehvidt fast stof, som ikke behøvede yderligere rensning. ‘H NMR (CDC13): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H hver); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, IH); 2.25 (m, IH); 3.53 (dd, s 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, IH, J = 8.6, 4.1).
Syntese af 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat (eksempel 1). En blanding af (2S) -1- (l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl) -2-pyrrolidin-carboxylsyre (600 mg; 2.49 mmol), 3-phenyl-l-propanol (508 mg; 3.73 mmol), dicyclohexylcarbodiimid (822 mg; 3.98 mmol), io kamfersulfonsyre (190 mg; 0.8 mmol) og 4-dimethylaminopyridin (100 mg; 0.8 mmol) i methylenchlorid (20 ml) blev omrørt natten over i en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem Celite for at fjerne faste stoffer og koncentreret i vakuum, og det rå materiale blev renset på en flashsøjle (25% ethylacetat i hexan) for at opnå 720 mg (80%) af eksempel 1 som e π is farveløs olie. Ή NMR (CDC13); d 0,84 (t, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,22 (m, IH); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, IH); .7,16 . ...
(m, 3H); 7,26 (m, 2H).
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev benyttet til at fremstille de følgende belysende eksempler: 20 Eksempel 2: 3-phenyl-l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 80%, 'H NMR (360 Mhz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,54-2,10 (m, 5H); 2,10-2,37 (m, IH); 3,52-3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, IH, J = 3,8, 8,9); 4,78-4,83 (m, 2H); 6,27 (m, IH); 6,67 (dd, IH, J = 15,9); 7,13-7,50 (m, 5H).
25 Eksempel 3: 3- (3,4,5-trimethoxypbenyl) -1-propyl (2S) -1 (3,3Tdimethyl- 1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 61%, Ή NMR (CDC13): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 6,36 (s, 2H).
Eksempel 4: 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-30 dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 66%, ‘H NMR (CDC13): d 0,85 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,11-2,40 (m, IH); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, IH); 4,81 (m, 2H); 6,22 (m, IH); 6,58 (d, IH, J = 16); 6,63 (s, 2H).
Eksempel 5: 3- (4,5-methylendioxyphenyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl 35 -1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 82%, Ή NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, IH, J
27 DK 176169 B1 = 3,8, 8,6); 4,61- 4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, IH); 6,57 (dd, IH, J = 6,2; 15,8); 6.75 (d, IH, J = 8,0); 6,83 (dd, IH, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, IH).
Eksempel 6: 3- (4,5-methylendioxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 82%, 'H NMR (360 MHz, 5 CDClj): d 0,86 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,10-2,39 (m, IH); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, IH, J =3,8, 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, IH); 6,57 (dd, IH, J = 6,2, 15,8); 6,75 (d, IH, J =8,0); 6,83 (dd, IH, J = 1,3, 8,0); 6,93 (s, IH).
Eksempel 8: 3-cyclohexyI-l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-io dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 92%, Ή NMR (360 MHz, CDC13): d 0,86 (t, 3H); 1,13-1,40 (m + 2 singlets, 9H total); 1,50-1,87 (m, 8H); 1,87-2,44 (m, 6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76 (m, 3H); 5,35-5,60 (m, IH); 5,60-5,82 (dd, !H, J = 6,5, 16).
Eksempel 9: (IR) -1,3-Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2- dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 90%, Ή NMR (360 MHz, CDC13): d 0,85 (t, is . 3H); 1,20 (s, 3H); 1,23 (s, 3H)· 1,49-2,39 (m, 7H); 2,46-2,86 (m, 2H); 3,25-3,80 (m, 2H); 4,42-4,82 (m, IH); 5,82 (td, IH, J = 1,8, 6,7); 7,05-7,21 (m,- 3H); 7,21-7,46 (m, 7H), Eksempel 10: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-(2-furanyl]) ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,66-2,41 (m, 6H); 2,72 (t, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,61 (m, IH); 6,58 (m, IH); 7,16-7,29 (m, 5H); 20 7,73 (m, 2H).
Eksempel 11: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-[2-thienyl]) ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 81%, Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,88-2,41 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, IH); 4,22 (m, IH); 4,64 (m, IH); 7,13-7,29 (m, 6H); 7.75 (dm, IH); 8,05 (m, IH).
25 Eksempel 13: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (l,2-dioxo-2-phenyl) ethyl-2- pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,97-2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H, J = 7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67 (m, IH); 6,95-7,28 (m, 5H); 7,51-7,64 (m, 3H); 8,03-8,09 (m, 2H).
Eksempel 14: 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propyl (2S) -1 (3,3-dimethyl-l,2-30 dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 99%, “H NMR (300 MHz, CDC13): d 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,17 (ra, 2H); 4,53 (d, IH); 6,72 (m, 3H).
Eksempel 15: 3- (2,5-dimethoxyphenyl) -l-prop-2- (E) -enyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (300 MHz, 35 CDCIj): d 0,87 (t, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, IH); 2,07 (m, 2H); 2,26 (m, IH); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,54 (m, IH); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, IH, J = 15,9); 6,98 (s, IH).
DK 176169 B1 28 . Eksempel 16: 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-ethyl (2S) *1 (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 97%, Ή NMR (300 MHz, CDClj): d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, IH); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 6,36 (s, 2H).
5 Eksempel 17: 3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 80%, ’H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,23, 1,26 (s, 3H hver); 1,63-1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,30-2,50 (m, IH); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,53 (m, IH); 7,22 (m, IH); 7,53 (dd, IH); 8,45.
Eksempel 18: 3- (2-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo- io pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 88%, *H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,84 (t, 3H); 1,22, 1,27 (s, 3H hver); 1,68-2,32 (m, 8H); 2,88 (t, 2H, J =7,5); 3,52 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,51 (m, IH); 7,09-7,19 (m. 2H); 7,59 (m, IH); 8,53 (d, IH, J = 4,9).
Eksempel 19: 3- (4-Pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxo-pentyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 91%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 6,92-6,80 (m, is 4H); 6,28 (m, IH); 5,25 (d, IH, J = 5,7); 4,12 (m, IH); 4,08 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 2,33 (m, IH); 1,85-1,22 (mr7H);· l;25(s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,89 (t, 3H, J = 7,5).
Eksempel 20: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-l,2-dioxoethyl) -2-· pyrrolidincarboxylat, 91%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,09-1,33 (m„ 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J = 7,5); 3,15 (dm, IH); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53, 4,84 (d, 20 IH total); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H). !
Eksempel 21: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 92%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, IH); 2,69 (m, 2H); 3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, IH); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H), 25 Eksempel 22: 3-phenyl-l-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyI-ethyl-l,2- dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 97%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m, 4H); 3,62-3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, IH); 7,17-7,32 (m, 5H).
Eksempel 23: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cycIohexylethyl-1,2- i 30 dioxoethyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 70%, 'H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, IH); 7,23 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8,46 (m, 2H).
Eksempel 24: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl) 35 -2-pyrrolidincarboxylat, 83%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,95-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, IH); 2,72 (t, 2H, J =7,5); 3,52 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, IH); 7,19-7,25 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8,46 (m, 2H).
29 DK 176169 B1
Eksempel 25: 3,3-diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl) -2-pyrroIidincarboxylat, 99%, Ή NMR (CDCl}, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,21, 1,26 (s, 3H hver); 1,68-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, IH); 2,40 (m, 2H); 3,51 (ra, 2H); 4,08 (m, 3H); 4,52 (m, IH); 7,18-7,31 (m, 10H).
s Eksempel 26: 3- (3-pyridyl) -1-propyl (2S) -1- (2-cyclohexyl-l,2- dioxoethyl) -2-pyrroIidincarboxylat, 88%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,24-1,28 (m, 5H); 1,88-2,35 (m, 11H); 2,72 (t, 2H, J. = 7,5); 3,00-3,33 (dm, IH); 3,69 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4,55 (m, IH); 7,20-7,24 (m, IH); 7,53 (m, IH); 8,47 (m, 2H).
Eksempel 27: 3- (3-Pyridyl) -1-propyl (2S) -N- ([2-thienyl] glyoxyl) pyrro-10 lidincarboxylat, 49%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, IH); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, IH); 7,80 (d, IH); 8,04 (d, IH); 8,46 (m, 2H).
Eksempel 28: 3,3-Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl) -2-pyrrolidincarboxylat, 99%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); is 2,44 (m, 4H); 3,49 (m, IH); 3,64 (m, IH); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd. IH); 7,24 (m, 10H).
Eksempel"'29: 3,3-Diphenyl-l-propyl (2S) -l-cyclohexylglyoxyl-2-pyrro-lidincarboxylat, 91%, Ή NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,32 (m,· 6H); 1,54-2,41 (m, 10H); 3.20 (dm, IH); 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, IH); 7,28 (m, 10H).
Eksempel 30: 3,3-Diphenyl-l-propyl (2S) -1- (2-thienyl) glyoxyl-2-pyrro-20 lidincarboxylat, 75%, 'H NMR (CDC13, 300 MHz): d 2,04 (m, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, IH); 3,70 (m, 2H); 3,82-4,18 (m, 3H total); 4,64 (m, IH); 7,25 (m, 11H); 7,76 (dd, IH); 8,03 (m, IH).
30 DK 176169 B1
De nødvendige substituerede alkoholer kan fremstilles ved hjælp af et antal fremgangsmåder, som er kendt for fagfolk inden for organiske syntese. Som beskrevet i skema II kan alkyl- eller arylaldehyder homologiseres til phenyl-propanoler ved reaktion med methyl- (triphenylphosphoranyliden) acetat for 5 at tilvejebringe mange forskellige fra/zj-cinnamater; disse sidstnævnte kan reduceres til de mættede alkoholer ved reaktion med overskydende lithiumalu-miniumhydrid eller sekventielt ved reduktion af dobbeltbindingen ved katalytisk hydrogenering og reduktion af den mættede ester ved hjælp af egnede reduktionsmidler. Alternativt kan irans-cinnamaterne reduceres til (E) / to allylalkoholer ved brug af diisobutylaluminumhydrid.
Ph3P=CHCOOCH3 XOOCH3Lithium a]uminum ..
RCHO-► R ^ ^ lydride- /
THF 1 H
_.. . , , / „ Lithium aluminum
Dusobutylaluminium Ho . . . . „ . . Dfhydride eller hydride Pd/C „ , , - . .· S' - Dusobutylalumimum ^ ' hydride /=5¾. /V: · XOOCH3 R^ ^ OH --
SKEMA II
31 DK 176169 B1 Længere kædede alkoholer kan fremstilles ved homologation af benzylal-dehyd og højere aldehyder. Alternativt kan disse aldehyder fremstilles ved omdannelse af de tilsvarende phenyleddikesyre og højere syrer og phenethyl og højere alkoholer.
5 En almindelig fremgangsmåde for syntesen af acrylsyreestere, eksempli ficeret ved methyl (3,3,5-trimethoxy) rrans-cinnamat:
En opløsning af 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd (5,0 g; 25,48 mmol) og methyl- (triphenylphosphoranyliden) acetat (10,0 g; 29,91 mmol) i tetrahydro-furan (250 ml) blev kogt med tilbagesvaler natten over. Efter afkøling blev re-10 aktionsblandingen fortyndet med 200 ml ethylacetat og vasket med 2 x 200 ml vand, tørret og koncentreret i vakuum. Den rå remanens blev kromatograferet på en silicagelsøjle ved eluering med 25% ethylacetat i hexan, for at opnå 5,63 g (88%) cinnamat som et hvidt krystallinsk fast stof. Ή NMR (300 Mhz; CDC13): d 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 6,32 (d, IH, J = 16); 6,72 (s, 2H); 7,59 (d, IH, J = 16).
I is En almindelig fremgangsmåde for syntesen af mættede alkoholer ud fra ' acrylsyreestere. Eksemplificeret ved (3,4,5 trimethoxy) phenylpropanol.
En opløsning- -af methyl (3,3,5:trimethoxy) - rrans-cinnamat (1,81 g; 7,17 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) blev tilsat dråbevis til en opløsning af lithiu-maluminumhydrid (14 mmol) i THF (35 ml) med omrøring og i en argonatmo-20 sfære. Efter at tilsætningen var fuldstændig, blev blandingen opvarmet til 75°C i 4 timer. Efter afkøling blev reaktionen standset ved forsigtig tilsætning af 15 ml 2N NaOH efterfulgt af 50 ml vand. Den deraf følgende blanding blev filtreret igennem Celite for at fjerne faste stoffer, og filterkagen blev vasket med ethylacetat. De kombinerede organiske fraktioner blev vasket med vand, tørret, 25 koncentreret i vakuum og renset på en silicagelsøjle ved eluering med ethylacetat, for at opnå 0,86 g (53%) af alkoholen som en klar olie, Ή NMR (300 Mhz; CDClj): d 1,23 (br, IH); 1,87 (m, 2H); 2,61 (t, 2H, J =7,1); 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H).
En almindelig fremgangsmåde for syntesen af rrans-allylalkoholer ud fra 30 acrylsyreestere. Eksemplificeret ved (3,4,5-trimethoxy) phenylprop-2- (E) -enol.
En opløsning af methyl (3,3,5-trimethoxy) - trans-cinnamat (1,35 g; 5,35 mmol) i toluen (25 ml) blev afkølet til -10°C og behandlet med en opløsning af diisobutylaluminumhydrid i toluen (11,25 ml af en 1,0 M opløsning; 11,25 mmol).
35 Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved 0°C, og reaktionen blev derefter standset med 3 ml methanol efterfulgt af 1 N HC1, indtil pH var 1. Reaktionsblandingen blev ekstraheret til ethylacetat, og den organiske fase blev vasket med DK 176169 B1 vand, tørret og koncentreret. Rensning på en silicagelsøjle ved eluering med 25% ethylacetat i hexan, tilvejebragte 0,96 g (80%) af en tyk olie, Ή NMR (360 Mhz; CDClj): d 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (d, 2H, J =5,6); 6,29 (dt, IH, J = 15,8, 5,7), 6,54 (d, IH, J = 15,8); 6,61 (s, 2H).
33 DK 176169 B1
In vivo-forsøg
En særlig forbindelse ifølge opfindelsen har følgende struktur:
NL
xK° 5 Denne forbindelse benævnes GPI 1046, og med denne forbindelse er der foretaget in vivo forsøg med henblik på at bestemme dens immunosuppressive potentiale ved legemsvæskeimmunitet, når det administreres ved subkutan injektion. Det blev påvist, at GPI 1046 ikke er immunosuppressiv, når det administreres med op til 200 mg/kg (den højest undersøgte dosis), ίο Hunmus blev behandlet med GPI 1046 eller en af de to kendte immunosup pressive midler (FK506 eller cyklosporin A) som kontrol i 28 dage. På den 29. dag blev dyrene undersøgt for passende immunologiske og toksikologiske parametre.
De følgende tre tabeller gengiver resultaterne af forsøget samt tre saεπί s menlignelige tabeller for kontrolmidlet FK506. Resultaterne viser, at mus behandlet subkutant ved doser på 5, 10 og 200 mg(kg med GPI 1046 ikke havde signifikante ændringer i legemsvægt eller legemsvægttilvækst, når de observeredes over de 28 dages behandlingsperiode. Endvidere blev der ikke observeret statistisk signifikante virkninger på hjerne-, thymus- eller miltvægtene.
20 Ved den in vivo-bestemte antistofdannende cellerespons påvirkede be handlingen med GPI 1046 ikke musenes evne til at frembringe en IgM antistof-respons på fåre-erythrocyter, når de undersøgtes enten ved AFC/108 miltceller (specifik aktivitet) eller som AFC/milt (total milt aktivitet). Begge kontrolforbindelserne frembragte en signifikant suppression af den in vivo-bestemte 25 antistofdannende cellerespons på fåre-erythrocyter. I modsætning til cyklosporin A og FK506 undertrykker GPI 1046 således ikke den in vivo-bestemte le-gemsvæskeimmunrespons, når det administreres som en subkutan injektion med doser mindre end eller lig med 200 mg/kg. Hermed er der anført et eksempel på, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse virkelig er non-30 immunosuppressive.
TABEL 1
Legemsvægt (g) og legemsvægtændring (g) i feminine B6C3Fl-mus behandlet med GPI 1C
Parameter Naiv Vehikel GPI_1046 fmg/kg)_ CY.S
5 10 200 25mg/kg _Li)_[8}_18)_18)_18)_(8)
Dagi 20,6 ±0,1 20,6 ±0,3 20,3 ±0,1 20,4 ±0,2 20,5 ±0,3 20,4 ±0,2
Dag 8 21,1 ±0,2 21,4 ±0,3 21,1 ±0,2 21,2 ±0,2 21,2 ±0,2 22,2 ±0,2
Dag 13 22,1 ±0,3 21,7 ±0,3 22,0 ±0,3 22,8 ±0,4 22,3 ±0,2 24,5 ±0.4**
Dag 22 22,5 ±0,3 22,2 ±0,4 22,2 ±0,3 23,2 ±0,3 22,3 ±0,3 25,1 ±0,4**
Dag 29_23,5 ±0,4 23,0 ±0,4 22,8 ±0,4 24,0 ±0,5 23,4 ±0,3 26,3 ±0,5**
Dag8 - Dagi 0,51 ±0,16 0,81 ±0,07 0,76 ±0,18 0,60 ±0,17 0,74 ±0,29 1,82 ±0,20**
Dagl5-Dagl 1,52 ±0,29 1,07 ±0,31 1,72 ±0,26 2,38 ±0,26** 1,61 ±0,22 4,11 ±0,30**
Dag22-Dagl 1,91 ±0,28 1,60 ±0,29 1,85 ±0,26 2,82 ±0,23** 1,84 ±0,22 4,77 ±0,55**
Dag29-Dagl 2,95 ±0,37 2,36 ±0,37 2,49 ±0,36 3,61 ±0,51 2,99 ±0,11 5,95 ±0,56** 5 Feminine B6C3Fl-mus fik administreret naive (ingen), vehikel (intralipid), GPI 1046 eller de sammenlignende FK506, ved subkutan injektion dagligt i 28 dage. Legemsvægte bestemtes p& dagene 1, 8, 15, 22 og 29. Værdierne n ± SE udledt fra antallet af dyr, som er angivet i parenteser. H = homogene data og NH = non-homogene data under an1 homogenitet. Homogene data blev vurderet under anvendelsen af en parametrisk variansanalyse. Når signifikante behandlede grupper sammenlignet med vehikelkontrolgruppen under anvendelse af Dunnett’s t Test. De sammenlig io lignet vehikelkontrollen under anvendelse af Dunnett’s t Test. Non-homogene data blev undersøgt under anvendeis ansanalyse. Når signifikante forskelle forelå, blev naive og behandlede grupper sammenlignet med vehikelkontro Wilcoxon Rank Test. Værdier, som er signifikant forskellige fra vehikelkontrollen ved p < 0,05, indikeres med en as nifikante ved p < 0,01 noteres med en dobbelt asterisk. JonckheereTesten anvendtes til at teste for dosisrelaterede og behandlede grupper.
TABEL 2
Legemsvægt (g) og organvægte (mg) i feminine B6C3Fl-mus behandlet med GPI 104C
Parameter Naiv Vehikel GPI 1046_(mg/kg)_ .CXS
5 10 200 25mg/kg _Li}_Li}_Li}_Li}_Li}_(S) _______
Legemsvægt 23,5 ±0,4 23,0 ±0,4 22,8 ±0,4 24,0 ±0,5 23,4 ±0.3 26,3 ±0,5** (g)
Hjerne (mg) 434 ±8 436 ±8 452 ±8 461 ±5 423 ±6 469 ±9 % Legm.vægt 1,85 ±0,05 1,91 ±0,05 1,99 ±0,04 1,93 ±0,04 1,81 ±0,03 1,71 ±0,03*
Milt (mg) 115 ±4 131 ±9 131 ±5 151 ±16 129 ±6 257 ±14 % Legm.vægt 0.490 ±0,010 0,569 ±0,035 0,574 ±0,015 0,625 ±0,001 0,554 ±0,023 0,593 ±0,044
Organ/Hjeme 0,265 ±0,011 0,300 ±0,010 0,290 ±0,013 0,320 ±0,026 0,305 ±0,012 0.350 ±0,029
Thymus (mg) 57 ± 2 53 ±2 52 ±3 50 ±3 51 ±1 40 ±2** % Legm.vægt 0,241±0,006 0,231±0,010 0,229±0,017 0,209±0,024 0,219±0,007 0,151±0,006
Organ/Hjerne 0,231±0,005 0,121±0.004 0,115±0,007 0,106±0,006 0,U9±0,006 0,090±0,006 5 Feminine B6C3Fl-mus fik administreret naive (ingen), vehikel (intralipid), GPI 1046 eller de sammenlignende k ved subkutan injektion dagligt i 28 dage. På den 29. Dag blev musene dræbt og undersøgt, og de pågældende organe rer middelværdierne ± SE udledt fra antallet af dyr, som er angivet i parenteser. H = homogene data og NH = non-h Bartlett’s Test for homogenitet. Homogene data blev vurderet under anvendelsen af en parametrisk variansanalyse blev naive og behandlede grupper sammenlignet med vehikelkontrolgruppen under anvendelse af Dunnett’s t Test to sammenlignet vehikelkontrollen under anvendelse af Dunnett’s t Test. Non-homogene data blev undersøgt under variansanalysé. Når signifikante forskelle forelå, blev naive og behandlede grupper sammenlignet med vehikelki Wilcoxon Rank Test. Værdier, som er signifikant forskellige fra vehikelkontrollen ved p < 0,05, indikeres med en kante ved p <0,01 noteres med en dobbelt asterisk. JonckheereTesten anvendtes til at teste for dosisrelaterede behandlede grupper.
i .
TABEL 3
Miltens antistofdannende ceiierespons på T-afhængig antistof fåreerythrocyter i fer handlet daglig med GPI 1046 i 28 dage Dag 4 respons
Behandling Legemsvægt Miltvægt Miltceller IgM AF
_(_g_)_(mg)_(xlO7)_10* miltci
Naiv 23,5 ±0,4 115 ±4 23,79 ±0,4 2083 ±15i (8) (8) (8) (8)
Vehikel . 23,0±0,4 131 ±9 25,00 ± 1,42 2227 ±15: (8) (8) (8) (8) GPI 1046 5 mg/kg 22,8 ± 0,4 131 ±5 25,80 ± 1,30 2325 ±24 (8) (8) (8)· (8) 10 mg/kg 24,0 ±0,5 151 ±14 25,49 ±0,89 2579 ± 171 (8) . (8) (8) (8) 200 mg/kg 23,4 ±0,3 129 ±6 24,44 ±0,80 2250 ±15 (8) (8) (8) (8)
Cyklosporin A
25 mg/kg 26,3 ±0,5** 157 ±14 28,91 ± 1,91 1339 ± 24< (8) . (8) (8) (8) FK506 3 mg/kg 23,2 ±0,4 101 ±7 21,99 ±2,07 1397 ±29 (8) (8) ‘ (8) (8)
H/NH Η NH NH H
Trend Analyse NS NS_NS NS
s Feminine B6C3Fl-mus fik administreret naive (ingen), vehikel (intralipid), GPI 1046 eller de sammenlig« A og FK506, ved subkutan injektion dagligt i 28 dage. På dag 25 blev musene immuniseret med 7,5x10’ sF præpareret i enkeltcelleopløsninger og antallet af IgM sRBCantistofdannende celler blev bestemt. Værd værdierne ± SE udledt fra antallet af dyr, som er angivet i parenteser. H = homogene data og NH = non-hom< af Bartlett's Test for homogenitet. Homogene data blev vurderet under anvendelsen af en parametrisk vai 10 forskelle forelå, blev naive og behandlede grupper sammenlignet med vehikelkontrolgruppen under anvei sammenlignede kontroller blev sammenlignet vehikelkontrollen under anvendelse af Dunnett’s t Test. Ni søgt under anvendelse af en non-parametrisk variansanalyse. Når signifikante forskelle forelå, blev naive menlignet med vehikelkontrolgruppen under anvendelse af Wilcoxon Rank Test. Værdier, som ér signifi kontrollen ved p < 0,05, indikeres med en asterisk, medens de, som er signifikante ved p < 0,01 noteres me 15 heercTesten anvendtes til at teste for dosisrelaterede trends mellem vehikelgrupper og behandlede grupp
Appendiks C — TABEL 1
Legemsvægt (g) og legemsvægtændring (g) i feminine B6C3Fl-mus behandlet med FK5
Parameter Vehikel _F K 5 0 6_(mg/ k.fc)- 0,1 1,0 3,0 _Li)_Li)_li)_Li)_!
Dagi 22,4 ±0,5 21,8 ±0,4 22,2 ±0,3 22,3 ±0,3 22,3
Dag 8 22,9 ±0,4 23,3 ±0,4 23,0 ±0,3 23,2 ±0,4 23,2
Dag 13 23,8 ±0,6 24,0 ±0,6 24,1 ±0,3 24,9 ±0,7 25,5
Dag 22 24,3 ±0.5 24,8 ±0,5 24,1 ±0,4 25,8 ±0,6 26,0
Dag 29_25,0 ±0,5_25,4 ±0,7_25,5 ±0,4_26,7 ±0,8_26,7
Dag8 - Dagi 0,49 ±0,25 1,51 ±0,27 0,83 ±0,17 0,89 ±0,42 1,04 :
Dagi5-Dagl 1,45 ±0,23 2,27 ±0,35 1,85 ±0,20 2,62 ±0,50 3,27 :
Dag22-Dagl 1,89 ±0,29 3,07 ±0,23 1,93 ±0,26 3,50 ±0,62* 3,73 :
Dag29-Dagl 2,60 ±0,32 3,67 ±0,47 3,30 ±0,29_4,43 ±0,59*_4,44 : 5 Feminine B6C3Fl-mus fik administreret vehikel (intralipid), eller FK506, ved subkutan injektion dagligt stemtes på dagene 1, 8, 15, 22 og 29. Værdierne repræsenterer middelværdierne ± SE udledt fra antallet s renteser. H = homogene data og NH = non-homogene data under anvendelsen af Bartlett's Test for homogenite deret under anvendelsen af en parametrisk variansanalyse. Når signifikante forskelle forelå, blev naive o menlignet med vehikelkontrolgruppen under anvendelse af Dunnett’s t Test. De sammenlignede kontroller ίο kontrollen under anvendelse af Dunnett’s t Test. Non-homogene data blev undersøgt under anvendelse a ansanalyse. Nfir signifikante forskelle forelå, blev naive og behandlede grupper sammenlignet med vehike vendelse af Wilcoxon Rank Test. Værdier, som er signifikant forskellige fra vehikelkontrollen ved p < 0,05, medens de, som er signifikante ved p < 0,01 noteres med en dobbelt asterisk. JonckheereTesten anvendtes til de trends mellem vehikelgrupper og behandlede grupper, i i
Appendiks C — TABEL 2 ( t !
Legemsvægt (g) og organvægte (mg) i feminine B6C3Fl-mus behandlet med FK506 i
Parameter Vehikel FK506 (mg/kf) 0,1 1.0 3,0 _in_in_~ in_in_
Legemsvægt (g) 25,0 ±0,5 25.4 ±0,7 25,5 ±0,4 26.7 ±0,8 7
Lever (mg) 1092 ± 40 1 152 ± 52 1262 ± 40 1163 ± 59 1 % Legm.vægt 4,4 ± 0,1 4,5 ± 0,2 4,9 ± 0,2 4,4 ± 0,3
Milt (mg) 101 ±2 116 ±4 140 ± 7** 101 ± 6 i
% Legm.vægt 0,406 ± 0,015 0,460 ± 0,016 0,550 ± 0,029** 0,381 ± 0,029 C
Lunger (mg) 181 ±6 183 ±L1 173 ±6 166 ±5 li % Legm.vægt 0,72 ± 0,03 0,72 ± 0,03 0,68 ± 0,02 0,62 ± 0,02 0
Thymus (mg) 52±5 56±3 50±2 46±3 ϋ % Legm.vægt 0,206 ± 0,019 0,219 ± 0,008 '0,195 ± 0,009 0,170 ± 0,011 0
Nyrer (mg) 356 ± 12 368 ± 10 347 ± 9 347 ±10 3! % Legm.vægt 1,42 ± 0,04 1,45 ± 0,03 1,36 ± 0,02 1,30 ± 0,04* 1 s Feminine B6C3Fl-mus fik administreret vehikel (intralipid) eller FK506, ved subkutan injektion dagligt i 28 dage og undersøgt, og de pågældende organer blev vejet. Værdierne repræsenterer middelværdierne ± SE udledt fra parenteser. H s homogene data og NH s non-homogene data under anvendelsen af Bartlett’s Test for homogenitet, anvendelsen af en parametrisk variansanalyse. Når signifikante forskelle forelå, blev naive og behandlede grupper gruppen under anvendelse af Dunnett’s t Test. De sammenlignede kontroller blev sammenlignet vehikelkontrollen u 10 Non-homogene data blev undersøgt under anvendelse af en non-paråmetrisk variansanalyse. Når signifikante forske grupper sammenlignet med vehikelkontrolgruppen under anvendelse af Wilcoxon Rank Test. Værdier, som er sigi i trollen ved p <0,05, indikeres med en asterisk, medens de, som er signifikante ved p <0,01 noteres med en anvendtes til at teste for dosisrelaterede trends mellem vehikelgrupper og behandlede grupper.
AppendiKS υ - TABEL 3
Miltens antistofdannende cellerespons på T-afhængig antistof fåreerythrocyter i behandlet daglig med FK506 i 28 dage Dag 4 respons
Behandling Legemsvægt Miltvægt Miltceller IgM I
(g) (mg) (xlO7) 1C
_milte
Vehikel 25,0 ± 0,5 101 ± 2 19,70 ± 0,55 1947 ± (8) - (8) (8) (8 FK506 0,1 mg/kg 25,4 ±0,7 116 ± 4 23,20 ± 0,81* 2248 ± (8) ' (8) (8) (8 1.0 mg/kg 25,5 ± 0,4 140 ± 7** 25,38 ± 0,49** 2579 ± (8) (8) (8) (8 3.0 mg/kg 26,7 ± 0,8 101 ± 6 19,76 ± 1,20 318 ± (8) (8) (8) (8 10.0 mg/kg 26,7 ± 0,8 95 ± 4 17,94 ± 0,94 49 ± (8) (8) (8) (8
H/NH Η Η Η N
Trend Analyse p<0,05 NS NS p<C
s Feminine B6C3Fl-mus fik administreret vehikel (intralipid) eller FKS06 ved subkutan injektion dagi musene immuniseret med 7,5x10’ sRBC. På dag 29 blev miltceller præpareret i enkeltcelleopløsninger stofdannende celler blev bestemt. Værdierne repræsenterer middelværdierne ± SE udledt fra antallet renteser. H = homogene data og NH s non-homogene data under anvendelsen af Bartlett’s Test for hon vurderet under anvendelsen af en parametrisk variansanalyse. Når signifikante forskelle forelå, blev 10 sammenlignet med vehikelkontrolgruppen under anvendelse af Dunnett’s t Test. De sammenlignede kor hikelkontrpllen under anvendelse af Dunnett’s t Test. Non-homogene data blev undersøgt under anve variansanalyse. Når signifikante forskelle forelå, blev naive og behandlede grupper sammenlignet med anvendelse af Wilcoxon Rank Test. Værdier, som er signifikant forskellige fra vehikelkontrollen ve< asterisk, medens de, som er signifikante ved p <0,01 noteres med en dobbelt asterisk. JonckheereTes IS dosisrelaterede trends mellem vehikelgrupper og behandlede grupper.
i 40 DK 176169 B1
Af den således beskrevne opfindelse vil det være tydeligt, at denne kan varieres på mange måder. Sådanne variationer skal ikke betragtes som en afvigelse fra opfindelsens ånd og omfang, og det er hensigten, at alle sådanne ændringer er omfattet af de følgende krav.

Claims (15)

1. Anvendelse af en ikke-immunosuppressiv forbindelse med formlen: y>. °
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er til stimulering af væksten af be-20 skadigede, perifære nerver.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er til behandling af den neurologiske lidelse, der udvælges fra gruppen, som består af perifere neuropatier og neurologiske patologier i forbindelse med neurodegeneration, 25
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor medikamentet er til behandling af den neurologiske lidelse Alzheimer's sygdom.
5. Anvendelse ifølge krav 3, hvor medikamentet er til behandling af den neurologi-30 ske lidelse Parkinson's sygdom.
6. Anvendelse ifølge krav 3, hvor medikamentet er til behandling af den neurologiske lidelse Amyotrofisk Lateral Sclerose.
7. Anvendelse ifølge krav 1-6 af en forbindelse som defineret i krav 1, hvor Z og R, er lipofile grupper. DK 176169 B1 43
8. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-6 af en forbindelse ifølge krav 1, der vælges fra: 3-phenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrro[idin-carboxylat, 5 3-phenyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethy!-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyJ)-2-pyrrolidincarboxylat, 10 3-(4,5-dichlorphenyl)-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyH ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- carboxylat, 3-(4,5-dichlorphenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-cyclohexyl-1 -propyl(2S)-1 -{3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 15 3-cyclohexy!-1 -prop-2-(E)-enyl(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- carboxylat, . . (.1 R)-1-,3rdiphenyl-1.-propyi(2S-)r1r(3,3-dimethylTlI2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin-carboxylatI (1 R)-1,3-diphenyl-1 -prop-2-(E)-enyl(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 20 (1 R)-1-cyclohexyl-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidincarboxylat, (1R)-1-cyclohexyl-3-phenyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- pynrolidincarboxylat, (1R)-1-(4,5-dichlorphenyl)-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- ί 2. pyrrolidincarboxylat, 3-phenyl-1 -propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-4-cyclohexyi)butyl-2-pyrrolidincarboxylat, 3- phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(1,2-dioxo-2-[2-furanyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, | 3- phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(1,2-dioxo-2-[2-thienyl])ethyl-2-pyrrolidincart>oxylat, 3- phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(1,2-dioxo-2-[2-thiazolyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 30 3- phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-phenyl)ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-112-dioxo-4-hydroxybutyl)-2-pyrrolidincartooxylat, 3-phenyl-1-propyI(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxamid.
9. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-6 af en forbindelse med formlen: 35 DK 176169 B1 44 V$v, VS,." *1 eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf, hvor 10 Ri' er en ligekædet eller forgrenet C^-Cg-alkyl- eller (C^eJ-alkenylgruppe, som eventuelt er substitueret med C3-C8-cycloalkyl, C3- eller C5-cycloalkyl, C5-C7-cycloalkenyl, hvor de anførte alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalke-15 nylgrupper eventuelt er substitueret med Ci-C4-alkyl, alkenyl med op til 4 C- atomer eller hydroxy, -eller. Art, hvor Ar^udvælges.fra gruppen,.som.består af 1-naphthyl, _2-naphthyl,_2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl og phenyl, og som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges 20 uafhængigt fra gruppen, som består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, li gekædet eller forgrenet (VCe-alkyl eller alkenyl med op til 6 C-atomer, CrC4-alkoxy eller alkenyloxy med op til 4 C-atomer, phenoxy, benzyloxy og amino; Z' er ligekædet eller forgrenet C2-C6-alkyl eller -alkenyl, hvorved alkylkæden er substi-25 tueret i en eller flere positioner med An som defineret ovenfor, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cycloalkyl forbundet ved hjælp af en ligekædet eller forgrenet Ci-C6-alkyl-eller alkenylkæde med op til 6 C-atomer eller Ar2, hvor Ar2 udvælges fra gruppen, som består af 2-iondolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-30 furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl eller phenyl, og som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet CrC6-alkyl eller alkenyl med op til 6 C-atomer, C^C^alkoxy eller alkenyloxy med op til 4 C-atomer, phenoxy, benzyloxy og amino. 35 DK 176169 B1 45
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor RV udvælges fra gruppen, som består af ligekæ-det eller forgrenet CrCg-alkyi, cyclohexyl, 2-furanyl, 2-thienyl, 2-thiazolyl og 4-hydroxybutyl.
10 Rj eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller hydrat deraf, hvor Ri er en ligekædet eller forgrenet Ct-Cg-alkyl- eller (Cz-C6)-alkenylgruppe, som eventu-15 elt er substitueret med C3-C8-cycloalkyl, C3- eller C5-cycloalkyl, Cs-Cy-cycloalkenyl, hvor de anførte alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalke-nylgrupper eventuelt er substitueret med C,-C4-alkyl, alkenyl med op til 4 C-atomer eller hydroxy, 20- eller Ar1t hvor Ar, udvælges fra gruppen, som består af 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl og phenyl, som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet C,-C6-alkyl eller alkenyl med op til 6 C-atomer, Ci-C4-alkoxy 25 eller alkenyloxy med op til 4 C-atomer, phenoxy, benzyloxy og amino; X er oxygen eller svovl; Y er oxygen eller NR2, hvor R2 er hydrogen eller C,-C6-alkyl; og Z er er ligekædet eller forgrenet C2-C6-alkyl eller -alkenyl, hvor alkylkæden er substi-30 tueret i en eller flere positioner med Ar, som defineret ovenfor, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cycloalkyl forbundet ved hjælp af en ligekædet eller forgrenet C,-C8-alkyl-eller alkenylkæde med op til 6 C-atomer eller DK 176169 B1 42 Ar2l hvor Ar2 udvælges fra gruppen, som består af 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl og phenyl, som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af halogen, hydroxyl, nitro, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet CrCe-alkyl eller 5 alkenyl med op til 6 C-atomer, Ct-C^alkoxy eller alkenyloxy med op til 4 C- atomer, phenoxy, benzyloxy og amino; eller af en forbindelse valgt blandt gruppen bestående af 3-{4l5-methylenedioxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinecarboxylate, 3-(4,5-methylenedioxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-{3,3-dimethyHl2-10 dioxopentyl)-2-pyrrolidinecarboxylate, 3-phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(1,2-dioxo-2-cyclohexyl)ethyl-2-pyrrolidinecarboxylate, og 1,7-diphenyl-4-heptyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinecarboxylate, 15 til fremstilling af et medikament til fremme af neuronal vækst og regeneration, til behandling af neurologiske lidelser, eller til at forhindre neurodegeneration.
11. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-6 af en N-glyoxylprolylester med formlen: U" o V eller farmaceutisk acceptable salte eller hydrater deraf, hvor Rr er 15. en ligekædet eller forgrenet Ci-Cs-alkyl-eller CVCs-alkenylgruppe, som valgfrit er substitueret med C3- til Ce-cycloalkyl, . eller_Art,^hvor_Ari udvælges.fra.gmppen,,som består at2-furyl, 2-thienyl eller_ . . phenyl; Z" er 20. et ligekædet eller forgrenet C2-Ce-alkyl eller -alkenyl, hvorved alkylkæden er sub stitueret i en eller flere positioner med Ari som defineret ovenfor, C3-Ce-cycloalkyl, eller Ar2, hvor Ar2 udvælges blandt 2-, 3- eller 4-pyridyl eller phenyl, som eventuelt har en til tre substituenter, som udvælges uafhængigt fra gruppen, som består af Ct-
25 C4-alkoxy.
12. Anvendelse ifølge krav 11 af en forbindelse som defineret i krav 11, hvor Z" og R," er lipofile grupper.
13. Anvendelse ifølge krav 11, hvori forbindelsen udvælges fra gruppen, som består af: 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidtncarboxylat, 3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrTolidincarboxylat, 3.3- diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 35 3,3-diphenyl-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidincarboxylat, og 3.3- diphenyl-1-propyl(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat. 46 DK 176169 B1
14. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1-6 af en forbindelse med formlen: O-A yU 2 "n hvor Z har den i krav 1 angivne betydning eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
15. Anvendelse af en forbindelse der vælges fra gruppen som består af: 15 3-(4,5-methylenedioxyphenyl)-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrro-lidinecarboxyiate, ....______ 3r(4.5rmethylenedioxyphenyl)^1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3.3-dimethyl-1t2-dioxopentyl)- 2- pyrrolidinecarboxylate, 3- phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(1,2-dioxo-2-cyclohexyl)ethyl-2-pyrrolidinecarboxylate, 20 1,7-diphenyl-4-heptyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinecarboxylate, 3-phenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin-carboxylat, 3-phenyl-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-112-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyM,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin-carboxylat, 25 3-(3,4I5-trimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3- dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidincarboxylat, 3-(4,5-dichlorphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3l3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- carboxylat, 3-(4,5-dichlorphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1l2-dioxopentyl)-2-pyrro-30 lidincarboxylat, 3-cyclohexyl-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-cyclohexyl-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin- carboxylat, (1 R)-1,3-diphenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin-carboxylat, 35 (1 R)-1,3-diphenyl-1 -prop-2-(E)-enyl(2S)-1 -(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrro- lidincarboxylat, DK 176169 B1 47 (1R)-1-cyclohexyl-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidin-carboxylat, (1R)-1-cyclohexyl-3-phenyM-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2- pyrrolidincarboxylat, 5 (1R)-1-(4,5-dichlorphenyl)-3-phenyl-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1t2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(1,2-dioxo-4-cyclohexyl)butyl-2-pyrrolidincarboxylat, 3- phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-furanyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 3- phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-thienyl])ethyl-2-pyrrolidincarboxylat, 10 3- phenyl-1-propyl(2S)-1-(1,2-dioxo-2-[2-thiazolyl])ethy!-2-pyrrolidincarboxylat, 3- phenyl-1-propyl(2S)-1-(1>2-dioxo-2-phenyl)ethyl-2-pynO!idincarboxylat, 3-phenyM-propy!(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxo-4-hydroxybutyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-pheny1-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxamid, HHS.S-dimethyM^-dioxopentyO-L-prolinl-L-phenylalanin-ethylester, 15 1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]-L-leucinethylester, 1-[1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]-L-phenylgfycin-ethylester), J.-[1.-(3.3rdimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prol)n]-L-phenvlqlycin-phenvlester. 1- [1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]-L-phenylalanin-benzylester, 1 -[1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolin]-L-iso!eucin-ethylester, 20 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-prop-2-(E)-enyl(2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-• pyrrolidincarboxylat, 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -ethyl(2S)-1 -(3,3-dimethy!-1,2-dioxopentyl)-2-25 pyrrolidincarboxylat, 3- (3-pyridyl)-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(2-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(4-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(3,3-d!methyM,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyI)-2-pyrrolidincarboxylat, 30 3-phenyl-1 -propyl(2S)-1 -(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-cyclohexylethyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioxoethyl)-2-pynOlidincarboxylat, 3.3- diphenyl-1 -propyl(2S)-1 -{3,3-dimethyM ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 3-(3-pyridyl)-1 -propyl(2S)-1 -(2-cyclohexyM ,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidincarboxylat, 35 3-(3-pyridyl)-1-propyl(2S)-N-([2-thienyl]glyoxyl)pyrrolidincarboxylat, 3.3- diphenyl-1 -propyl(2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)-2-pyrroIidincarboxylat, DK 176169 B1 48 3.3- diphenyl-1-propyl(2S)-1-(1-cyclohexylglyoxyl-2-pyrrolidincarboxylat og 3.3- dipheny!-1-propyl(2S)-1-(2-thienyl)glyoxyl-2*pynOlidincarboxylat, til fremstilling af et medikament til fremme af neuronal vækst og regeneration, til 5 behandling af neurologiske lidelser, eller til at forhindre neurodegeneration. 10
DK199601257A 1995-06-07 1996-11-08 Anvendelse af ikke-immunosuppresiv neutrofisk forbindelse til fremstilling af medikament DK176169B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47943695 1995-06-07
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 US5859031A (en) 1995-06-07 1996-05-21 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US65046196 1996-05-21
US9609701 1996-06-05
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK125796A DK125796A (da) 1996-12-19
DK176169B1 true DK176169B1 (da) 2006-11-13

Family

ID=27046243

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199601257A DK176169B1 (da) 1995-06-07 1996-11-08 Anvendelse af ikke-immunosuppresiv neutrofisk forbindelse til fremstilling af medikament
DK199901519A DK199901519A (da) 1995-06-07 1999-10-22 I form af små molekyler foreliggende inhibitorer af rotamase-enzymaktivitet

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199901519A DK199901519A (da) 1995-06-07 1999-10-22 I form af små molekyler foreliggende inhibitorer af rotamase-enzymaktivitet

Country Status (33)

Country Link
US (9) US5859031A (da)
EP (3) EP0992492B1 (da)
JP (3) JP3561843B2 (da)
KR (1) KR100592604B1 (da)
CN (2) CN1331853C (da)
BG (2) BG103977A (da)
BR (1) BR9608444A (da)
CA (1) CA2206799C (da)
CH (1) CH688775A5 (da)
CZ (2) CZ295106B6 (da)
DE (1) DE19680256C2 (da)
DK (2) DK176169B1 (da)
EA (1) EA002774B1 (da)
EE (2) EE9700335A (da)
ES (1) ES2131457B1 (da)
FI (1) FI964328A (da)
GB (1) GB2305176B (da)
GR (1) GR3035326T3 (da)
HK (3) HK1013287A1 (da)
HU (1) HUP0400694A3 (da)
IL (2) IL121621A0 (da)
LU (1) LU88833A1 (da)
LV (1) LV11991B (da)
NO (2) NO317447B1 (da)
NZ (2) NZ510086A (da)
PL (1) PL323300A1 (da)
RU (1) RU2000105120A (da)
SE (3) SE523522C2 (da)
SG (3) SG99293A1 (da)
SI (1) SI9620091B (da)
SK (1) SK158597A3 (da)
TR (1) TR199701504T1 (da)
WO (1) WO1996040633A1 (da)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5794887A (en) 1995-11-17 1998-08-18 Komerath; Narayanan M. Stagnation point vortex controller
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
WO1999062511A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
AU1708099A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
HUP0102532A3 (en) * 1998-06-03 2002-06-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69837564T2 (de) * 1998-06-03 2007-12-27 Gliamed, Inc. Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten
GEP20043368B (en) * 1998-07-17 2004-04-13 Agouron Pharma Compounds, Compositions, and Methods For Stimulating Neuronal Growth and Elongation
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU5914200A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amino-alkyl derivatives
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
BR0012327A (pt) 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
EP1214293A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
AU784347B2 (en) * 1999-11-12 2006-03-16 Alcon Inc. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
BR0115715A (pt) * 2000-11-28 2004-02-03 Wyeth Corp Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
ES2314100T3 (es) 2001-05-03 2009-03-16 Monsanto Technology Llc Derivados de piruvato.
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030203890A1 (en) * 2001-05-29 2003-10-30 Steiner Joseph P. Method for treating nerve injury caused as a result of surgery
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1240691C (zh) * 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
GB0410101D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Leuven K U Res & Dev Parkinson's disease
US20060069008A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sanjay Mistry Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
CN101610751B (zh) 2006-12-20 2012-03-21 大正制药株式会社 脱发症的预防或治疗剂
CA2709566A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
CN106381280B (zh) 2010-05-13 2020-08-04 加州大学董事会 用于诱导人类多能干细胞的方法和组合物
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
CN107158445B (zh) 2012-05-29 2021-01-15 3M创新有限公司 包括聚合物泡沫和中间体的吸收制品
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103044338B (zh) * 2012-12-12 2016-08-03 天津医科大学总医院 miR-21小分子抑制剂及应用
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US539138A (en) * 1895-05-14 Attachment for plug-tobacco cutters
US3810884A (en) 1970-11-17 1974-05-14 Schering Corp 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3917840A (en) 1970-11-17 1975-11-04 Schering Corp Compositions and methods for treating parkinsonism
US3795738A (en) 1972-12-26 1974-03-05 Abbott Lab Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4070361A (en) 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321269A (en) 1980-04-07 1982-03-23 Sandoz, Inc. 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3205195A1 (de) 1982-02-13 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
US4531964A (en) * 1982-09-13 1985-07-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4501901A (en) 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4604402A (en) 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
JPH0660152B2 (ja) 1985-02-09 1994-08-10 日本臓器製薬株式会社 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
US4762821A (en) 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4649147A (en) 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
JP2579323B2 (ja) * 1986-09-10 1997-02-05 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド ジアミン類の選択的アミジン化
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US4912231A (en) 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
EP0546115A1 (en) * 1990-08-24 1993-06-16 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
WO1992004370A1 (en) * 1990-08-29 1992-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
WO1992019745A1 (en) * 1991-05-08 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
AU1995792A (en) * 1991-05-09 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
MX9205821A (es) * 1991-10-11 1993-04-01 Ciba Geigy Ag Pirimidinil- y triazinileteres y -tioeteres y procedimiento para su preparacion.
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5589499A (en) 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
ATE177420T1 (de) * 1993-11-04 1999-03-15 Abbott Lab Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen- synthetase und der protein-farnesyltransferase
DK0731788T3 (da) 1993-12-02 2003-01-20 Merrell Pharma Inc Prolylendopeptidaseinhibitorer
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
DE69534300T2 (de) * 1994-08-18 2006-05-18 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge Neues multimerisierendes reagenz
DE4438859C2 (de) * 1994-11-02 1996-12-12 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
US5726184A (en) 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) * 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US20020013344A1 (en) * 1995-10-31 2002-01-31 Joseph P. Steiner Rotamas enzyme activity inhibitors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
RU2342365C2 (ru) * 2003-05-01 2008-12-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ

Also Published As

Publication number Publication date
US6140357A (en) 2000-10-31
SG99293A1 (en) 2003-10-27
CN1178912C (zh) 2004-12-08
SE9903136L (sv) 1999-09-06
CN1542001A (zh) 2004-11-03
US20100145071A1 (en) 2010-06-10
EP1433781B1 (en) 2010-02-24
LV11991B (en) 1998-07-20
SG94722A1 (en) 2003-03-18
EP0769006A1 (en) 1997-04-23
US5859031A (en) 1999-01-12
SK158597A3 (en) 1998-09-09
EP0992492B1 (en) 2004-08-25
BR9608444A (pt) 1999-01-05
JP2000503626A (ja) 2000-03-28
US7652060B2 (en) 2010-01-26
LU88833A1 (de) 1997-01-15
BG102071A (en) 1998-09-30
HK1022307A1 (en) 2000-12-29
HUP0400694A3 (en) 2009-11-30
GB2305176B (en) 1999-12-22
NO317447B1 (no) 2004-11-01
NO974213D0 (no) 1997-09-12
SE0400359D0 (sv) 2004-02-17
US20110218343A1 (en) 2011-09-08
IL121621A0 (en) 1998-02-08
US7960570B2 (en) 2011-06-14
MX9706714A (es) 1997-11-29
US6500959B1 (en) 2002-12-31
NO974213L (no) 1997-12-04
SE523522C2 (sv) 2004-04-27
AU703118B2 (en) 1999-03-18
AU6106296A (en) 1996-12-30
SG94343A1 (en) 2003-02-18
KR20030096436A (ko) 2003-12-31
DK199901519A (da) 1999-10-22
JP4051651B2 (ja) 2008-02-27
JP2000169444A (ja) 2000-06-20
RU2000105120A (ru) 2002-01-20
TR199701504T1 (xx) 1998-03-21
CH688775A5 (de) 1998-03-13
NZ510086A (en) 2003-03-28
CZ233097A3 (en) 1997-12-17
KR100592604B1 (ko) 2006-06-23
SE0400359L (sv) 2004-02-17
CZ295106B6 (cs) 2005-05-18
GR3035326T3 (en) 2001-04-30
EA002774B1 (ru) 2002-08-29
BG103977A (en) 2000-11-30
NO20035643D0 (no) 2003-12-17
FI964328A0 (fi) 1996-10-28
EP0769006B1 (en) 2000-11-08
EP0769006A4 (da) 1997-05-28
DK125796A (da) 1996-12-19
GB2305176A (en) 1997-04-02
SI9620091B (sl) 2011-08-31
DE19680256T1 (de) 1997-06-19
WO1996040633A1 (en) 1996-12-19
US20080076817A1 (en) 2008-03-27
US5795908A (en) 1998-08-18
CA2206799A1 (en) 1996-12-19
SE9604098L (sv) 1996-12-08
SE9903136D0 (sv) 1999-09-06
SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
SE527193C2 (sv) 2006-01-17
SI9620091A (sl) 1998-12-31
US20050272780A1 (en) 2005-12-08
FI964328A (fi) 1996-12-30
GB9624257D0 (en) 1997-01-08
NZ310292A (en) 2001-04-27
JP2000204048A (ja) 2000-07-25
CN1331853C (zh) 2007-08-15
LV11991A (lv) 1998-03-20
CN1187188A (zh) 1998-07-08
CA2206799C (en) 2005-12-27
US20040049046A1 (en) 2004-03-11
ES2131457B1 (es) 2000-04-01
EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
ES2131457A1 (es) 1999-07-16
EP0992492A1 (en) 2000-04-12
IL121621A (en) 2006-08-20
JP3561843B2 (ja) 2004-09-02
CZ292529B6 (cs) 2003-10-15
HK1071131A1 (en) 2005-07-08
HUP0400694A2 (hu) 2004-06-28
PL323300A1 (en) 1998-03-16
DE19680256C2 (de) 2003-04-30
US7282510B2 (en) 2007-10-16
EE200000317A (et) 2001-06-15
EP1433781A1 (en) 2004-06-30
HK1013287A1 (en) 1999-08-20
EE9700335A (et) 1998-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK176169B1 (da) Anvendelse af ikke-immunosuppresiv neutrofisk forbindelse til fremstilling af medikament
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
NO313939B1 (no) Heterosykliske tioestere og -ketoner, farmasöytiske preparater omfattende slike, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slikeforbindelser
US6509477B1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2269514C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
AU3506399A (en) Intermediate in production of small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK