JP2000503626A - ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＦＫＢＲ型イムノフィリンに対し親和性を持つ神経栄養性Ｎ−グリコキシプロピルエステル化合物、それらの製法およびイムノフィリンタンパク質と関係がある酵素活性の阻害剤、特にペプチジル−プロリルイソメラーゼやロタマーゼ酵素活性の阻害剤としての該化合物の使用方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 関連出願 本願は１９９５年６月７日出願の米国特許出願第０８／４７９４３６号の一部 継続出願である。 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、ＦＫＢＲ型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合 物(neurotrophic compound)、それらの製法およびイムノフィリンタンパク質と 関係がある酵素活性の阻害剤、特に、ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたは ロタマーゼ酵素活性の阻害剤としての使用方法に関するものである。 ２．従来技術の説明 イムノフィリンという用語は主要な免疫抑制剤、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ） 、ＦＫ５０６およびラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタンパク 質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロフィリン、およびＦＫ５０６結 合タンパク質、例えばＦＫＢＰである。シクロスポリンＡはシクロフィリンに結 合し、ＦＫ５０６およびラパマイシンはＦＫＢＰに結合する。これらのイムノフ ィリン−薬剤複合体は種々の細胞間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互 作用する。 イムノフィリンはペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）または ロタマーゼ酵素活性を有するこ とが知られている。ロタマーゼ活性はイムノフィリンタンパク質のシスおよびト ランス異性体の相互変換の触媒作用の役目を果たすものであると決められている 。 イムノフィリンは免疫組織において最初に発見され、そして研究された。イム ノフィリンのロタマーゼ活性の阻害はＴ細胞の増殖の阻害を導き、それにより免 疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンにより示さ れる免疫抑制作用を引き起こすことが当業者により当初推定された。さらに研究 され、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自体では、免疫抑制剤活 性に対して十分ではないことが示されている（Schreiber等，Science，1990，vo l．250，pp．556-559）。イムノフィリン−薬剤複合体は作用のそれらの様式と して第３のタンパク質の標的と相互作用することが示されている（Schreiber等 ，Cell，1991，vol．66，pp．807-815）。ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６およびＦＫＢＰ −ＣｓＡの場合、薬剤−イムノフィリン複合体はＴ細胞増殖を導く信号を伝達す るＴ細胞受容体阻害性の酵素カルシニューリンに結合する。同様に、ラパマイシ ンとＦＫＢＰとの複合体はＲＡＦＴ１／ＦＲＡＰタンパク質と相互作用し、そし てＩＬ−２受容体からの信号伝達を阻害する。 イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存在することが見出されている。イム ノフィリンは免疫系に比べ中枢神経系に１０−５０倍豊富に存在する。神経組織 内でイ ムノフィリンはニューロン突起伸長、酸化窒素合成および神経伝達物質放出に影 響を及ぼすようである。 ピコモル濃度の免疫抑制剤、例えばＦＫ５０６およびラパマイシンがＰＣ１２ 細胞および知覚神経、すなわち後根神経節細胞（ＤＲＧ）における軸索の成長を 剌激することが見出されている（Lyons等，Proc．of Natl．Acad．Sci.，1994， vol．91，pp．3191-3195）。全身の動物実験において、ＦＫ５０６は顔面神経の 損傷に続く神経再生を刺激することが見出され、そして座骨神経機能障害を伴う 動物における機能回復を結果的に導く。 驚くべきことに、ＦＫＢＰに対する高い親和性を有する薬剤が神経栄養作用を 引き起こす強力なロタマーゼ阻害剤であることが見出されている（Lyons等）。 これらの発見は種々の末梢神経障害の処置や中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン 再成長の増加における免疫抑制剤の使用を示唆する。神経変性障害、例えばアル ツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化（ＡＬＳ）が該障害におい て影響を受けたニューロンの特定の集合に特異的な神経栄養基質の損失または減 少した利用可能性に起因して生じ得ることが研究により示されている。 中枢神経系における特定のニューロン集合体に影響を及ぼすいくつかの神経栄 養因子は同定されている。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子（ＮＧＦ） の減少または損失に起因することが推定されている。このため、アルツハイマー 病患者を外因性神経成長因子またはその 他の神経栄養タンパク質、例えば脳誘導神経因子（ＢＤＮＦ）、グリア誘導神経 因子、毛様体神経栄養因子および変性ニューロン集合体の残存を増加するための ニューロトロピン−３で治療することが提案されている。 種々の神経学的疾病状態におけるこれらのタンパク質の臨床への適用は、神経 系の標的への、大きいタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさにより妨 げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑制剤は比較的小さく、そして 優れた生体利用可能性および特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与さ れると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷および不可逆的な間隙 性線維症（Kopp等，1991，J．Am．Soc．Nephrol．1:162）；神経学的欠損、例え ば不随意の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の頭痛（De Greon 等，1987，N．Engl．J．Med．317:861）；および血管系の高血圧やそれに起因す る合併症（Kahan等，1989,N．Engl．J．Med．321:1725）等を含む多くの非常に 危険な副作用を示す。 免疫抑制剤化合物の使用に伴う副作用を防止するために、本発明は、種々の神 経病理学的状態においてニューロン成長および再生を促進し、その場合、ニュー ロン修復は物理的損傷や疾病状態、例えば糖尿病による末梢神経損傷、中枢神経 系（脊髄および脳）への物理的損傷、発作を伴う脳損傷を包含して促進され得る ための、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮側索 硬化を包含する神経変性に関連する神経学的障害の治療のための、小分子ＦＫＢ Ｐロタマーゼ阻害剤を含有する非免疫抑制性化合物を提供する。 発明の要約 本発明はＦＫＢＲ型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物 の新規群に関する。このタンパク質に一旦結合すると、神経栄養化合物はイムノ フィリンタンパク質と関係がある酵素活性、特にロタマーゼ酵素活性の強力な阻 害剤であり、それによりニューロン再生および成長（伸長）を剌激する。本発明 化合物の重要な特徴は、それらが神経栄養活性の他には、顕著な免疫抑制活性を 何ら示さないということである。 本発明の好ましい態様は、次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル 基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭 素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基または ヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナ フチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基 、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４ −ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン 原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４の アルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ 基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ない し３個の置換基を有し、 Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基(ＣＨ₂ ）、またはＨ₂ を表し、 Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ₂ （式中、Ｒ₂ は水素原子または炭素原子数１ ないし６のアルキル基を表す）で表される基を表し、そして Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基 を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換さ れており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の 直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしく はアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２− チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリ ジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖 もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコ キシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベ ンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個 の置換基を有し、 Ｚはまた次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記Ａｒ₁ で置換された炭素原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換 Ａｒ₁ からなる群から選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基お よびアルケニル基からなる群から選択される）で表される基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖 アルキルもしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１な いし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表される 基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得 る塩もしくは水和物である。 本発明のもう一つの好ましい態様は、次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基また はシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原 子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロ キシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル 基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２− チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリ ジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖 もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコ キシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベ ンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個 の置換基を有し、 Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基 を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換さ れており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の 直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロア ルキル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基 、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエ ニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から 選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメ チル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ ル基、 炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニ ルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独 立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される神経栄養化合物、 またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。 本発明のもう一つの好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害 するＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、 ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する化合物の治療有効量を投与す ることからなる、動物の神経学的障害を治療する方法である。 本発明のもう一つの好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害 する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の有効 量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物においてニューロン再生および 成長を促進する方法である。 本発明のさらに別の好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害 する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の有効 量を動物に投与することからなる、動物において神経変性を防止する方法である 。 別の好ましい態様は次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基またはＡｒ₁ を表し、前記Ａｒ₁ は２−フリル基、２−チエニル基およびフェニル基からな る群から選択され、 Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、 Ｙは酸素原子を表し、そして Ｚは直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は １またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換されており、炭素原子数３ ないし６のシクロアルキル基、またはＡｒ₂ を表し、該Ａｒ₂ は２−、３−もし くは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子およ び炭素原子数１ないし４のアルコキシ基からなる群から独立して選択される１な いし３個の置換基を有する〕で表される神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエ ステル化合物である。 上記式で表される特に好ましい神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル 化合物は以下の群から選択される： ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ ルボキシレート、 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキ ソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１， ２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチ ル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２ −ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１ ，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオ キシル）ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル −２−ピロリジンカルボキシレート、および ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシ ル−２−ピロリジンカルボキシレート。 図面の簡単な説明 図１は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理されたニワト リ後根ガングリオンの顕微鏡写真である。図１は本発明の実施例１７が感覚ニュ ーロン培養体において神経突起（軸索）の伸長（成長）を強く促進することを示 す。９−１０日目の胚のニワトリ後根ガングリオンから単離された外植片培養体 は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理された。４８時間後 、１つのＤＲＧ外植片より長い神経突起の数が計測された。未処理のＤＲＧにお いて出現した神経突起の数が実施例１７で処理された試料の神経突起数から差し 引かれ、実施例１７依存の特異的神経突起伸長が求められた。ＤＲＧ処理された 実施例１７の顕微鏡写真ならびに実施例１７により得られた定量的な投与量依存 神経突起伸長が提示されている。 図２は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理されたニワト リ後根ガングリオンにおける神経突起伸長量を示すグラフである。図２は本発明 の実施例１７が感覚ニューロン培養体において神経突起の伸長（成長）を強く促 進することを示す。９−１０日目の胚のニワトリ後根ガングリオンから単離され た外植片培養体は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理され た。４８時間後、１つのＤＲＧ外植片より長い神経突起の数が計測された。未処 理のＤＲＧにおいて出現した神経突起の数が実施例１７で処理された試料の神経 突起数から差し引かれ、実施例１７依存の特異的神 経突起伸長が求められた。ＤＲＧ処理された実施例１７の顕微鏡写真ならびに実 施例１７により得られた定量的な投与量依存神経突起伸長が提示されている。 図３はラット座骨神経切片の顕微鏡写真である。図３は本発明の実施例１が座 骨神経障害に続いて神経（ニューロン）再生を促進することを示す。１５０ｇの オスのスプラーグ−ドーリーラットの座骨神経が股関節部のレベルで粉砕された 。実施例１（３０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）、不活性体(Inactive)（３０ｍｇ／ｋ ｇ ｓ．ｃ．）または脂質内ビヒクルが続く２１日間１日１回投与された。動物 を殺し、座骨神経を除去し、そして粉砕部位から２ｍｍ遠位の神経部位を切断し 、そしてホームズ銀染料で染色し（軸索数の評価のため）そしてルクソール・フ ァスト・ブルーで染色した（ミエリン再生の評価のため）。顕微鏡写真は１群あ たり４匹の動物を用いた、偽処理ラット(Sham)、ビヒクル処理障害動物(Vehicle )、実施例１(Example 1)および不活性処理体(Inactive)の座骨神経切片を６３０ 倍の倍率で示す。 図４は線条体膜タンパク質μｇあたりの〔 ³Ｈ〕−ＣＦＴ結合性を示すグラフ である。図４は本発明のニューロイムノフィリンリガンドがマウスのＭＰＴＰ処 理に続いてドーパミンニューロンの再生を促進することを示す。ＣＤＩマウス（ ２５ｇ）は１日あたり３０ｍｇ／ｋｇＭＰＴＰ（ｉ．ｐ．）で５日間処理された 。動物はまた、脂質内ビヒクル、実施例１（１００ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ． ）または実施例１７（４０，２０，１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．，表示のとおり） で毎日、ＭＰＴＰと同時に処理され、そしてさらに５日間続けられた。１８日後 、動物は殺され、群あたり５匹の動物からの線条（すじ）が集められ、そして洗 浄膜調製物に処理された。種々の群からのこれらの線条膜調製物への〔 ³Ｈ〕− ＣＦＴの結合性が定量され、生神経末端でのドーパミン移送体レベルが決定され た。１０μＭ非標識ＣＦＴの存在下での結合は非特異的結合と見なされ、結合さ れた定量特異的〔 ³Ｈ〕−ＣＦＴへの全結合から差し引かれた。結合は各実験群 からの線条体膜のタンパク質含量に正規化された。 ＭＰＴＰおよび薬剤処理動物からの冠状縫合および矢状縫合脳切片が抗チロシン ヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色され、機能的ドーパミン作用ニューロンを 示すＴＨの線条体、中央前脳束軸索および黒質レベルが定量された。 図５は膜タンパク質２００μｇに対してプロットされた〔 ³Ｈ〕−ＣＦＴの棒 グラフである。図５は本発明のニューロィムノフィリンリガンドが図４に記載さ れた方法に従ってマウスのＭＰＴＰ処理に続いてドーパミンニューロンの再生を 促進することを示す。 図６は冠状縫合および矢状縫合脳切片を６３０倍の倍率で示す顕微鏡写真であ る。図６は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すＴＨの線条体レベルを定量 するために抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色さ れたＭＰＴＰおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。 図７は冠状縫合および矢状縫合脳切片を５０倍の倍率で示す顕微鏡写真である 。図７は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すＴＨの黒質レベルを定量する ために抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色されたＭＰＴＰおよび薬 剤処理動物からの脳切片を示す。 図８は冠状縫合および矢状縫合脳切片を４００倍の倍率で示す顕微鏡写真であ る。図８は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すＴＨの中央前脳束軸索レベ ルを定量するために抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色されたＭＰ ＴＰおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。 発明の詳細な説明 本発明の新規神経栄養化合物は、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、例えばラパマイ シン、ＦＫ５０６およびシクロスポリンに結合するその他の公知化合物に比べ比 較的小さい分子である。 本発明の神経栄養化合物は、ＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦＫＢＰ−１ ２に対する親和性を有する。本発明の神経栄養化合物がＦＫＢＰに結合されると 、それらはプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性または前記結 合タンパク質のロタマーゼ活性を突然阻害し、そして軸索の成長を剌激する一方 、免疫抑制作用を示さないことが見出されている。 とりわけ本発明は、次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基また はシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原 子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そ してＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インド リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３ −チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる 群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフル オロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア ルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子 数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびア ミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基（ＣＨ₂ ）、またはＨ₂ を表し、 Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ₂ （式中、Ｒ₂ は水素原子または炭素原子数１ ないし６のアルキル基を表す） で表される基を表し、そして Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基 を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換さ れており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の 直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロア ルキル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基 、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエ ニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から 選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメ チル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ ル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のア ルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群 から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｚはまた次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記Ａｒ₁ で置換された炭素原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換 Ａｒ₁ からなる群から選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される） で表される基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐ア ルキル基もしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１な いし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表される 基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得 る塩もしくは水和物に関する。 好ましい化合物は、次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基また はシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原 子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そ してＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インド リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３ −チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる 群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフル オロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはア ルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし ４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベ ンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個 の置換基を有し、 Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基 を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換さ れており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の 直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロア ルキル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基 、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエ ニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から 選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメ チル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ ル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のア ルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群 から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される化合物、ま たはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。 好ましい神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物は次式：〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基またはＡｒ₁ を表し、前記Ａｒ₁ は２−フリル基、２−チエニル基およびフェニル基からな る群から選択され、 Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、 Ｙは酸素原子を表し、そして Ｚは直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は １またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換されており、炭素原子数３ ないし６のシクロアルキル基、またはＡｒ₂ を表し、該Ａｒ₂ は２−、３−もし くは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子およ び炭素原子数１ないし４のアルコキシ基からなる群から独立して選択される１な いし３個の置換基を有する〕で表される。 本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの立体 異性体として存在する。１位（式１）での立体化学はＲまたはＳであり、Ｓが好 ましい。エナンチオマー、ラセミ体およびジアステレオマー 混合物が本発明の範囲内に包含される。エナンチオマーならびにジアステレオマ ーは当業者に公知の方法により分離され得る。 ＦＫＢＰのようなイムノフィリンは次式：Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｙａａ（式中、Ｘ ａａおよびＹａａは親油性アミノ酸残基を表す）で表されるモチーフを含有する ペプチド基質を優先的に認識する（Schreiber等，J．Org．Chem．55，4984-4986 ；HarrisonおよびStein，1990，Biochemistry，29，3813-3816）。親油置換基を 有するこのようにして修飾されたプロリル疑似ペプチド化合物はＦＫＢＰ活性部 位の疎水コアに対して高い親和性で結合し、そしてそのロタマーゼ活性を阻害す るであろう。 本発明の好ましい化合物は、ＦＫＢＰ活性部位の疎水性コアの公知形状および 大きさに比較して立体化学的に嵩高くないＲ₁ 基を包含する。従って、非常に大 型で、および／または高度に置換されたＲ₁ 基はＦＫＢＰ活性部位に対してより 低い親和性で結合するであろう。 本発明の好ましい化合物は以下のものを包含する： ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プ ロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２− ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２ージオキソ−２−フェニ ル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３ −ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２ Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン カルボキシレート、 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３ ，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー ト、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２− ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオ キソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１ ，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１， ２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル− １，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ− （〔２−チエニル〕グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−ブロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシ ル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキ シル−２−ピロリジンカルボキシレート。 特に好ましい神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物は以下の群 から選択される： ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３ −ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２ Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン カルボキシレート、 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３ ，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー ト、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオ キソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１ ，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１， ２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル− １，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリ オキシル）ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシ ル−２−ピロリジンカルボキシレート、および ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキ シル−２−ピロリジンカルボキシレート。 本発明の化合物は無機または有機酸および塩基から誘導される塩の形態で使用 され得る。そのような酸塩には以下のものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩 、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビス ルフェート酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シ クロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホ ン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミススルフェ ートヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２ −ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩 、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（パル ミチ ン酸塩）、ペクチン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシ アン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基塩はアンモニウム塩、アルカ リ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカ ルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルア ミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸例えばアルギニン、リジ ン等との塩を包含する。また、塩基性窒素含有基はそのような試薬、例えば低級 アルキルハロゲン化物例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル およびブチル；ジアルキルスルフェート、例としてジメチル、ジエチル、ジブチ ルおよびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨ ウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、アルアルキルハロゲン化 物例として臭化ベンジルおよびフェンエチル等で四級化されていてもよい。水も しくは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。 本発明の神経栄養化合物は患者に周期的に投与され、神経学的障害に治療を施 すか、またはニューロン再生および成長を剌激することが望ましいその他の理由 、例えば神経変性に関連する種々の末梢神経病的および神経学的障害に治療を施 すことができる。本発明の化合物は種々の哺乳類の神経学的障害の治療のために 、ヒト以外の哺乳動物に投与されてもよい。 本発明の新規化合物はロタマーゼ活性の強力な阻害剤 であり、そして非常に高度の神経栄養活性を有する。この活性は損傷したニュー ロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止、およびニューロン変性や 末梢神経病と関連することが知られている様々な神経学的障害の治療に有用であ る。治療され得る神経学的障害には以下のものが包含されるが、それらに限定さ れるものではない：三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジス トロフィー、筋萎縮側索硬化、進行性筋萎縮、進行性球状遺伝性筋萎縮、ヘルニ ア様破壊または脱出インバータブラエ(invertabrae)椎間板症候群、頸部脊椎症 、叢障害(plexus disorders)、胸部出口破損症候群、末梢ニューロパシー例えば 鉛、ダプソン、マダニ、プロフィリア(prophyria)またはギャンーバレー症候群 により引き起こされる疾病、アルツハイマー病およびパーキンソン病。 上記の目的のために、本発明の化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーによ り、局部的に、直腸に、経鼻で、経頬で、経膣で、または慣用の非毒性の薬学的 に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有する投与配合剤中の移入レザバ ーを介して投与され得る。本明細書において使用されるような非経口という用語 は皮下、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、脊髄内、心室内（脳室内）、胸骨内および 頭蓋内注射または注入（輸液）法を包含する。 中枢神経系標的として治療を有効にするために、イムノフィリンー薬剤複合体 は末端で投与された場合に血液 脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関門を通過できない本発明の化合物は 心室内（脳室内）経路により有効に投与され得る。 薬剤組成物は、例えば滅菌注入水性または油性懸濁液として、滅菌注入製剤の 形態であってよい。この懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を用い て当業界では公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注入製剤はまた、非毒性 で非経口（注射）に適合し得る希釈剤または溶剤中の滅菌注入液または懸濁液、 例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用され得る適用可能な ビヒクルおよび溶剤は水、リンガー液および等張塩化ナトリウム液である。さら に、滅菌固定油が溶剤または懸濁媒体として通常使用される。この目的のために 、合成モノ−またはジグリセリド等のあらゆる非剌激性の固定油が使用され得る 。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注入可能なオリー ブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体の製造における用途を 見出す。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散 剤を含有し得る。 化合物はカプセルまたは錠剤の形態で、例えば水性懸濁液または水溶液として 経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、慣用の担体はラクトースおよびコーン スターチを包含する。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添 加される。カプセル形態での経口投与 のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水 性懸濁液が経口用途に要求される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組合せ られる。所望するならば、ある種の甘味料および／または香味料および／または 着色料が添加され得る。 本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。 これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため直腸 内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非剌激性の賦形剤と薬剤とを混合す ることにより製造され得る。そのような物質はココアバター、密蝋およびポリエ チレングリコールを包含する。 本発明の化合物はまた、特に治療が行われる病気が眼、皮膚またはより下部の 腸管の神経学的障害等の局部適用により容易に接近し得る領域または器官を包含 する場合には、局部に投与されてもよい。適当な局部製剤は上記領域の各々のた めに容易に調製される。 眼への使用のために、上記化合物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸 濁液として、または好ましくは防腐薬例えば塩化ベンジルアルコニウムを含み、 もしくは含まずに等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。 また、眼への使用のために、上記化合物は軟膏例えばワセリン中に製剤化されて もよい。 皮膚への局部的適用のために、上記化合物は該化合物を懸濁または溶解されて その中に含有する適当な軟膏、 例えば以下の１種またはそれ以上の混合物中に製剤化され得る：鉱油、流動ワセ リン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。また、上記化合物は例えば以下の１種 またはそれ以上の混合物：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート ６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカ ノール、ベンジルアルコールおよび水中に懸濁または溶解されて活性化合物を含 有する適当なローションまたはクリームに製剤化されてもよい。 より下部の腸管に対する局部適用は直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣 腸製剤で行われ得る。 上記有効化合物約０．１ｍｇないし約１００００ｍｇのオーダーでの投与レベ ルが上記状態の処置に有用であり、約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇのレベル が好ましい。単一投与形態を製造するために担体物質と組合せられ得る有効成分 の量は処置される主体および投与の特定の様式に応じて変化するであろう。 しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルは使用される特定化合物 の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、 薬剤の併用、処置される特定の疾病の程度および投与の形態等の種々の因子に依 存するであろう。 上記化合物はその他の神経栄養薬剤、例えば神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グ リア誘導神経因子、脳誘導神経 因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３と共に投与され得る。そ の他の神経栄養薬剤の投与レベルは上記の因子および薬剤併用の神経栄養作用に 依存するであろう。 Ｋ_i 試験方法 本発明化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害 は文献（Harding，M．W.等，Nature 341：758-760(1989)；Holt等，J．Am．Chem ．Soc．115：9923-9938）に記載の公知方法により評価され得る。これらの値は 見掛けのＫ_i として得られ、そして表Ｉに提示されている。モデル基質、Ｎ−ス クシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のアラニン −プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス体からパラニトロア ニリドを放出するキモトリプシン結合アッセイにおいて分光光度法により追跡さ れる。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻害が決定さ れ、そしてデータは阻害剤濃度の関数としての１次速度定数における変化として 分析されて、見掛けのＫ_i 値が得られる。 プラスチック製キュベット中に、氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ，ｐＨ７．８，１００ｍＭ ＮａＣｌ）９５０ｍｌ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭトリス −ＣｌｐＨ７．５中２．５ｍＭ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭジチオトレイト ール）１０ｍｌ、キモトリプシン（１ｍＭ ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）２５ｍｌ およびジ メチルスルホキシド中に種々の濃度にある試験化合物１０ｍｌを添加する。反応 は基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド ，トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ ＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌ の添加により開始される。 時間に対する３９０ｎｍでの吸光度が分光光度計を用いて９０秒間追跡され、 そして速度定数が時間データファイルに対する吸光度から決定される。 上記実験に対するデータが表Ｉにまとめられている。 哺乳細胞において、ＦＫＢＰ−１２はイノシトール三リン酸受容体（ＩＰ₃ Ｒ ）およびリアノジン（ryanodin e）受容体（ＲｙＲ）と複合化する。本発明の 神経栄養化合物は、カルシウシムチャンネルに「漏れ(leaky)」を引き起して（C ameron 等，1995）、上記複合体からＦＫＢＰ−１２を解離すると考えられてい る。カルシウム流（フラックス）は軸索伸長に関連し、その結果、ＩＰ₃ Ｒ受容 体およびリアノジン受容体は薬剤の神経栄養作用に関連するであろう。薬剤はＩ Ｐ₃ Ｒ受容体としてＦＫＢＰ−１２と同じ部位に結合するので、該薬剤はＦＫＢ Ｐ−１２からのチャンネル（流れ）を置き換えると推定される。 ニワトリ後根ガングリオン 培養および神経突起成長 後根ガングリオンが妊娠１０日目のニワトリの胚から切断された。全体のガン グリオン外植片が薄層マトリゲルコート１２ウエルプレート上で２ｍＭグルタミ ンおよび１０％ウシ胎児血清を補足し、そして１０μＭシトシンβ−Ｄアラビノ フラノシド（Ａｒａ Ｃ）を含有するリーボビッツ(Liebovitz)Ｌ１５＋高グル コース培地と共に５％ＣＯ₂ を含有する環境中３７℃で培養された。 ２４時間後、ＤＲＧは神経成長因子、イムノフィリンリガンドまたはＮＧＦと薬 剤の組合せの種々の濃度で処理された。薬剤処理４８時間後、ガングリオンは相 コントラストまたはツァイス・アキシオベルト(ZeissAxiover t）倒立顕微鏡を用いるホフマン・モジュレーションコントラストの下で可視化 された。外植片の顕微鏡写真が作成され、そして神経突起成長が測定された。各 実験条件毎の測定された軸索（神経突起）の全数と共に、ＤＲＧの直径より大き い軸索が陽性として計測された。３ないし４のＤＲＧがウエル毎に培養され、そ して各処理は２重に行われた。 上記実験に対するデータは表IIにまとめられている。実施例１７に対する代表 的な顕微鏡写真は図１に示されている。本実施例に対する投与量応答曲線は図２ に示されている。 表II ニワトリＤＲＧにおける神経突起成長 実施例番号 ＥＤ₅₀，神経突起成長（ｎＭ） １ ５３ ２ １０５ ３ １４９ ４ １９０ ５ １０ ６ ７５ １０ ０．４６ １１ ０．０１５ １４ ２ １５ ０．８ １６ ０．０１５ １７ ０．０５ １８ ３０ １９ ６ ２０ ０．１３ ２１ ０．０２５ ２２ ０．６６ ２３ １１００ ２４ ０．０１４ ２５ ０．５０ ２６ ２ ２７ ５００ ２８ ０．５０ ２９ １０ ３０ １００ 座骨神経切断 ６週齢のオスのスプラーグ−ドーリーラットに麻酔をかけ、座骨神経を露出し 、そして股関節のレベルで鉗子により粉砕した。試験化合物またはビヒクルを損 傷直前および続く１８日間毎日皮下投与した。座骨神経の領域をホームズ銀染料 で染色し、軸索数を評価し、そしてルクソール・ファスト・ブルーで染色し、ミ エリン形成のレベルを評価した。損傷１８日後、ビヒクルで処理した 動物において軸索数が顕著に減少し（非損傷対照に比較して５０％の減少）そし てミエリン形成が低下した（非損傷対照に比較して９０％の低下）。 損傷直前および損傷後１８日間毎日の実施例１の投与（３０ｍｇ／ｋｇ ｓ． ｃ．）により、ビヒクル処理された動物に比べ、軸索数の顕著な再生（非損傷対 照に比較して５％の減少）およびミエリン形成レベルの顕著な再生（対照に比較 して５０％の低下）を示した。実施例１の顕著な効果はロタマーゼ活性の阻害お よびニワトリＤＲＧにおける神経突起伸長の剌激における強力な活性と一致する 。これらの結果は図３に示されている。「偽処理ラット(Sham)」はビヒクル処理 されたが損傷されていない対照動物を示し、「ビヒクル(Vehicle)」は損傷され そしてビヒクルのみで処理された（すなわち薬剤なしの）動物を示す。実施例１ は偽処理動物と著しい類似性を示し、これら化合物の生体内における強力な神経 再生効果を表す。不活性体（Inactive）はＦＫＢＰ１２阻害剤として不活性であ る化合物である。該化合物で処理された動物はビヒクル処理された損傷動物に類 似しており、実施例１で観察された神経再生結果がＦＫＢＰ１２の阻害に直接起 因していることと一致する。これらのデータは表IIIに示されている。 表III 処理 軸索数 ミエリンレベル （％対照） 偽処理 １００ １００ 損傷 ＋ビヒクル(s.c) ５０ １０ ＋実施例１(30mg/kg s.c.) １００ ５０ ＋Inactive(30mg/kg s.c.) ２５ ２５ マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル マウスにおけるドーパミン作用ニューロンのＭＰＴＰ損傷はパーキンソン病の 動物モデルとして使用された。４週齢のオスのＣＤ１白色マウスにＭＰＴＰを３ ０ｍｇ／ｋｇで５日間ｉ．ｐ投与した。実施例１７（１０−４０ｍｇ／ｋｇ）ま たはビヒクルはＭＰＴＰと共に５日間そしてＭＰＴＰ処理を中断してさらに５日 間ｓ．ｃ．で投与された。ＭＰＴＰ処理１８日後、動物を殺し、線条体を除去し 、そして均質化した。ドーパミン移送体のための放射性リガンド〔 ³Ｈ〕ＣＦＴ 結合の線条体膜への結合は損傷および薬剤処理に続いてドーパミン移送体（ＤＡ Ｔ）のレベルを定量するために行われた。免疫染色が、抗チロシンヒドロキシラ ーゼＩｇを用いて冠状縫合および矢状縫合脳切片に対して行われ、ドーパミン作 用ニューロンの生残および再生が定量された。ＭＰＴＰおよびビヒクルで処理さ れた動物において、機能的ドーパミン作用末端の実質的な損失が非損傷動物に比 較して観察された。実施例１７を受容した損傷動物はＴＨ染色されたドーパミン 作用ニューロンのほぼ定量的な再生を示 した。 図４および５はＤＡＴレベルの定量を示し、図６−８はこのモデルにおける実 施例１７の再生効果を示す顕微鏡写真である。図４は、ＭＰＴＰを受容したがギ ルフォード化合物を受容していない動物に対して〔 ³Ｈ〕ＣＦＴ結合性により評 価された、機能的ドーパミン作用末端における顕著な再生を示す。図５は棒グラ フでこのデータを与えるものである。それには、ＭＰＴＰの他に実施例１７を４ ０ｍｇ／ｋｇ受容した動物が９０％を越える〔 ³Ｈ〕ＣＦＴ結合性の回復を示す ことが表されている。 図６−８に示されるように、線条体、黒質および中央前脳束におけるチロシンヒ ドコキシラーゼ（生存ドーパミン作用ニューロンのマーカー）に対する免疫染色 は、実施例１７を受容した動物において、損傷剤を受容したが薬剤は受容してい ない動物（ＭＰＴＰ／ビヒクル）に比べて機能的ニューロンの明瞭かつ顕著な再 生を示す。 以下の実施例は本発明の好ましい態様の説明であり、そしてそれにより本発明 を制限するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全ての％ は特記しない限り最終的伝達系または調製された配合剤の重量％に基づいており 、そして全量は１００重量％に等しい。 実施例 本発明の化合物は確立された化学変換を利用する種々の合成シーケンスにより 製造され得る。本発明化合物への一般的経路はスキームＩに記載されている。Ｎ −グリ オキシプロリン誘導体は、スキームＩに示されるように、Ｌ−プロリンメチルエ ステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることにより製造され得る。得ら れるオキサメートは種々の炭素求核試薬と反応されて、中間体化合物が得られ得 る。これら中間体は次いで種々のアルコール、アミドまたは保護されたアミノ酸 残基と反応され、本発明のプロピルエステルおよびアミドが得られる。 スキームＩ 実施例１ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−(３，３−ジメチル−１，２−ジオ キソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（実施例１）の合成 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリ ジンカルボキシレートの合成 乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩 化水素（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、そしてト リエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）と処理する。 窒素雰囲気下に形成されるスラリーを１５分間攪拌した後、塩化メチレン（４５ ｍｌ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶 液を滴下して添加する。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌する。 固体を除去するために濾過した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し 、そして濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の５０％酢酸エ チルで溶離して精製し、赤色がかった油状物として生成物３．５２ｇ（８８％） を得る。シス−トランス回転異性体の混合物；トランス回転異性体に対するデー タを示す。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１ ７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３ ．８４（ｓ，３Ｈ全体）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２− ピロリジンカルボキシレートの合成 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２− ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中の１， １−ジメチルプロピルマグネシウム クロリドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍｌと処理する。得られる均質混合物を−７８ ℃で３時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）中に注ぎ 、そして酢酸エチル中に抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し 、さらに溶媒を除去して得られる粗製物質をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の ２５％酢酸エチルで溶離して精製し、無色油状物としてオキサメート２．１０ｇ （７５％）を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ )：ｄ ０．８８（ｔ，３Ｈ）； １．２２，１．２６（ｓ，３Ｈ各々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２ ．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６ （ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリ ジンカルボン酸の合成 メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２ −ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ Ｌｉ ＯＨ（１５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間およ び室温で一晩攪拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、水で希釈 し、そして塩化メチレン１００ｍｌ中に抽出する。有機抽出物をブライン（塩水 ）で洗浄し、そして濃縮し、さらに精製を必要としない雪のような白色固体１． ７３ｇ（８７％）を生成する。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８ ７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ各々）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３ ．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．６，４．１）。 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオ キソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（実施例１）の合成 （２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロ リジンカルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロ パノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド （８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、ショウノウスルホン酸（１９０ｍｇ；０． ８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ミリモル ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。反応 混合物をセライト(Celite)を通して濾過し固体を除去し、そして真空下濃縮し、 そして粗製物質をフラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製し 、無色油状物として実施例１の化合物７２０ｍｇ（８０％）を得る。 ¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．２ ３（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２２（ ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４． １４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ ｍ，２Ｈ）。 実施例１の方法は以下の説明のための実施例の化合物 を製造するために利用された。 実施例２ ３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８０ ％，¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８６（ｔ，３Ｈ）； １．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５４−２．１０（ｍ，５Ｈ ）；２．１０−２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ）；４． ５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．９）；４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ）； ６．２７（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；７．１３−７ ．５０（ｍ，５Ｈ）。 実施例３ ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート，６１％， ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１． １５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８ （ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｔ， ２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８ ３（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ ，２Ｈ）。 実施例４ ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート，６６％， ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８５ （ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５０−２． １１（ｍ，５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）； ３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，６Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ）；４． ８１（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）； ６．６３（ｓ，２Ｈ）。 実施例５ ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート，８２％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８６（ｔ ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０−２．１０ （ｍ，５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ３．８，８．６）；４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）； ６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）； ６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８． ０）；６．９３（ｓ，１Ｈ）。 実施例６ ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート，８２％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） ：ｄ ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）； １．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．１０−２．３９（ｍ，１Ｈ）；３．３６ −３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）；４． ６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６． １０（ｍ，１Ｈ） ；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．０）；６．９３（ｓ，１Ｈ ）。 実施例８ ３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル）（２Ｓ）−１−（３ ，３−−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート，９２％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８６（ｔ ，３Ｈ）；１．１３−１．４０（ｍ＋２ 一重項，９Ｈ全体）；１．５０−１． ８７（ｍ，８Ｈ）；１．８７−２．４４（ｍ，６Ｈ）；３．３４−３．８２（ｍ ，２Ｈ）；４．４０−４．７６（ｍ，３Ｈ）； ５．３５−５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．６０−５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６． ５，１６）。 実施例９ （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９０％ ， ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１ ．２０（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ，７Ｈ） ；２．４６−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．４ ２−４．８２（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７）；７ ．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ，７Ｈ）。 実施例１０ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， ¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．６６−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．７ ２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）； ４．６１（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）。 実施例１１ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チエニル〕）エチル−２−ピロ リジンカルボキシレート，８１％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） ：ｄ １．８８−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｄｍ，２Ｈ）；３．７２（ ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１ Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ，６Ｈ）；７．７５（ｄｍ，１Ｈ）；８．０５（ ｍ，１Ｈ）。 実施例１３ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニ ル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．９７−２．３２（ｍ，６Ｈ）；２．７４（ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｍ，２Ｈ）；４．６７ （ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ，３ Ｈ）；８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ）。 実施例１４ ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３ −ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート， ９９％，¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８７（ｔ，３Ｈ ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．９６（ｓ，５Ｈ）；２ ．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７５ （ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄ， １Ｈ）；６．７２ （（ｍ，３Ｈ）。 実施例１５ ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２ Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジン カルボキシレート，９９％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．６ ７（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，２Ｈ）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ ＝１５．９）；６．９８（ｓ，１Ｈ）。 実施例１６ ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３ ，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレー ト，９７％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８４（ｔ， ３Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；３ ．５１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．１４ （ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）。 実施例１７ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８０％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２３， １．２６（各々ｓ，３Ｈ）；１．６３−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．９０−２． ３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）； ３．５３（ｍ，２Ｈ）；４． １９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；７． ２２（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５。 実施例１８ ３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８８％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．２２， １．２７（各々ｓ，３Ｈ）；１．６８−２．３２（ｍ，８Ｈ）；２．８８（ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．５１ （ｍ，１Ｈ）；７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；８． ５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９）。 実施例１９ ３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１ ，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９１％， ¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ６．９２−６．８０（ｍ，４Ｈ）；６．２ ８（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）；４．１２（ｍ，１Ｈ）； ４．０８（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ， ３Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２． ３３（ｍ，１Ｈ）；１．８５−１．２２（ｍ，７Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）； １．２３（ｓ，３Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）。 実施例２０ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２− ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９１％， ¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．０９−１．３３（ｍ，５Ｈ）；１．６２ −２．３３（ｍ，１２Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．１５（ｄ ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５３，４．８ ４（ｄ，１Ｈ全体）；７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，２Ｈ）。 実施例２１ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオ キソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９２％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．２９（ｓ，９Ｈ）；１．９４−２．０３（ｍ ，５Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．５２ （ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；７．１ ９（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）。 実施例２２ ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１ ，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９７％， ¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８８（ｍ，２Ｈ）；１．１６（ｍ ，４Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｍ，５Ｈ）；１．９４ −２．０１（ｍ，６Ｈ）；２．６６−２．８７（ｍ，４Ｈ）；３．６２−３．７ ７（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７ ．３２（ｍ，５Ｈ）。 実施例２３ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエ チル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，７０％， ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８７（ｍ，２Ｈ）；１． １６（ｍ，４Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．９５− ２．３２（ｍ，７H)；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．６３ −３．７８（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；７． ２３（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。 実施例２４ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１， ２−ジオキソエチル）−２−ピ ロリジンカルボキシレート，８３％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．２９（ｓ，９Ｈ）；１．９５−２．０４（（ｍ，５Ｈ）；２．３１ （ｍ，１Ｈ；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４． １８（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）； ７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。 実施例２５ ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， ¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２１，１ ．２６（各々ｓ，３Ｈ）；１．６８−２．０４（ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，１ Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，３Ｈ）； ４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ，１０Ｈ）。 実施例２６ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル− １，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８８％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．２４−１．２８（ｍ，５Ｈ）； １．８８−２．３５（ｍ，１１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３． ００−３．３３（ｄｍ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．１９ （ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）；７． ５３（ｍ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，２Ｈ）。 実施例２７ ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリ オキシル）ピロリジンカルボキシレート，４９％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．８１−２．３９（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｄｍ，２Ｈ ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；７ ．１９（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；８．４６ （ｍ，２Ｈ）。 実施例２８ ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， ¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．２７（ｓ，９Ｈ）；１．９６（ｍ， ２Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ） ；４．０８（ｍ，４Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１０Ｈ）。 実施例２９ ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシ ル−２−ピロリジンカルボキシレート，９１％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣ ｌ₃ ）：ｄ １．３２（ｍ，６Ｈ）；１．５４−２．４１（ｍ，１０Ｈ）；３． ２０（ｄｍ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｍ，４Ｈ）；４．５２ （ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１０Ｈ）。 実施例３０ ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキ シル−２−ピロリジンカルボキシレート，７５％， ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ２．０４（ｍ，３Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．４８ （ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ，３Ｈ全体）； ４．６４（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；８ ．０３（ｍ，１Ｈ）。 必須の置換されたアルコールは有機合成の当業者に公知の多くの方法により製 造され得る。スキームIIに記載されるように、アルキルまたはアリールアルデヒ ドは、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）−アセテートとの反応で種々の トランス−シンナメートを得ることにより、フェニルプロパノールに同族体化さ れ得る。上記シンナメートは過剰の水素化アルミニウムリチウムとの反応による か、または適当な還元剤により飽和エステルの接触水素添加および還元による二 重結合の段階的な還元により飽和アルコールに還元され得る。また、トランス− シンナメートは水素化ジイソブチルアルミニウムの使用により（Ｅ）アリルアル コールに還元され得る。 スキームII より長い長鎖アルコールはベンジルおよび高級アルデヒドの同族体化により製 造され得る。また、これらのアルデヒドは相当するフェニル酢酸と高級酸、およ びフェニルエチルと高級アルコールの変換により製造され得る。 アクリル酸エステルの合成のための一般的方法はメチル（３，３，５−トリメ トキシ）−トランス−シンナメートに対して例示される。 テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の３，４，５−トリメトキシベンズアル デヒド（５．０ｇ；２５．４８ミリモル）およびメチル（トリフェニルホスホラ ニリデン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ミリモル）の溶液を一晩還流す る。冷却後、反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水２×２００ｍｌで 洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘ キサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製し、白色結晶性固体としてシンナメ ート５．６３ｇ（８８％）を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ ３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，６Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１６）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）。 アクリル酸エステルから飽和アルコールの合成のための一般的方法は（３，４ ，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールに対して例示される。 テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）− トランス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ミリモル）の溶液を、攪拌しな がら、そしてアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の水素化アルミニウム リチウム（１４ミリモル）の溶液に滴下して添加する。添加完了後、混合物を７ ５℃に４時間加熱する。冷却後、２Ｎ ＮａＯＨ１５ｍｌ、次に水５０ｍｌの注 意深い添加により冷却する。得られる混合物をセライトを通して濾過し、固体を 除去し、そして濾過固体を酢酸エチルで洗浄する。一緒にした有機相を水で洗浄 し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラム上、酢酸エチルで溶離し て精製し、透明油状物としてアルコール０．８６ｇ（５３％）を得る。 ¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：ｄ １．２３（ｂｒ，１Ｈ）；１．８７（ ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；３． ８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）。 アクリル酸エステルからトランス−アリルアルコールの合成のための一般的方 法は（３，４，５−トリメトキ シ）フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノールに対して例示される。 トルエン（２５ｍｌ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス− シンナメート（１．３５ｇ；５．３５ミリモル）の溶液を−１０℃まで冷却し、 そしてトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１．０Ｍ溶液１１ ．２５ｍ１；１１．２５ミリモル）と反応させる。反応混合物を０℃で３時間攪 拌し、そして次にメタノール３ｍｌで冷却し、ｐＨ１になるまで、１ＮＨＣｌで 冷却する。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、そして有機柑を水で洗浄し、乾 燥し、そして濃縮する。シリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで 溶離して精製すると、粘稠油状物０．９６ｇ（８０％）を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ ３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ):ｄ ３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，６Ｈ） ；４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８， ５．７）；６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ，２Ｈ）。 本発明は上記のように、同じものが多くの方法で変更され得ることが明らかで ある。そのような変更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみなされ 、そしてそのような全ての変更が以下の請求の範囲内に包含されるものと意図さ れる。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年６月３日（１９９８．６．３） 【補正内容】 「 請求の範囲 １．次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基また はシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原 子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そ してＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インド リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２− 、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水 素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素 原子数１ないし６の直鎖もしくは 分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基も しくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ キシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基 を有し、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ₂ （式中、Ｒ₂ は水素原子または炭素原子数１ ないし６のアルキル基を表す）で表される基を表し、そして Ｚは水素原子または炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基また はアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記の Ａｒ₁ で置換されており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子 数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結 されたシクロアルキル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３ −インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニ ル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基 からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、 トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基も しくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数 １ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミ ノ基からな る群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｚはまた次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、または上記Ａｒ₁ からなる群か ら選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される） で表される基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖 アルキルもしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１な いし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表される 基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得 る塩もしくは水和物。 ２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する 請求項１記載の神経栄養化合物。 ３．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項２記載の神経栄養 化合物。 ４．ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項１記載の神経栄養化合物。 ５．上記式中、ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項１記載の神経栄養化合物。 ６．以下の群： ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペ−２ −（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチ ル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）− １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ キシレート、 （１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１− （３，３−ジメチル−１，２− ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 （１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エ ニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピ ロリジンカルボキシレート、 （１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリ ジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロ ヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロ ヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２ −ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 １，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンベン ジルエステル、および １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−イソロイシンエチルエステル から選択される請求項１記載の神経栄養化合物。 ７．神経栄養有効量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容され得る担体か らなる薬剤組成物。 ８．請求項１記載の神経栄養化合物を、損傷末梢神経の成長を剌激するのに十分 な量で損傷末梢神経に投与することからなる、損傷末梢神経の成長を刺激する方 法。 ９．次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基また はシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル 基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていて もよく、そしてＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、 ３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエ ニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル 基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基 、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基 もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子 数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびア ミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｚは水素原子または炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基また はアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記の Ａｒ₁ で置換されており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子 数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結 されたシクロアルキル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３ −インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニ ル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基 からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、 トリフルオロメチル基、炭素 原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原 子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキ シ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して 選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される神経栄養化合物、または それらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。 １０．上記式中、Ｒ₁ が炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、 ２−シクロヘキシル基、４−シクロヘキシル基、２−フラニル基、２−チエニル 基、２−チアゾリル基および４−ヒドロキシブチル基からなる群から選択される 請求項９記載の神経栄養化合物。 １１．ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項９記載の神経栄 養化合物。 １２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項１１記載の神経 栄養化合物。 １３．ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項９記載の神経栄養化合物。 １４．上記式中、ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項９記載の神経栄養化合物。 １５．神経栄養有効量の請求項９記載の化合物および薬学的に許容され得る担体 からなる薬剤組成物。 １６．次式：〔式中、 Ｚは水素原子または次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、上記Ａｒ₁ および非置換Ａｒ₁ からなる群から選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される） で表される基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐ア ルキル基もしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１な いし５の 直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群から選択される） で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容 され得る塩もしくは水和物。 １７．ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項１６記載の神経 栄養化合物。 １８．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項１７記載の神経 栄養化合物。 １９．ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項１６記載の神経栄養化合物。 ２０．上記式中、Ｚ’が親油基を表す請求項１６記載の神経栄養化合物。 ２１．神経栄養有効量の請求項１６記載の化合物および薬学的に許容され得る担 体からなる薬剤組成物。 ２２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養化合 物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノフィリンに対 する親和性を有する上記神経栄養化合物。 ２３．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項２２記載の神経 栄養化合物。 ２４．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして非免疫抑制性 神経栄養化合物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノ フィリンに対する親和性を有する上記非免疫抑制性化合物の治療有効量を投与す ることからなる、動物の神経学的障害 を治療する方法。 ２５．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項２４記載の方法 。 ２６．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的 病変からなる群から選択される請求項２４記載の方法。 ２７．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項２４記載の方法。 ２８．神経学的障害がパーキンソン病である請求項２４記載の方法。 ２９．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項２４記載の方法。 ３０．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養化合 物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノフィリンに対 する親和性を有する上記神経栄養化合物の有効量を対象に投与することからなる 、哺乳動物においてニューロン再生および成長を促進する方法。 ３１．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項３０記載の方法 。 ３２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養化合 物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノフィリンに対 する親和性を有する上記化合物の有効量を投与することからなる、動物において 神経変性を防止する方法。 ３３．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項３２記載の方法 。 ３４．次式： （式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基またはＡｒ₁ を表し、前記Ａｒ₁ は２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基からな る群から選択され、 Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、 Ｙは酸素原子を表し、そして Ｚは水素原子または直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、 該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換されており 、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、またはＡｒ₂ を表し、該Ａｒ₂ は ２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され 、水素原子および炭素原子数１ないし４のアルコキシ基からなる群から独立して 選択される１ないし３個の置換基を有する） で表される神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物。 ３５．上記式中、ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項３４記載の神経栄養性Ｎ− グリオキシルプロリルエステル化合物。 ３６．以下の群： ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ ルボキシレート、 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキ ソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１， ２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチ ル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２ −ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１ ，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオ キシル）ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シク ロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、および ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシ ル−２−ピロリジンカルボキシレート から選択される請求項３４記載の神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル 化合物。 ３７．神経栄養有効量の請求項３４記載のＮ−グリオキシルプロリルエステル化 合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物。 ３８．請求項３４記載の神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物を 、損傷末梢神経の成長を剌激するのに十分な量で損傷末梢神経に投与することか らなる、損傷末梢神経の成長を剌激する方法。 ３９．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養性Ｎ −グリオキシルプロリルエステル化合物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性 を阻害する、上記イムノフィリンに対する親和性を有する上記神経栄養性Ｎ−グ リオキシルプロリルエステル化合物の治療有効量を投与することからなる、末梢 ニューロパシー、および動物の神経変性に関連する神経学的病変からなる群から 選択される神経学的障害を治療する方法。 ４０．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項３９記載の方法 。 ４１．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項 ３９記載の方法。 ４２．神経学的障害がパーキンソン病である請求項３９記載の方法。 ４３．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項３９記載の方法。 ４４．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２− ピロリジンカルボン酸である化合物。」 【手続補正書】 【提出日】１９９９年２月２２日（１９９９．２．２２） 【補正内容】 「 請求の範囲 １．次式： 〔式中、 Ｒ₁ は −場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 １ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、 −炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、 −炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基（前記アルキル基、アルケニル基 、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし ４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置 換されていてもよい）、 −またはＡｒ₁ を表すが、Ａｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−イン ドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基 、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およ びフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基 、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐 アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしく は炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ 基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有 し、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ₂ （式中、Ｒ₂ は水素原子または炭素原子数１ ないし６のアルキル基を表す）で表される基を表し、そして Ｚは −水素原子、 −炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基（該 アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換されている） 、 −炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もし くは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基 、または −Ａｒ₂ （該Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３ −フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３− もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子 、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数 １ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、 フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択さ れる１ないし３個の置換基を有する）、 −次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記Ａｒ₁ で置換された炭素原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および未置換 Ａｒ₁ からなる群から選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基から選択される）で表される 基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐ア ルキルもしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ない し５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群から選択さ れる）で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的 に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する薬剤組成物であって、 該化合物はニューロン成長および再生を促進するため、神経学的障害を治療する ため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記薬剤組成物。 ２．損傷した末梢神経の成長を剌激するための請求項１記載の薬剤組成物。 ３．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的病 変からなる群から選択される請求項１記載の薬剤組成物。 ４．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項３記載の薬剤組成物。 ５．神経学的障害がパーキンソン病である請求項３記載の薬剤組成物。 ６．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項３記載の薬剤組成物。 ７．ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項１記載の薬剤組成物。 ８．化合物が以下の群： ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ ルボキシレート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）− １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ キシレート、 （１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−３− （３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシ レート、 （１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エ ニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピ ロリジンカルボキシレート、 （１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリ ジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロ ヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロ ヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニ ル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 １，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、および １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−イソロイシンエチルエステル から選択される請求項１記載の薬剤組成物。 ９．次式： 〔式中、 Ｒ₁ は −場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 １ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、 −炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、 −炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基（前記アルキル基、アルケニル基 、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし ４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置 換されていてもよい）、 −またはＡｒ₁ を表すが、Ａｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−イン ドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基 、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およ びフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基 、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐 アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしく は炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ 基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有 し、 Ｚは −水素原子、 −炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基（該 アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換されている） 、 −炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、 −炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖 により連結されたシクロアルキル基、または −Ａｒ₂ を表すが、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル 基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２− 、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水 素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素 原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原 子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキ シ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して 選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される神経栄養化合物、または それらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物を含有する薬剤組成物であって 、該化合物はニューロン成長および再生を促進するため、神経学的障害を治療す るため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記薬剤組成物。 １０．上記式中、Ｒ₁ が炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、 ２−シクロヘキシル基、４−シクロヘキシル基、２−フラニル基、２−チエニル 基、２−チアゾリル基および４−ヒドロキシブチル基からなる群から選択される 請求項９記載の薬剤組成物。 １１．損傷した末梢神経の成長を刺激するための請求項９記載の薬剤組成物。 １２．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的 病変からなる群から選択される請求項９記載の薬剤組成物。 １３．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項９記載の薬剤組成物。 １４．神経学的障害がパーキンソン病である請求項９記載の薬剤組成物。 １５．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項９記載の薬剤組成物。 １６．ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項９記載の薬剤組成物。 １７．次式： 〔式中、 Ｚは次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記Ａｒ₁ で置換された炭素原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換 Ａｒ₁ からなる群から選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖または分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される）で 表される基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐ア ルキル基もしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１な いし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群から選択 される）で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学 的に許容され得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する薬剤組成物であって 、該化合物はニューロン成長および再生を促進するため、神経学的障害を治療す るため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記薬剤組成物。 １８．損傷した末梢神経の成長を剌激するための請求項１７記載の薬剤組成物。 １９．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的 病変からなる群から選択される請求項１７記載の薬剤組成物。 ２０．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項１７記載の薬剤組成物。 ２１．神経学的障害がパーキンソン病である請求項１７記載の薬剤組成物。 ２２．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項１７記載の薬剤組成物。 ２３．ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項１７記載の薬剤組成物。 ２４．次式： （式中、 Ｒ₁ は −場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 １ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、 −またはＡｒ₁ を表すが、Ａｒ₁ は２−フリル基、２−チエニル基およびフェニ ル基からなる群から選択され、 Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、 Ｙは酸素原子を表し、そして Ｚは −水素原子、 −直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基（該アルキル鎖は１またはそ れ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換されている）、 −炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、または −Ａｒ₂ を表すが、Ａｒ₂ は２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニ ル基から選択され、水素原子および炭素原子数１ないし４のアルコキシ基からな る群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する）で表される神経栄 養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物、またはそれらの薬学的に許容さ れ得る塩もしくは水和物の治療有効量を含有する薬剤組成物であって、該化合物 はニューロン成長および再生を促進するため、神経学的障害を治療するため、ま たは神経変性を防止するために動物に投与される、上記薬剤組成物。 ２５．損傷した末梢神経の成長を剌激するための請求項２４記載の薬剤組成物。 ２６．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的 病変からなる群から選択される請求項２４記載の薬剤組成物。 ２７．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項２４記載の薬剤組成物。 ２８．神経学的障害がパーキンソン病である請求項２４記載の薬剤組成物。 ２９．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項２４記載の薬剤組成物。 ３０．ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項２４記載の薬剤組成物。 ３１．化合物が以下の群： ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ ルボキシレート、 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキ ソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１， ２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチ ル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２ −ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１ ，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオ キシル）ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル −２−ピロリジンカルボキシレート、および ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシ ル−２−ピロリジンカルボキシレート から選択される請求項２４記載の薬剤組成物。 ３２．次式： （式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表すが、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基ま たはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素 原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換された１またはそれ 以上の水素原子を有し、そしてＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２− インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリ ル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、 およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキ シ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは 分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基も しくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ キシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基 を有する）で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩 もしくは水和物の治療有効量を含有する薬剤組成物であって、該化合物はニュー ロン成長および再生を促進するため、神経学的障害を治療するため、または神経 変性を防止するために動物に投与される、上記薬剤組成物。 ３３．損傷した末梢神経の成長を刺激するための請求項３２記載の薬剤組成物。 ３４．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的 病変からなる群から選択される請求項３２記載の薬剤組成物。 ３５．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項３２記載の薬剤組成物。 ３６．神経学的障害がパーキンソン病である請求項３２記載の薬剤組成物。 ３７．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項３２記載の薬剤組成物。 ３８．Ｒ₁ が親油基を表す請求項３２記載の薬剤組成物。 ３９．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２− ピロリジンカルボン酸である化合物の治療有効量を含有する薬剤組成物であって 、該化合物はニューロン成長および再生を促進するため、神経学的障害を治療す るため、または神経変性を防止するために動物に投与される、上記薬剤組成物。 ４０．損傷した末梢神経の成長を剌激するための請求項３９記載の薬剤組成物。 ４１．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的 病変からなる群から選択される請求項３９記載の薬剤組成物。 ４２．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項３９記載の薬剤組成物。 ４３．神経学的障害がパーキンソン病である請求項３９記載の薬剤組成物。 ４４．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項３９記載の薬剤組成物。」

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０４ 31/4439 31/44 ６１３ 38/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/06 405/06 405/10 405/10 409/06 409/06 409/12 409/12 409/14 409/14 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スタイナー，ジョセフ ピー. アメリカ合衆国 メリーランド 21074 ハンプステッド シュガー メープル ス トリート 988

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基また はシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原 子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そ してＡｒ₁ は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インド リル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２− 、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水 素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素 原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原 子数１な いし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フ ェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択され る１ないし３個の置換基を有し、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ₂ （式中、Ｒ₂ は水素原子または炭素原子数１ ないし６のアルキル基を表す）で表される基を表し、そして Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基 を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換さ れており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の 直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロア ルキル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基 、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエ ニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から 選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメ チル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニ ル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のア ルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群 から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｚはまた次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、または上記Ａｒ₁ からなる群か ら選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される） で表される基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖 アルキルもしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１な いし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表される 基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得 る塩もしくは水和物。 ２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項１記載の神経栄養 化合物。 ３．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である 請求項２記載の神経栄養化合物。 ４．ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項１記載の神経栄養化合物。 ５．上記式中、ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項１記載の神経栄養化合物。 ６．以下の群： ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジ メチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ ルボキ シレート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（ ３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ ート、 ３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニ ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ リジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメ チル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 （１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）− １−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ キシレート、 （１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１− （３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシ レート、 （１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１− プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオ キソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 （１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル）−３−フェニル−１−プロピル （２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリ ジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロ ヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロ ヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２− チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニ ル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、 １，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジ オキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル、 １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン 〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、および １−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペ ンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−イソロイシンエチルエステル から選択される請求項１記載の神経栄養化合物。 ７．神経栄養有効量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容され得る担体か らなる薬剤組成物。 ８．請求項１記載の神経栄養化合物を、損傷末梢神経の成長を剌激するのに十分 な量で損傷末梢神経に投与することからなる、損傷末梢神経の成長を剌激する方 法。 ９．次式： 〔式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子 数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル 基またはＡｒ₁ を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基また はシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原 子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そ してＡｒ₁ は１−ナ フチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル 基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２− 、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水 素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素 原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原 子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキ シ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して 選択される１ないし３個の置換基を有し、 Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基 を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ 置換され ており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直 鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロアル キル基、またはＡｒ₂ を表し、Ａｒ₂ は２−インドリル基、３−インドリル基、 ２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニ ル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選 択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチ ル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル 基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子 数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびア ミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表 される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物 。 １０．上記式中、Ｒ₁ が炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、 ２−シクロヘキシル基、４−シクロヘキシル基、２−フラニル基、２−チエニル 基、２−チアゾリル基および４−ヒドロキシブチル基からなる群から選択される 請求項９記載の神経栄養化合物。 １１．ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項９記載の神経栄 養化合物。 １２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項１１記載の神経 栄養化合物。 １３．ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項９記載の神経栄養化合物。 １４．上記式中、ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項９記載の神経栄養化合物。 １５．神経栄養有効量の請求項９記載の化合物および薬学的に許容され得る担体 からなる薬剤組成物。 １６．次式： 〔式中、 Ｚは次式： （式中、 Ｒ₃ は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、上記Ａｒ₁ および非置換Ａｒ₁ からなる群から選択され、 Ｘ₂ はＯまたは次式：ＮＲ₅ （式中、Ｒ₅ は水素原子、炭素原子数１ないし６ の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される） で表される基を表し、 Ｒ₄ はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐ア ルキル基もしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１な いし５の 直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基からなる群から選択される） で表される基を表す〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容 され得る塩もしくは水和物。 １７．ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する請求項１６記載の神経 栄養化合物。 １８．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項１７記載の神経 栄養化合物。 １９．ロタマーゼ活性を阻害し得る請求項１６記載の神経栄養化合物。 ２０．上記式中、Ｚ’が親油基を表す請求項１６記載の神経栄養化合物。 ２１．神経栄養有効量の請求項１６記載の化合物および薬学的に許容され得る担 体からなる薬剤組成物。 ２２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養化合 物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノフィリンに対 する親和性を有する上記神経栄養化合物。 ２３．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項２２記載の神経 栄養化合物。 ２４．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして非免疫抑制性 神経栄養化合物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノ フィリンに対する親和性を有する上記非免疫抑制性化合物の治療有効量を投与す ることからなる、動物の神経学的障害 を治療する方法。 ２５．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項２４記載の方法 。 ２６．神経学的障害が末梢ニューロパシー、および神経変性に関連する神経学的 病変からなる群から選択される請求項２４記載の方法。 ２７．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項２４記載の方法。 ２８．神経学的障害がパーキンソン病である請求項２４記載の方法。 ２９．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項２４記載の方法。 ３０．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養化合 物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノフィリンに対 する親和性を有する上記神経栄養化合物の有効量を対象に投与することからなる 、哺乳動物においてニューロン再生および成長を促進する方法。 ３１．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項３０記載の方法 。 ３２．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養化合 物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、上記イムノフィリンに対 する親和性を有する上記化合物の有効量を投与することからなる、動物において 神経変性を防止する方法。 ３３．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項３２記載の方法 。 ３４．次式： （式中、 Ｒ₁ は場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素 原子数１ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基またはＡｒ₁ を表し、前記Ａｒ₁ は２−フリル基、２−チエニル基またはフェニル基からな る群から選択され、 Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、 Ｙは酸素原子を表し、そして Ｚは直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は １またはそれ以上の位置において上記のＡｒ₁ で置換されており、炭素原子数３ ないし６のシクロアルキル基、またはＡｒ₂ を表し、該Ａｒ₂ は２−、３−もし くは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子およ び炭素原子数１ないし４のアルコキシ基からなる群から独立して選択される１な いし３個の置換基を有する）で表される神経 栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物。 ３５．上記式中、ＺおよびＲ₁ が親油基を表す請求項３４記載の神経栄養性Ｎ− グリオキシルプロリルエステル化合物。 ３６．以下の群： ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３− ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ ルボキシレート、 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３， ３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート 、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１， ２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三 ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１， ２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチ ル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２ −ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１ ，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオ キシル）ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２ −ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、 ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル −２−ピロリジンカルボキシレ ート、および ３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシ ル−２−ピロリジンカルボキシレート から選択される請求項３４記載の神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル 化合物。 ３７．神経栄養有効量の請求項３４記載のＮ−グリオキシルプロリルエステル化 合物および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物。 ３８．請求項３４記載の神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物を 、損傷末梢神経の成長を剌激するのに十分な量で損傷末梢神経に投与することか らなる、損傷末梢神経の成長を剌激する方法。 ３９．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、そして神経栄養性Ｎ −グリオキシルプロリルエステル化合物が上記イムノフィリンのロタマーゼ活性 を阻害する、上記イムノフィリンに対する親和性を有する上記神経栄養性Ｎ−グ リオキシルプロリルエステル化合物の治療有効量を投与することからなる、末梢 ニューロパシー、および動物の神経変性に関連する神経学的病変からなる群から 選択される神経学的障害を治療する方法。 ４０．ＦＫＢＰ型イムノフィリンがＦＫＢＰ−１２である請求項３９記載の方法 。 ４１．神経学的障害がアルツハイマー病である請求項３９記載の方法。 ４２．神経学的障害がパーキンソン病である請求項３９記載の方法。 ４３．神経学的障害が筋萎縮側索硬化である請求項３９記載の方法。