NO317447B1 - Sma-molekylaere inhibitorer av rotamase-enzym-aktivitet - Google Patents

Sma-molekylaere inhibitorer av rotamase-enzym-aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO317447B1
NO317447B1 NO19974213A NO974213A NO317447B1 NO 317447 B1 NO317447 B1 NO 317447B1 NO 19974213 A NO19974213 A NO 19974213A NO 974213 A NO974213 A NO 974213A NO 317447 B1 NO317447 B1 NO 317447B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxylate
propyl
dimethyl
phenyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO19974213A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974213D0 (no
NO974213L (no
Inventor
Gregory S Hamilton
Joseph P Steiner
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/479,436 external-priority patent/US5614547A/en
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
Publication of NO974213D0 publication Critical patent/NO974213D0/no
Publication of NO974213L publication Critical patent/NO974213L/no
Publication of NO317447B1 publication Critical patent/NO317447B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 ved fremstilling av et medikament for å fremme neuronal vekst og regenerering, for å behandle
en neurologisk sykdom eller å forhindre neurodegenerering. Slike forbindelser er neurotrofiske forbindelser som har en affinitet med immunofiliner av FKBP-typen, og kan anvendes
som hemmere av enzymaktivitet som er forbundet med immunofilinproteiner, og spesielt hemmere av peptidylprolylisomerase- eller rotamaseenzymaktivitet.
Beskrivelse av teknikkens stand
Begrepet immunofilin vedrører et antall proteiner som
tjener som receptorer for de primære immunosuppressive legemidler, nemlig cyklosporin A (CsA), FK506 og rapamycin. Kjente immunofilin-klasser er cyklofiliner og FK506-binden-
de proteiner, såsom FKBP. Cyklosporin A bindes til cyklo-filin, mens FK506 og rapamycin bindes til FKBP. Disse immunofilin/legemiddel-komplekser samvirker med diverse intracellulære signalomsetningssystemer, spesielt i immunsystemet og nervesystemet.
Immunofiliner er kjent for å ha peptidylprolylisomerase-(PPIase-) eller rotamaseenzymaktivitet. Man har påvist at rotamaseaktiviteten spiller en rolle ved katalysering av den innbyrdes omdannelse av cis- og trans-isomerene av immunofilinproteiner.
Immunofiliner ble opprinnelig oppdaget og undersøkt i immunvev. Det ble opprinnelig postulert av fagmenn at en hemming av immunofilinenes rotamaseaktivitet fører til en hemming av T-celleproliferasjonen og dermed forårsaker den immunosuppressive virkning som oppvises av immunosuppres-
sive legemidler, såsom cyklosporin A, FK506 og rapamycin. Nærmere undersøkelser har vist at hemmingen av rotamaseaktiviteten i og for seg ikke er tilstrekkelig for å utøve en immunosuppressiv virkning. Schreiber et al., Science, 1990,
vol. 250, s. 556-559. Man har vist at immunofilin/legemiddel-kompleksenes virkningsmåte er å samvirke med ternære målproteiner. Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, s. 807-815. I tilfellet av FKBP-FK506 og FKBP-CsA, bindes legemiddel/immunofilin-kompleksene til enzymet kalsineurin, og en hemmende T-cellereceptor-signalisering fører til T-celleproliferasjon. På lignende måte samvirker komplekset av rapamycin og FKBP med RAFTl/FRAP-proteinet og hemmer signaliseringen fra IL-2-receptor.
Man har funnet at immunofiliner foreligger i høye konsentrasjoner i det sentrale nervesystem. Immunofilinene er 10-50 ganger mer anriket i det sentrale nervesystem enn i immunsystemet. Innen neurale vev virker immunofilinene å påvirke en forlengelse av neuronale tapper, nitrogenoksyd-syntesen og frigivningen av neurotransmittere.
Man har funnet at picomolare konsentrasjoner av et immuno-suppressivt middel, såsom FK506 og rapamycin, stimulerer neurittutveksten i PC12-celler og sensoriske nerveceller, nemlig ryggrotganglieceller (DRG1 er). Lyons et al.. Proe. of Nati. Acad. Sei., 1994, vol. 91, s. 3191-3195. I eksperimenter på hele dyr, har FK506 vist seg å stimulere nerve-regenerasjonen etter skade på nervus facialis, og fører også til en funksjonell bedring i dyr med isjiasnervelesjoner.
Man har overraskende funnet at legemidler med en høy affinitet for FKBP er sterke rotamasehemmere som forårsaker en neurotrofisk virkning. Lyons et al., Proe. of Nati. Acad. Sei., 1994, vol. 91, s. 3191-3195. Disse funn tilsier anvendelsen av immunosuppressive midler ved behandling av forskjellige perifere neuropatier og bedring av en neuronal gjenvekst i det sentrale nervesystem (CNS). Undersøkelser har vist at neurodegenerative lidelser, såsom Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose (ALS) kan opptre på grunn av et tap, eller en nedsatt tilgjengelighet, av en neurotrofisk substans som er spesi-fikk for en bestemt neuronpopulasjon som rammes av lidelsen.
Man har identifisert flere neurotrofiske faktorer som påvirker bestemte neuronale populasjoner i det sentrale nervesystem. Man har f.eks. stilt opp en hypotese om at Alzheimers sykdom forårsakes av en nedsatt tilgjengelighet eller et tap av nervevekstfaktor (NGF). Man har derfor foreslått å behandle pasienter som lider av Alzheimers sykdom, med eksogen nervevekstfaktor eller andre neuro-trof iske proteiner, såsom hjerneavledet nervefaktor (BDNF), gliaavledet nervefaktor, ciliær neurotrofisk faktor og neurotropin-3, for å øke overlevelsesraten av degenererende neuronale populasjoner.
En klinisk anvendelse av disse proteiner i forskjellige neurologiske sykdomstilstander forstyrres av vanskeligheter forbundet med tilførselen og biotilgjengeligheten av store proteiner til tilsiktede områder av nervesystemet. Derimot er immunosuppressive legemidler som har neurotrofisk virkning, relativt små, og de oppviser en utmerket biotilgjen-gelighet og spesifisitet. Når de administreres kronisk, oppviser de immunosuppressive midler imidlertid et antall potensielt alvorlige bivirkninger, omfattende nefrotoksisi-tet, såsom forstyrrelse av glomerulærfiltrasjonen og en irreversibel interstitiell fibrose (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162); neurologiske mangler, såsom ufrivillig skjelving, eller ikkespesifikk cerebral angina, såsom ikkelokalisert hodepine (De Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861); og vaskulær hypertensjon med kom-plikasjoner som resulterer derav (Kahan et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725).
For å forebygge bivirkningene som er forbundet med bruken av immunosuppressive forbindelser, frembringer foreliggende oppfinnelse ikke-immunosuppressive forbindelser som inneholder småmolekylære FKBP-rotamasehemmere for å fremme den neuronale vekst og regenerasjonen i forskjellige neuropato-logiske situasjoner hvor neuronal reparasjon kan fremmes, bl.a. perifer nerveskade etter fysisk skade eller en syk-domstilstand såsom diabetes, fysisk skade på det sentrale nervesystem (ryggmarg og hjerne), hjerneskade forbundet med slag og for behandling av neurologiske forstyrrelser som er forbundet med neurodegenerasjon, bl.a. Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateralsklerose.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en type neurotrofiske forbindelser som har en affinitet for immunofiliner av FKBP-typen. Når de neurotrofiske forbindelser vel er bundet til dette protein, blir de til sterke hemmere av enzymaktiviteten som er forbundet med immunofilinproteiner, og spesielt av rotamaseenzymaktiviteten, og stimulerer dermed en neuronal regenerasjon og utvekst. Et hoved-trekk er at disse forbindelsene ikke utøver noen vesentlig immunosuppressiv virkning i tillegg til sin neurotrofiske aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en neuro-trof isk forbindelse med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav,
hvor
Rx representerer
en Ci-Cg rett eller forgrenet alkyl- eller C2-C9 rett eller forgrenet alkenylgruppe eventuelt substituert med C3-CB -cykloalkyl,
C3 - C6 - cykloalkyl,
eller Art, hvor Arx er 2-furanyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, fenyl,
X er oksygen;
Y er oksygen; og
Z representerer
en C2-C6 rett eller forgrenet alkyl eller alkenyl, hvor nevnte alkyl eller alkenyl er substituert i en eller to posisjoner med Ar2 hvor Ar2 er fenyl som eventuelt er substituert med fra 1-3 C^-C^ alkoksygrupper, eller hvor to nabosubstituenter på fenylringen utgjør en metylendiok-sygruppe, eller Ar2 er 2-, 3- eller 4-pyridyl, C3-C8-cykloalkyl forbundet med en Cj-Cj rett eller forgrenet alkyl eller med C2-C6 rett eller forgrenet alkenyl ved fremstilling av et medikament for å fremme neuronal vekst og regenerering, for å behandle en nevro-logisk sykdom eller for å forhindre neurodegenerering.
Slike forbindelser har en affinitet for immunofiliner av FKBP-typen og hemmer rotamaseaktiviteten av immunofilinet.
En annen foretrukken utførelse er en neurotrofisk N-glyok-sylprolylesterforbindelse med formel:
hvor
Rx betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkyl- eller alkenylgruppe som valgfritt kan være substituert med C3-Cs-cykloalkyl, eller Ar1( hvor Ar1 utvelges fra gruppen som består av 2-furanyl, 2-tienyl eller fenyl;
X er oksygen;
Y betyr oksygen og
Z betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe, hvor alkylkjeden er substituert i én eller to posisjoner med hr1 som definert ovenfor, Cj-C6 - cykloalkyl, Ar2, hvor Ar3 utvelges fra gruppen som består av 2-, 3- eller 4-pyridyl, eller fenyl med 1-3 substituenter som hver uavhengig utvelges fra gruppen som består av hydrogen og d-C4-alkoksy.
Spesielt foretrukne neurotrofiske N-glyoksylprolylester-forbindelser i henhold til den ovennevnte formel utvelges fra gruppen som består av: 3-(2,5-dimetoksyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1, 2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(2,5-dimetoksyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
2- (3,4,5-trimetoksyfenyl)-l-etyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3- (3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-pentyl )-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(2-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-pentyl) -2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(4-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-pentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-fenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-terfc-butyl-l,2-dioksoetyl)-2- pyrrolidinkarboksylat,
3- fenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-cykloheksyletyl-l,2-diokso-etyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cykloheksyletyl-l,2-dioksoetyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-di-oksoetyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-pentyl )-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cykloheksyl-l,2-dioksoetyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-([2-tienyl]glyoksyl)-pyrrolidinkarboksylat,
3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-butyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-l-cykloheksylglyoksyl-2-pyrroiidinkarboksylat og
3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(2-tienyl)glyoksyl-2-pyrroiidinkarboksylat.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er et mikrofotografi av kylling-ryggrotganglia etter behandling med de angitte forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen fra Eksempel 17. Figur 1 viser at forbindelsen fra Eksempel 17 er en sterk fremmer av neurittutvekst i sensoriske neuronalkulturer. Dyrkede kulturer som ble isolert fra kylling-ryggrotganglia på embryodag 9-10, ble behandlet med de angitte forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen fra Eksempel 17. 48 timer senere telte man antallet neuritter som var lengre enn en DRG-kultur. Antallet neuritter som ble uttrykt i ubehandlet DRG, ble subtrahert fra neurittantallet for prøver som var blitt behandlet med forbindelsen fra Eksempel 17, for å gi den Eksempel 17-avhengige spesifikke neurittutvekst. Mikro-fotograf ier av DRG'er som er behandlet med forbindelsen fra Eksempel 17, samt den kvantitative doseavhengige neurittutvekst som utløses av forbindelsen fra Eksempel 17, vises. Figur 2 er en kurve som viser kvantifiseringen av neurittutveksten i kylling-ryggrotganglia som er blitt behandlet med de angitte forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen fra Eksempel 17. Figur 2 viser at forbindelsen fra Eksempel 17 er en sterk fremmer av neurittutvekst i sensoriske neuronalkulturer. Dyrkede kulturer som ble isolert fra kylling-ryggrotganglia på embryodag 9-10, ble behandlet med de angitte forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen fra Eksempel 17. 48 timer senere telte man antallet neuritter som var lengre enn en DRG-kultur. Antallet neuritter som ble uttrykt i ubehandlet DRG, ble subtrahert fra neurittantallet for prøver som var blitt behandlet med forbindelsen fra Eksempel 17, for å gi den Eksempel 17-avhengige spesifikke neurittutvekst. Den kvantitative doseavhengige neurittutvekst som utløses av forbindelsen fra Eksempel 17, vises. Figur 3 er et mikrofotografi av rotte-isjiasnervesnitt. Figur 3 viser at forbindelsen fra Eksempel 1 fremmer en neuronal regenerasjon etter isjiasnervelesjoner. Isjias-nervene av 150 g tunge hannlige Sprague-Dawley-rotter ble knust på høyde med hoften. Man administrerte forbindelsen fra Eksempel 1 (30 mg/kg s.c), et ikke aktivt stoff (30 mg/kg s.c.) eller intralipid-bærerstoff én gang daglig i de følgende 21 dager. Dyrene ble avlivet, isjiasnerven ble fjernet og nervesegmenter som lå 2 mm distalt fra knuse-punktet, ble snittet opp og farget med Holmes sølvfarge (for å bestemme aksonantallet) og Luxol rask blåfarge (for å bestemme remyelinasjonen). Mikrofotografiene viser isjiasnervesnitt av liksom-opererte rotter, bærerstoff-behandlede lesjonerte dyr, dyr som ble behandlet med forbindelsen fra Eksempel 1, og dyr som ble behandlet med et ikke-aktivt bærerstoff, i 630 gangers forstørrelse. Eksperimentene ble utført med fire dyr pr. gruppe. Figur 4 er en kurve som viser [<3>H]-CFT-bindingen pr. ug tverrstripet membranprotein. Figur 4 viser at neuroimmuno-filinligander fjerner restitusjonen av dopaminneuroner etter MPTP-behandling av mus. CDl-mus (25 g) ble behandlet daglig med 30 mg/kg MPTP (i.p.) i 5 dager. Dyrene ble også behandlet daglig med intralipid-bærerstoff, forbindelsen fra Eksempel 1 (100 mg/kg s.c.) eller forbindelsen fra Eksempel 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c, som angitt) samtidig med MPTP-behandlingen og i ytterligere 5 dager. Etter 18 dager ble musene avlivet, corpus striatum fra 5 dyr pr. gruppe ble samlet og bearbeidet til et vasket membran-preparat. Bindingen av [<3>H]-CFT til disse preparater av tverrstripet membran fra de forskjellige grupper ble kvantifisert for å bestemme dopamintransportørnivåer på levedyktige nerveender. Bindingen i nærvær av 10 uM umerket CFT gav en vurdering av den ikke-spesifikke binding, som ble trukket fra den samlede binding for å bestemme den spesifikke I<3>H]-CFT-binding. Verdien for bindingen ble normalisert i forhold til proteininnholdet i striatal-membranene fra hver eksperimentgruppe. Koronal- og sagit-tal-hjernesnitt fra MPTP- og legemiddelbehandlede dyr ble farget med anti-tyrosinhydroksylase (TH)-lg for å kvantifisere nivåene av TH i aksonale og nigrale bunter hos den tverrstripede midlere forhjerne, som er et tegn på funksjonelle dopaminergiske neuroner. Figur 5 er et søylediagram av [3H] -CFT som er plottet for 200 ug membranprotein. Figur 5 viser at neuroimmunofilin-ligander fremmer restitusjonen av dopaminneuroner etter MPTP-behandling av mus ifølge fremgangsmåten som ble beskrevet for Figur 4. Figur 6 er et mikrofotografi, med 630 gangers forstørrelse, av koronale og sagittale hjernesnitt. Figur 6 viser hjernesnitt fra MPTP- og legemiddelbehandlede dyr, farget med anti-tyrosinhydroksylase (TH)-lg for å kvantifisere de striatale TH-nivåer, som er et tegn på funksjonelle dopaminergiske neuroner. Figur 7 er et mikrofotografi, med 50 gangers forstørrelse, av koronale og sagittale hjernesnitt. Figur 7 viser hjernesnitt fra MPTP- og legemiddelbehandlede dyr, farget med anti-tyrosinhydroksylase (TH)-lg for å kvantifisere de nigrale TH-nivåer, som er et tegn på funksjonelle dopaminergiske neuroner. Figur 8 er et mikrofotografi, med 400 gangers forstørrelse, av koronale og sagittale hjernesnitt. Figur 8 viser hjernesnitt fra MPTP- og legemiddelbehandlede dyr, farget med anti-tyrosinhydroksylase (TH)-lg for å kvantifisere nivået av TH i nigrale bunter hos den midlere forhjerne, som er et tegn på funksjonelle dopaminergiske neuroner.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De angitte neurotrofiske forbindelser er relativt små molekyler i forhold til andre kjente forbindelser som bindes til immunofiliner at FKBP-typen, såsom rapamycin, FK506 og cyklosporin.
De neurotrofiske forbindelser har en affinitet for de FK506-bindende proteiner, såsom FKBP-12. Når de neurotrofiske forbindelser bindes til FKBP, har de overraskende vist seg å hemme prolylpeptidyl-cis-trans-isomeraseaktvi-teten, dvs. rotamaseaktiviteten, av det bindende protein og å stimulere neurittvekst, mens de ikke oppviser noen immunosuppressiv virkning.
Forbindelsene som er beskrevet ovenfor, foreligger som stereoisomere former, enten enantiomerer eller diastereoisomerer. Stereokjemien i stilling 1 (Formel 1) er R eller S, hvor S foretrekkes. Forbindelsene kan foreligge som enantiomerene, den racemiske form og diastereoisomere blandinger. Enantiomerer og diastereoisomerer kan adskilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagmannen.
Det er kjent at immunofiliner, såsom FKBP, foretrukket gjenkjenner peptidsubstrater som inneholder Xaa-Pro-Yaa-mønstre, hvor Xaa og Yaa betyr lipofile aminosyreresiduer. Schreiber et al., 1990, J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harri-son og Stein, 1990, Biochemistry, 29, 3813-3816. Således bør modifiserte prolylpeptidomimetiske forbindelser som bærer lipofile substituenter, bindes med høy affinitet til den hydrofobe kjene av FKBP-aktiv stilling og hemme dennes rotamaseaktivitet.
Foretrukne forbindelser inneholder Rx-grupper som ikke er sterokjemisk omfangsrike i forhold til den kjente form og størrelse av den hydrofobe kjerne av FKBP-aktiv stilling. Således vil meget store og/eller høyt substituerte H^-grupper bindes til den aktive stilling av FKBP med en lavere affinitet.
Foretrukne forbindelser som anvendes ifølge oppfinnelsen, omfatter: 3-fenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso- pentyl )-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l, 2-dioksopentyl) -2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksy-lat,
3-(4,5-metylendioksyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l, 2-dioksopentyl) -2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(4,5-metylendioksyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksy-lat,
3-cykloheksyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-pentyl) -2-pyrrolidinkarboksylat,
3-cykloheksyl-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
(IR)-1,3-difenyl-l-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-fenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-furanyl])-etyl-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-fenyl-1-propyl- (2S) -1- (l'( 2-diokso-2- [2-tienyl] )etyl-2- pyrrolidinkarboksylat,
3- fenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-tiazolyl])-etyl-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-fenyl-1-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-fenyl)etyl-2-pyrrolidinkarboksylat,
3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-pentyl )-2-pyrrolidinkarboksylat,
Forbindelsene kan anvendes i form av salter som avledes fra uorganiske eller organiske syrer og baser. Blant slike syresalter finnes de følgende: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfatbutyrat, citrat, kamferat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodekylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydro-klorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, niko-tinat, oksalat, pamoat, pektinat, propionat, suksinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter omfatter bl.a. ammoniumsalter, alkalimetallsalter, såsom natrium- og kaliumsalter, alkalijordmetallsalter, såsom kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser, såsom dicykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin og salter med aminosyrer, såsom arginin, lysin osv. Dessuten kan de basiske nitrogenholdige grupper kvaterniseres med midler såsom lavere alkylhalogenider, såsom metyl-, etyl-, propyl-og butylklorider, -bromider og -jodider; dialkylsulfater, såsom dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater; langkjedede halogenider, såsom dekyl-, lauryl-, myristyl-og stearylklorider, -bromider og -jodider; aralkylhalo-genider, såsom benzyl- og fenetylbromider og andre. Således erholdes produkter som er oppløselige eller dispergerbare i vann eller olje.
De neurotrofiske forbindelser kan administreres periodisk til en pasient som gjennomgår behandling av en neurologisk lidelse eller i hvilken det av andre grunner er ønskelig å stimulere en neuronal regenerasjon og vekst, såsom i forskjellige perifere neuropatiske og neurologiske lidelser som vedrører neurodegenerasjon. Forbindelsene kan også administreres til andre pattedyr enn mennesker, for å behandle forskjellige neurologiske lidelser hos pattedyr.
De aktuelle forbindelsene er sterke hemmere av rotamaseaktivitet, og de har en utmerket grad av neurotrofisk aktivitet. Denne aktivitet er nyttig ved stimulering av skadede neuroner, fremmingen av neuronal regenerasjon, forebyggelse av neurodegenerasjon og ved behandling av diverse neurologiske lidelser som er kjent for å være forbundet med neuronal degenerasjon og perifere neuropatier. De neurologiske lidelser som kan behandles, omfatter, men er ikke begrenset til: trigeminusneuralgi, glossopharyngeal neuralgi, Bells paralyse, myasthenia gravis, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralsklerose, progressiv muskelatrofi, arvelig progressiv bulbærmuskel-atrofi, herniert, sprengt eller prolaperende mellomvirvel-skive-syndrom, cervikalspondylose, pleksusforstyrrelser, brystutløps-ødeleggelsessyndromer, perifere neuropatier, såsom de som forårsakes av bly, dapson, blodmidd, pro-phyria, eller Guillain-Barrés syndrom, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.
Med dette formål kan forbindelsene administreres oralt, parenteralt, i inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via en implantert beholder, i doseringsformuleringer som inneholder konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærerstoffer, hjelpe-stoffer og vehikler. Begrepet parenteralt som anvendt heri, omfatter subkutane, intravenøse, intramuskulære, intraperi-toneale, intratekale, intravéntrikulære, intrasternale og intrakraniale injeksjons- eller infusjonsteknikker.
For å være terapeutisk virksomme på målområder i det sentrale nervesystem, bør immunofilin/legemiddel-komplekset lett kunne gjennomtrenge blod-hjernebarrieren når det administreres perifert. Forbindelser som ikke kan gjennomtrenge blod-hjernebarrieren, kan virksomt administreres via en intraventrikulær rute.
De farmasøytiske blandinger kan foreligge i form av sterile injiserbare preparater, f.eks. i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres ifølge teknikker som er kjent innen faget, under anvendelse av egnede dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt tynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. i form av en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærerstoffer og oppløs-ningsmidler som kan anvendes, kan nevnes vann, Ringers oppløsning og en isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg anvendes ofte sterile fete oljer som oppløsnings-middel eller suspensjonsmedium. Med dette formål kan hvilken som helst mild fet olje anvendes, bl.a. syntetiske mono- eller diglycerider. Fettsyrer, såsom oleinsyre og dens glyceridderivater, finner anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater, liksom også olivenolje eller ricinusolje, spesielt i sine polyoksyetylerte former. Disse oljeoppløsninger eller -suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholtynningsmiddel eller dispergeringsmiddel.
Forbindelsene kan administreres oralt i form av f.eks. kapsler eller tabletter, eller i form av en vandig suspensjon eller oppløsning. I tilfellet av tabletter for oral bruk, er laktose og kornstivelse blant de vanligvis anvend-te bærerstoffer. Smøremidler, såsom magnesiumstearat, tilsettes også vanligvis. For oral administrasjon i kapsel-form er f.eks. laktose eller tørket kornstivelse nyttige tynningsmidler. Når det kreves vandige suspensjoner for oral bruk, kombineres den aktive ingrediens med emulge-rings- og suspensjonsmidler. Om ønsket, kan man tilsette bestemte søtstoffer og/eller smakstoffer og/eller farge-stoffer.
Forbindelsene kan også administreres i form av supposi-torier for en rektal administrasjon av legemidlet. Disse sammensetninger kan fremstilles ved å blande legemidlet med et egnet ikke-irriterende bærerstoff som er fast ved romtemperatur men flytende ved rektaltemperaturen og som derfor vil smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer omfatter bl.a. kakaosmør, bivoks og polyetylen-glykoler.
Forbindelsene kan også administreres topisk, spesielt når lidelsen som skal behandles, omfatter områder eller organer som er lett tilgjengelige ved topisk applikasjon, bl.a. neurologiske forstyrrelser i øyet, huden eller den lavere tarmtrakt. Egnede topiske formuleringer kan lett fremstilles for hvert av disse områder.
For en oftalmisk bruk kan forbindelsene formuleres som finpulveriserte suspensjoner i isotonisk, pH-innstilt sterilt saltvann, eller fortrinnsvis som oppløsninger i isotonisk, pH-innstilt sterilt saltvann, enten med eller uten et konserveringsmiddel, såsom benzylalkoniumklorid. Alternativt kan forbindelsene for oftalmisk bruk formuleres i en salve, såsom vaselin.
For topisk påføring på huden kan forbindelsene formuleres i en egnet salve som inneholder forbindelsen suspendert eller oppløst i f.eks. en blanding av et eller flere av de føl-gende stoffer: mineralolje, parafinolje, vaselin, propylen-glykol, polyoksyetylen/polyoksypropylen-forbindelse, emul-gerende voks og vann. Alternativt kan forbindelsene formuleres i et egnet hudvann eller en krem som inneholder den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i f.eks. en blanding av et eller flere av de følgende stoffer: mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
En topisk applikasjon til den lavere tarmtrakt kan utføres i en rektal suppositorieformulering {jfr. ovenfor) eller i en egnet klysterlavementformulering.
Doseringsmengder i størrelsesorden på ca. 0,1-10.000 mg aktiv ingrediensforbindelse er nyttige ved behandling av de ovennevnte tilstander, hvor det foretrukne område er 0,1-1.000 mg. Mengden aktiv ingrediens som kan kombineres med bærerstoffene for å gi en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av verten som skal behandles, og den bestemte administrasjonsform.
Det er imidlertid underforstått at den bestemte dosering for en bestemt pasient vil være avhengig av tallrike faktorer, bl.a. aktiviteten av den bestemte forbindelse som skal anvendes, alderen, kroppsvekten, allmenntilstanden, kjøn-net, kostholdet, administrasjonstidspunktet, utsondrings-hastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvoret av den bestemte sykdom som skal behandles, samt administrasjons-formen.
Forbindelsene kan administreres sammen med andre neuro-trof iske midler, såsom neurotrofisk vekstfaktor (NGF), gliaavledet vekstfaktor, hjerneavledet vekstfaktor, ciliær neurotrofisk faktor og neurotropin-3. Doseringsmengden av de andre neurotrofiske legemidler vil være avhengig av de ovennevnte faktorer samt av den neurotrofiske effekt av 1egemidde1kombinasj onen.
K, - testprosedvre
Hemmingen av peptidylpropylisomeraseaktiviteten (rotamaseaktiviteten) med forbindelsene, kan bedømmes ved kjente metoder som beskrives i litteraturen (Harding, M.W. et al., Wature 341:758-760 (1989); Holt et al., J. Am. Chem. Soc. 115:9923-9938). Disse verdier erholdes som tilsynelatende Ki-verdier, og de er oppført i Tabell I. Cis- trans-iso-meriseringen av en alanin-prolin-binding i et modellsub-strat, nemlig N-suksinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid, overvåkes spektrofotometrisk i et chymotrypsinkoblet assay, som frigir para-nitroanilid fra trans-formen av substratet. Man bestemmer hemmingen av denne reaksjon som forårsakes av tilsetningen av forskjellige konsentrasjoner av hemmer, og dataene analyseres som en endring av første ordens hastig-hetskonstanten som en funksjon av hemmerkonsentrasjonen for å gi de tilsynelatende Ki-verdier.
Til en liten plastskål tilsettes 950 ml iskald assaybuffer (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 ml FKBT (2,5 mM i 10 mM Tris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol), 25 ml chymotrypsin (50 mg/ml i 1 mM HCl) og 10 ml testforbindelse i forskjellige konsentrasjoner i dimetylsulfoksyd. Reaksjonen utløses ved tilsetning av 5 ml substrat (suksinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/ml i 2,35 mM LiCl i trifluoretanol).
Absorbansen ved 390 nm over tid overvåkes i 90 sekunder ved anvendelse av et spektrofotometer, og hastighetskonstantene bestemmes utifrå dataene over absorbansen i forhold til tiden.
Dataen for disse eksperimenter er oppført i Tabell I.
I pattedyrceller danner FKBP-12 et kompleks med inositol-trifosfatreceptor (IP3R) og ryanodinreceptor (RyR). Man tror at de aktuelle neurotrofiske forbindelser løser FKBP-12 fra disse komplekser og dermed forårsaker "lekka-sjer" i kalsiumkanalen (Cameron et al., 1995). Kalsiumfluks er innblandet i neurittforlengelser, således at IP3R-recep-tor og ryanodinreceptor kan være innblandet i de neuro-trof iske virkninger av legemidlene. Fordi legemidlene bindes til den samme stilling av FKBP-12 som IP3R-receptor, kan man anta at legemidlene forskyver kanalene fra FKBP-12.
Kulturer av kyllincr- ryggrotgancrlier og neurittutvekst
Ryggrotganglier ble dissekert fra kyllingembryoer på ruge-dag 10. Hele gangliekulturer ble dyrket på tynnskikts "Matrigel"-bestrøkne 12 brønners plater med "Liebovitz L15" plus høyt glukoseholdig medium supplementert med 2 mM glutamin og 10% føtalt kalveserum som også inneholdt 10 uM cytosin-B-D-arabinofuranosid (Ara-C) ved 37°C i et miljø som inneholdt 5% C02. 24 timer senere ble DRG'ene behandlet med forskjellige konsentrasjoner av nervevekstfaktor, immunofilinligander eller kombinasjoner av NFG plus legemidler. 48 timer etter legemiddelbehandlingen ble gangliene synliggjort under fasekontrastmiddel eller Hoffman modula-sjonskontrastmiddel med et "Zeiss Axiovert" invertert mikroskop. Mikrofotografier av kulturene ble gjort, og neurittutveksten ble kvantifisert. Neuritter som var lengre enn DRG-diameteren, ble ansett for å være positive, og det samlede antall neuritter ble kvantifisert for hver eksperi-mentbetingelse. 3-4 DRG'er ble dyrket pr. brønn, og hver behandling ble utført to ganger.
Dataene for disse eksperimenter er oppført i Tabell II. Representative mikrofotografier for forbindelsen fra Eksempel 17 vises på Figur 1; en doseresponskurve for dette Eksempel vises på Figur 2.
Isi iasnerve- akBotomi
Seks uker gamle hannlige Sprague-Dawley-rotter ble bedøvet, og isjiasnerven ble frilagt og knust med pinsett på høyde med hoften. Testforbindelser eller bærerstoff ble administrert subkutant rett før lesjonen og daglig i de følgende 18 dager. Snitt av isjiasnerven ble farget med Holmes sølv-farge for å bestemme antallet aksoner og med Luxol rask blåfarge for å bestemme myelinasjonsgraden. 18 dager etter lesjonen var antallet aksoner i dyr som var behandlet med bærerstoff, signifikant nedsatt (50% senking sammenlignet med den ikke-lesjonerte kontrollgruppe), liksom også myelinasjonsgraden (90% senking sammenlignet med den ikke-lesjo-ner te kontrollgruppe).
Administrasjon av forbindelsen fra Eksempel l (30 mg/kg s.c.) rett før lesjonen og daglig i 18 dager etter lesjonen, førte til en signifikant regenerasjon av både aksonantallet (5% senking sammenlignet med den ikke-lesjonerte kontrollgruppe) og myelinasjonsgraden (50% senking sammenlignet med kontrollgruppen) sammenlignet med dyrene som ble behandlet med kun bærerstoff. Den signifikante effekt av forbindelsen fra Eksempel 1 stemmer overens med dens sterke aktivitet ved hemming av rotamaseaktiviteten og stimulasjon av neurittutveksten i kylling-DRG. Disse resultater vises på Figur 3. "Liksom" betyr kontrolldyr som ble behandlet med bærerstoff, men som ikke ble lesjonert; "bærerstoff" betyr dyr som ble lesjonert og kun ble behandlet med bærerstoff (dvs. ikke med legemiddel). Bildet for forbindelsen fra Eksempel 1 oppviser en påfallende likhet med bildet for liksom-gruppen, og dette tyder på at disse forbindelser har en sterk neuroregenerativ virkning in vivo. "Ikke aktiv" betyr en forbindelse som ikke har noen FKBP-12-hemmende virkning. Resultatene for dyr som ble behandlet med denne forbindelse, lignet på resultatene for de lesjonerte dyr som ble behandlet med bærerstoff, og dette tyder på at resultatene som ble observert for forbindelsen fra Eksempel 1, forårsakes direkte av dennes hemming av PKBP12. En kvan-tifisering for disse data vises i Tabell III.
MPTP- modell av Parkinsons sykdom i mus
MPTP-lesjonering av dopaminergiske neuroner i mus ble anvendt som dyremodell for Parkinsons sykdom. Fire uker gamle hannlige CDl-hvite mus fikk dosert 30 mg/kg MPTP i.p. i 5 dager. Forbindelsen fra Eksempel 17 (10-40 mg/kg) eller bærerstoff ble administrert s.c. sammen med MPTP i 5 dager og i ytterligere 5 dager etter opphørt MPTP-behandling. 18 dager etter MPTP-behandlingen ble dyrene avlivet, og corpus striatum ble dissekert og homogenisert. En binding av [3H] - CFT, en radioligand for dopamintransportøren, til de tverrstripede membraner ble utført for å kvantifisere nivået av dopamintransportøren (DAT) etter lesjonen og legemiddelbehandlingen. Immunofarging ble utført på sagittale og koronale hjernesnitt ved anvendelse av anti-tyrosinhydroksylase- lg for å kvantifisere overlevelsen og bedringen av dopaminergiske neuroner. I dyr som ble behandlet med MPTP og bærerstoff, observerte man et signifikant tap av funksjonelle dopaminergiske terminaler sammenlignet med de ikke-lesjonerte dyr. Lesjonerte dyr som ble behandlet med forbindelsen fra Eksempel 17, viste en nærmest kvantitativ bedring av de TH-fargede dopaminergiske neuroner.
Figurene 4 og 5 viser kvantif ikasjonen av DAT-nivåene, mens Figurene 6-8 er mikrofotografier som viser de regenerative virkninger av forbindelsen fra Eksempel 17 i denne modell. Figur 4 viser den signifikante bedring i funksjonelle dopaminergiske terminaler, ifølge assay med [<3>H]-CFT-bin-
ding, i forhold til dyr som ble behandlet med MPTP, men ikke med foreliggende forbindelser. På Figur 5 presenteres denne data i form av et søylediagram. Det vises at dyr som ble behandlet med 40 mg/kg forbindelse fra Eksempel 17 i tillegg til MPTP, oppviste en gjenvinning av [<3>H]-CFT-bindingen på over 90%. Som vist på Figurene 6-8, viser immunofarging for tyrosinhydroksylase (en markør for levedyktige dopaminergiske neuroner) i corpus striatum, nigra og den midtre forhjernebunt en klar og tydlig gjenvinning av funksjonelle neuroner i dyr som ble behandlet med forbindelsen fra Eksempel 17, sammenlignet med dyr som ble behandlet med lesjoneringsmiddel, men ikke med legemiddel (MPTP/bærerstoff).
De følgende eksempler er alle molekylvekter for polymerer
er midlere gjennomsnittlige molekylvekter. Alle prosent-andeler er basert på vektprosentandelen av det endelige tilførselssystem eller den endelige formulering hvis intet annet er nevnt, og alle summer er lik 100 vekt%.
EKSEMPLER
De aktuelle forbindelsene kan fremstilles ved forskjellige syntesesekvenser som utnytter etablerte kjemiske omdan-nelser. Den generelle vei til foreliggende forbindelser beskrives på Skjema I. N-glyoksylprolinderivater kan fremstilles ved å omsette L-prolinmetylester med metyloksalylklorid som vist på Skjema I. De resulterende oksamater kan omsettes med forskjellige karbonnukleofiler for å erholde mellomprodukter. Disse mellomprodukter omsettes deretter med forskjellige alkoholer, amider eller beskyttede aminosyreresiduer for å erholde de aktuelle propylesterne og amidene.
EKSEMPEL 1
Syntese av 3- fenvl- l- propvl-( 2S)- 1-( 3. 3- dimetyl- l, 2- diokso-pentvl)- 2- pyrrolidinkarboksylat ( Eksempel 1)
Syntese av metyl- ( 2S)- 1- ( 1, 2- diokso- 2- metoksyetyl)- 2- pyrro-1 idinkarboksylat
En oppløsning av L-prolinmetylesterhydroklorid (3,08 g; 18,60 mmol) i tørt metylenklorid ble avkjølt til 0°C og behandlet med trietylamin (3,92 g; 38,74 mmol; 2,1 ekv.). Etter omrøring av den dannede oppslemming under en nitrogenatmosfære i 15 minutter, tilsatte man dråpevis en opp-løsning av metyloksalylklorid (3,20 g; 26,12 mmol) i metylenklorid (45 ml). Den erholdte blanding ble omrørt ved 0°C i 1,5 time. Etter filtrering for å fjerne de faste stoffer, ble den organiske fase vasket med vann, tørket over MgSO« og inndampet. Råresiduet ble renset på en kiselgelkolonne under eluering med 50% etylacetat i heksan for å gi 3,52 g (88%) av produktet i form av en rødaktig olje. Blanding av cis-trans-amidrotamerer; data for trans-rotameren er angitt. <X>H NMR (CDC13) : d 1,93 (dm, 2H) ; 2,17 (m, 2H) ; 3,62 (rn, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,79 og 3,84 (s, 3H tilsammen); 4,86 (dd, 1H, J=8,4 og 3,3).
Syntese av metyl-( 2S)- 1-( 1, 2- diokso- 3, 3- dimetylpentyl)- 2-pyrrolidinkarboksylat
En oppløsning av metyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-metoksyetyl)-2-pyrrolidinkarboksylat (2,35 g; 10,90 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran (THF) ble avkjølt til -78°C og behandlet med 14,2 ml 1,0 M oppløsning av 1,1-dimetylpropylmagnesium-klorid i THF. Etter omrøring av den erholdte homogene blanding ved -78°C i 3 timer, ble blandingen helt i mettet ammoniumklorid (100 ml) og ekstrahert i etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet, og råmaterialet som ble erholdt etter fjerning av oppløsnings-midlet, ble renset på en kiselgelkolonne under eluering med 25% etylacetat i heksan for å gi 2,10 g (75%) av oksamatet i form av en fargeløs olje. <*>H NMR (CDC13) : d 0,88 (t, 3H) ; 1,22 og 1,26 (s, 3H hver); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,52 (dm, 1H, J=8,4 og 3,4).
Syntese av ( 2S)-1-( l, 2- diokso- 3, 3- dimetylpentyl)- 2- pyrro-1idinkarboksylsyre
En blanding av metyl-(2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat (2,10 g; 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) og metanol (50 ml) ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur over natten. Blandingen ble surgjort til pH 1 med 1 N HC1, fortynnet med vann og ekstrahert i 100 ml metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann og inndampet for å gi 1,73 g (87%) snøhvitt fast stoff, som ikke trengte å renses ytterligere. <X>H NMR (CDC13) : d 0,87 (t, 3H) ; 1,22 og 1,25 (s, 3H hver); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J=10,4 og 7,3); 4,55 (dd, 1H, J=8,6 og 4,1).
Syntese av 3- f enyl- 1- propyl ~( 2S)- 1-( 3, 3- dimetyl- l, 2- diokso-pentyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat ( Eksempel 1)
En blanding av (2S)-1-(1,2-diokso-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrrolidinkarboksylsyre (600 mg; 2,49 mmol), 3-fenyl-l-propanol (508 mg; 3,73 mmol), dicykloheksylkarbodiimid (822 mg; 3,98 mmol), kamfersulfonsyre (190 mg; 0,8 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (100 mg; 0,8 mmol) i metylenklorid (2 0 ml) ble omrørt over natten under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" for å fjerne de faste stoffer, og inndampet under vakuum, og råmaterialet ble renset på en flash-kolonne (25% etylacetat i heksan) for å gi 720 mg (80%) av Eksempel 1 i form av en fargeløs olje. <X>H NMR (CDC13) : d 0,84 (t, 3H); 1,19 (s,
3H); 1,23 (s, 3H); 1,70 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,22 (m, 1H); 2,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,51 (d, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,26 (m, 2H).
Fremgangsmåten fra Eksempel 1 ble utført for å fremstille de følgende illustrative eksempler: Eksempel 2: 3- fenyl- l- prop- 2-( E)- enyl-( 2S)- 1-( 3, 3- dimetvl-1, 2- dioksopentvl) - 2- pyrrolidinkarboksylat, 80%, <*>H NMR (360 MHZ, CDC13) : d 0,86 (t, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,54-2,10 (m, 5H); 2,10-2,37 (m, 1H); 3,52-3,55 (m, 2H); 4,56 (dd, 1H, J=3,8 og 8,9); 4,78-4,83 (m, 2H); 6,27 (m, 1H) ; 6,67 (dd, 1H, J=15,9); 7,13-7,50 (m, 5H) .
Eksempel 3: 3-( 3, 4, 5- trimetoksvfenyl)- 1- propyl-( 2S)- 1-( 3, 3-dimetyl- 1. 2- dioksopentvl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 61%, <*>H NMR (CDC13) : d 0,84 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,24 (s, 3H) ;
1,71 (dm, 2H) ; 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
Eksempel 4 3- ( 3, 4, 5- trimetoksvfenyl) - l- prop- 2- ( E) -enyl-( 2S)- 1-( 3, 3- dimetvl- 1, 2- dioksopentvl)- 2- pyrrolidinkarboksy-lat, 66%, <1>H NMR (CDClj) : d 0,85 (t, 3H) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H); 1,50-2,11 (m, 5H); 2,11-2,40 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,56 (dd, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,22 (m, 1H); 6,58 (d, 1H, J=16); 6,63 (s, 2H).
Eksempel 5: 3- ( 4, 5- metylendioksyfenyl)- 1- propyl-( 2S) - 1-( 3, 3- dimetyl- 1, 2- dioksopentyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 82%, <*>H NMR (360 MHz, CDC1}) : d 0,86 (t, 3H) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J=3,8 og 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1H, J=6,2 og 15,8); 6,75 (d, 1H, J=8,0); 6,83 (dd, 1H, J=l,3 og 8,0); 6,93 (s, 1H).
Eksempel 6: 3-( 4, 5- metvlendioksyfenyl)- l- prop- 2-( E)- enyl-( 2S)- 1-( 3, 3- dimetyl- l, 2- dioksopentyl)- 2- pyrrolidinkarboksy-lat, 82%, <1>H NMR (360 MHz, CDCl3) : d 0,86 (t, 3H) ; 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,10-2,39 (m, 1H); 3,36-3,79 (m, 2H); 4,53 (dd, 1H, J=3,8 og 8,6); 4,61-4,89 (m, 2H); 5,96 (s, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,57 (dd, 1H, J=6,2 og 15,8); 6,75 (d, 1H, J=8,0); 6,83 (dd, 1H, J=l,3 og 8,0); 6,93 (s, 1H).
Eksempel B: 3- cykloheksyl- l- prop- 2-( E)- enyl-( 2S)- 1-( 3, 3-dimetvl- 1. 2- dioksopentyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 92%, <X>H NMR (360 MHz, CDC13) : d 0,86 (t, 3H) ; 1,13-1,40 (m + 2 singletter, 9H tilsammen); 1,50-1,87 (m, 8H); 1,87-2,44 (m, 6H); 3,34-3,82 (m, 2H); 4,40-4,76 (m, 3H); 5,35-5,60 (m, 1H); 5,60-5,82 (dd, 1H, J=6,5 Og 16).
Eksempel 9: ( IR)- 1, 3- difenyl- l- propyl-( 2S)- 1-( 3, 3- dimetyl-1, 2- dioksopentyl) - 2- pyrrolidinkarboksylat, 90%, <X>H NMR (360
MHz, CDC13) : d 0,85 (t, 3H) ; 1,20 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,49-2,39 (itl, 7H) ; 2,46-2,86 (m, 2H) ; 3,25-3,80 (m, 2H) ; 4,42-4,82 (m, 1H); 5,82 (td, 1H, J=l,8 og 6,7); 7,05-7,21 (m, 3H); 7,21-7,46 (m, 7H) .
Eksempel 10: 3- fenyl- 1- propyl-( 2S)- 1-( 1, 2- diokso- 2-[ 2-furanyl]) etyl- 2- pyrrolidinkarboksylat. 99%, <X>H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1,66-2,41 (m, 6H) ; 2,72 (t, 2H, J=7,5); 3,75 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 6,58 (m, 1H); 7,16-7,29 (m, 5H); 7,73 (m, 2H).
Eksempel 11: 3- fenyl- l- propyl-( 2S)- 1-( l. 2- diokso- 2-[ 2-tienyl]) etyl- 2- pyrrolidinkarboksylat, 81%, <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) : d 1,88-2,41 (m, 6H) ; 2,72 (dm, 2H) ; 3,72 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 6H); 7,75 (dm, 1H); 8,05 (m, 1H).
Eksempel 13: 3- fenyl- 1- propyl-( 2S)- 1-( 1, 2- diokso- 2- fenyl)-etvl- 2- pyrrolidinkarboksylat. 99%, <X>H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1,97-2,32 (m, 6H); 2,74 (t, 2H, J=7,5); 3,57 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 6,95-7,28 (m, 5H); 7,51-7,64 (m, 3H); 8,03-8,09 (m, 2H).
Eksempel 14: 3-( 2. 5- dimetoksvfenyl)- 1- propvl-( 2S)- 1-( 3. 3-dimetyl- l, 2- dioksopentvl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 99%, <*>H NMR (300 MHZ, CDC13) : d 0,87 (t, 3H) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,26
(s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,75 (S, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 4,53 (d, 1H); 6,72 (m, 3H).
Eksempel 15: 3-( 2, 5- dimetoksyfenyl)- l- prop- 2-( E)- enyl-( 2S)-1-( 3, 3- dimetyl- l. 2- dioksopentvl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 99%, <X>H NMR (300 MHz, CDC13) : d 0,87 (t, 3H) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H); 1,67 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,54 (m, 1H); 4,81 (m, 2H); 6,29 (dt, 1H, J=15,9); 6,98 (s, 1H) .
Eksempel 16: 2-( 3. 4, 5- trimetoksyfenvl)- 1- etyl-( 2S )- 1-( 3. 3-dimetyl- 1, 2- dioksopentyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 97%, <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) : d 0,84 (t, 3H) ; 1,15 (s, 3H) ; 1,24
(S, 3H); 1,71 (dm, 2H); 1,98 (m, 5H); 2,24 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,36 (s, 2H).
Eksempel 17: 3-( 3- pyridyl)- 1- propyl-( 2S)- 1-( 3, 3- dimetyl-1, 2- dioksopentyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 80%, <*>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H) ; 1,23 og 1,26 (s, 3H hver); 1,63-1,89 (m, 2H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,30-2,50 (m, 1H); 2,72 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,45.
Eksempel 18: 3-( 2- pyridyl)- 1- propyl-( 2S)- 1-( 3. 3- dimetyl-1, 2- dioksopentvl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 88%, <*>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,84 (t, 3H); 1,22 og 1,27 (s, 3H hver); 1,68-2,32 (m, 8H); 2,88 (t, 2H, J=7,5); 3,52 (m, 2H) ; 4,20 (m, 2H) ; 4,51 (m, 1H) ; 7,09-7,19 (m, 2H) ; 7,59 (m, 1H); 8,53 (d, 1H, J=4,9).
Eksempel 19: 3-( 4- pyridvl)- 1- propyl-( 2S)- 1-( 3, 3- dimetyl-1, 2- dioksopentyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 91%, <*>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 6,92-6,80 (m, 4H); 6,28 (m, 1H); 5,25 (d, 1H, J=5,7); 4,12 (m, 1H); 4,08 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 2,33 (m, 1H); 1,85-1,22 (m, 7H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,89 (t, 3H, J=7,5).
Eksempel 20: 3- fenyl- l- propyl-( 2S)- l-( 2- cykloheksyl-1,2-dioksoetyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat. 91%, <*>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,09-1,33 (m, 5H); 1,62-2,33 (m, 12H); 2,69 (t, 2H, J=7,5); 3,15 (dm, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 og 4,84 (d, 1H tilsammen); 7,19 (m, 3H); 7,29 (m, 2H).
Eksempel 21: 3- fenyl- 1- propyl-( 2S)- 1-( 2- tert- butyl- 1, 2-dioksoetvl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 92%, <*>H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,94-2,03 (m, 5H); 2,21 (m, 1H);
2,69 (m, 2H); 3,50-3,52 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,19 (m, 3H); 7,30 (m, 2H).
Eksempel 22: 3- fenyl- 1- propyl-( 2S)- 1-( 2- cykloheksvletvl-1, 2- dioksoetyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 97%, <*>H NMR
(CDClj, 300 MHz): d 0,88 (m, 2H) ; 1,16 (m, 4H) ; 1,43-1,51 (m, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,94-2,01 (m, 6H); 2,66-2,87 (m, 4H); 3,62-3,77 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,86 (m, 1H); 7,17-7,32 {m, 5H).
Eksempel 23: 3-( 3- pyridyl)- 1- propyl-( 2S)- 1-( 2- cykloheksyl-etvl- 1, 2- dioksoetyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 70%, <*>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,87 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 1,49 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 1,95-2,32 (m, 7H); 2,71 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,63-3,78 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,46 (m, 2H).
Eksempel 24: 3-( 3- pyridyl)- 1- propyl-( 2S)- 1-( 2- terfc- butyl-1, 2- dioksoetyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 83%, <X>H NMR
(CDCI3, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H); 1,95-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,72 (t, 2H, J=7,5); 3,52 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 7,19-7,25 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.46 (m, 2H) .
Eksempel 25: 3, 3- difenvl- 1- propyl-( 2S)- 1-( 3, 3- dimetyl- l, 2-dioksopentvl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 99%, <*>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 0,85 (t, 3H); 1,21 og 1,26 (s, 3H hver); 1,68-2,04 (m, 5H); 2,31 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 4,08 (m, 3H); 4,52 (m, 1H); 7,18-7,31 (m, 10H).
Eksempel 26: 3-( 3- pyridvl)- 1- propyl-( 2S)- 1-( 2- cykloheksyl-1, 2- dioksoetyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat. 88%, <X>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,24-1,28 (m, 5H); 1,88-2,35 (m, 11H); 2,72 (t, 2H, J=7,5); 3,00-3,33 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,20-7,24 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 8,47 (m, 2H).
Eksempel 27: 3-( 3- pyridyl)- 1- propyl-( 2S)- N-( r2- tienvl]-glyoksyl) pyrrolidinkarboksylat, 49%, <X>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,81-2,39 (m, 6H); 2,72 (dm, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,19 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 7,80 (d, 1H) ; 8,04 (d, 1H) ; 8,46 (itl, 2H) .
Eksempel 28: 3, 3- difenyl- 1- propyl-( 2S)- l-( 3, 3- dimetyl- l, 2 - dioksobutyl)- 2- pyrrolidinkarboksylat, 99%, <X>H NMR (CDC13, 300 MHz): d 1,27 (s, 9H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,49 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 4,08 (m, 4H); 4,53 (dd, 1H); 7,24 (m, 10H) .
Eksempel 29: 3. 3- difenyl- 1- propyl-( 2S)- l- cykloheksvlglyok-svl- 2- pyrrolidinkarboksylat, 91%, <X>H NMR (CDC13, 300 MHz) : d 1,32 (m, 6H); 1,54-2,41 (m, 10H); 3,20 (dm, 1H); 3,69 (m, 2H); 4,12 (m, 4H); 4,52 (d, 1H); 7,28 (rn, 10H).
Eksempel 30: 3. 3- difenyl- 1- propyl-( 2S)- 1-( 2- tienyl) glyok-syl - 2- pyrrolidinkarboksylat, 75%, <X>H NMR (CDClJf 300 MHz) : d 2,04 (m, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,82-4,18 (m, 3H tilsammen); 4,64 (m, 1H); 7,25 (m, 11H) ; 7,76 (dd, 1H); 8,03 (m, 1H). De nødvendige substituerte alkoholer kan fremstilles ved et antall fremgangsmåter som er kjent for personer med kunn-skaper innen organisk syntese. Som beskrevet på Skjema II, kan alkyl- eller arylaldehyder homologeres til fenyl-propanoler ved omsetning med metyl(trifenylfosforanyliden)-acetat for å gi diverse trans-cinnamater; disse kan reduseres til de mettede alkoholer ved omsetning med et overskudd av litiumaluminiumhydrid, eller sekvensielt ved reduksjon av dobbeltbindingen ved katalytisk hydrogenering og reduksjon av den mettede ester med egnede reduksjonsmidler. Alternativt kan trans-cinnamatene reduseres til (E)-allyl-alkoholer ved anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid.
Alkoholer med lengre kjeder kan fremstilles ved homologe-ring av benzyl- og høyere aldehyder. Alternativt kan disse aldehyder fremstilles ved omdannelse av de tilsvarende fenyleddiksyrer og høyere syrer, samt fenetyl- og høyere alkoholer.
Generell fremgangsmåte ved fremstilling av akrylestere, eksemplifisert for metyl - ( 3, 3, 5- trimetoksy) -trans-cinnamat : En oppløsning av 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd {5,0 g; 25,48 mmol) og metyl{trifenylfosforanyliden)acetat (10,0 g; 29,91 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml etylacetat og vasket med 2 x 200 ml vann, tørket og inndampet under vakuum. Det ubehandlede residuum ble kromatografert på en kiselgelkolonne under eluering med 25% etylacetat i heksan, hvilket gav 5,63 g (88%) av cinnamatet i form av et hvitt krystallinsk fast Stoff. <X>H NMR (300 MHz, CDC13) : d 3,78 (s, 3H) ; 3,85 (s, 6H); 6,32 {d, 1H, J=16); 6,72 (s, 2H); 7,59 (d, 1H, J=16).
Generell fremgangsmåte ved fremstilling av mettede alkoholer fra akrylestere, eksemplifisert for ( 3, 4, 5- trimetoksy) - fenylpropanol.
En oppløsning av metyl(3,3,5-trimetoksy)-trans-cinnamat (1,81 g; 7,17 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av litiumaluminiumhydrid (14 mmol) i THF (35 ml), under omrøring og under en argonatmos-fære. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen oppvarmet til 75°C i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen stoppet ved forsiktig tilsetning av 15 ml 2N NaOH etterfulgt av 50 ml vann. Den erholdte blanding ble filtrert gjennom "Celite" for å fjerne de faste stoffer, og filterkaken ble vasket med etylacetat. De sammenslåtte organiske fraksjoner ble vasket med vann, tørket, inndampet under vakuum og renset på en kiselgelkolonne under eluering med etylacetat, hvilket gav 0,86 g (53%) av alkoholen i form av en klar olje. <l>H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1,23 (br, 1H) ; 1,87 (m, 2H); 2,61 (t, 2H, J=7,l); 3,66 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 6H); 6,40 (s, 2H).
Generell fremgangsmåte ved fremstilling av trans- allylalko-holer fra akrylestere, eksemplifisert for ( 3, 4, 5- trimetoksy) fenylprop- 2-( E)- enol.
En oppløsning av metyl-(3,3,5-trimetoksy)-trans-cinnamat (1,35 g; 5,35 mmol) i toluen (25 ml) ble avkjølt til -10°C og behandlet med en oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (11,25 ml 1,0 M oppløsning; 11,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C, og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 3 ml metanol etterfulgt av l N HC1 inntil pH-verdien var 1. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert i etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Rensing på en kiselgelkolonne under eluering med 25% etylacetat i heksan gav 0,96 g (80%) av en tykk olje. <X>H NMR (360 MHz, CDC13) : d 3,85 (s, 3H) ; 3,87 (s, 6H) ; 4,32 (d, 2H, J=5,6); 6,29 (dt, 1H, J=15,8 og 5,7); 6,54 (d, 1H, J=15,8); 6,61 (s, 2H).

Claims (10)

1. Anvendelse av en forbindelse av formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, hvor Rx representerer en Ci-Cg rett eller forgrenet alkyl- eller C2-C9 rett eller forgrenet alkenylgruppe eventuelt substituert med C3-C„-cykloalkyl, C3 - C6 - cykl oalkyl, eller Ar^ hvor Ar i er 2-furanyl, 2-tiazolyl, 2-t ienyl, 3-1 ienyl, fenyl, X er oksygen; Y er oksygen; og Z representerer en C2-C6 rett eller forgrenet alkyl eller alkenyl, hvor nevnte alkyl eller alkenyl er substituert i en eller to posisjoner med Ar2 hvor Ar2 er fenyl som eventuelt er substituert med fra 1-3 C^C, alkoksygrupper, eller hvor to nabosubstituenter på fenylringen utgjør en metylendiok-sygruppe, eller Ar, er 2-, 3- eller 4-pyridyl, C3-Cg-cykloalkyl forbundet med en C±- C6 rett eller forgrenet alkyl eller med C2-Ce rett eller forgrenet alkenyl ved fremstilling av et medikament for å fremme neuronal vekst og regenerering, for å behandle en nevro-logisk sykdom eller for å forhindre neurodegenerering.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er egnet for å stimulere veksten av skadede perifere nerver.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den nevrologiske sykdom er valgt fra gruppen omfattende perifere neuropatier, og nevrologiske patologier relatert til neurodegenerering.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor den nevrologiske sykdom er Alzheimer's sykdom.
5. Anvendelse ifølge krav 3, hvor den nevrologiske sykdom er Parkinson's sykdom.
6. Anvendelse ifølge krav 3, hvor den nevrologiske sykdom er amyotrofisk lateral sklerose.
7. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-6 av en forbindelse som angitt i krav 1, og som er valgt fra: 3-fenyl-l-propyl(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokspentyl)-2-pyr-rolidinkarboksylat ; 3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-l-{3,3-dimetyl-l,2-diokspen-tyl )-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokspentyl)-2-pyrroiidinkarboksylat; 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l, 2 -diokspentyl) -2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(4,5-metylendioksfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokspentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(4,5-metylendioksyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-diokspentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-cykloheksyl-1-propyl-(2s)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokspen-tyl) -2-pyrrolidinkarboksylat; 3-cykloheksyl-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-di-okspentyl)-2-pyrroiidinkarboksylat; (IR)-1,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioks-pentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; (IR)-l,3-difenyl-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-diokspentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; (IR)-l-cykloheksyl-3-fenyl-l-propyl-(2S)-l-(3,3-dimetyl-1,2-diokspentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; (IR)-1-cykloheksyl-3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-diokspentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; (IR)-1-(4,5-diklorfenyl)-3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l, 2-diokspentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl (2S)-1-(1,2-diokso-2-cykloheksyl)etyl-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-4-cykloheksyl)butyl-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-furanyl])etyl-2-pyrroiidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-tienyl])etyl-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-[2-tiazolyl])etyl-2-pyrroiidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(1,2-diokso-2-fenyl)etyl-2-pyrro-1idinkarboksylat;
1, 7-difenyl-4-heptyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopentyl)-2- pyrrolidinkarboksylat;
3- fenyl-l-propyl-(2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-diokso-4-hydroksy-butyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopentyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopen-tyl) -2-pyrrolidinkarboksylat.
8. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-6 hvor Rx er Cj-C9 rett eller forgrenet alkyl, 2-cykloheksyl, 4-cykloheksyl, 2-furanyl, 2-tienyl eller 2-tiazolyl.
9. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6 av en tilsvarende forbindelse hvor: Ri representerer - en Cj-Cs rett eller forgrenet alkyl- eller Ca-Cs alkenylgruppe hvilken gruppe eventuelt er substituert med C3-Cs cykloalkyl, eller - Arx hvor Arx er 2-furanyl, 2-tienyl eller fenyl; og Z representerer - en C2-C6 rett eller forgrenet alkyl- eller alkenylkjede hvor alkyl- eller alkenylkjeden er substituert i en leier flere posisjoner med Ara, hvor Ar2 er fenyl som eventuelt er substituert med en til tre Cx- C3 alkoksygrupper, eller Ar2 er 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl.
10. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-6 av en forbindelse hvor: Rj representerer - en C^-Cg rett eller forgrenet alkyl- eller Ca-C5 alkenylgruppe hvilken gruppe eventuelt er substituert med C3-Cs cykloalkyl, eller - Art hvor A^ er 2-furanyl, 2-tienyl eller fenyl; og Z representerer - en C2-C6 rett eller forgrenet alkyl- eller alkenylkjede hvor alkyl- eller alkenylkjeden er substituert i en leier flere posisjoner med Ar2, hvor Ara er fenyl som eventuelt er substituert med en til tre Cl-C3 alkoksygrupper, eller Ar2 er 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl og hvor forbindelsen i tillegg er valgt fra: 3-(2,5-dimetoksyfenyl)-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-di-oksopentyl) -2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(2,5-dimetoksyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l, 2-dioksopentyl) -2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-di-oksopentyl )-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-dioksoetyl)-2-pyrroiidinkarboksylat; 3-fenyl-l-propyl-(2S)-1-(2-cykloheksyletyl-l,2-dioksoetyl)-2- pyrrolidinkarboksylat;
3- (3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cykloheksyletyl-l,2-di-oksoetyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-tert-butyl-1,2-diokso-etyl )-2-pyrrolidinkarboksylat; 3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksopentyl)-2- pyrrolidinkarboksylat;
3- (3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-1-(2-cykloheksyl-l,2-diokso-etyl )-2-pyrrolidinkarboksylat; 3-(3-pyridyl)-1-propyl-(2S)-N-([2-tienyl]glyoksyl)pyrro-lidinkarboksylat ,-3,3-difenyl-1-propyl-(2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioksobutyl)-2-pyrrolidinkarboksylat; 3,3-difenyl)-1-propyl-(2S)-1-cykloheksylglyoksyl-2-pyrro-lidinkarboksylat ; og 3,3-difenyl-1-propyl- (2S)-1-(2-tienyl)glyoksyl-2-pyrro-lidinkarboksylat .
NO19974213A 1995-06-07 1997-09-12 Sma-molekylaere inhibitorer av rotamase-enzym-aktivitet NO317447B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 US5859031A (en) 1995-06-07 1996-05-21 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974213D0 NO974213D0 (no) 1997-09-12
NO974213L NO974213L (no) 1997-12-04
NO317447B1 true NO317447B1 (no) 2004-11-01

Family

ID=27046243

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974213A NO317447B1 (no) 1995-06-07 1997-09-12 Sma-molekylaere inhibitorer av rotamase-enzym-aktivitet
NO20035643A NO20035643D0 (no) 1995-06-07 2003-12-17 Små molekyl¶re inhibitorer av rotamaseenzymaktivitet

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035643A NO20035643D0 (no) 1995-06-07 2003-12-17 Små molekyl¶re inhibitorer av rotamaseenzymaktivitet

Country Status (33)

Country Link
US (9) US5859031A (no)
EP (3) EP0992492B1 (no)
JP (3) JP3561843B2 (no)
KR (1) KR100592604B1 (no)
CN (2) CN1331853C (no)
BG (2) BG103977A (no)
BR (1) BR9608444A (no)
CA (1) CA2206799C (no)
CH (1) CH688775A5 (no)
CZ (2) CZ295106B6 (no)
DE (1) DE19680256C2 (no)
DK (2) DK176169B1 (no)
EA (1) EA002774B1 (no)
EE (2) EE9700335A (no)
ES (1) ES2131457B1 (no)
FI (1) FI964328A (no)
GB (1) GB2305176B (no)
GR (1) GR3035326T3 (no)
HK (3) HK1013287A1 (no)
HU (1) HUP0400694A3 (no)
IL (2) IL121621A0 (no)
LU (1) LU88833A1 (no)
LV (1) LV11991B (no)
NO (2) NO317447B1 (no)
NZ (2) NZ510086A (no)
PL (1) PL323300A1 (no)
RU (1) RU2000105120A (no)
SE (3) SE523522C2 (no)
SG (3) SG99293A1 (no)
SI (1) SI9620091B (no)
SK (1) SK158597A3 (no)
TR (1) TR199701504T1 (no)
WO (1) WO1996040633A1 (no)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5794887A (en) 1995-11-17 1998-08-18 Komerath; Narayanan M. Stagnation point vortex controller
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
WO1999062511A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
AU1708099A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
HUP0102532A3 (en) * 1998-06-03 2002-06-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69837564T2 (de) * 1998-06-03 2007-12-27 Gliamed, Inc. Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten
GEP20043368B (en) * 1998-07-17 2004-04-13 Agouron Pharma Compounds, Compositions, and Methods For Stimulating Neuronal Growth and Elongation
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU5914200A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amino-alkyl derivatives
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
BR0012327A (pt) 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
EP1214293A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
AU784347B2 (en) * 1999-11-12 2006-03-16 Alcon Inc. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
BR0115715A (pt) * 2000-11-28 2004-02-03 Wyeth Corp Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
ES2314100T3 (es) 2001-05-03 2009-03-16 Monsanto Technology Llc Derivados de piruvato.
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030203890A1 (en) * 2001-05-29 2003-10-30 Steiner Joseph P. Method for treating nerve injury caused as a result of surgery
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1240691C (zh) * 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
GB0410101D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Leuven K U Res & Dev Parkinson's disease
US20060069008A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sanjay Mistry Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
CN101610751B (zh) 2006-12-20 2012-03-21 大正制药株式会社 脱发症的预防或治疗剂
CA2709566A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
CN106381280B (zh) 2010-05-13 2020-08-04 加州大学董事会 用于诱导人类多能干细胞的方法和组合物
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
CN107158445B (zh) 2012-05-29 2021-01-15 3M创新有限公司 包括聚合物泡沫和中间体的吸收制品
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103044338B (zh) * 2012-12-12 2016-08-03 天津医科大学总医院 miR-21小分子抑制剂及应用
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US539138A (en) * 1895-05-14 Attachment for plug-tobacco cutters
US3810884A (en) 1970-11-17 1974-05-14 Schering Corp 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3917840A (en) 1970-11-17 1975-11-04 Schering Corp Compositions and methods for treating parkinsonism
US3795738A (en) 1972-12-26 1974-03-05 Abbott Lab Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4070361A (en) 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321269A (en) 1980-04-07 1982-03-23 Sandoz, Inc. 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3205195A1 (de) 1982-02-13 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
US4531964A (en) * 1982-09-13 1985-07-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4501901A (en) 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4604402A (en) 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
JPH0660152B2 (ja) 1985-02-09 1994-08-10 日本臓器製薬株式会社 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
US4762821A (en) 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4649147A (en) 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
JP2579323B2 (ja) * 1986-09-10 1997-02-05 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド ジアミン類の選択的アミジン化
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US4912231A (en) 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
EP0546115A1 (en) * 1990-08-24 1993-06-16 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
WO1992004370A1 (en) * 1990-08-29 1992-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
WO1992019745A1 (en) * 1991-05-08 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
AU1995792A (en) * 1991-05-09 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
MX9205821A (es) * 1991-10-11 1993-04-01 Ciba Geigy Ag Pirimidinil- y triazinileteres y -tioeteres y procedimiento para su preparacion.
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5589499A (en) 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
ATE177420T1 (de) * 1993-11-04 1999-03-15 Abbott Lab Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen- synthetase und der protein-farnesyltransferase
DK0731788T3 (da) 1993-12-02 2003-01-20 Merrell Pharma Inc Prolylendopeptidaseinhibitorer
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
DE69534300T2 (de) * 1994-08-18 2006-05-18 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge Neues multimerisierendes reagenz
DE4438859C2 (de) * 1994-11-02 1996-12-12 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
US5726184A (en) 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) * 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US20020013344A1 (en) * 1995-10-31 2002-01-31 Joseph P. Steiner Rotamas enzyme activity inhibitors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
RU2342365C2 (ru) * 2003-05-01 2008-12-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ

Also Published As

Publication number Publication date
US6140357A (en) 2000-10-31
SG99293A1 (en) 2003-10-27
CN1178912C (zh) 2004-12-08
SE9903136L (sv) 1999-09-06
CN1542001A (zh) 2004-11-03
US20100145071A1 (en) 2010-06-10
EP1433781B1 (en) 2010-02-24
LV11991B (en) 1998-07-20
SG94722A1 (en) 2003-03-18
EP0769006A1 (en) 1997-04-23
US5859031A (en) 1999-01-12
SK158597A3 (en) 1998-09-09
EP0992492B1 (en) 2004-08-25
BR9608444A (pt) 1999-01-05
JP2000503626A (ja) 2000-03-28
US7652060B2 (en) 2010-01-26
LU88833A1 (de) 1997-01-15
BG102071A (en) 1998-09-30
HK1022307A1 (en) 2000-12-29
HUP0400694A3 (en) 2009-11-30
GB2305176B (en) 1999-12-22
NO974213D0 (no) 1997-09-12
SE0400359D0 (sv) 2004-02-17
US20110218343A1 (en) 2011-09-08
IL121621A0 (en) 1998-02-08
US7960570B2 (en) 2011-06-14
MX9706714A (es) 1997-11-29
US6500959B1 (en) 2002-12-31
NO974213L (no) 1997-12-04
SE523522C2 (sv) 2004-04-27
AU703118B2 (en) 1999-03-18
AU6106296A (en) 1996-12-30
SG94343A1 (en) 2003-02-18
KR20030096436A (ko) 2003-12-31
DK199901519A (da) 1999-10-22
JP4051651B2 (ja) 2008-02-27
JP2000169444A (ja) 2000-06-20
RU2000105120A (ru) 2002-01-20
TR199701504T1 (xx) 1998-03-21
CH688775A5 (de) 1998-03-13
NZ510086A (en) 2003-03-28
CZ233097A3 (en) 1997-12-17
KR100592604B1 (ko) 2006-06-23
SE0400359L (sv) 2004-02-17
CZ295106B6 (cs) 2005-05-18
GR3035326T3 (en) 2001-04-30
EA002774B1 (ru) 2002-08-29
BG103977A (en) 2000-11-30
NO20035643D0 (no) 2003-12-17
FI964328A0 (fi) 1996-10-28
EP0769006B1 (en) 2000-11-08
EP0769006A4 (no) 1997-05-28
DK125796A (da) 1996-12-19
DK176169B1 (da) 2006-11-13
GB2305176A (en) 1997-04-02
SI9620091B (sl) 2011-08-31
DE19680256T1 (de) 1997-06-19
WO1996040633A1 (en) 1996-12-19
US20080076817A1 (en) 2008-03-27
US5795908A (en) 1998-08-18
CA2206799A1 (en) 1996-12-19
SE9604098L (sv) 1996-12-08
SE9903136D0 (sv) 1999-09-06
SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
SE527193C2 (sv) 2006-01-17
SI9620091A (sl) 1998-12-31
US20050272780A1 (en) 2005-12-08
FI964328A (fi) 1996-12-30
GB9624257D0 (en) 1997-01-08
NZ310292A (en) 2001-04-27
JP2000204048A (ja) 2000-07-25
CN1331853C (zh) 2007-08-15
LV11991A (lv) 1998-03-20
CN1187188A (zh) 1998-07-08
CA2206799C (en) 2005-12-27
US20040049046A1 (en) 2004-03-11
ES2131457B1 (es) 2000-04-01
EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
ES2131457A1 (es) 1999-07-16
EP0992492A1 (en) 2000-04-12
IL121621A (en) 2006-08-20
JP3561843B2 (ja) 2004-09-02
CZ292529B6 (cs) 2003-10-15
HK1071131A1 (en) 2005-07-08
HUP0400694A2 (hu) 2004-06-28
PL323300A1 (en) 1998-03-16
DE19680256C2 (de) 2003-04-30
US7282510B2 (en) 2007-10-16
EE200000317A (et) 2001-06-15
EP1433781A1 (en) 2004-06-30
HK1013287A1 (en) 1999-08-20
EE9700335A (et) 1998-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317447B1 (no) Sma-molekylaere inhibitorer av rotamase-enzym-aktivitet
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5786378A (en) Heterocyclic thioesters
US6509477B1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU742575B2 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2269514C9 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam