CZ292529B6 - Použití neurotropních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, jako nízkomolekulárních inhibitorů rotamázové aktivity enzymů - Google Patents

Použití neurotropních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, jako nízkomolekulárních inhibitorů rotamázové aktivity enzymů Download PDF

Info

Publication number
CZ292529B6
CZ292529B6 CZ19972330A CZ233097A CZ292529B6 CZ 292529 B6 CZ292529 B6 CZ 292529B6 CZ 19972330 A CZ19972330 A CZ 19972330A CZ 233097 A CZ233097 A CZ 233097A CZ 292529 B6 CZ292529 B6 CZ 292529B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxylate
dimethyl
propyl
dioxopentyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ19972330A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ233097A3 (en
Inventor
Gregory S. Hamilton
Joseph P. Steiner
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/479,436 external-priority patent/US5614547A/en
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc. filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ233097A3 publication Critical patent/CZ233097A3/cs
Publication of CZ292529B6 publication Critical patent/CZ292529B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní sloučeniny při přípravě léčiva pro léčení neurologických poruch u zvířete, kde tato sloučenina má afinitu k imunofilinům typu FKBP. Imunofilinem typu FKBP je FKBP - 12. Imunofilin vykazuje rotamázovou aktivitu a neimunosupresivní sloučenina inhibuje rotamázovou aktivitu imunofilinu. Neurologická porucha je vybrána ze skupiny zahrnující periferní neuropatie a neurologické patologické stavy spojené s neurodegenerací. Neurologickou poruchou může být Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc nebo amyotropní laterální skleróza. Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní sloučeniny při přípravě léčiva pro stimulaci neuronální regenerace a růstu u savců, kde tato sloučenina má afinitu k imunofilinům typu FKBP. Imunofilinem typu FKBP je FKBP - 12. Imunofilin vykazuje rotamázovou aktivitu a neimunosupresivní neurotropní sloučenina inhibuje rotamázovou aktivitu imunofilinu. Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní sloučeniny při přípravě léčiva pro prevenci neurodegenerace u zvířete, kde tato sloučenina má afinitu k imunofilinům typu FKBP. Imunofilinem typu FKBP je FKBP - 12. Imunofilin vykazuje rotamázovou aktivitu a neimunosupresivní neurotropní sloučenina inhibuje rotamázovou aktivitu imunofilinu. Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní sloučeniny pro stimulování růstu poškozených periferních nervů.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití neimunosupresivních neutropních sloučenin, majících afinitu k imunofílinům typu FKBP, jako inhibitorů enzymové aktivity, příslušející imunofilinovým proteinům, přesněji inhibitorům aktivity peptidyl-prolyl izomeráz nebo aktivity rotamáz.
Dosavadní stav techniky
Název imunofilin přísluší řadě proteinů, které se uplatňují jako příjemci základních imunosupre15 sivních léčiv, cyklosporinu A (CsA), FK.506 a rapamycinu. Známými skupinami imunofilinů jsou cyklofiliny a FK506 vázající proteiny jako FKBP. Cyklosporin A se váže na cyklofílin, zatímco FK506 a rapamycin na FKBP. Tvto komplexy imunifilin-léčivo vyvolávající zvláště v imunitním a nervovém systému řadu intracelulámích systematických odezev.
Imunofiliny jsou známy tím, že vykazují aktivitu peptidyl-prolyl izomerázy (Plase) nebo aktivitu rotamázy. Bylo zjištěno, že rotamázová aktivita hraje roli při katalytické vnitřní konverzi cis a trans izomeru imunofilínových proteinů.
Imunofiliny byly původně objeveny a studovány ve tkáni imunitního systému. Odborníci zpočát25 ku předpokládali, že inhibice rotamázové aktivity imunofinů vede k zastavení proliferace Tbuněk, což je příčinou imunosupresivního účinku, který mají imunosupresivní léčiva cyklosporin A, FK506 a rapamycin. Další studie ukázaly, že inhibice rotamázové aktivity sama o sobě nepostačuje k imunosupresivnímu účinku. Schreiber et al., Science 1990 vol. 250, str, 556-559. Zdá se, že zdrojem imunosupresivního účinku je tvorba komplexu imunosupresivních léčiv 30 a imunofilinů. Ukázalo se totiž, že komplexy imunofilin-léčivo interagují s temámími proteiny jako cílem svého působení. Schreiber et al., Cell. 1991, vol. 66, str. 807-815. Komplexy imunofilin-léčivo FKBP-FK506 a FKBP-CsA se váží na enzym kalcineurin, čímž inhibují selektivní receptor T-buněk, který je odpovědný za jejich proliferaci. Podobně komplex rapamycinu a FKBP interaguje s RAFT1/FRAP proteinem a inhibuje tak selektivní receptor IL35 2.
Vysoké koncentrace imunofilinů byly nalezeny v centrálním nervovém systému. Jsou v něm obohaceny 10-50násobně ve srovnání s imunitním systémem. Zdá se, že imunofiliny v nervové tkáni ovlivňují proces šíření a růstu neuronu, tvorbu oxidu dusnatého a uvolňování nervového 40 mediátoru.
Bylo zjištěno, že pikomolámí koncentrace imunosupresantů jako je FK506 a rapamycin stimulují narůstání neuritů u buněk PC-12 a senzorických nervů, jmenovitě u buněk dorsálních kořenového ganglionu (DRGs) Lyons et al., Proč. ofNatl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, str. 3191-3195. 45 Při pokusech s živými zvířaty se ukázalo, že po zranění faciálního (lícního) nervu FK506 stimuluje jeho následující regeneraci a výsledky přináší i při obnově nervové funkce u zvířat s poškozením sociálních (ischiatických) nervů.
S překvapením bylo zjištěno, že látky s vysokou afinitou kFKBP jsou potenciálními inhibitory 50 rotamázové aktivity za vzniku neurotropního účinku (Lyons a kol.). Tato zjištěni naznačují použití imunosupresiv pro léčení různých periferních neuropatií a pro podporu neuronálního růstu v centrálním nervovém systému. Studie ukázaly, že neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotropní laterální skleróza (ALS), může být způsobeno ztrátou nebo sníženou dosažitelností neutropních látek, specifických pro určitou 55 skupinu neuronů, postižených onemocněním.
-1 CZ 292529 B6
V centrálním nerovovém systému bylo identifikováno několik neurotropních faktorů, ovlivňujících specifické soubory neuronů. Například bylo hypoteticky předpokládáno, že Alzheimerova nemoc je výsledkem snížení nebo ztráty nervového růstového faktoru. Bylo tedy navrženo léčit pacienty s touto nemocí exogenním nervovým růstovým faktorem nebo jinými neurotropními proteiny jako růstovým faktorem mozkového původu, růstovým faktorem giliálního původu, ciliámím růstovým faktorem a neutropinem-3 pro zvýšení životaschopnosti degenerovaných skupin neuronů.
Klinická použití těchto proteinů v různých stadiích neurologických nemocí jsou omezena potížemi při podávání a biologickou dostupností rozměrných molekul proteinů do tkáně nervového systému. Naopak, imunosupresivní léčiva s neurotropní aktivitou mají relativně malé molekuly, vynikající biologickou dostupnost a specifičnost. Avšak jsou-li podávány trvale, vykazují imunosupresiva velký počet potenciálně vážných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, jako např. narušení glomerulámí filtrace ledvin a ireverzibilní interstinální fibrózu (Kopp et al., 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162), neurologické deficience jako neovladatelný třes nebo nespecifická mozková angína jako např. nelokalizovaná bolest hlavy (De groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861) a vaskulámí hypertenze s příslušnými následujícími komplikacemi (Kahan et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725).
Za účelem eliminace vedlejších účinků při použití imunosupresivních látek poskytuje tento vynález neimunosupresivní sloučeniny obsahující malé molekuly inhibitorů FKBP rotamázy pro podporu neuronálního růstu a regeneraci neuronů v různých neuropatologických situacích, kdy je možno takovou regeneraci usnadnit, tedy při poškození periferních nervů následkem fyzického zranění nebo při chorobných stavech jako je diabetes, fyzické poškození centrálního nervového systému (míchy a mozku) a poškození mozku následkem mrtvice, a pro léčení neurologických nemocí spojených s neurodegenerací včetně Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a amyotropní laterální sklerózy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zabývá novou třídou neimunosupresivních neurotropních sloučenin, majících afinitu k imunofilinům typu FKBP, a to použitím jejich terapeuticky účinného množství při přípravě léčiva pro léčení neurologických poruch u zvířete, dále pro stimulaci neuronální regenerace a růstu u savců, pro prevenci neurodegenerace u zvířete a pro stimulování růstu poškozených periferních nervů. Jakmile se takové sloučeniny naváží na tento protein, stanou se potencionálními inhibitory enzymové aktivity, příslušející imunofilinovým proteinům a zvláště inhibitory rotamázové aktivity, čímž stimulují neuronální regeneraci a růst. Klíčovou vlastností sloučenin podle vynálezu je, že vedle jejich neurotropní aktivity nevykazují žádnou významnější aktivitu imunosupresivní.
Imunofilinem typu FKBP je s výhodou FKBP-12. Imunofílin vykazuje rotamázovou aktivitu a neimunosupresivní sloučenina inhibuje rotamázovou aktivitu imunofilinu.
Neurologická porucha je vybrána ze skupiny zahrnující periferní neuropatie a neurologické patologické stavy, spojené s neurodegenerací. Neurologickou poruchou může být Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, nebo amyotropní laterální skleróza.
-2CZ 292529 B6
Přednostním provedením tohoto vynálezu je použití neimunosupresivní neurotropní sloučeniny, mající vzorec:
případně použití její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde Ri je
- C1-C9 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3-Cg cykloalkylem,
- C3 nebo C5 cykloalkyl,
- C5-C7 cykloalkenyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být s výhodou substituována C1-C4 alkylem, C1-C4 alkenylem nebo hydroxylem,
- nebo Arb kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnující 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, C]-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu;
X je kyslík, síra, H2 nebo CH2;
Y je kyslík nebo NR2, kde R2 je vodík nebo C]-C6 alkyl; a
Z je
- Cr-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde alkylový nebo alkenylový řetězec je substituován na jednom nebo více místech výše uvedeným Ar1?
- C3—C8 cykloalkyl,
- C3-Cg cykloalkyl připojený přes C]-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, nebo
- Ar2, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-indolyl, 3-indolyl, 2-fuiyl, 3-furyl, 2thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu;
-3CZ 292529 B6
Z také může být fragment:
O —CH· II X;-R.
A, kde R3 je vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený Ci-Cg alkyl s výhodou substituovaný C3-Cg cykloalkylem nebo výše uvedeným Αη nebo nesubstituovaným Αη;
X2 je kyslík nebo NR5, kde R5 je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, C]-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl a alkenyl;
R4 je vybráno ze skupiny, zahrnující fenyl, benzyl, C]-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo 10 alkenyl a C1-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, substituovaný fenylem, při přípravě léčiva pro léčení neurologických poruch u zvířete, zejména pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo prevenci neurodegenerace.
Z a Ri jsou s výhodou lipofilní skupiny.
Sloučenina je s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující:
3-feny 1-1 -propy 1(2 S)-1 -(3,3-dimethy 1-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxypentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrrolidínkarboxylát;
3-(4,5-dichlorfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(4,5-dichlorfenyl}-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-prop (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl-240 pyrrolidinkarboxylát;
3-cyklohexyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyiTolidinkarbo' 45 xylát;
(lR)-l,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
-4CZ 292529 B6 (lR)-l,3-difenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
(lR)-l-cyklohexyl-3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl}-2-pynOlidinkarboxylát;
(1 R)-l-cyklohexyl-3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl-2pyrrolidinkarboxylát;
(lR)-l-(4,5-dichlorfenyl)-3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl-2-pynOlidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)— 1 —(1,2-dioxo-2-cyklohexyl)ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-( 1,2-dioxo-4-cyklohexyl)butyl-2-pyrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-(2-furanyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)— 1 —(1,2-dioxo-2-(2-thienyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-( 1,2-dioxo-2-(2-thiazolyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)— 1 —(1,2-dioxo-2-fenyl)ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
1,7-difenyl—4-heptyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxo-4-hydroxybutyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylalaninu;
ethylester 1 —(1 —(3,3—dimethyl—1,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-leucinu;
ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylglycinu;
fenylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)~L-fenylalaninu;
benzylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylalaninu; a ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-izoleucinu.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je použití neurotropní sloučeniny, mající vzorec:
nebo použití její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde Ri je
-5CZ 292529 B6
- C1-C9 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3-C8 cykloalkylem,
- C3 nebo C5 cykloalkyl,
- C5 - C7 cykloalkenyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být s výhodou substituována C1-C4 alkylem, C1-C4 alkenylem nebo hydroxylem,
- nebo Ari, kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnují 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Ci~C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C]-C4 alkoxy nebo C]-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu;
a kde Z je
- C]-C7 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alky lový řetězec je substituován v jedné nebo více polohách výše definovaným Αη,
C3-Cg cykloalkyl, cykloalkyl, spojený C1-C6 přímým nebo rozvětveným alkylovým nebo alkenylovým řetězcem, nebo
- nebo Ar2, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C]-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu pro přípravu léčiva pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo pro prevenci neurodegenerace.
Je výhodné, když R] je zvoleno ze skupiny, zahrnující C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkyl, 2-cyklohexyl, 4-cyklohexyl, 2-furanyl, 2-thienyl, 2-thiazolyl a 4-hydroxybutyl.
Z a R] jsou s výhodou lipofilní skupiny.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je použití neurotropní sloučeniny, mající vzorec:
-6CZ 292529 B6 nebo použití jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, kde
Z je fragment:
O
--CH——X,-R.
kde R3 je vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl C]-Cg s výhodou substituovaný C3-C8 cykloalkylem nebo výše uvedeným Αη nebo nesubstituovaným Αη;
X2 je kyslík nebo NR5, kde R5 je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-Cé přímý nebo rozvětvený alkyl a alkenyl;
R4 je vybráno ze skupiny, zahrnující fenyl, benzyl, C1-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a Cj-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, substituovaný fenylem, pro přípravu léčiva pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických 15 poruch nebo pro prevenci neurodegenerace.
Z a R] jsou s výhodou lipofilní skupiny.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je použití neurotropních sloučeniny N-glyoxyl 20 prolylesteru vzorce:
nebo použití její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde R] je
- C1-C5 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3-C6 cykloalkylem,
- nebo Arb kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-furyl, 2-thienyl nebo fenyl; a
X je vybráno ze skupiny zahrnující kyslík nebo síru;
Y je kyslík; a
Z je C1-C7 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde alkylový nebo alkenylový řetězec je substituován na jednom nebo více místech výše uvedeným Αη, • 35
- C3—Cg cykloalkyl, nebo
Ar2, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík a C]-C4 alkoxy;
pro přípravu léčiva pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo pro prevenci neurodegenerace.
Z a Ri jsou s výhodu lipofílní skupiny. Tato sloučenina může být vybrána ze skupiny zahrnující:
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2Sý-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl}-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-ethyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyI-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexylethy 1-1,2-dioxopenty lj-2-pyrrol id inkarboxy lát;
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrro!idinkarboxylát:
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2S)-l-(2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3—(3—pyridyl)—1 -propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbox} lát;
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pynolidinkarboxylát;
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-N-([2-thienyl]glyoxyl)pyrrolidinkarboxylát;
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidinkarboxylát:
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát; a
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát.
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je znázorněna mikrofotografie kuřecích dorsálních kořenových ganglionů, ošetřených proměnlivými koncentracemi, jak jsou uvedeny v příkladu 17. Z obrázku 1 vyplývá, že látka podle příkladu 17 tohoto vynálezu silně podporuje růst neuritů v kulturách senzorických neuronů. Kultury kuřecích dorsálních kořenových ganglionů, explantovaných a izolovaných z 9- až lOdenních embryí byly ošetřeny proměnlivými koncentracemi látky podle příkladu 17. Po čtyřicetiosmi hodinách byl kvantifikován počet neuritů, delších než velikost explantovaného DKG. Počet neuritů, které se vytvořily v neošetřených DKG, byl odečten od počtu neuritů ve vzorcích, ošetřených látkou podle příkladu 17, čímž byla získána pro příklad 17 specifická hodnota růstu neuritů. Mikrofotografie znázorňují DKG, ošetřené látkou podle příkladu 17, a to mohutnost vyvolaného růstu neuritů v závislosti na velikosti dávky.
Obrázek 2 je graf, zobrazující kvantifikaci růstu neuritů v kuřecích dorsálních kořenových ganglionech, ošetřených proměnlivými koncentracemi látky, uvedené v příkladu 17. Z obrázku 2 vyplývá, že látka podle příkladu 17 tohoto vynálezu silně podporuje růst neuritů v kulturách
-8CZ 292529 B6 senzorických neuronů. Kultury kuřecích dorsálních kořenových ganglionů, explantovaných a izolovaných z 9 až lOdenních kuřecích embryí byly ošetřeny proměnlivými koncentracemi látky podle příkladu 17. Po čtyřicetiosmi hodinách byl kvantifikován počet neuritů, delších než explantovaný ganglion. Počet neuritů, tak jak je vyjádřen v neošetřených DKG, byl odečten od počtu neuritů ve vzorcích, ošetřených látkou podle příkladu 17, čímž byla získána pro příklad 17 specifická hodnota nárůstu neuritů. Je znázorněna závislost mohutnosti vyvolaného nárůstu neuritů na velikosti dávky látky podle příkladu 17.
Obrázek 3 představuje mikrofotografie řezů krysího sciálního (ischiatického) nervu. Z obrázku 3 vyplývá, že příklad 1 tohoto vynálezu podporuje neuronální regeneraci, ke které dochází po lézích (poranění) sciálního (ischiatického) nervu. Sciální nervy samců Spraque-Davvleyových krys byly poškozeny v úrovni kyčle. Jedenkrát denně byla podávána látka podle příkladu 1 (30 mg/kg s.c. (subkutánně)), inaktivum (30 mg/kg s.c.) nebo tukové vehikulum po dobu 21 dní. Zvířata byla usmrcena a sciální (ischiatické) nervy vyjmuty. Ve vzdálenosti 2 mm od místa poškození byly odebrány řezy a obarveny Holmesovým stříbrným barvítkem pro stanovení počtu axonů a luxol rezistentní modří pro stanovení remyelinizace. Mikrofotografie ukazují ře2y sciálního nervu u srovnávací skupiny krys, u krys a poškozeným a vehikulem ošetřeným nervem, u krys ošetřených látkou podle příkladu 1 a inaktivem ošetřených krys při 630násobném zvětšení, přičemž v každé skupině byla čtyři zvířata.
Na obrázku 4 je graf vázání (tritium)-CFT na pg striálního membránového proteinu. Z obrázku 4 vyplývá, že neuroimunofílinové ligandy podle vynálezu podporují obnovu neuronálního dopaminu pro ošetření myší MPTP. Myši CD1 o hmotnosti 25 g byly ošetřovány denně po dobu pěti dnů 30 mg/kg MPTP (i.p.). Současně byla další zvířata ošetřována denně tukovým vehikulem, látkou podle příkladu 1 (100 mg/kg s.c.) nebo podle příkladu 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c.) také po dobu pěti dnů. Po osmnácti dnech byly myši usmrceny, byly shromážděny strie od pěti zvířat z každé skupiny a podrobeny separaci na promývané membráně. Vázání (tritium)-CFT na tyto strie, obsahující membránové preparáty, získané od jednotlivých skupin zvířat, bylo kvantifikováno za účelem určení stupně transportu dopaminu u životaschopných nervových zakončení. Nespecifické vázání bylo přibližně zajištěno přítomností 10 μΜ neoznačeného CFT a jeho hodnota byla odečtena od celkového vázání, čímž byla získána kvantitativní hodnota specificky vázaného (tritium)-CFT. Pro každou experimentální skupinu bylo vázání normalizováno vzhledem k obsahu proteinu ve striální membráně. Korové a sagitální (předozadní) mozkové řezy zvířat, ošetřených MPTP a ostatními látkami byly odebrány anti-tyrosin hydroxylázou (TH) lg pro kvantifikaci striální hladiny TH, hladiny TH ve snopcích axonů střední části předního mozku a nigrální hladiny TH, která je průkazná pro funkční, dopaminergní neurony.
Obrázek 5 je poměrný graf, který zobrazuje označený (tritium)-CFT pro 200 pg membránového proteinu. Z obrázku 5 vyplývá, že neuroimunofílinové ligandy podle vynálezu podporují obnovu neuronálního dopaminu, která v souladu s postupem popsaným u obrázku 4 následuje po ošetření myší MPTP.
Obrázek 6 je mikrofotografie korových a sagitálních řezů mozku při 630-násobném zvětšení. Obrázek 6 ukazuje řezy mozku zvířat ošetřených MPTP a ostatními látkami, obarvené antityrosin hydroxylázou (TH) Ig pro kvantifikaci striální hladiny TH, která je průkazná pro funkční, dopaminergní neurony.
Obrázek 7 je mikrofotografie korových a saginálních řezů mozku při 50-násobném zvětšení. Obrázek 7 ukazuje řezy mozku ošetřených MPTP a ostatními látkami, obarvené anti-tyrosin hydroxylázou (TH) Ig pro kvantifikaci nigrální hladiny TH, která je průkazná pro funkční, dopaminergní neurony.
Obrázek 8 je mikrofotografie korových a saginálních řezů mozku při 400-násobném zvětšení. Obrázek 8 ukazuje řezy mozku zvířat, ošetřených MPTP a ostatními látkami, obarvené anti-9CZ 292529 B6 tyrosin hydroxylázou (TH) Ig pro kvantifikaci hladiny TH ve snopcích axonů střední části předního mozku, která je průkazná pro funkční, dopaminergní neurony.
Podrobný popis vynálezu
Nové neurotropní sloučeniny podle tohoto vynálezu mají ve srovnání s ostatními známými sloučeninami, které se vážou na imunofiliny typu FKBP, jako je rapamycin, FK506 a cyklosporin, relativně malé molekuly.
o
Neurotropní sloučeniny podle tohoto vy nálezu vykazují afinitu k FK.506 vázajícím proteiny jako je FKBP-12. Bylo zjištěno, že jsou-li neurotropní sloučeniny podle vynálezu vázány na FKBP, neočekávaně inhibují prolyl-peptidyl cis-trans izomerázovou aktivitu nebo rotamázovou aktivitu vázaného proteinu a stimulují růst neuritů, přičemž nevykazují imunosupresivní účinek.
;5
Přesněji se tento vynález týká nové skupiny neurotropních sloučenin, které mají vzorec:
kde R( je
- C1-C9 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3-C8 cykloalkylem,
- C3 nebo C5 cykloalkyl,
- C5-C7 cykloalkenyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být s výhodou substituována C1-C4 alkylem, C1-C4 alkenylem nebo hydroxylem,
- nebo Αη, kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnují 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl,
2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, které jsou vzájemně nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Ci-C6 alkyl nebo alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenyloxy, benzyloxy a aminoskupinu:
X je kyslík, síra, methylen (CH2) nebo vodík (H2);
Y je kyslík nebo NR2, kde R2 je vodík nebo alkyl C|-Cé; a
Z je
- C]-C7 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, kde alkylový řetězec je substituován na jednom nebo více místech výše uvedeným Αη,
- C3-C8 cykloalkyl,
-10CZ 292529 B6
- cykloalkyl, připojený přes Ci-C6 alkylový nebo alkenylový přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo
- Ar2, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-indolyl, 3-indoly, 2-furyl, 3-furyl, 2thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenyloxy, benzyloxy a aminoskupinu;
Z také může být fragment:
--CH kde R3 je vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl C]-C8 s výhodou substituovaný C3-C8 cykloalkylem nebo výše uvedeným Ar! nebo nesubstituovaným Αη;
X2 je kyslík nebo NR5, kde R5 je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, C]-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl a alkenyl;
R4 je vybráno ze skupiny, zahrnující fenyl, benzyl, C1-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a C1-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, substituovaný fenylem, pro přípravu léčiva pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo pro prevenci neurodegenerace.
Z a Ri jsou lipofilní skupiny.
Uvedená sloučenina je s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující:
3-fenyl-l-prop (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrrolidinkarboxylát;
3-(4,5-dichlorfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(4,5-dichlorfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
- 11 CZ 292529 B6
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrrolidinkarboxylát
3-cyklohexyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxyláť, (lR)-l,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
(lR)-l,3-difenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
(1 R)-l-cyklohexyl-3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
(1 R)-l -cyklohexyl-3-fenyl-l -prop-2-(E)-eny 1 (2 S)-1 -(3,3-dimethy 1-1,2-dioxopentyl)-2pyrrolidinkarboxylát;
(lR)-l-(4,5-dichlorfenyl)-3-fenyl-l-propyl (2S}-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-cyklohexyl)ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-( 1,2-dioxo-4-cyklohexyl)butyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-( 1,2-dioxo-2-(2-fiiranyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-(2-thienyl))ethyl-2-pyrroIidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)—1—(1,2-dioxo-2-(2-thiazolyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-fenyl)ethyl-2-pynOlidinkarboxylát;
1,7-difenyl-4-heptyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxo-4-hydroxybutyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylalaninu;
ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-leucinu;
ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylglycinu;
fenylester l-(l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylalaninu;
benzylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylalaninu; a ethylester l-(l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-izoleucinu.
-12CZ 292529 B6
Výhodné je použití sloučeniny, mající následující vzorec:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde R] je
- C1-C9 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězce, s výhodou substituovaná C3-Cg cykloalkylem,
- C3 nebo C5 cykloalkyl,
- C5-C7 cykloalkenyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být s výhodou substituována C1-C4 alkylem, C1-C4 alkenylen nebo hydroxylem,
- nebo Αη, kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnující 1-nafty 1, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Cj-Cň přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, Ci-Có alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu;
a kde Zje
- C1-C7 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkylový řetězec je substituován v jedné nebo více polohách výše definovaným Arb
- C3-Cg cykloalkyl,
- cykloalkyl, spojený Ci-Cé přímým nebo rozvětveným alkylovým nebo alkenylovým řetězcem, nebo
- nebo Ar2, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-indolyl, 3—indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, C]-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu pro přípravu léčiva pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo pro prevenci neurodegenerace.
Je výhodné, jestliže R] je zvoleno ze skupiny, zahrnující C1-C9 přímý nebo rozvětvený alkyl, 2-cyklohexyl, 4-cyklohexyl, 2-furanyl, 2-thienyl, 2-thiazolyl a 4-hydroxybutyl.
-13 CZ 292529 B6
Je rovněž výhodné použití neurotropní sloučeniny vzorce:
nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, kde
Z je fragment:
x2-r4 kde R3 je vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl Ci-C8 s výhodou substituovaný C3-Cg cykloalkylem nebo výše uvedeným Αη nebo nesubstituovaným Αη;
X2 je kyslík nebo NR5, kde R5 je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, Cj-Cg přímý nebo rozvětvený alkyl a alkenyl;
R, je vybráno ze skupiny, zahrnující fenyl, benzyl, C1-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a Ci-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, substituovaný feny lem, pro přípravu léčiva pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo pro prevenci neurodegenerace.
Z a Ri jsou lipofílní skupiny.
Výhodné je také použití neurotropní sloučeniny N-glyoxyl prolylesteru vzorce:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde R] je
- C1-C5 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3-C6 cykloalkylem,
- nebo Αη, kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-furyl, 2-thienyl nebo fenyl; a
-14CZ 292529 B6
X je vybráno ze skupiny zahrnující kyslík nebo síru;
Y je kyslík: a
Z je
- C!-C7 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, kde alkylový řetězec je substituován na jednom nebo více místech výše uvedeným Arb
- Cj-Ce cykloalkyl, nebo
- An, kde Ar7 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík a C1-C4 alkoxy;
pro přípravu léčiva pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo pro prevenci neurodegenerace.
Z a Ri jsou lipofilní skupiny.
Sloučenina je s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující:
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-ethyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-fenyl-1 -propy 1 (2 S)-1 -(2-cyklohexylethyl-1,2-dioxoethy l)-2-pyrrolidinkarboxy lát;
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3—(3—pyridyl)—1—propyl (2S)-l-(2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3—(3—pyridyl)— 1 -propyl (2 S)-N-([2-thienyl]glyoxyl)pyrrolidinkarboxylát;
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát; a
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyskytují ve stereoizomemí podobě, ať už jako enantiomery nebo diastereoizomery. Stereochemie na pozici 1 (vzorec 1) je R nebo S, přednostně S. V rozsahu
-15CZ 292529 B6 vynálezu jsou zahrnuty enantiomery, racemická směs a diastereoizomemí směsi. Enantiomery, stejně jako diastereoizomery, mohou být separovány odborníkům v oboru známými způsoby.
Je známo, že imunofiliny, jako je FKBP, přednostně rozeznávají peptidické substituenty, opakovaně obsahující kombinaci Xaa-Pro-Yaa, kde Xaa a Yaa jsou lipofilní zbytky aminokyselin (Schreiber a kol., 1990, J. Org. Chem. 55, 4984-4986, Harison a Stein, 1990, Biochemistry, 29, 3813-3816). Modifikované prolypeptidické sloučeniny, nesoucí lipofilní substituenty, se tedy s velkou afinitou váží na hydrofobní jádro aktivního místa molekuly FKBP a inhibují jeho rotamázovou aktivitu.
Přednostní sloučeniny podle vynálezu obsahují R] skupiny, které nejsou prostorově náročné ve srovnání se známým tvarem a velikostí hydrofobního jádra aktivního místa FKBP. Velmi veliké a/nebo vysoce substituované Ri skupiny by se tedy k aktivnímu místu FKBP vázaly s menší afinitou.
Mezi přednostní sloučeniny podle vynálezu patří (některé již byly výše uvedeny):
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrrolidinkarboxylát,
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrrolidinkarboxylát,
3-cyklohexyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát, (lR)-l,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2 S)—1 —(1,2-dioxo-2-(2-furanyl))ethyl-2-pynOlidinkarboxylát,
3-fenyl-l-prolyl (2S)-l-( 1,2-dioxo-2-(2-thienyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-fenyl-l-prolyl (2S)—1—(1,2-dioxo-2-(2-thiazolyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-fenyl-l-prolyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-fenyl)ethyl-2-pynOlidinkarboxylát,
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-prolyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl-2-pynOlidinkarboxylát,
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
-16CZ 292529 B6
2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-ethyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3— (3—pyridyl)—1—propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-(2-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-(4-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-pynOlidinkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-terc-butyl-l ,2-dioxoethyl-l ,2-dioxoethyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3—(3—pyridyl)—1 -propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3—(3—pyridyl)—1 -propyl (2S)-+-(2-terc-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3—(3—pyridyl)—1 -propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3—(3—pyridyl)—1 -propyl (2S)-N-((2-thienyl)glyoxyl)pyrrolidinkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát.
Zvláště výhodné neurotropní sloučeniny na bázi N-glyoxyl prolyl esteru jsou vybrány ze skupiny, zahrnující:
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidinkarboxylát,
2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-ethyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3— (3—pyridyl)—1 -propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3—(2—pyridyl)—1 -prolyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-(4-pyridyl)-l-prolyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-terc-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(cyklohexylethyl)-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
-17CZ 292529 B6
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-terc-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-N-((2-thienyl)glyoxyl)pyrroIidinkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxobutyl)-2-pyrrolidinkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát a
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-thienyl)glyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity ve formě solí, odvozených od anorganických nebo organických kyselin a zásad. Mezi ty, odvozené od kyselin, jsou zahrnuty následující soli: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamphorát, kamphorsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fuma20 rát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrogenchlorid, hydrogenbromid, hydrogenoidid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, propionát, sukcinát, tartarát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Mezi soli, odvozené od zásad, patří soli amonné, soli alkalických kovů jako sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin jako vápenaté a hořečnaté, soli organických zásad, jako 25 jsou soli dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukaminu a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a tak dále. Bazické, dusík obsahující skupiny mohou být kvartemizovány takovými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, tedy např. methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, bromid ajodid, dialkylsulfát jako dimethyl-, diethyl—, dibutyl- a diamylsulfát, alkylhalogenidy s dlouhým řetězcem jako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, bromid a iodid, aralkyl halogeni30 dy, jako benzyl- a fenethylbromid a další. Získá se tak ve vodě nebo oleji rozpustný nebo dispergovatelný produkt.
Neurotropní sloučeniny podle vynálezu mohou být periodicky podávány pacientům, kteří podstoupili léčbu z důvodu neurologické poruchy nebo z jiného důvodu, kdy je žádoucí stimulovat 35 neuronální regeneraci a růst neuronů. Takovou neurologickou poruchou mohou být různé periferní neuropatie a neurologické poruchy, jejichž příčinou je neurodegenerace. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také savcům jiným než člověk pro léčení rozličných savčích neurologických poruch.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory rotamázové aktivity a dosahují vynikajícího stupně neurotropní aktivity. Tato aktivita je využitelná při stimulaci poškozených neuronů, při podporování neuronální regenerace, při prevenci neurodegenerace a při léčení různých neurologických poruch, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuronální degenerací a periferními neuropatiemi. Neurologické poruchy, které mohou být léčeny, zahrnují, aniž by 45 však na tyto příklady byly omezeny: trigeminální neuralgie, glosofaryngeální neuralgie, Bellovou parézu, těžkou myasténii, muskulámí dystrofii, amyotropní laterální sklerózu, progresivní muskulámí atrofii, dědičnou progresivní svalovou bulbámí atropii, syndrom vklíněné, zlomené nebo uvolněné ploténky, cervikální spondylózu, poruchy pletení, syndromy destrukce torakálního výstupu, periferní neuropatie například způsobené olovem, dapsonem, klíšťaty, porfyrie nebo 50 syndrom gullain-Barré, Alzheimerovu nemoc a Parkinsonovu nemoc.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být k těmto účelům podávány orálně, parenterálně, v podobě inhalačního spreje, topicky, rektálně, nazálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného rezervoáru, který obsahuje léčivou dávku a netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, 55 pomocné látky a vehikula. Pojem parenterálně, tak jak je zde použit, zahrnuje subkutánní,
-18CZ 292529 B6 intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intratekální, intraventrikulámí, intrastenální a intrakraniální injekce nebo infuzní způsoby.
Aby byl komplex imunofilin-léčivo terapeuticky účinný ve smyslu dosažení tkáně, ve které 5 působí, tedy centrální nervové soustavy, měl by při periferním podávání snadno prostupovat rozhraním krev-mozek. Sloučeniny podle vynálezu, které nemohou prostupovat tímto rozhraním, mohou být účinně podávány intraventrikulámě.
Farmaceutické kompozice mohou být v podobě sterilního injekčního přípravku, například jako 10 sterilní injekční vodné kapaliny, nebo olejové suspenze. Tato suspenze může být připravena v souladu se známým stavem techniky za použití vhodných dispergačních a suspendačních činidel. Sterilní injekční přípravek může mít také podobu sterilního injekčního roztoku nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném zřeďovadle nebo rozpouštědle, například roztoku 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří 15 voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále mohou být jako rozpouštědlové nebo suspenzní činidlo použity konvenční sterilní a stále oleje. K tomuto účelu je vhodný jakýkoliv nedráždivý a stálý olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. uplatnění při přípravě injekčních přípravků nacházejí mastné kyseliny jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, dále olivový olej a ricinový olej, zvláště v jejich polyoxyethylované podobě. Tyto 20 olejové roztoky nebo suspenze mohou také jako rozpouštědlo nebo dispergovadlo obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem.
Sloučeniny mohou být podávány orálně v podobě tobolek nebo tablet, nebo například jako vodné suspenze nebo roztok. Nosiče, které jsou běžně používány u tablet pro orální podávání, zahrnují 25 laktózu a obilní škrob. Současně jsou také přidávány lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý.
Pro orální podávání v podobě tobolek patří mezi využitelný zřeďovadla laktózu a sušený obilný škrob. Pokud je pro orální podávání požadována vodná suspenze, je aktivní ingredience kombinovaná s emulzními a suspenzními činidly. Mohou být přidávána i některá sladidla a/nebo ochucovadla a/nebo barviva, je-li to požadováno.
Sloučeniny podle vynález mohou také být podávány v podobě čípků pro rektální podávání léčiva. Tyto kompozice mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným nedráždivým masťovým základem, který je pevný při pokojové teplotě ale kapalný při teplotě konečníku, takže v konečníku taje za uvolnění léčiva. Takové materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylen35 glykoly.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány topicky, zvláště tehdy, když cílem léčení jsou oblasti nebo orgány snadno přístupné topickou cestou. Neurologické poruchy tohoto typu zahrnují neurologické poruchy oka, kůže nebo dolního intestinálního traktu. Pro každou z těchto 40 oblastí jsou vhodné přípravky pro topické podávání snadno připravitelné.
Pro oftalmické použití mohou být sloučeniny upraveny jako mikronizované suspenze v izotonickém sterilním roztoku chloridu sodného s vhodně upravenou hodnotou pH, a to buď bez konzervovadla nebo s konzervovadly, jako je benzylalkoniumchlorid. Další možností pro oftal45 mické použití sloučenin je vnesení do masti jako je petrolatum.
Při topickém využití kůže mohou být sloučeniny zapracovány do vhodné masti, obsahující sloučeninu buď suspendovanou nebo rozpuštěnou, například ve směsi sjednou nebo více následujících látek: minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, polyoxy50 ethylen, polyoxypropylen, vosk jako emulzifikátor a voda. Další možností je vpravení sloučeniny do vhodné pleťové vody nebo krému, ve kterých je aktivní sloučenina suspendována nebo rozpuštěna, například ve směsi s jednou nebo více následujících látek: minerální olej, monostearát sorbitolu, polysorbát 60, vosk na bázi cetylesteru, cetearylalkohol, 2-oktyldodekonal, benzylalkohol a voda.
-19CZ 292529 B6
Při topické aplikaci u dolního intestinálního traktu může být účinný rektální čípek nebo vhodný přípravek pro klystýr.
Za shora uvedených podmínek je velikost dávek zpravidla od asi 0,1 mg do asi 10 000 mg aktivní sloučeniny, přičemž výhodné dávky jsou od asi 0,1 mg do asi 1000 mg. Množství aktivní složky, která může být za účelem jednotného dávkování kombinována s nosičovými materiály, je proměnlivé v závislosti na léčeném hostiteli a konkrétních podmínkách podávání.
Přesto je zřejmé, že určitá velikost dávky pro konkrétního pacienta závisí na řadě rozličných faktorů včetně aktivity použité sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu a pohlaví pacienta, stavy, doby podávání, vylučovacího poměru, kombinace léčiv, závažnosti choroby a způsobu podávání.
Sloučeniny mohou být podávány s dalšími neurotropními látkami, jako je neurotropní růstový faktor (NGF), růstový faktor gliálního původu, růstový’ faktor mozkového původu, ciliámí růstový faktor a neurotropin-3. Velikost dávkování dalších neurotropních látek závisí na výše uvedených faktorech a neurotropní účinnosti konkrétní kombinace látek.
Provedení testu K
Úroveň inhibice peptidyl-prolyl izomerázové (rotamázové) aktivity- sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocena známými způsoby, popsanými v literatuře. (Harding, M.W. a kol., Nátuře 341: 758-760 (1986), Holt a kol., J. Am. Chem. Soc. 115, 9923-9938). Hodnoty byly získány jako zdánlivé K/ a jsou uvedeny v tabulce I. Cis-trans izomerace vazby alanin- prolin v modelovém substrátu N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu byla monitorována spektrofotometricky s využitím stavení vázaného chymotrypsinu, který’ uvolňuje v modelovém substrátu para-nitroanilid pouze z trans-izomeru. Byl stanoven stupeň inhibice této reakce, způsobený přídavkem odlišných koncentrací inhibitoru, získané údaje byly vyhodnoceny jako změny konstanty reakce prvého řádu, kde tato konstanta je funkcí koncentrace inhibitoru, čímž se získají hodnoty zdánlivé Kj.
Do plastikové kyvety bylo přidáno 950 ml ledově chladného pufru (25mM HEPES, hodnota pH 7,8 a 100 mM chloridu sodného), lOml FKBP (2,5 mM v 10 mM Tris-Cl o hodnotě pH 7,5 100 mM chloridu sodného a 1 mM dithiothreitolu), 25 ml chymotrypsinu (50 mg/ml v 1 mM HC1) a 10 ml roztoku testované sloučeniny o různých koncentracích v dimethylsulfoxidu. Reakce byla iniciována přídavkem 5 ml substrátu (sukcinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/ml v 2,35 mM chloridu lithného v trifluorethanolu).
Každých 90 sekund byla měřena na spektofotometru absorbance při 390 nm a vynášena proti času. Hodnoty konstanty byly vypočítány z údajů o absorbanci vzhledem k uběhlému času.
Hodnoty z těchto experimentů jsou uvedeny v tabulce I.
-20CZ 292529 B6
Tabulka I
č. 1 R 1,1-dimethylpropyl Ri 3-fenylpropyl Ki 42
2 1,1-dimethylpropyl 3-fenyl-prop-2-(E)-enyl 125
3 1,1-dimethylpropyl 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)propyl 200
4 1,1-dimethylpropyl 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-prop-2-(E)-enyl 65
5 1,1-dimethylpropyl 3-(4,5-methylendioxy)fenylpropyl 170
6 1,1-dimethylpropyl 3-(4,5-methylendioxy)fenylprop-2-(E)-enyl 160
7 1,1-dimethylpropyl 3-cyklohexylpropyl 200
8 1,1-dimethylpropyl 3-cyklohexylprop-2-(E)-enyl 600
9 1,1-dimethylpropyl (1R)-1,3-d ifeny 1-1 -propy 1 52
10 2-furanyl 3-fenylpropyl 4000
11 2-thienyl 3-fenylpropyl 92
12 2-thiazolyl 3-fenylpropyl 100
13 Fenyl 3-fenylpropyl 1970
14 1,1-dimethylpropyl 3-(2,5-dimethoxy)fenylpropyl 250
15 1,1-dimethylpropyl 3-(2,5-dimethoxy)fenylprop-2-(E)-enyl 450
16 1,1-dimethylpropyl 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl 120
17 1,1-dimethylpropyl 3-(3-pyridyl)propyl 5
18 1,1-dimethylpropyl 3-(2-pyridyl)propyl 195
19 1,1 -dimethy lpropy 1 3—(4—pyridyl)prolyl 23
20 Cyklohexyl 3-fenylpropyl 82
21 terc-butyl 3-fenylpropyl 95
22 Cyklohexylethyl 3-fenylpropyl 1025
23 Cyklohexylethyl 3—(3—pyridyl)prolyl 1400
24 terc-butyl 3-(3-pyridyl)propyl 3
25 1,1-dimethylpropyl 3,3-difenylpropyl 5
26 Cyklohexyl 3-(3-pyridyl)propyl 9
27 2-thienyl 3-(3-pyridyl)propyl 1000
28 terc-butyl 3,3-difenylpropyl 5
29 Cyklohexyl 3,3-difenylpropyl 20
30 2-thienyl 3,3-difenylpropyl 150
FKBP-12 vytváří v buňkách savců komplex s receptorem inositoltrifosfátu (IP3R) a s receptorem 5 ryanodinu (RyR). Má se za to, že neurotropní sloučeniny podle vynálezu odštěpují FKBP-12 z těchto komplexů, čímž dochází ktomu, že vápníková kanály jsou „děravé“ (Cameron a kol., 1995). Proudy migrujícího vápníku jsou součástí růstu a šíření neuritů, takže receptor IP3R a receptor ryanodinu se může podílet na neurotropním účinku látek. Protože látky se váží na stejné místo jak u FKBP-12, tak u receptoru IP3R, dá se předpokládat, že přemísťují vápníkové 10 kanály FKBP-12.
Kultury kuřecích dorsálních kořenových ganglionů a nárůst neuritů
Dorsální kořenové gangliony byly disektovány z kuřecích embryí v desátém dni gestace. Celé 15 explantáty ganglionů byly kultivovány na tenkovrstvých, metrigelem pokrytých destičkách
-21 CZ 292529 B6 o dvanácti jamkách s Liebovitzovým médiem, obsahujícím velké množství glukózy, které bylo doplněno 2 mM glutaminu, 10% fetálního telecího séra a dále obsahujícím 100 μΜ cytosin beta-D arabinofuranosidu (Ara C) při 37 °C v prostředí, obsahujícím 5 % oxidu uhličitého. Po dvacetičtyřech hodinách byly dorsální kořenové ganglioxy ošetřeny různými koncentracemi nervového růstového faktoru, imunofilinovými ligandy nebo kombinací NGF a látky. Po čtyřicetiosmi hodinách od ošetření byly gangliony vizualizovány pomocí fázového kontaktu nebo Hoffmanova modulačního kontrastu s použitím invertního mikroskopu Zeiss Axiovert. Byly zhotoveny mikrofotografie explantátů a růst neuritů byla kvantifikován. Započítány přitom byly pouze neurity, delší než průměr dorsálního kořenového ganglionu, přičemž kvantifikace byla provedena pro každou experimentální podmínku. V každé jamce byly kultivovány tři až čtyři gangliony, ošetřeny každou koncentrací bylo provedeno dvakrát.
Údaje, získané z těchto experimentů, jsou uvedeny v tabulce II. Reprezentativní mikrofotografie příkladu 17 jsou na obrázku 1, křivka odezvy v závislosti na velikosti dávky je na obrázku 2.
Tabulka II
Růst neuritů v kuřecích dorsálních kořenových ganglionech
příklad č. ED50, růst neuritů, nM
1 2 3 4 5 6 10 11 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 53 105 149 190 10 75 0,46 0,015 2 0,8 0,015 0,05 30 6 0,13 0,025 0,66 1100 0,014 0,50 2 500 0,50 10 100
Axotomie sciálního (ischiatického) nervu
Šestitýdenní samci Spraque-Dawleyových krys byly anestetizováni, sciální nervy obnaženy a v úrovni kyčelního kloubu inzetou poškozeny. Testované sloučeniny nebo vehikulum bylo denně subkutánně podáváno těsně před lézí po dobu následujících 18 dnů. Pro kvantifikaci počtu axonů byly řezy ischiatického nervu obarveny Holmesovým stříbrným barvivém a pro kvantifikaci úrovně myelinizace Luxolovou rezistentní modří. Osmnáct dní po lézi došlo u zvířat,
-22CZ 292529 B6 ošetřených vehikulem, k výraznému snížení počtu axonů (50% snížení ve srovnání s nezraněným kontrolním nervem) a ke snížení úrovně myelinizace (90 % snížení ve srovnání s nezraněným kontrolním nervem).
Podávání sloučeniny podle příkladu 1 (30 mg/kg s.c.) těsně před lézí, denně po dobu 18 dnů, vedlo ve srovnání se zvířaty ošetřenými vehikulem k výrazné regeneraci jak počtu axonů (5% snížení ve srovnání s nezraněným kontrolním nervem), tak stupně myelinizace (50% snížení ve srovnání s nezraněným kontrolním nervem). Výrazný účinek látky podle příkladu 1 je v souladu s její značnou schopností inhibovat rotamázovou aktivitu a stimulovat růst neuritů v kuřecích dorsálních kořenových ganglionech. Tyto výsledky jsou zobrazeny na obrázku 3: „Slepý“ pokus označuje kontrolní nezraněná zvířata, kterým bylo podáváno vehikulu, a „vehikulum“ označuje poraněná zvířata, kterým bylo podáváno pouze vehikulum (tedy nikoliv léčivo). Z příkladu 1 vyplývá překvapující podobnost zvířat, ošetřovaných ve „slepém“ pokusu, což demonstruje silné neuroregenerativní účinky těchto látek in vivo. Neaktivní je sloučenina, která neinhibuje FKBP 12. Zvířata, ošetřená touto sloučeninou, se podobala vehikulem ošetřeným zvířatům, což je ve shodě s neuroregenerativními výsledky, pozorovanými u příkladu 1, které jsou přímo způsobeny jejich inhibici FKBP12. Kvantifikace těchto údajů je uvedena v tabulce III.
Tabulka III
Léčení počet axonů (% kontrol.) Úroveň myelinizace
„slepý“ 100 100
Léze + vehikulum (s.c.) 50 10
+ příklad 1 100 50
(30 mg/kg s.c.)
+ neaktivní 25 25
(30 mg/kg s.c.)
Modelováni Parkinsonovy nemoci u myší pomocí MPTP
Jako model Parkinsonovy nemoci u zvířat bylo použito poškození dopaminergních neuronů pomocí MPTP u myší. Čtyřtýdenním samcům bílých myší CD1 bylo dávkování i.p. 30 mg/kg MPTP po dobu 5 dnů. Sloučenina podle příkladu 17(10-40 mg/kg) nebo vehikulum bylo podáváno s.c. současně s MPTP po dobu 5 dnů a dále dalších 5 dnů po ukončení podávání MPTP. Za 18 dnů po podávání MPTP byla zvířata usmrcena, strie byly disektovány a homogenizovány. Pro kvantifikaci úrovně přenašeče dopaminu u poškozených a léčivem ošetřených neuronů byl na membrány strií navázán (tritium) CFT, tedy radioligand přenašeče dopaminu. Pro kvantifikaci přeživších a obnovujících se dopaminergních neuronů bylo u sagitálních a korových řezů mozku provedeny imunoznačení pomocí Ig antityrosinhydroxylázy. U zvířat, ošetřených MPTP a vehikulem byla pozorována ve srovnání se zvířaty bez poškození podstatná ztráta funkčních dopaminergních zakončení. Zvířata s poškozenými neurony, ošetřená látkou podle příkladu 17, vykázala téměř kvantitativní obnovení TH-označených (anti-tyrosinhydroxylázou) dopaminergních neuronů.
Obrázky 4 a 5 zobrazují kvantifikaci v úrovni DAT, zatímco obrázky 6-8 jsou mikrofotografie regenerativních účinků látky podle příkladu 17 v tomto modelovém provedení. Obrázek 4 demonstruje významnou obnovu funkčních dopaminergních zakončení, jak je stanoveno vázáním (tritium)-CFT, ve srovnání se zvířaty, která dostávala MPTP, ale nikoliv guifordovy sloučeniny. Obrázek podává tuto skutečnost v podobě úsečkového grafu. Ukazuje se, že zvířata, kterým byla vedle MPTP podávána sloučenina podle příkladu 17 v dávce 40 mg/kg, vykazovala více než 90% obnovu vázání (tritium)-CFT. Jak je zobrazeno na obrázku 6-8, imunoznačení tyrosinhydroxylázou (značkovač životaschopných dopaminergních neuronů) ve striátě, nigru a střední části předního mozku ukazuje na jasné a význačné obnovení funkčních neuronů u zvířat, která
-23CZ 292529 B6 obdržela léčivou sloučeninu podle příkladu 17 ve srovnáni se zvířaty, která obdržela poškozující činidlo, ale nikoliv léčivou sloučeninu (MPTP/vehikulum).
Následující příklady jsou ilustrací výhodných provedení vynálezu, aniž by jakýmkoliv způsobem tento vynález omezovaly. Všechny molekulové hmotnosti polymerů představují průměrné molekulové hmotnosti. Všechny procentní údaje jsou založeny na hmotnostních procentech konečného systému nebo přípravku, pokud není uvedeno jinak, úhrn odpovídá 100 % hmotn.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připravovány řadou různých syntézních kroků, které využívají známých chemických přeměn. Obecnou cestu pro získání sloučenin podle vynálezu popisují schéma I. Deriváty N-glyoxyprolinu mohou být připraveny reakcí methylesteru L-prolinu s methyloxalylchloridem, jak vyplývá ze schéma 1 μΐ. Získané oxamáty mohou reagovat s řadou uhlíkatých nukleofílů za získání meziproduktů. Tyto meziprodukty potom reagují s různými alkoholy, amidy nebo chránícími zbytky aminokyselin, čímž se získají propylestery a amidy podle vynálezu.
Schéma I
CCH.
O
NH
0X04.
^cenil o
Wj CTRMgX
---------------►
Γ\
Jk 0 a—/ o i
R
CCH,
Y-Z
-------—> MeCH/HgO
-'Λτ --l 11 Caualtnamecaóo.
O
I
R
Příklad 1
Syntéza 3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylátu (příklad 1).
Syntéza methyl (2S>—1 —(1,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu.
Roztok chloridu methylesteru L-prolinu (3,08 g, 18,60 mmol) v suchém methylenchloridu (dichlormethanu) byl zchlazen na 0 °C a zpracován s triethylaminem (3,92 g, 38,74 mmol,
-24CZ 292529 B6
2,1 eq). Po 15 minutách míchání pod dusíkovou atmosférou byl k vytvořené řídké kaši přikapáván roztok methyloxalylchloridu (3,20 g, 26,12 mmol) v methylenchloridu (45 ml). Získaná směs byla míchána 1,5 hodiny při 0 °C. Po přefiltrování za účelem odstranění pevného podílu byla organická fáze promyta vodou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Surový zbytek byl přečištěn na koloně s gelem oxidu křemičitého za eluce pomocí 50% ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 3,52 g (88 %) produktu v podobě načervenalého oleje jako směs cis-trans izomerů amidu s těmito hodnotami transrotameru. *H NMR (CDC13) : d, 1,93 (dm 2H) : 2,17 (m, 2H) : 3,62 (m, 2H) : 3,71 (s, 3H) : 3,79, 3,84 (s, 3H totol): 4,86 (dd, ÍH, J=8,4, 3,3).
Syntéza methyl (2S)-l-(2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu.
Roztok methyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxylátu (2,35 g, 10,90 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen na -78 °C a zpracován s 14,2 ml 1,0 M roztoku 1,1-dimethylpropylmagnesiumchloridu v THF. Po tříhodinovém míchání při -78 °C byla získaná homogenní směs vlita do nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a vyextrahována do ethylacetátu. Organická fáze byla promyta vodou, sušena, zkoncentrována a surový materiál, získaný odstraněním rozpouštědla, byl přečištěn na koloně s gelem oxidu křemičitého a eluován 25% ethylacetátem v hexanu, čímž bylo získáno 2,10 g (75 %) oxamátu v podobě bezbarvého oleje. ’H NMR (CDC13) : d, 0,88 (t, 3H) : 1,22, 1,26 (s, 3H každý) : 1,75 (1,75 (dm, 2H) : 1,87-2,10 (m, 3H): 2,23 (m, ÍH): 3,54 (m, 2H) : 3,76 (s, 3H): 4,52 (dm, ÍH, J=8,4, 3,4).
Syntéza kyseliny (2S)—1—(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylové.
Směs methyl (2S)-l-(l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrolidinkarboxylátu (2,10 g, 8,23 mmol), 1 N LiOH (15 ml) a methanolu (50 ml) byla míchána 30 minut při 0 °C a přes noc při pokojové teplotě. Směs byla okyselena 1 N HC1 na hodnotu pH 1, zředěna vodou a extrahována 100 ml methylenchloridu. Organický extrakt byl promyt solným roztokem azkoncentrován za získání 1,73 g (87 %) sněhobílé pevné látky, která již nevyžadovala další čištění. ’H NMR (CDC13) : d 0,87 (t, 3H) : 1,22, 1,25 (s, 3H každý) : 1,77 (dm, 2H) : 2,02 (m, 2H) : 2,17 (m, ÍH) : 2,25 (m, ÍH) : 3,53 (dd, 2H, J=10,4, 7,3): 4,55 (dd, ÍH, J=8,6,4,1).
Syntéza 3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylátu (příklad 1).
Směs kyseliny (2S)-l-(l,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2-pyrrolidinkarboxylové (600 mg,
2,49 mmol), 3-fenyl-l-propanolu (508 mg, 3,73 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (822 mg, 3,98 mmol), kyseliny kamphorsulfonové (190 mg, 0,8 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (100 mg, 0,8 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byla pod dusíkem míchána přes noc. Reakční směs byla za účelem odstranění pevných podílů zfiltrována přes Celit, vakuově zkoncentrována a surová látka přečištěna na odlučovací koloně (25% ethylacetát v hexanu) za získání 720 mg (80 %) bezbarvého oleje (příklad 1). *H NMR (CDC13) : d. 0,84 (t, 3H) : 1,19 (s, 3H): 1,23 (s, 3H) : 1,70 (dm, 2H): 1,98 (m, 5H): 2,22 (m, ÍH) : 2,64 (m, 2H) : 3,47 (m, 2H) : 4,14 (m, 2H): 4,51 (d, ÍH): 7,16 (m, 3H) : 7,26 (m, 2H).
Způsob z příkladu 1 byl použit k přípravě následujících ilustrativních příkladů:
Příklad 2
3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 80%, ’HNMR (360 MHz, CDC13) : d 0,86 (t, 3H) : 1,21 (s, 3H) : 1,25 (s, 3H) : 1,54-2,10 (m,5H), 2,10 - 2,37 (m, ÍH) : 3,52 - 3,55 (m,2H) : 4,56 (dd, lh J = 3,8, 8,9) : 4,78-4,83 (m, 2H) : 6,27 (m, ÍH) : 6,67 (dd, ÍH, J = 15,9): 7,13 - 7,50 (m, 5H).
-25CZ 292529 B6
Příklad 3
3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 61 %, 'H NMR (CDCI3): d 0,84 (t, 3H): 1,15 (s, 3H): 1,24 (s, 3H): 1,71 (dm, 2H): 1,98 (m, 5H): 2,24 (m, 1H) : 2,63 (m, 2H) : 3,51 (t, 2H) : 3,79 (s, 3H) : 3,83 (s, 3H): 4.14 (m, 2H) :4,52 (m, lH):6,36(s, 2H).
Příklad 4
3-(3,4,5-trimethoxy feny l)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-<lioxopentyl}-2-pyrrolidinkarboxylát, 66 %, ’HNMR (CDC13) : d 0,85 (t, 3H) : 1,22 (s, 3H) : 1,25 (s, 3H) :
1,50 - 2,11 (m, 5H) : 2,11 - 2,40 (m, 1H) : 3,55 (m, 2H) : 3,85 (s, 3H) : 3,88 (s, 6H) : 4,56 (dd, 1H): 4,81 (m, 2H) : 6,22 (m, 1H) : 6,58 (d, 1H, J = 16) : 6,63 (s, 2H).
Příklad 5
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát, 82 %, 'HNMR (360 MHz, CDCI3) : d 0,86 (t, 3H) : 1,22 (s, 3H) : 1,25 (s, 3H) : 1,60-2,10 (m, 5H) : 3,36 - 3,79 (m, 2H) : 4,53 (dd, 1H, J = 3,8, 8,6) : 4,61 - 4,89 (m, 2H): 5,96 (s,2H) : 6,10 (m, 1H) : 6,57 (dd, 1H, J= 6,2, 15,8) : 6,75 (d, 1H, J= 8,0) : 6,83 (dd, 1H, J= 1,3, 8,0) :6,93 (s, 1H).
Příklad 6
3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2pynolidinkarboxylát, 82 %, *HNMR (360 MHz, CDC13) : d 0,86 (t, 3H) : 1,22 (s, 3H) : 1,25 (s,3H) : 1,60-2,10 (m, 5H) : 3,36 - 3,79 (m, 2H) : 4,53 (dd, 1H, J = 3,8, 8,6) : 4,61 - 4,89 (m, 2H): 5,96 (s, 2H): 6,10 (m, 1H): 6,57 (dd, 1H, J = 6,2, 15,8): 6,75 (d, 1H, J = 8,0): 6,83 (dd, 1H,J= 1,3, 8,0):6,93 (s, 1H).
Příklad 8
3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 92 %, 'H NMR, CDC13) : d 0,86 (t, 3H) : 1,13 - 1,40 (m + 2 singlety, 9Hcelk.) :
1.50 - 1,87 (m, 8H) : 1,87 - 2,44 (m, 6H) : 3,34 - 3,82 (m, 2H) : 4,40 - 4,76 (m, 3H) : 5,35 -
5.50 (m, 1H): 5,60 - 5,82 (dd, 1H, J = 6,5, 16).
Příklad 9 (lR)-l,3-difenyl-l-prolyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyiTolidinkarboxylát, 90%. ’HNMR (360 MHz, CDC13) : d 0,85 (t, 3H) : 1,20 (s, 3H) : 1,23 (s, 3H) : 1,49- 2,39 (m, 7H): 2,46 - 2,86 (m, 2H) : 3,25 - 3,80 (m, 2H) : 4,42 - 4,82 (m, 1H) : 5,82 (td, 1H, J = 1,8, 6,7): 7,05 - 7,21 (m, 3H) : 7,21 - 7,46 (m, 7H).
-26CZ 292529 B6
Příklad 10
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-(2-furanyl))ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát, 99 %, *H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1,66 - 2,41 (m, 6H) : 2,72 (t, 2H, J = 7,5) : 3,75 (m, 2H) : 4,21 (m, 2H): 4,61 (m, 1H): 6,58 (m. 1H) : 7,16 - 7,29 (m, 5H) : 7,73 (m, 2H).
Příklad 11
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(1.2-dioxo-2-(2-thienyl))ethyl-2-pynOlidinkarboxylát, 81 %, ’HNMR (300 MHz, CDC13) : d 1,88 - 2,41 (m, 6H) : 2,72 (dm, 2H) : 3,72 (m, 2H) : 4,05 (m,
1H) : 4,22 (m, 1H) : 4,64 (m, 1H) : 7,13 - 7,29 (m, 6H): 7,75 (dm, 1H): 8,05 (m, 1H).
Příklad 13
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-fenyl)ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát, 99 %, ’HNMR (300 MHz, CDC13) : d 1,97 - 2,32 (m, 6H) : 2,74 (t, 2H, J = 7,5) : 3,57 (m, 2H) : 4,24 (m, 2H) : 4,67 (m, 1H): 6,95 - 7,28 (m, 5H) : 7,51 - 7,64 (m, 3H): 8,03 - 8,09 (m, 2H).
Příklad 14
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 99 %, *H NMR (300 MHz, CDC13): d 0,87 (t, 3H) : 1,22 (s, 3H) : 1,26 (s, 3H) : 1,69 (m, 2H): 1,96 (m, 5H) : 2,24 (m, 1H): 2,68 (m, 2H): 3,55 (m, 2H): 3,75 (s, 3H): 3,77 (s, 3H): 4,17 (m, 2H) : 4,53 (d, 1H): 6,72 (m, 3H).
Příklad 15
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát, 99 %, *HNMR (300 MHz, CDC13): d 0,87 (t, 3H): 1,22 (s, 3H) : 1,26 (s, 3H): 1,67 (m, 2H): 1,78 (m, 1H): 2,07 (m, 2H): 2,26 (m, 1H): 3,52 (m, 2H): 3,78 (s, 3H) : 3,80 (s, 3H) : 4,54 (m, 1H) : 4,81 (m, 2H): 6,29 (dt, 1H, J = 15,9): 6,98 (s, 1H).
Příklad 16
2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-ethyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 97 %, ’HNMR (300 MHz, CDC13): d 0,84 (t, 3H) : 1,15 (s, 3H) : 1,24 (s, 3H): 1,71 (dm, 2H): 1,98 (m, 5H): 2,24 (m, 1H): 2,63 (m, 2H): 3,51 (t, 2H) : 3,79 (s, 3H) : 3,83 (š, 3H) : 4,14 (m, 2H) : 4,52 (m, 1H): 6,36 (s, 2H).
Příklad 17
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 80 %, ’HNMR (300 MHz, CDC13) : d 0,85 (t, 3H) : 1,23, 1,26 (s, 3H každý) : 1,63 - 1,89 (m, 2H) : 1,90-2,30 (m, 4H) : 2,30- 2,50 (m, 1H) : 2,72 (t, 2H) : 3,53 (m, 2H) : 4,19 (m, 2H) : 4,53 (m, 1H): 7,22 (m, 1H): 7,53 (dd, 1H) : 8,45.
-27CZ 292529 B6
Příklad 18
3-(2-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 88 %, 'HNMR (CDC13, 300 MHz) : d 0,84 (t, 3H) : 1,22, 1,27 (s, 3H každý) : 1,68-2,32 (m, 8H) : 2,88 (t, 2H, J = 7,5): 3,52 (m, 2H) : 4,20 (m, 2H): 4,51 (m, 1H) : 7,09 - 7,19 (m, 2H) : 7,59 (m, 1H) :8,53 (d, 1H,J = 4,9).
Příklad 19
3-(4-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát, 91 %, *H NMR (CDC13, 300 MHz): d 6,92 - 6,80 (m, 4H): 6,28 (m, 1H) : 5,25 (d, 1H, J = 5,7) : 4,12 (m, 1H) : 4,08 (s, 3H) : 3,79 (s, 3H) : 3,30 (m, 2H) : 3,33 (m, 1H) : 1,85 - 1,22 (m, 7H) : 1,25 (s, 3H): 1,23 (s, 3H): 0,89 (t, 3H, J = 7,5).
Příklad 20
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 91 %, ‘HNMR (CDC13, 300 MHz) : d 1,09- 1,33 (m, 5H): 1,62 - 2,33 (m, 12H): 2,69 (t, 2H, J = 7,5) : 3,15 (dm, 1H) : 3,68 (m, 2H): 4,16 (m, 2H): 4,53, 4,84 (d, TH celk.) : 7,19 (m, 3H) : 7,29 (m, 2H).
Příklad 21
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-terc-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 92 %, ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1,29 (s, 9H): 1,94 - 2,03 (m, 5H): 2,21 (m, 1H) : 2,69 (m, 2H) :
3,50 - 3,52 (m, 2H): 4,16 (m, 2H) : 4,53 (m, 1H): 7,19 (m, 3H): 7,30 (m, 2H).
Příklad 22
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-ethyl-l,2-dioxoethyl}-2-pynOlidinkarboxylát, 97 %, ‘HNMR (CDC13, 300 MHz) : d 0,88 (m, 2H); 1,16 (m, 4H) : 1,43 - 1,51 (m, 2H) : 1,67 (m, 5H) : 1,94 - 2,01 (m, 6H) : 2,66 - 2,87 (m, 4H): 3,62 - 3,77 (m, 2H): 4,15 (m, 2H) : 4,86 (m, 1H) : 7,17-7,32 (m, 5H).
Příklad 23
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 70 %, ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) : d 0,87 (m, 2H) : 1,16 (m, 4H) : 1,49 (m, 2H) : 1,68 (m, 4H) : 1,95 - 2,32 (m, 7H) : 2,71 (m, 2H) : 2,85 (m, 2H) : 3,63 - 3,78 (m, 2H) : 4,19 (m, 2H) : 5,30 (m, 1H): 7,23 (m, 1H) : 7,53 (m, 1H) : 8,46 (m, 2H).
Příklad 24
3-(3-pyridyl)-l-prolyl (2S)-l-(2-/erc-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxyIát, 83 %, ‘HNMR (CDC13, 300 MHz) : d 1,29 (s, 9H) : 1,95 - 2,04 (m, 5H) : 2,31 (m, 1H) : 2,72 (t, 2H, J = 7,5) : 3,52 (m, 2H) : 4,18 (m, 2H): 4,52 (m, 1H) : 7,19 - 7,25 (m, 1H): 7,53 (m, 1H) : 8,46 (m,2H).
-28CZ 292529 B6
Příklad 25
3.3—difenyl—1—prolyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 99 %, 'HNMR (CDCk. 300 MHz): d 0,85 (t, 3H) : 1,21, 1,26 (s, 3H každý): 1,68-2,04 (m, 5H) :
2.31 (m. 1H) : 2.40 (m, 2H) : 3,51 (m, 2H) : 4,08 (m, 3H) : 4,52 (m, 1H) : 7,18 - 7,31 (m, 10H).
Příklad 26
3-(3-p\TÍdyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát, 88 %, 'H NMR (CDCk. 300 MHz): d 1,24 - 1,28 (m, 5H) : 1,88 - 2,35 (m, 11H) : 2,72 (t, 2H, J = 7,5) : 3,00 - 3,33 (dm, 1H): 3,69 (m, 2H): 4,19 (m, 2H): 4,55 (m, 1H) : 7,20 - 7,24 (m, 1H): 7,53 (m, 1H): 8,47 (m, 2H).
Příklad 27
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-N-((2-thienyl)glyoxyl)pyrrolidinkarboxylát, 49 %, 'HNMR (CDCk. 300 MHz) : d 1,81 - 2,39 (m, 6H) : 2,72 (dm, 2H) : 3,73 (m, 2H) : 4,21 (m, 2H) : 4,95 (m, 1H): 7,19 (m, 2H): 7,61 (m, 1H): 7,80 (d, 1H) : 8,04 (d, 1H) : 8,46 (m, 2H).
Příklad 28
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl)-2-pynOlidinkarboxylát, 99 %, 'HNMR (CDCh, 300 MHz) : d 1,27 (s, 9H) : 1,96 (m, 2H) : 2,44 (m, 4H) : 3,49 (m, 1H) : 3,64 (m, 1H): 4,08 (m, 4H): 4,53 (dd, 1H): 7,24 (m, 10H).
Příklad 29
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrrolidinkarboxylát, 91 %, 'HNMR (CDCk, 300 MHz): d 1,32 (m, 6H): 1,54 - 2,41 (m, 10H) : 3,20 (dm, 1H) : 3,69 (m, 2H): 4,12 (m, 4H): 4,52 (d, 1H): 7,28 (m, 10H).
Příklad 30
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-thienyl)glyoxyl-2-pynOlidinkarboxylát, 75%, 'HNMR (CDC13. 300 MHz) : d 2,04 (m, 3H) : 2,26 (m, 2H) : 2,48 (m, 1H) : 3,70 (m, 2H) : 3,82 - 4,18 (m, 3H celk.) : 4,64 (m, 1H) : 7,25 (m, 11H) : 7,76 (dd, 1H) : 8,03 (m, 1H).
Potřebné substituované alkoholy mohou být připraveny mnoha způsoby, které jsou odborníkům v oblasti organické syntézy známé. Jak je vyobrazeno na schématu II, alkyl- nebo arylaldehydy mohou být převedeny na homologické fenylpropanoly reakcí s methyl(trifenylfosforanylidin)acetátem, za vzniku různých trans-derivátů kyseliny skořicové (cinnamátů). Tyto deriváty mohou být redukovány na nasycené alkoholy reakcí s přebytkem lithiumaluminiumhydridu nebo na nasycené estery parciální redukcí dvojné vazby katalytickou hydrogenaci s následující redukcí takto získaných esterů příslušným redukčním činidlem. Jinou možností je redukce trans-cinnamátů na deriváty (E)-allylalkoholu (2-propanolu) pomocí diizobutylaluminiumhydridu.
-29CZ 292529 B6
Lithium aluminum hydride
Schéma II
R-CHO
Ph3P-CHCCCCH3
----
h2. Pd/C
Lkhtum aluminum hydride oř Diisobutylaluminum hydride ^/X^CCOCH, ----Alkoholy s delším řetězcem mohou být připraveny homologizací benzylických a vy šších aldehydů. Týlo aldehydy je možno připravit konverzí odpovídajících fenyloctových a vy šších kyselin, fenethyl- a vyšších alkoholů.
Obecný způsob syntézy akrylesterů, příkladně uveden pro methyl (3,4,5-trimethoxy)-transcinnamátu:
Roztok 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (0,5 g, 25,48 mmol) a methyl (trifenylfosforanylid)acetátu (10,0 g, 29,91 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) byl přes noc refluxován. Po ochlazení byla reakční směs zředěna 200 ml ethylacetátu, promyta 2 x 200 ml vody, sušena a ve vakuu zkoncentrována. Surový zahuštěný zbytek byl chromatografován na koloně s gelem oxidu křemičitého a eluován 25% roztokem ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 5,63 g (88 %) cinnamátu jako bílé krystalické hmoty, ’HNMR (CDC13, 300 MHz) : d 3,78 (s, 6H) : 6,32 (d, 1H, J= 16) : 6,72 (s, 2H) : 7,59 (d, 1H, J = 16).
Obecný způsob syntézy nasycených alkoholů z akrylesterů, příkladně uveden pro (3,4,5-trimethoxy)-fenylpropanol.
Roztok methyl (3,4,5-trimethoxy)-trans-cinnamátu (1,81 g, 7,17 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl za míchání pod argonovou atmosférou přikapán k roztoku lithiumaluminiumhydridu (14 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) s následujícím zahříváním směsi 4 hodiny na 75 °C. Po ochlazení byla reakce ukončena opatrným přidáváním 15 ml 2N NaOH, potom 50 ml vody. Výsledná směs byla za účelem odstranění pevného podílu zfiltrována přes Celit a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem. Organické frakce byly promyty vodou, sušeny, ve vakuu zkoncentrovány, přečištěny na koloně s gelem oxidu křemičitého a eluovány ethylacetátem, čímž bylo získáno 0,86 g (53 %) alkoholu v podobě čirého oleje, *H NMR (300 MHz, CDC13): d 1,23 (br, 1H) : 1,87 (m, 2H): 2,61 (t, 2H, J = 7,1) : 3,66 (t, 2H) : 3,80 (s, 3H) : 3,83 (s, 6H) : 6,40 (s, 2H).
Obecný způsob syntézy trans-allylalkoholů z akrylesterů, příkladně uveden pro (3,4,5-trimethoxy)fenylprop-2-(E)-enol.
Roztok methyl (3,4,5-trimethoxy)-trans-cinnamátu (1,35 g, 5,35 mmol) v toluenu (25 ml) byl zchlazen na -10 °C a zpracován s roztokem diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (11,25 ml, 1,0 M roztoku, 11,25 mmol). Reakční směs byla míchána 3 hodiny při 0 °C, reakce byla potom ukončena 3 ml methanolu a následně přídavkem 1 N HC1 do hodnoty pH směsi 1. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena a zkoncentrována. Přečištěním na koloně s gelem oxidu křemičitého za eluce 25% roztokem ethylacetátu v hexanu bylo získáno 0,96 g (80 %) hustého oleje. (360 MHz, CDC13) : d 3,85 (s, 3H): 3,87 (s, 6H): 4,32 (d, 2H, J = 5,6) : 6,29 (dt, 1H, J = 15,8, 5,7) : 6,54 (d, 1H, J = 15,8): 6,61 (s, 2H).
-30CZ 292529 B6
Je zřejmé, že vynález, tak jak je zde popsán, může být mnoha způsoby obměňován. Tyto obměny však neunikají z dosahu vynálezecké myšlenky, neboť všechny takové obměny jsou zahrnuty v rozsahu následujících nároků.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní neurotropní sloučeniny mající vzorec:
    případně její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde R]je
    - Ci - C9 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3 - Cg cykloalkylem,
    - C3 nebo C5 cykloalkyl,
    - C5 - C7 cykloalkenyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být s výhodou substituována C] - C4 alkylem, C) - C4 alkenylem nebo hydroxylem,
    - nebo Arb kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnující 1-naftyl, 2—naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3-, nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu;
    X je kyslík, síra, H2 nebo CH2;
    Y je kyslík nebo NR2, kde R2 je vodík nebo Ci-C6 alkyl; a
    Z je
    - C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde alkylový nebo alkenylový řetězec je substituován na jednom nebo více místech výše uvedeným Αη,
    - C3—Cg cykloalkyl,
    -31 CZ 292529 B6
    - C3—C8 cykloalkyl připojený přes Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, nebo
    - Ar2, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Cj-Cé přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu;
    Z také může být fragment:
    kde R3 je vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený Ci-Cg alkyl s výhodou substituovaný C3-C8 cykloalkylem nebo výše uvedeným Αη nebo nesubstituovaným Αη;
    X2 je kyslík nebo NR5, kde R5 je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl a alkenyl;
    R4 je vybráno ze skupiny, zahrnující fenyl, benzyl, C]-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a C]-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, substituovaný fenylem, pro přípravu léčiva pro léčení neurologických poruch u zvířete, zejména pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo prevenci neurodegenerace.
  2. 2. Použití podle nároku 1, sloučeniny definované v nároku 1, kde Z a Rt jsou lipofilní skupiny.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:
    3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxypentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl (25)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2pyrrolidinkarboxylát;
    3-(4,5-dichlorfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(4,5-dichlorfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-prop (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(4,5-methylendioxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl-2pyrrolidinkarboxylát;
    -32CZ 292529 B6
    3-cyklohexyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
    3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    (1 R)-l,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    (lR)-l,3-difenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
    (lR)-l-cyklohexyl-3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    (lR)-l-cyklohexyl-3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl-2pyrrolidinkarboxylát;
    (lR)-l-(4,5-dichlorfenyl)-3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(1,2-dioxo-2-cyklohexyl)ethyl-2-pyrrol idinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2 S>— 1 —(1,2-dioxo-4-cyklohexyl)butyl-2-pyrolidinkarboxylát;
    3-fenyl-1-propyl (2S)— 1 —(1,2-dioxo-2-(2-furanyl))ethyl-2-pynOlidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2S)~ 1 -(1,2-dioxo-2-(2-thienyl))ethyl-2-pynOlidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2S)—1 —(1,2-dioxo-2-(2-thiazolyl))ethyl-2-pynOlidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2S)— 1 —(1,2-dioxo-2-fenyl)ethyl-2-pyrrolidinkarboxylát;
    1,7-difenyl-4-heptyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxo-4-hydroxybutyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
    ethylester l-(1-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylalaninu;
    ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-leucinu;
    ethylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenyiglycinu;
    fenylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-fenylalaninu;
    benzylester 1-(1-(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-L·-prolin)-L-fenylalaninu; a ethylester l-( 1 -(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-L-prolin)-L-izoleucinu.
    -33CZ 292529 B6
  4. 4. Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní neurotropní sloučeniny mající vzorec: nebo použití její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde Ri je
    - Ci-C9 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3-Cg cykloalkylem,
    - C3 nebo C5 cykloalkyl,
    - C5 - C7 cykloalkenyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být s výhodou substituována C1-C4 alkylem, C1-C4 alkenylem nebo hydroxylem,
    - nebo Arb kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnují 1-naftyl, 2-naffyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, C]-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C1-C4 alkoxy nebo C\-C^ alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu;
    a kde Zje
    - C2-C6 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkylový řetězec je substituován v jedné nebo více polohách výše definovaným Arb
    - C3—C8 cykloalkyl,
    - C3—Cg cykloalkyl, spojený Ci-C6 přímým nebo rozvětveným alkylovým nebo alkenylovým řetězcem, nebo
    - nebo Ar2, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, trifluormethyl, Ci-Ce přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, C]-C4 alkoxy nebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a aminoskupinu pro přípravu léčiva pro léčení neurologických poruch u zvířete, zejména pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo prevenci neurodegenerace.
  5. 5. Použití podle nároku 4, sloučeniny definované v nároku 4, kde Rj je zvoleno ze skupiny, zahrnující Ci - C9 přímý nebo rozvětvený alkyl, 2-cyklohexyl, 4-cyklohexyl, 2-furanyl, 2-thienyl, 2-thiazolyl a 4-hydroxybutyl.
    -34CZ 292529 B6
  6. 6. Použití podle nároku 4, sloučeniny definované v nároku 4, kde Z a R] jsou lipofilní skupiny.
  7. 7. Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní neurotropní sloučeniny mající vzorec: nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, kde
    Z je fragment:
    O
    CH—Lx2_r4 kde R3 je vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl C]-Cg s výhodou substituovaný C3—Cg cykloalkylem nebo výše uvedeným Αη nebo nesubstituovaným Αη;
    X2 je kyslík nebo NR5, kde R5 je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, Ci-Ce přímý nebo rozvětvený alkyl a alkenyl;
    R4 je vybráno ze skupiny, zahrnující fenyl, benzyl, C1-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a C]-C5 přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, substituovaný fenylem, pro přípravu léčiva pro léčení neurologických poruch u zvířete, zejména pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo prevenci neurodegenerace.
  8. 8. Použití podle nároku 7, sloučeniny definované v nároku 7, kde Z a R] jsou lipofilní skupiny.
  9. 9. Použití terapeuticky účinného množství neimunosupresivní neurotropní sloučeniny, kde neurotropní sloučeninou je N-glyoxyl prolylester vzorce: nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, kde R] je
    -35CZ 292529 B6
    - C]—C5 alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou substituovaná C3-C6 cykloalkylem,
    - nebo Αη, kde Αη je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-furyl, 2-thienyl nebo fenyl; a
    X je vybráno ze skupiny zahrnující kyslík nebo síru;
    Y je kyslík; a
    Z je
    - C2-C6 přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový řetězec, kde alkylový nebo alkenylový řetězec je substituován na jednom nebo více místech výše uvedeným Αη,
    - C3-C6 cykloalkyl, nebo
    - Αη, kde Ar2 je vybráno ze skupiny, zahrnující 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, mající jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík a C1-C4 alkoxy;
    pro přípravu léčiva pro léčení neurologických poruch u zvířete, zejména pro stimulaci neuronálního růstu a regenerace, pro léčení neurologických poruch nebo prevenci neurodegenerace.
  10. 10. Použití podle nároku 9, sloučeniny definované v nároku 9, kde Z a Ri jsou lipofilní skupiny.
  11. 11. Použití podle nároku 9, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:
    3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-propyl (2S}-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(2,5-dimethoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-ethyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexylethyl-l,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarboxylát;
    3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2S)-l-(2-tert-butyl-l,2-dioxoethyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
    3.3- difenyl-l -propyl (2 S)—1 -(3,3-dimethyl-l ,2-dioxopentyl)-2-pynolidinkarboxylát;
    3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoethyl)-2-pynOlidinkarboxylát;
    3—(3—pyridyl)—1 -propyl (2S)-N-([2-thienyl]glyoxyl)pynOlidinkarboxylát;
    3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimethyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrtolidinkarboxylát;
    -36CZ 292529 B6
    3.3- d ifeny 1-1 -propyl (2S)-1 -cyklohexylglyoxy 1-2-pyrrolidinkarboxylát; a
    3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-thienyl)glyoxyl-2-p\Trolidinkarboxylát.
CZ19972330A 1995-06-07 1996-06-05 Použití neurotropních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, jako nízkomolekulárních inhibitorů rotamázové aktivity enzymů CZ292529B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 US5859031A (en) 1995-06-07 1996-05-21 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ233097A3 CZ233097A3 (en) 1997-12-17
CZ292529B6 true CZ292529B6 (cs) 2003-10-15

Family

ID=27046243

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972330A CZ292529B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-05 Použití neurotropních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, jako nízkomolekulárních inhibitorů rotamázové aktivity enzymů
CZ2000315A CZ295106B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-05 Sloučenina, farmaceutická směs, obsahující tuto sloučeninu a způsob jejich přípravy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000315A CZ295106B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-05 Sloučenina, farmaceutická směs, obsahující tuto sloučeninu a způsob jejich přípravy

Country Status (33)

Country Link
US (9) US5859031A (cs)
EP (3) EP1433781B1 (cs)
JP (3) JP3561843B2 (cs)
KR (1) KR100592604B1 (cs)
CN (2) CN1331853C (cs)
BG (2) BG103977A (cs)
BR (1) BR9608444A (cs)
CA (1) CA2206799C (cs)
CH (1) CH688775A5 (cs)
CZ (2) CZ292529B6 (cs)
DE (1) DE19680256C2 (cs)
DK (2) DK176169B1 (cs)
EA (1) EA002774B1 (cs)
EE (2) EE200000317A (cs)
ES (1) ES2131457B1 (cs)
FI (1) FI964328A (cs)
GB (1) GB2305176B (cs)
GR (1) GR3035326T3 (cs)
HK (3) HK1013287A1 (cs)
HU (1) HUP0400694A3 (cs)
IL (2) IL121621A0 (cs)
LU (1) LU88833A1 (cs)
LV (1) LV11991B (cs)
NO (2) NO317447B1 (cs)
NZ (2) NZ510086A (cs)
PL (1) PL323300A1 (cs)
RU (1) RU2000105120A (cs)
SE (3) SE523522C2 (cs)
SG (3) SG99293A1 (cs)
SI (1) SI9620091B (cs)
SK (1) SK158597A3 (cs)
TR (1) TR199701504T1 (cs)
WO (1) WO1996040633A1 (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5794887A (en) 1995-11-17 1998-08-18 Komerath; Narayanan M. Stagnation point vortex controller
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
US6096762A (en) * 1998-06-02 2000-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
KR20010052488A (ko) * 1998-06-03 2001-06-25 쥐피아이 엔아이엘 홀딩스 인코포레이티드 신경계 질환 및 탈모 치료에 사용되는 아자-헤테로고리화합물
NZ508462A (en) * 1998-06-03 2004-02-27 Guilford Pharm Inc Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
AU756912B2 (en) * 1998-07-17 2003-01-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
EP1196400A1 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amino-alkyl derivatives
WO2001004091A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
JP2003504367A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経栄養性ピロリジン類およびピペリジン類、並びに関連組成物および方法
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
CA2383086A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AR034103A1 (es) * 1999-11-12 2004-02-04 Alcon Inc Composicion farmaceutica que comprende ligandos de neurofilina para el tratamiento de condiciones oculares
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
WO2002044418A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Wyeth Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
ATE408593T1 (de) 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1240691C (zh) 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
GB0410101D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Leuven K U Res & Dev Parkinson's disease
US20060069008A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sanjay Mistry Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
AU2007335379B2 (en) 2006-12-20 2012-06-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for alopecia
AU2008338989A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
CN106381280B (zh) 2010-05-13 2020-08-04 加州大学董事会 用于诱导人类多能干细胞的方法和组合物
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
CN107158445B (zh) 2012-05-29 2021-01-15 3M创新有限公司 包括聚合物泡沫和中间体的吸收制品
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103044338B (zh) * 2012-12-12 2016-08-03 天津医科大学总医院 miR-21小分子抑制剂及应用
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US539138A (en) * 1895-05-14 Attachment for plug-tobacco cutters
US3917840A (en) 1970-11-17 1975-11-04 Schering Corp Compositions and methods for treating parkinsonism
US3810884A (en) 1970-11-17 1974-05-14 Schering Corp 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3795738A (en) 1972-12-26 1974-03-05 Abbott Lab Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4070361A (en) 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321269A (en) 1980-04-07 1982-03-23 Sandoz, Inc. 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
GR75019B (cs) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
DE3205195A1 (de) 1982-02-13 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
AU563282B2 (en) * 1982-09-13 1987-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4501901A (en) 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4604402A (en) 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
JPH0660152B2 (ja) 1985-02-09 1994-08-10 日本臓器製薬株式会社 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4762821A (en) 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
US4649147A (en) 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
ATE70048T1 (de) * 1986-09-10 1991-12-15 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US4912231A (en) 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
EP0423358A4 (en) * 1989-04-15 1992-05-06 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Postostatin and related compound thereof, or their salts
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
WO1992003472A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-05 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
AU1677092A (en) * 1991-03-20 1992-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
AU2007192A (en) * 1991-05-08 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
IL103394A0 (en) * 1991-10-11 1993-03-15 Ciba Geigy Pyrimidinyl and triazinyl ethers and thioethers,their preparation and their use as herbicides
WO1993007269A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ISOLATION OF AN Mr 52,000 FK506 BINDING PROTEIN AND MOLECULAR CLONING OF A CORRESPONDING HUMAN cDNA
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
WO1993023548A2 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF DETECTING TISSUE-SPECIFIC FK506 BINDING PROTEIN MESSENGER RNAs AND USES THEREOF
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5589499A (en) 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
WO1995012572A1 (en) * 1993-11-04 1995-05-11 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
EP0731788B1 (en) 1993-12-02 2002-09-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. Prolyl endopeptidase inhibitors
DE69512220T2 (de) * 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5856116A (en) * 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
AU3367995A (en) * 1994-08-18 1996-03-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New multimerizing agents
DE4438859C2 (de) * 1994-11-02 1996-12-12 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) * 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US20020013344A1 (en) * 1995-10-31 2002-01-31 Joseph P. Steiner Rotamas enzyme activity inhibitors
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
PT1618092E (pt) * 2003-05-01 2010-11-22 Bristol Myers Squibb Co Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase

Also Published As

Publication number Publication date
US20050272780A1 (en) 2005-12-08
JP4051651B2 (ja) 2008-02-27
LV11991B (en) 1998-07-20
EP0769006B1 (en) 2000-11-08
HK1013287A1 (en) 1999-08-20
US7652060B2 (en) 2010-01-26
CH688775A5 (de) 1998-03-13
CA2206799C (en) 2005-12-27
CZ233097A3 (en) 1997-12-17
ES2131457B1 (es) 2000-04-01
NO20035643D0 (no) 2003-12-17
CA2206799A1 (en) 1996-12-19
US20080076817A1 (en) 2008-03-27
FI964328A (fi) 1996-12-30
CN1178912C (zh) 2004-12-08
DK176169B1 (da) 2006-11-13
US6500959B1 (en) 2002-12-31
EA002774B1 (ru) 2002-08-29
US5859031A (en) 1999-01-12
SE527193C2 (sv) 2006-01-17
US7282510B2 (en) 2007-10-16
HUP0400694A3 (en) 2009-11-30
EE9700335A (et) 1998-06-15
RU2000105120A (ru) 2002-01-20
DE19680256T1 (de) 1997-06-19
SG94722A1 (en) 2003-03-18
NO974213L (no) 1997-12-04
US6140357A (en) 2000-10-31
NO974213D0 (no) 1997-09-12
SE0400359D0 (sv) 2004-02-17
EP1433781B1 (en) 2010-02-24
FI964328A0 (fi) 1996-10-28
LU88833A1 (de) 1997-01-15
SG94343A1 (en) 2003-02-18
SE0400359L (sv) 2004-02-17
EP0992492A1 (en) 2000-04-12
BG102071A (en) 1998-09-30
GB9624257D0 (en) 1997-01-08
CZ295106B6 (cs) 2005-05-18
NZ510086A (en) 2003-03-28
EE200000317A (et) 2001-06-15
SE9604098L (sv) 1996-12-08
EP0769006A1 (en) 1997-04-23
EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
GB2305176B (en) 1999-12-22
NO317447B1 (no) 2004-11-01
SI9620091A (sl) 1998-12-31
CN1331853C (zh) 2007-08-15
AU703118B2 (en) 1999-03-18
TR199701504T1 (xx) 1998-03-21
DE19680256C2 (de) 2003-04-30
JP2000204048A (ja) 2000-07-25
US7960570B2 (en) 2011-06-14
DK199901519A (da) 1999-10-22
KR20030096436A (ko) 2003-12-31
EP1433781A1 (en) 2004-06-30
SE9903136D0 (sv) 1999-09-06
GB2305176A (en) 1997-04-02
SG99293A1 (en) 2003-10-27
NZ310292A (en) 2001-04-27
EP0992492B1 (en) 2004-08-25
KR100592604B1 (ko) 2006-06-23
JP2000503626A (ja) 2000-03-28
BG103977A (en) 2000-11-30
CN1542001A (zh) 2004-11-03
US5795908A (en) 1998-08-18
US20040049046A1 (en) 2004-03-11
IL121621A (en) 2006-08-20
WO1996040633A1 (en) 1996-12-19
MX9706714A (es) 1997-11-29
SI9620091B (sl) 2011-08-31
EP0769006A4 (cs) 1997-05-28
HK1022307A1 (en) 2000-12-29
HUP0400694A2 (hu) 2004-06-28
SE523522C2 (sv) 2004-04-27
CN1187188A (zh) 1998-07-08
GR3035326T3 (en) 2001-04-30
US20100145071A1 (en) 2010-06-10
AU6106296A (en) 1996-12-30
BR9608444A (pt) 1999-01-05
PL323300A1 (en) 1998-03-16
SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
JP3561843B2 (ja) 2004-09-02
SK158597A3 (en) 1998-09-09
JP2000169444A (ja) 2000-06-20
IL121621A0 (en) 1998-02-08
ES2131457A1 (es) 1999-07-16
DK125796A (da) 1996-12-19
HK1071131A1 (en) 2005-07-08
SE9903136L (sv) 1999-09-06
US20110218343A1 (en) 2011-09-08
LV11991A (lv) 1998-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292529B6 (cs) Použití neurotropních sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, jako nízkomolekulárních inhibitorů rotamázové aktivity enzymů
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2269514C9 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU742575B2 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AT500192B1 (de) Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
AT500193B1 (de) Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070605