SK158597A3 - Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity - Google Patents

Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity Download PDF

Info

Publication number
SK158597A3
SK158597A3 SK1585-97A SK158597A SK158597A3 SK 158597 A3 SK158597 A3 SK 158597A3 SK 158597 A SK158597 A SK 158597A SK 158597 A3 SK158597 A3 SK 158597A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxylate
propyl
dioxopentyl
dimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK1585-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory S Hamilton
Joseph P Steiner
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/479,436 external-priority patent/US5614547A/en
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
Publication of SK158597A3 publication Critical patent/SK158597A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Riešenie sa týka neurotrofických N-glyoxyl-prolylesterov, ktoré majú afinitu k imunofilínom typu FKBP, ich prípravy a použitia ako inhibítorov enzymatickej aktivity súvisiacej s imunofilínovými proteínmi, najmä však ako inhibítorov peptidylprolyl izomerázovej alebo rotamázovej enzymatickej aktivity.
A ’v*
9’ /
5V W- <ΐ?~
- 1 Malomolekulové inhibítory enzymatickej rotamázovej aktivity
Oblasť techniky
Vynález sa týka neurotrofických zlúčenín, ktoré majú afinitu k imunofilínom typu FKBP, ich prípravy a použitia ako inhibítorov enzymatickej aktivity spojenej s imunofilínovými bielkovinami, najmä ako inhibítorov peptidyl-prolyl izomerázovej alebo rotamázovej enzymatickej aktivity. Táto prihláška je čiastočnou pokračovačou prihláškou U.S. Patent Application Seriál No. 08/479,436, ktorá bola podaná 7. júna 1995.
Doterajší stav techniky
Výraz imunofilín súvisí s početnými bielkovinami, ktoré slúžia ako receptory pre hlavné liečivá s imunosupresívnym pôsobením a to pre cyklosporín A (CsA), FK506 a rapamycín. Známymi skupinami imunofilínov sú cyklofilíny a bielkoviny, ktoré viažu látku FK506, medzi ktoré patrí napr. FKBP. Cyklosporín A sa viaže na cyklofílín, zatiaľ čo FK506 a rapamycín sa viažu na FKPB. Tieto komplexy, pozostávajúce z imunofilínu a príslušnej látky, reagujú s rôznymi vnútrobunkovými signálnymi transdukčnými systémami, najmä v imunitnom a nervovom systéme.
O imunofilínoch je známe, že majú peptidyl-prolyl izomerázovú aktivitu (PPIáza) alebo enzyŕnatickú rotamázovú aktivitu. Zistilo sa, že rotamázová aktivita zohráva úlohu pri katalýze interkonverzie cis- a trans- izoméru imunofilínových bielkovín.
Imunofilíny boli pôvodne objavené a študované v imunitnom tkanive. Spočiatku sa predpokladalo, že inhibícia rotamázovej aktivity imunofilínov vedie k inhibícii proliferácie T-buniek, čo spôsobí imunosupresívny účinok, ktorý vyvolávajú imunosupresívne látky, napr. cyklosporín A, FK506 a rapamycín. Neskoršie štúdium ukázalo, že priama i nepriama inhibícia rotamázovej aktivity nepostačuje na imunosupresívny účinok (Schreiber a spol., Science 1990, 250, 556-559). Naproti tomu sa zdá, že imunosupresia pochádza z tvorby komplexu imunosupresívnych látok s imunofilínmi. Ukázalo sa, že tieto komplexy imunofilínov s látkami interagujú pri ich účinku sternárnymi väzobnými miestami bielkovín (Schreiber a spol., Celí 1991, 66, 807-815). V prípade komplexov FKBP-FK506 a FKBP-CsA sa tieto komplexy látok s imunofilínmi viažu na enzým kalcineurín, čím inhibujú receptorovú signalizáciu Tbuniek, čo napokon vedie k proliferácii T-buniek. Podobne komplex rapamycínu a FKBP interaguje s bielkovinou RAFT1/FRAP a inhibuje signalizáciu z receptora pre IL-2.
J
Zistilo sa, že imunofilíny sú prítomné vo vysokých koncentráciách v centrálnom nervovom systéme. Imunofilíny sa v tomto systéme vyskytujú v 10 až 50-krát vyšších koncentráciách ako v imunitnom systéme. Zdá sa, že v nervovom tkanive imunofilíny ovplyvňujú syntézu oxidu dusnatého a uvoľňovanie neurotransmiterov.
Zistilo sa, že imunosupresíva, ako sú FK506 alebo rapamycín, v pikomolárnych koncentráciách stimulujú vyrastanie neuritov z buniek typu PC 12 a zo senzorických buniek, t.j. z buniek ganglií zadných koreňov miechy (DRGs, Dorsal Root Ganglion Cells) (Lyons a spol. Proc. Natl. Ácad. Sci. USA, 1994, 91, 3191-3195). V experimentoch na zvieratách, na celých organizmoch, sa ukázalo, že FK506 stimuluje regeneráciu nervu po poškodení tvárového nervu a že u zvierat s poškodením sedacieho nervu spôsobuje obnovu funkcie.
S prekvapením sa zistilo, že látky s vysokou afinitou ku FKBP sú účinnými inhibítormi rotamázy a, spôsobujú neurotrofické účinky (Lyons a spol·.). Tieto zistenia poukazujú na možnosť použiť imunosupresíva pri liečbe rôznych periférnych neuropatií a pri zvýšení opätovného rastu neurónov v centrálnom nervovom systéme (CNS). Štúdie ukázali, že neurodegeneratívne ochorenia, napr. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza (ALS), sa môžu vyskytovať ako následok straty alebo zníženej dostupnosti neurotrofických látok špecifických pre príslušnú populáciu nervových buniek ovplyvnených chorobou.
V centrálnom nervovom systéme sa identifikovali viaceré neurotrofické faktory, ktoré ovplyvňujú špecifické populácie nervových buniek. Predpokladá sa napríklad, že Alzheimerova choroba vzniká ako následok zníženia alebo straty nervového rastového faktora (NGF). Vychádzajúc z toho bolo navrhnuté liečiť pacientov s Alžheimerovou chorobu exogénnym nervovým rastovým faktorom alebo inými neurotrofickými bielkovinami, ako je napr. nervový faktor izolovaný z mozgu (BDNF), nervový faktor izolovaný z glie, ciliámy neurotrofický faktor alebo neurotropín-3, aby sa zlepšilo prežívanie degenerujúcich populácií nervových buniek.
Klinické používanie týchto bielkovín u rôznych neurologických chorobných stavov je sťažené problémami s podávaním a s biodostupnosťou veľkých bielkovín určených pre cieľové štruktúry v nervovom systéme. Na rozdiel od tohoto imunosupresívne látky s neurotrofickou účinnosťou sú relatívne malé a majú vynikajúcu biodostupnosť a špecificitu. Ak sa však imunosupresíva podávajú chronicky, majú mnoho potenciálne vážnych nežiaducich účinkov, vrátane nefrotoxicity, ako napr. poškodenie glomerulámej filtrácie a ireverzibilnú intersticiálnu nekrózu (Kopp a spol., 1991, J Am. Soc. Nephrol., 1:162), ďalej vrátane neurologických poškodení, napr. mimovoľný tras, nešpecifickej mozgovej angíny, napr. nelokalizované bolesti hlavy (De Groen a spol., 1987 N. Engl. J. Med. 317:861), alebo cievnej hypertenzie s komplikáciami, ktoré znej vyplývajú (Kahan a spol., 1989 N. Engl. J. Med. 321:1725).
Aby sa predišlo vedľajším účinkom, spojeným s používaním zlúčenín s imunosupresívnym účinkom, predložený vynález poskytuje zlúčeniny bez - imunosupresívneho účinku, ktoré obsahujú FKBP inhibítory rotamázy s malou molekulou, na podporu rastu neurónov ako aj na ich regeneráciu pri rôznych neuropatologických situáciách, v ktorých možno podporiť opravu neurónov vrátane poškodenia periférnych nervov fyzikálnym poškodením alebo chorobným stavom, ako napr. diabetom, fyzikálnym poškodením centrálneho nervového systému (miecha a mozog), poškodením mozgu súvisiacim s náhlou mozgovou príhodou alebo na liečbu neurologických porúch súvisiacich s neurodegeneráciou vrátane Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby a amyotrofickej laterálnej sklerózy.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka triedy zlúčenín s neurotrofickým účinkom, ktoré majú afinitu k imunofilínom typu FKBP. Väzbou na bielkovinu neurotrofické zlúčeniny sú účinnými inhibítormi enzymatickej aktivity spojenej s imunofilínovými bielkovinami, najmä rotamázovej enzymatickej aktivity, čím stimulujú regeneráciu a vyrastanie neurónov. Kľúčovým znakom zlúčenín podľa predloženého vynálezu je skutočnosť, že okrem ich neurotrofickej účinnosti tieto nemajú žiadnu signifikantnú imunosupresívnu aktivitu.
Výhodným riešením tohto vynálezu je neurotrofická zlúčenina vzorca
R1 je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej C1-C9 priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec
- 4 alebo alkenylovú skupinu voliteľne substituovanú s C3-C8 cykloalkylom, C3 alebo C5 cykloalkylom, C5-C7 cykloalkenylom, Ari, pričom uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny môžu byť ľubovoľne substituované C1-C4 alkylom, C1-C4 alkenylom alebo hydroxylom, kde Αιτ je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 1-naftyl, 2naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl. 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3-, 4pyridyl a fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-Có priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
X je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyslík, síru, metylén (CH2) alebo H2;
Y je vybraný zo skupiny zahrnujúcej kyslík alebo NR2, kde R2 je vodík alebo Cj-Cô alkyl; a
Z je vybrané zo skupiny zahrnujúcej C2-C6 priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-C8 cykloalkyl, cykloalkyl spojený Ci-Có priamym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, a Aľ2, kde At2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl a fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-Cô priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
Z môže tiež byť zvyšok
CH•R
R kde R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený Ci-Cs alkyl, ľubovoľne substituovaný C3-C8 cykloalkylom, alebo Ari, ako je definovaný vyššie, a nesubstituovaný Αη;
5 5
X je O alebo NR , kde R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C3-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl;
R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, benzyl, C1-C5 priamy alebo rozvetvený
- 5 alkyl alebo alkenyl a C1-C5 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, substituovaný fenylom;
alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo hydráty.
Iným výhodným riešením podľa tohto vynálezu je neurotrofická zlúčenina vzorca
kde R1 je C1-C9 priama alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina voliteľne substituovaná C3-C8 cykloalkylom, C3 alebo C5 cykloalkylom, C5-C7 cykloalkenylom, alebo Αη, pričom uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny môžu byť ľubovoľne substituované C1-C4 alkylom, C1-C4 alkenylom alebo hydroxylom, a kde Αη je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, C[Cô priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
« Zje C2-Ce priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-C8 cykloalkyl, cykloalkyl spojený Cj-Cô priamym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, alebo Ar2, kde Ar2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl a fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-Cô priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo hydráty.
Ďalším preferovaným riešením tohoto vynálezu je neurotropická zlúčenina, ktorá má afinitu k imunofilínom typu FKJBP, ktoré inhibujú aktivitu rotamázy imunofilínu.
- 6 Ďalším výhodným riešením predloženého vynálezu je spôsob liečenia neurologickej poruchy u živočícha, ktorý spočíva v podávaní účinného množstva zlúčeniny, ktorá má afinitu k imunofilínom typu FKBP, ktoré inhibujú rotamázovú aktivitu imunofilínu.
Iným preferovaným riešením podľa vynálezu je spôsob podporovania regenerácie a rastu neurónov u cicavcov, ktorý spočíva v podávaní účinného množstva neurotrofickej zlúčeniny, ktorá má afinitu k imunofilínom typu FKBP, inhibujúcim rotamázovú aktivitu imunofilínu, cicavcovi.
Ešte ďalším preferovaným riešením vynálezu je spôsob prevencie neurodegenerácie u živočícha, ktorý spočíva v podávaní živočíchovi účinného množstva neurotrofickej zlúčeniny, ktorá má afinitu k imunofilínom typu FKBP, ktoré inhibujú rotamázovú aktivitu imunofilínu.
Ešte iným výhodným riešením je neurotrofická zlúčenina N-glyoxylprolyl ester vzorca
kde R1 je C1-C5 priama alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina voliteľne substituovaná C3 až Cô cykloalkylom alebo Αη, kde Αη je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 2-furyl, 2-tienyl alebo fenyl;
X je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyslík a síru;
Y je kyslík; a
Z je priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-C6 cykloalkyl, Ar2, kde Ar2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík C1-C4 alkoxy skupinu.
Obzvlášť výhodné neurotrofické N-glyoxylprolyl esterové zlúčeniny podľa vyššie uvedeného vzorca sú vybrané zo skupiny, obsahujúcej:
3-(2,5-dimetoxyfenyl)-l-propyl (2S)-1-(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
-(2,5 -dimetoxyfenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl (2 S)-1-(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2- 7 pyrolidínkarboxylát,
2- (3,4,5 -trimetoxyfenyl)-1 -etyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3- (3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(2-pyridy 1)-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(4-pyridy 1)-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-/-butyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexyletyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-1-(2-cyklohexyletyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát
3-(3 -pyridyl)-1 -propyl (2S)-1 -(2-í-butyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-1 -propyl (2S)-1-(3,3-diemtyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(3-pyridyl)-l -propyl (2S)-N-[(2-tienyl)glyoxyl]-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát a
3.3- difenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát.
Prehľad obrázkov
Vynález je bližšie objasnený pomocou priložených obrázkov, kde
Obrázok 1 je mikrofotografiou kuracieho ganglia zadného koreňa miechy ošetreného rôznymi koncentráciami zlúčeniny príkladu 17. Obrázok 1 ukazuje, že zlúčenina príkladu 17 podľa predloženého vynálezu účinne podporuje vyrastanie neuritov v senzorických neurónových kultúrach. Explantáty kultúr ganglií dorzálnych koreňov miechy (DRG), izolovaných z kurčacích embryí starých 9-10 dní, sa spracovali s rozličnými koncentráciami zlúčeniny z príkladu 17, ako je uvedené. Po štyridsiatich ôsmich hodinách sa kvantifikoval počet explantátov neuritov s dĺžkou väčšou ako jeden DRG. Počet neuritov exprimovaných v nespracovaných (neošetrených) DRGs sa odčítal od počtu neuritov vo vzorkách, ošetrených podľa príkladu 17, aby sa získalo špecifické vyrastanie neuritov závislé od príkladu 17. Sú znázornené mikrografy DRGs ošetrených podľa príkladu 17, ako aj vyrastanie neuritov v závislosti od dávky, vyvolané príkladom
17.
Obrázok 2 je grafom predstavujúcim kvantifikáciu vyrastania neuritov v kuracích
- 8 gangliách zadného koreňa miechy ošetrených rozmanitými koncentráciami podľa príkladu 17. Obrázok 2 ukazuje, že zlúčenina príkladu 17 podľa predloženého vynálezu účinne podporuje vyrastanie neuritov v senzorických neurónových kultúrach. Explantáty kultúr izolovaných z ganglií dorzálnych koreňov miechy (DRG) z kurčacích embryí, starých 9-10 dní, sa spracovali s rozličnými koncentráciami zlúčeniny z príkladu 17, ako je uvedené. Po štyridsiatich ôsmich hodinách sa kvantifikoval počet neuritov s dĺžkou väčšou ako jeden DRG explantát. Počet neuritov exprimovaných v neošetrených DRGs sa odčítal od počtu neuritov vo vzorkách, ošetrených podľa príkladu 17, pričom sa získalo špecifické vyrastanie neuritov závislé od príkladu 17. Je uvedené vyrastanie neuritov v závislosti od dávky, vyvolané príkladom 17.
Obrázok 3 je mikrofotografiou potkaních sedacích nervov. Obrázok 3 ukazuje, že zlúčenina príkladu 1 predloženého vynálezu podporuje neuronálnu regeneráciu nasledujúcej lézie sedacieho nervu. Sedacie nervy 150g samčích potkanov SpragueDawley sa rozdrvili na úrovni bedier. Zlúčenina príkladu 1 (30 mg/kg s.c.), neúčinná zložka (30 mg/kg s.c.) respektíve vehikulum v lipidoch sa podávali raz denne počas 21 dní. Zvieratá sa usmrtili, sedacie nervy sa odstránili a odobrali sa 2mm nervové segmenty distálne od miesta rozdrvenia a zafarbili sa striebrom podľa Holmesa (na kvantifikovanie počtu axónov) a Luxolovou rýchlou modrou (Luxol fast blue) (na kvantifkovanie stupňa remyelinizácie). Mikrografy ukazujú rezy sedacieho nervu simulovane operovaných potkanov, zvierat s léziami ošetrenými vehikulom, príkladom 1 a ošetrených neúčinnou látkou (slepý pokus) pri 63Ox zväčšení, po štyri zvieratá v skupine.
Obrázok 4 zobrazuje väzbu [3H]-CFT na pg membránového proteínu z priečne pruhovaného telieska. Obrázok 4 ukazuje, že neuroirnunofílínové ligandy predloženého vynálezu podporujú zotavenie dopamínových neurónov, nasledujúce po ošetrení myší MPTP. CD1 myši (25 g) sa denne ošetrovali 30 mg/kg MPTP (i.p.) počas 5 dní. Zvieratá sa taktiež denne ošetrovali s olejovým vehikulom, príkladom 1 (100 mg/kg s.c.) alebo príkladom 17 (40, 20, 10 mg/kg s.c., ako je uvedené), súčasne s MPTP a pokračovalo sa ďalších 5 dní. Po osemnástich dňoch sa myši usmrtili, prúžkované telieska z piatich zvierat sa zhromaždili a spracovali na premytý membránový preparát. Väzba [3H]-CFT na tieto prúžkované membránové preparáty rôznych skupín sa kvantifikovala, aby sa stanovili hladiny prenášača dopamínu na životaschopné nervové zakončenia. Väzba v prítomnosti 10 μΜ neznačeného CFT poskytla odhad nešpecifickej väzby, ktorá sa odpočítala od totálnej väzby na kvantitatívne špecifikovanú [3H]-CFT väzbu. Viazanie
- 9 sa normalizovalo obsahom proteínu membrán prúžkovaného telieska z každej pokusnej skupiny. Koronárne a sagitálne mozgové rezy zo zvierat, ošetrených MPTP a liečivom, sa zafarbili s antityrozínhydroxylázou (TH) Ig kvôli kvantifikácii prúžkovaného telieska, mediálnych axónových vlákien (zväzkov) predného mozgu a hladín čiernej hmoty TH, ktorá je indikátorom dopaminergickej funkcie neurónov.
Obrázok 5 je stĺpcovým diagramom vyneseného [3H]-CFT pre 200 pg membránového proteínu. Obrázok 5 ukazuje, že ligandy pre neuroimunofilín podľa predloženého vynálezu podporujú zotavenie dopamínových neurónov, nasledujúce po ošetrení myší MPTP podľa postupu opísaného na obrázku 4.
Obrázok 6 je mikrofotografiou, 630x zväčšenou, koronárnych a sagitálnych mozgových rezov. Obrázok 6 znázorňuje mikroskopické preparáty mozgu zvierat ošetrených MPTP a zlúčeninou, zafarbené antityrozínhydroxylázou (TH) Ig kvôli kvantifikácii hladín prúžkovaného telieska TH, ktoré je indikátorom dopaminergickej funkčnosti neurónov.
Obrázok 7 je mikrofotografiou, 50x zväčšenou, koronárnych a sagitálnych mozgových rezov. Obrázok 7 znázorňuje mikroskopické preparáty mozgu zvierat ošetrených MPTP a zlúčeninou, zafarbené antityrozínhydroxylázou (TH) Ig kvôli kvantifikácii hladín čiernej hmoty TH, ktorá je indikátorom dopaminergickej funkčnosti neurónov.
Obrázok 8 je mikrofotografiou, pri 40-násobnom zväčšení, koronárnych a sagitálnych mozgových rezov. Obrázok 8 ukazuje mikroskopické preparáty mozgu zvierat ošetrených MPTP a zlúčeninou, zafarbené antityrozínhydroxylázou (TH) Ig kvôli kvantifikácii mediálnych axónových vlákien (zväzkov) predného TH, ktorá je indikátorom dopaminergickej funkčnosti neurónov.
Podrobný opis vynálezu
Neurotrofické zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú relatívne malými molekulami vo vzťahu k iným známym zlúčeninám, ktoré viažu imunofilíny typu FKBP, ako sú rapamycín, FK506 a cyklosporín.
Neurotrofické zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú afinitu k proteínom viažucim FK506, ako napríklad FKBP-12. Zistilo sa, že keď sa neurotrofické látky podľa tohoto vynálezu viažu na FKBP, neočakávane inhibujú prolyl- peptidyl cis-trans izomerázovú aktivitu alebo rotamázovú aktivitu väzobnej bielkoviny a stimulujú rast neuritov, pričom
- 10 nemajú imunosupresívny účinok.
Vynález sa týka najmä skupiny neurotrofických zlúčenín, ktoré sú zastúpené všeobecným vzorcom
kde R1 je C1-C9 priama alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina voliteľne substituovaná C3-C8 cykloalkylom, C3 alebo C5 cykloalkylom, C5-C7 cykloalkenylom, alebo Ari, pričom uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny môžu byť ľubovoľne substituované C1-C4 alkylom, C1-C4 alkenylom alebo hydroxylom, a kde Αη je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, CiCô priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
X je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyslík, síru, metylén (CH2) alebo H2;
Y je vybraný zo skupiny zahrnujúcej kyslík alebo NR2, kde R2 je vodík alebo Ci-C6 alkyl; a
Zje C2-C6 priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Ari, ako je definovaný vyššie, C3-C8 cykloalkyl, cykloalkyl spojený Ci-Cé priamym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, alebo Ar2, kde Ar2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl a fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-Có priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
Z môže tiež byť zvyšok
-CH o
— X2-R4 kde R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený Ci-Cg alkyl, ľubovoľne substituovaný C3-C8 cykloalkylom, alebo An, ako je definovaný vyššie, a nesubstituovaný Αη;
X2 je O alebo NR5, kde R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C3-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl;
R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, benzyl, C1-C5 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl a C1-C5 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, substituovaný fenylom;
alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo hydráty.
Výhodné zlúčeniny majú nasledujúci všeobecný vzorec II
kde R1 je C1-C9 priama alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina voliteľne substituovaná C3-C8 cykloalkylom, C3 alebo C5 cykloalkylom, C5-C7 cykloalkenylom, alebo Αη, pričom uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny môžu byť ľubovoľne substituované C1-C4 alkylom, C1-C4 alkenylom alebo hydroxylom, a kde Αη je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, CjCô priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
Zje C2-C6 priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový
- 12 reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-C8 cykloalkyl, cykloalkyl spojený C|-Cô priamym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, alebo Ar2, kde Ar2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl. 2-, 3alebo 4-pyridyl a fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Cj-Cé priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo hydráty.
Preferované neurotrofické N-glyoxyl prolylestery majú vzorec
kde R1 je C1-C5 priama alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina voliteľne substituovaná C3 až Có cykloalkylom alebo Αη, kde Αη je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 2-furyl, 2-tienyl alebo fenyl;
X je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyslík a síru;
Y je kyslík; a
Z je priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-C6 cykloalkyl, Ar2, kde Ar2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jedného až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík C1-C4 alkoxy skupinu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, buď ako enantioméry alebo diastereoizoméry. Stereochemicky v polohe 1 (vzorec 1) je R alebo S, výhodne S. Do rozsahu vynálezu sú zahrnuté enantioméry, racemická forma a diastereoizomérne zmesi. Enantioméry aj diastereoizoméry sa dajú oddeliť metódami, ktoré sú odborníkom v odbore známe.
Je známe, že imunofilíny, ako napr. ako FKBP, prednostne rozpoznávajú peptidové
- 13 substráty obsahujúce Xaa-Pro-Yaa motívy, kde Xaa a Yaa sú lipofilné aminokyselinové zvyšky (Schreiber et al. 1990: J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison a Stein, 1990: Biochemistry, 29, 3813-3816). Teda modifikované prolyl peptidomimetické zlúčeniny nesúce lipofilné substituenty sa majú viazať s vysokou afinitou na aktívne miesto hydrofóbneho jadra FKBP a inhibovať jeho rotamázovú aktivitu.
Výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu obsahujú R1' skupiny, ktoré nie sú stereochemicky priestorovo náročné (objemné) pri porovnaní so známou formou a veľkosťou aktívneho miesta hydrofóbneho jadra FKBP. Teda, široko a/alebo vysoko substituované R1 skupiny by sa mali viazať s nižšou afinitou na aktívne miesto FKBP.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú:
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3,3 -difenyl-1 -prop-2-(E)-enyl (2 S) -1 -(3,3 -diemtyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2pyroli-dínkarboxylát,
3-(4,5-metyléndioxyfenyl)-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
-(4,5-metyléndioxyfenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl (2S)-1 -(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-cyklohexyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, (1 R)-1,3 -difenyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -[ 1,2-dioxo-2-(2-furanyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -[ 1,2-dioxo-2-(2-tienyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-[l,2-dioxo-2-(2-tiazolyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -[ 1,2-dioxo-2-(2-fenyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(2,5-dimetoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
- 14 3-(2,5-dimetoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarboxylát,
2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)-l-etyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopenty l)-2-pyrolidínkarboxylát,
3- (3-pyridyl)-1-propyl (2S)-l-(3.3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(2-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(4-pyridyl)-l -propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1-propyl (2S)-l-(2-f-butyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexyletyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
-(3 -pyridy 1)-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexyletyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát
3-(3 -pyridyl)-1 -propyl (2S)-1 -(2-z-butyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-1-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxy lát, 3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-N-[(2-tienyl)glyoxyl]-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-diemtyl-1,2-dioxobutyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát.
Obzvlášť výhodné neurotrofické N-glyoxyl prolylestery sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
3-(2,5-dimetoxyfenyl)-1 -propyl (2 S)-1 -(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(2,5-dimetoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarboxylát,
2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)-l-etyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3- (3-pyridyl)-1-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(2-pyridyl)-1-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-Z-butyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexyletyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(3 -pyridyl)-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexyletyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát
- 15 3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-/-butyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-N-[(2-tienyl)glyoxyl]-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-1 -propyl (2S)-1 -cyklohexylglyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3.3- difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu b}!’ použité vo forme solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín a zásad. Medzi týmito kyslými soľami môžu byť octan, adipan, alginan, aspartan, benzoan, benzénsulfónan, bísulfát butyran, citran, gáforan, gáforsulfónan, cyklopentanopropionan, diglukonan, dodecylsulfát, etanosulfónan, fumaran, glukoheptanoan, glycerofosfát, hernisulfoheptanoan, hexanoan, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hyroxyetanosulfónan, laktan, malean, metanosulfónan, 2-naftalénsulfónan, nikotinan, oxalát, pamoan, pektinan, propionan, sukcinan, tartarát, tiokyanan, tosylan, a undekanoan. Medzi bázickými soľami môžu byť amóniové soli, soli alkalických kovov, napr. sodné a draselné soli, soli alkalických zemín. napr. vápenaté a horečnaté soli, solí s organickými zásadami, napr. dicyklohexylamínové soli, N-metyl-D-glukamín, soli s aminokyselinami, napr. s arginínom, lyzínom atď. Okrem toho skupiny, ktoré obsahujú bázický dusík, sa dajú kvartemizovať látkami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, napr. metyl, etyl, propyl a butyl chlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, napr. decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, napr. benzyl a fenetyl bromidy a ďalšie. Takto sa získajú produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji.
Neurotrofické zlúčeniny podľa tohoto vynálezu možno pravidelne podávať pacientovi, ktorý sa lieči na neurologické poruchy, alebo pre iné dôvody, v ktorých je potrebné stimulovať neuronálnu regeneráciu a rast, ako napr. pri rôznych periférnych neuropatických a neurologických poruchách, ktoré majú vzťah k neurodegenerácii. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať popri ľuďoch aj iným cicavcom na liečbu rôznych neurologických porúch, aké sa vyskytujú u cicavcov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinnými inhibítormi rotamázovej aktivity a majú vynikajúci stupeň neurotrofickej aktivity. Táto účinnosť je využiteľná na stimuláciu poškodených neurónov, na podporu neuronálnej regenerácie, na prevenciu
- 16 neurodegenerácie a pri liečbe niektorých neurologických porúch o ktorých je známe, že sú spojené s neuronálnou degeneráciou a s periférnymi neuropatiami. Takýmito neurologickými poruchami, ktoré sa dajú liečiť, sú, ale neobmedzujú sa iba na ne, neuralgia trojklanného nervu, glosofaryngálna neuralgia, Bellova paralýza (Belľs Palsy), myasténia gravis, muskuláma dystrofia, amyotrofická laterálna skleróza, progresívna muskulárna atrofia, progresívna bulbáma vrodená muskuláma atrofía, syndróm prietrže, ruptúra alebo prolaps medzistavcovej platničky, cervikálna spondylóza, poruchy plexov, syndrómy porušenia hrudného výstupu (thoracic outlet destruction syndromes), periférne neuropatie, napr. neuropatie, ktoré sú spôsobené olovom, dapsónom, kliešťom, porfýriou alebo syndrómom Guillan-Barré, Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou.
Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sa dajú na tieto účely podávať perorálne, parenterálne, inhalačnými rozprašovačmi, miestne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovateľného rezervoára vo farmaceutických prípravkoch obsahujúcich bežné netoxické, farmaceutický vhodné nosiče, adjuvanciá alebo vehikulá. Termín parenterálny, ako sa používa tu, zahŕňa podkožné, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikuláme, intrastemálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky.
Aby komplex látky s imunofilínom bol terapeuticky účinný so zameraním na centrálny nervový systém, mal by po periférnom podaní ľahko prenikať cez hematoencefalickú bariéru. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré nemôžu prenikať cez hematoencefalickú bariéru, môžu byť efektívne podávané intraventrikulárnou cestou.
Farmaceutické zmesi môžu byť vo forme sterilných injikovateľných preparátov, napr. ako sterilné injikovateľné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa dajú upravovať známymi technikami pomocou vhodných dispergujúcich alebo zmáčavých látok a suspendujúcich látok. Týmito sterilnými injikovateľnými preparátmi môžu byť aj sterilné injikovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napr. roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré možno použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce médiá sa bežne používajú sterilné, stabilizované oleje. Na toto je možné použiť akýkoľvek jemný stabilizovaný olej vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Pri príprave injikovateľných preparátov nájdu využitie aj mastné kyseliny, napr. kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, olivový olej alebo kastorový olej, najmä však ich polyoxyetylované verzie. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať aj alkoholické rozpúšťadlá alebo disperzíva s dlhým reťazcom.
Zlúčeniny môžu byť podávané perorálne, napríklad vo forme kapsúl alebo tabliet, alebo ako vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade tabliet určených na perorálne podávanie sa bežne používajú ako nosiče napr. laktóza alebo kukuričný škrob. Bežne sa používajú aj lubrikanty, napr. stearan horečnatý. Na perorálne podávanie vo forme kapsúl možno medzi vhodnými riedidlami uviesť laktózu a sušený kukuričný škrob. Ak sa na perorálne podávanie vyžadujú vodné suspenzie, aktívna zložka sa kombinuje s emulzifíkátormi a suspendujúcimi látkami. Ak je potrebné, je možné pridať aj sladidlá, prípadne dochucujúce alebo prifarbujúce látky.
Látky podľa tohto vynálezu je možné podávať aj vo forme čapíkov určených na podávanie liečiv do konečníka. Tieto liekové formy sa dajú pripraviť zmiešaním látky s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou (excipientom), ktorá je pri izbovej teplote tuhá, ale je tekutá pri teplote konečníka a preto sa v konečníku rozpustí a tak látku uvoľní. Takýmito materiálmi sú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné podávať aj topicky, najmä ak podmienky vyžadujúce liečbu zasahujú oblasti alebo orgány, ktoré sú ľahko prístupné na miestnu aplikáciu vrátane neurologických porúch oka, kože, alebo dolného zažívacieho traktu. Vhodné aplikačné formy na miestu aplikáciu sa dajú jednoducho pripraviť pre každú túto oblasť.
Na aplikáciu do oka sa dajú zlúčeniny pripraviť vo forme mikronizovaných suspenzií v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH, alebo ešte vhodnejšie ako roztoky v izotonickom soľnom roztoku s upraveným pH s konzervačnou látkou, napr. chloridom benzylalkónia, alebo bez, neho. Ako alternatívu na použitie v oftalmológii možno látky upraviť do masti, napr. vo vazelíne.
Na miestnu aplikáciu látok na kožu sa dá pripraviť masť, obsahujúca látku suspendovanú alebo rozpustenú vo vhodnom masťovom základe, napr. zmes s jednou alebo viacerými z týchto látok - minerálny olej, tekutý parafín, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénová zlúčenina, emulzifikačný vosk a voda. Alternatívne, látky možno upravovať do vhodného lócia alebo krému, ktorý obsahuje aktívnu látku suspendovanú alebo rozpustenú napr. v zmesi jednej alebo viacerých z týchto látok - minerálny olej, sorbitan monostearan, polysorban 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylakohol a voda.
- 18 Miestna aplikácia v dolnej časti zažívacieho traktu sa dá zaistiť liekovou formou v podobe rektálnych čapíkov (viď vyššie) alebo v liekovej forme vhodnej na podávanie klystírom.
Na liečbu spomenutých stavov sú vhodné dávky v rozsahu od približne 0,1 mg do približne 10.000 mg účinnej látky, pričom odporúčané dávky sú približne 0,1 mg až 1.000 mg. Množstvo účinnej látky, ktoré možno kombinovať s nosičovými materiálmi na získanie jednoduchej aplikačnej formy, sa bude meniť v závislosti od jedinca, ktorý je liečený a od príslušného spôsobu podávania. Je však zrejmé, že špecifická dávka pre akéhokoľvek pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, vrátane účinnosti špecifickej látky, ktorá sa podáva, od veku pacienta, jeho telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, diéty, času podávania, stupňa exkrécie, kombinácie látok, od stupňa príslušného onemocnenia, ktoré sa lieči a od liekovej formy, ktorá sa používa.
Látky sa dajú podávať spolu s inými neurotroflckými látkami, napr. s neurotrofickým rastovým faktorom (NGF), rastovým faktorom izolovaným z glie, ciliámym neurotrofickým faktorom a neurotropínom-3. Dávka iných neurotrofických látok bude závisieť od faktorov, ktoré boli spomínané vyššie a od neurotrofickej účinnosti tejto kombinácie látok.
Metódy a postupy
Inhibícia peptidyl-prolyl izomerázovej (rotamázovej) aktivity zlúčenín podľa vynálezu môže byť vyhodnotená známymi spôsobmi, opísanými v literatúre (Harding, M.W. et ah: Náture 341, 758-760 (1989); Holt et al.: J. Am. Chem. Soc. 115, 99239938). Tieto hodnoty sú získané ako zrejmé Kj a sú uvedené v tabuľke I. Sledovala sa cis-trans izomerácia alanín-prolínovej väzby v modelovom substráte, N-sukcinyl-AlaAla-Pro-Phe-p-nitroanilide, spektrofotometricky v chymotrypsínovom väzbovom teste, ktorý uvoľňuje para-nitroanilid z trcins formy substrátu. Je stanovená inhibícia tejto reakcie, vyvolaná pridávaním rozličných koncentrácií inhibítora a údaj je analyzovaný ako zmena v prvom rade rýchlostnej konštanty ako funkcie koncentrácie inhibítora na získanie zrejmých K, hodnôt.
Do plastickej kyvety sa dalo 950 ml ľadovo studeného testovaného tlmivého roztoku (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCI), 10 ml FKBP (2.5 mM v 10 mM TrisC1 pH 7.5, 100 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol), 25 ml chymotrypsínu (50 mg/ml v 1 mM
- 19 HC1) a 10 ml testovanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide v rôznych koncentráciách. Reakcia sa iniciovala pridaním 5 ml substrátu (N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-pnitroanilid, 5 mg/ml v 2,35 mM LiCl v trifluóretanole).
Sledovala sa absorbancia pri 390 nm v závislosti od času počas 90 sekúnd s použitím spektrofotometra a rýchlostné konštanty sa určili z absorbancie v porovnaní s časovými údajmi.
Údaje o týchto experimentoch sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Číslo R R Kj
1 1,1-dimetylpropyl 3-fenylpropyl 42
2 dtto 3-fenylprop-2-(E)-enyl 125
3 dtto 3-(3,4,5 -trimetoxy fény 1 jpropyl 200
4 dtto 3 -(3,4,5-trimetoxyfenyl)prop-2-(E)-enyl 65
5 dtto 3-(4,5-metyléndioxy)fenylpropyl 170
6 dtto 3-(4,5-metyléndioxy)fenylprop-2-(E)-enyl 160
7 dtto 3 -cyklohexylpropyl 200
8 dtto 3-cyklohexylprop-2-(E)-enyl 600
9 dtto (1 R)-1,3 -difenyl-1 -propyl 52
10 2-furanyl 3-fenylpropyl 4000
11 2-tienyl dtto 92
12 2-tiazolyl dtto 100
13 fenyl dtto 1970
14 1,1-dimetylpropyl 3 -(2,5-dimetoxy)fenylpropyl 250
15 dtto 3-(2,5-dimetoxy)fenylprop-2-(E)-enyl 450
16 dtto 2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)etyl 120
17 dtto 3-(3-pyridyl)propyl 5
18 dtto 3 -(2-pyridyl)propyl 195
19 dtto 3-(4-pyridyl)propyl 23
20 cyklohexyl 3-fenylpropyl 82
21 terc-butyl dtto 95
22 cyklohexyletyl dtto 1025
23 cyklohexyletyl 3-(3-pyridyl)propyl 1400
24 terc-butyl 3 -(3 -pyr idy l)propyl 3
25 1,1-dimetylpropyl 3,3-difenylpropyl 5
26 cyklohexyl 3-(3-pyridyl)propyl 9
27 2-tienyl 3-(3-pyridyl)propyl 1000
28 terc-butyl 3 -(3 -pyridyljpropyl 5
29 cyklohexyl dtto 20
30 2-tienyl dtto 150
V cicavčích bunkách FKBP-12 tvorí komplex s inozitol trifosfátovým receptorom (IP3R) a receptorom ryanodinu (RyR). Očakáva sa, že neurotrofické zlúčeniny podľa tohto vynálezu oddeľujú FKBP-12 z týchto komplexných zlúčenín vyvolávajúc vápnikový kanálik kvôli „priepustnosti“ (Cameron et al., 1995). Toky vápnika sú obsiahnuté v neuritových predĺženiach, takže IP3R receptor a ryanodinový receptor by sa mohli podieľať na neurotrofických účinkoch liečiv. Pretože liečivá sa viažu na to isté miesto ako FKBP-12 na IP3R receptor, dá sa predpokladať, že liečivá vytlačia kanáliky z FKBP-12.
Kultúra ganglií zadných koreňov miechy kurčiat a rast neuritov
Gangliá zadných koreňov miechy (DRGs) sa vypreparovali z kurčacích embryí na desiaty deň tehotenstva. Explantáty celých ganglií sa kultivovali v 12 jamkových mikrotitračných platniach, pokrytých tenkou vrstvou, v médiu Liebowitz L15 s vysokým obsahom glukózy, obohatenom 2 mM glutamínu a 10% fetálnym teľacím sérom a taktiež obsahujúcom 10 μΜ cytozín β-D-arabinofuranozidu (Ara C) pri 37 °C v prostredí obsahujúcom 5 % CO2. Po dvadsiatichštyroch hodinách sa DRGs spracovali s rozličnými koncentráciami nervového rastového faktora, ligandami imunofilínu alebo kombináciou NFG plus liečivá. Štyridsaťosem hodín po ošetrení liečivom sa gangliá zobrazili s fázovým kontrastom alebo Hofmanovým modulačným kontrastom s Zeiss Axiovert invertným mikroskopom. Urobili sa mikrofotografie explantátov a nárast neuritov sa kvantifikoval. Neurity dlhšie ako priemer DRG sa počítali ako pozitívne, s
- 21 celkovým počtom neuritov vypočítaných zo všetkých experimentálnych podmienok. V jamke boli kultivované tri až štyri gangliá (DRGs) a každé testovanie sa urobilo dvakrát.
Údaje z týchto experimentov sú uvedené v tabuľke II. Reprezentatívne mikrofotografie pre príklad 17 sú zobrazené na obr.l; krivka, zodpovedajúca dávke pre tento príklad, je na obr.2,
Tabuľka II
Nárast neuritu v kurčacom DRG
Príklad č. ED50, nárast neuritu, nM
1 53
2 105
3 149
4 190
5 10
6 75
10 0,46
11 0,015
14 2
15 0,8
16 0,015
17 0,05
18 30
19 6
20 0,13
21 0,025
22 0,66
23 1100
24 0,014
25 0,50
26 2
27 500
28 0,50
29 10
30 100
- 22 Axotómia sedacieho nervu
Anestezovaným potkanom kmeňa Sprague-Dawley, samcom starým 6 týždňov, sa na úrovni bedrovej kosti vypreparovali sedacie nervy a peánom sa rozdrvili. Študované látky alebo vehikulá sa im podávali podkožné tesne pred operáciou a potom denne počas nasledujúcich 18 dní. Na kvantifikovanie počtu axónov sa rezy sedacieho nervu farbili striebrom podľa Holmesa a na kvantifkovanie stupňa myelinizácie sa rezy farbili Luxolovou rýchlou modrou (Luxol fast blue). O osemnásť dní po lézii sa u zvierat, ktorým sa podalo vehikulum, pozorovalo signífikantné zníženie počtu axónov (50% zníženie v porovnaní s nepoškodenou kontrolou) a zníženie stupňa myelinizácie (90% zníženie v porovnaní s nepoškodenou kontrolou).
Podanie zlúčeniny príkladu 1 (30 mg/kg s.c.) tesne pred spôsobením lézie a počas 18 nasledujúcich dní spôsobilo signifikantnú regeneráciu počtu axónov (5% zníženie u uvedených látok v porovnaní s nepoškodenou kontrolou) i stupňa myelinizácie (50% zníženie u týchto látok pri porovnaní s kontrolami), ak sa údaje porovnali so zvieratami, ktorým sa podalo iba vehikulum. Signifikantná účinnosť príkladu 1 sa zhoduje s ich výraznou účinnosťou pri inhibovaní rotamázovej aktivity a pri stimulácii vyrastania neuritov v kurčacích gangliách zadných koreňov miechy (DRGs). Tieto výsledky sa uvádzajú na obrázku 3. „Sham“ (slepé) označuje kontrolné zvieratá, ktorým sa podalo vehikulum, ale ktorým sa nespôsobila lézia; „Vehikulum“ označuje zvieratá, ktorým sa spôsobila lézia a ktorým sa podalo iba vehikulum (t.j. žiadna látka). Príklad 1 ukazuje zreteľnú podobnosť so „sham“ ošetrenými zvieratami, čo demonštruje silné neuroregeneratívne pôsobenie týchto látok in vivo. Inaktívna je zlúčenina, ktorá je inaktívna ako FKBP-12 inhibítor. Zvieratá, ošetrené touto zlúčeninou, sa podobali zvieratám, ktorým sa spôsobila lézia a podalo sa im iba vehikulum, porovnateľne s neurodegeneratívnymi výsledkami pozorovanými pri príklade 1, ktoré boli spôsobené priamo inliibíciou FKBP-12. Tieto údaje sú kvantifikované v Tabuľke III.
Tabuľka III
Spôsob liečby Počet axónov (% kontroly) Úroveň myelinizácie
Slepý pokus Lézia: 100 100
+ vehikulum (s.c.) 50 10
+ príklad 1 (30 mg/kg s.c.) 100 50
+ inaktívna (30 mg/kg s.c.) 25 24
- 23 MPTP model Parkinsonovej choroby u myší
MPTP poškodzujúci dopaminergické neuróny u myší sa použil ako zvierací model Parkinsonovej choroby. Štvortýždňovým samcom CD1 bielych myší sa i.p. dávkovalo 30 mg/kg MPTP počas 5 dní. Podávala sa buď zlúčenina príkladu 17 (10-40 mg/kg) alebo vehikulum, subkutánne spolu s MPTP počas 5 dní, ako aj počas ďalších 5 dní nasledujúcich po zastavení podávania MPTP. Po 18 dňoch po podávaní MPTP sa zvieratá usmrtili a prúžkované telieska sa rozkrájali a zhomogenizovali. [3H]-CFT, rádioligand dopamínového prenášača, sa naviazal na membrány týchto prúžkovaných teliesok, aby sa kvantifikovala hladina prenášača dopamínu (DAT) po lézii a ošetrení látkou. Imunofarbenie sa uskutočnilo na koronálnych a sagitálnych mozgových rezoch s použitím antityrozínhydroxylázy Ig kvôli kvantifikácii prežitých a uzdravených dopaminergických neurónov. U zvierat ošetrených s MPTP a vehikulom bola pozorovaná podstatná strata funkčných dopaminergických neurónov pri porovnaní so zvieratami, ktorým sa neurobila lézia. Zvieratá s léziou, ktorým sa podala zlúčenina príkladu 17, preukázali takmer kvantitatívne uzdravenie TH-farbených dopaminergických neurónov.
Obrázky 4 a 5 ukazujú hodnoty v DAT hladinách, pričom obrázky 6 až 8 sú mikrofotografiami zobrazujúcimi regeneratívne účinky príkladu 17 v tomto modeli. Obrázok 4 demonštruje signifikantné zotavenie funkčných dopaminergických terminálov, stanovené viazaním [3H]-CFT, vo vzťahu k zvieratám, ktoré dostali MPTP ale nie Guilfordove zlúčeniny. Obrázok 5 ukazuje tieto údaje vo forme stĺpcového grafu. Vidno, že zvieratá, ktoré dostali 40 mg/kg príkladu 17 k MPTP preukázali viac ako 90% zotavenie [ H]-CFT väzby. Ako ukazujú obrázky 6 až 8, imunozafarbenie pre tyrozínhydroxylázu (marker životaschopných dopaminergických neurónov) v prúžkovanom teliesku, čiernej hmote a mediálnych vláknach (zväzkoch) predného mozgu, ukazuje jasné a označené zotavenie funkčných neurónov u zvierat, ktoré dostali zlúčeninu príkladu 17, pri porovnaní so zvieratami, ktoré dostali činidlo, spôsobujúce léziu, ale bez liečiva (MPTP/vehikulum).
Nasledujúce príklady ilustrujú výhodné riešenia podľa vynálezu, ale nemajú byť považované za obmedzujúce vynález. Ani jedno z výhodných riešení podľa vynálezu nemá byť považované za ohraničujúce vynález. Všetky molekulové hmotnosti polymérov sú priemernými molekulovými hmotnosťami. Všetky percentá sú percentami
- 24 hmotnostnými konečného pripraveného aplikačného systému alebo pripravenej aplikačnej formy bez ďalšej indikácie a všetky celky tvoria 100 % hmotnostných.
Príklady
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené rozmanitými syntetickými postupmi, ktoré využívajú obvyklé chemické transformácie. Všeobecný spôsob prípravy predložených zlúčenín je opísaný v schéme 1. Deriváty A-glyoxylprolínu sa dajú pripraviť reakciou metylesteru Ľ-prolínu s metyloxalylchloridom, ako je ukázané v schéme I. Výsledné oxamáty môžu reagovať s rozličnými nukleofílnými zlúčeninami uhlíka za získania medziproduktov. Tieto medziprodukty potom reagujú s rozmanitými alkoholmi, amidmi alebo chránenými aminokyselinovými zvyškami, čím sa získajú propylestery a amidy podľa vynálezu.
Schéma I c
o
n
CCH,
cc-S uch π Y-Z .CH >
MeCK/KgO | i väzbová reakcia
/G c
rt
Príklad 1
Syntéza 3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (príklad 1)
Syntéza metyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarboxylátu
Roztok metylesteru L-prolín hydrochloridu (3.08 g, 18.60 mmol) v suchom
- 25 metylénchloride sa ochladil na 0 °C a spracoval s trietylamínom (3.92 g, 38.74 mmol, 2.1 dielu). Po 15 minútovom miešaní vzniknutej suspenzie v atmosfére dusíka sa po kvapkách pridal roztok metyloxalylchloridu (3.20 g, 26.12 mmol) v metylénchloride (45 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 1,5 hodiny. Po filtrácii sa tuhá fáza oddelila, organická fáza sa premyla vodou, vysušila nad MgSCU a zahustila. Surový zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne elúciou s 50% etylacetátom v hexáne, pričom sa získalo 3.52 g (88 %) produktu ako červenkastý olej.
Zmes cis-trans amidových rotamérov; dané sú údaje pre trans rotamér.
’HNMR (CDC13): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (M, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H celkom); 4.86 (dd, 1H, >8.4, 3.3).
Syntéza metyl (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu
Roztok metyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-metoxyetyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (2.35 g, 10.90 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu (THF) sa ochladil na -78 °C a spracoval so 14.2 ml IM roztoku 1,1-dimetylpropylmagnéziumchloridu v THF. Po miešaní výslednej homogénnej zmesi pri =78 °C počas troch hodín sa zmes vliala do nasýteného chloridu amónneho (100 ml) a extrahovala do etylacetátu. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila, zahustila a surový materiál, získaný po odstránení rozpúšťadla sa prečistil na stĺpci silikagélu, elúciou s 25% etylacetátom v hexáne, čím sa získalo 2.10 g (75 %) oxamátu ako bezfarebný olej.
*H NMR (CDC13): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H každý); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, >8.4, 3.4).
Syntéza (2S)-l-(l,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny
Zmes metyl (2S)-l-(l,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (2.10 g, 8.23 mmol), la LiOH (15 ml) a metanolu (50 ml) sa miešala 30 minút pri 0 °C a cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslila na pH 1 la HC1, zriedila vodou a extrahovala do 100 ml metylénchloridu. Organický extrakt sa premyl soľankou a zahustil, čím sa získalo 1.73 g (87 %) snehobielej tuhej látky, ktorá nepotrebovala ďalšie čistenie.
*H NMR (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H každý); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, >10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, >8.6, 4.1).
Príprava 3-fenyl- 1-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylátu (príklad 1)
- 26 Zmes (2S)-l-(l,2-dioxo-3,3-dimetylpentyl)-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny (600 mg, 2.49 mmol), 3-fenyl-l-propanolu (508 mg, 3.73 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (822 mg, 3.98 mmol), kyseliny gáforsulfónovej (190 mg, 0.8 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (100 mg, 0.8 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa miešala cez noc v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit, aby sa odstránili tuhé látky, zahustila vo vákuu a surový materiál sa prečistil „flash“ stĺpcovou chromatografiou (25% etylacetát v hexáne), čím sa získalo 720 mg (80 %) zlúčeniny príkladu 1 ako bezfarebný olej.
’HNMR (CDC13): d 0.84 (t, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m,5H); 2.22 (m, 1H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).
Spôsob podľa príkladu 1 bol použitý na prípravu nasledujúcich ilustračných príkladov:
Príklad 2: 3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 80 %;
lH NMR (360 MHz, CDC13): d 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.54-2.10 (m, 5H); 2.10-2.37 (m, 1H); 3.52-3.55 (m, 2H); 4.56 (dd, 1H, >3.8, 8.9); 4.78-4.83 (m, 2H); 6.27 (m, 1H); 6.67 (dd, 1H, >15.9); 7.13-7.50 (m, 5H).
Príklad 3: 3-(3,4.5-trimetoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)2-pyrolidínkarboxylát, 61 %;
’H NMR (CDC13): d 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.24 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 6.36 (s, 2H).
Príklad 4: 3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 66 %;
’H NMR (CDC13): d 0.85 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.50-2.11 (m, 5H); 2.112.40 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.88 (s, 6H); 4.56 (dd, 1H); 4.81 (m, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.58 (d, 1H, >16); 6.63 (s, 2H).
Príklad 5: 3-(4,5-metyléndioxyfenyl)-l-propyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 82 %;
- 27 *H NMR (360 MHz, CDC13): d 0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3 H); 1.60-2.10 (m, 5H); 3.36-3.79 (m, 2H); 4.53 (dd, 1H, .1=3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.57 (dd, 1H, >6.2, 15.8)); 6.75 (d, 1H, >8.0); 6.83 (dd, 1H, >1.3, 8.0); 6.93 (s, 1H).
Príklad 6: 3-(4,5-metyléndioxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 82 %;
‘H NMR (360 MHz, CDC13): d 0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.60-2.10 (m, 5H); 2.10-2.39 (m, 1H); 3.36-3.79 (m, 2H); 4.53 (dd, 1H, >3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.57 (dd, 1H, >6.2, 15.8)); 6.75 (d, 1H, >8.0); 6.83 (dd, 1H, >1.3, 8.0); 6.93 (s, 1H).
Príklad 8: 3-cyklohexyl-l-propyl-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)2-pyrolidínkarboxylát, 92 %;
*H NMR (360 MHz, CDC13): d 0.86 (t, 3H); 1.13-1.40 (m + 2 jednotlivo, 9H celkom); 1.50-1.87 (m, 8H); 1.87-2.44 (m, 6H); 3.34-3.82 (m, 2H); 4.40-4.76 (m, 3H); 5.35-5.60 (m, 1H); 5.60-5.82 (dd, 1H, >6.5, 16).
Príklad 9: (lR)-l,3-Difenyl-l-propyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 90 %;
'H NMR (360 MHz, CDC13): d 0.85 (t, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.49-2.39 (m, 7H); 2.46-2.86 (m, 2H); 3.25-3.80 (m, 2H); 4.42-4.82 (m, 1H); 5.82 (td, 1H, >1.8, 6.7); 7.05-7.21 (m, 3H); 7.21-7.46 (m, 7H).
Príklad 10: 3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-[2-furanyl])etyl-2-pyrolidínkarboxylát, 99 %;
'H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.66-2.41 (m, 6H); 2.72 (t, 2H, >7.5); 3.75 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 6.58 (m, 1H); 7.16-7.29 (m, 5H); 7.73 (m, 2H).
Príklad 11: 3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-[2-tienyl])etyl-2-pyrolidínkarboxylát, 81 %;
*H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.18-2.41 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.64 (m, 1H); 7.13-7.29 (m, 6H); 7.75 (dm, 1H); 8.05 (m, 1H).
- 28 Príklad 13: 3-fenyl-1-propyl (2S)-l-(l,2-dioxo-2-fenyl)etyl-2-pyrolidínkarboxylát, 99 %;
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.97-2.32 (m, 6H); 2.74 (t, 2H, >7.5); 3.75 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.67 (m, 1H); 6.95-7.28 (m, 5H); 7.51-7.64 (m, 3H); 8.03-8.09 (m, 2H).
Príklad 14: 3-(2,5-dimetoxyfenyl)-l-propyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarboxylát, 99 %;
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.96 (m, 5H); 2.24 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.17 (m, 2H); 4.53 (d, 1H); 6.72 (m, 3H).
Príklad 15: 3-(2,5-dimetoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 99 %;
'H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 2.07 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.54 (m, 1H); 4.81 (m, 2H); 6.29 (dt, 1H, J=15.9); 6.98 (s, 1H).
Príklad 16: 3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-l-etyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarboxylát, 97 %;
‘H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.24 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 6.36 (s, 2H).
Príklad 17: 3-(3-pyridyl)-1-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 80 %;
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.85 (t, 3H); 1.23, 1.26 (s, 3H každý); 1.63-1.89 (m, 2H); 1.90-2.30 (m, 4H); 2.30-2.50 (m, 1H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 8.45.
Príklad 18: 3-(2-Pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 88 %;
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.84 (t, 3H); 1.22,1.27 (s, 3H každý); 1.68-2.32 (m, 8H); 2.88 (t, 2H, >7.5); 3.52 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.51 (m, 1H); 7.09-7.19 (m, 2H); 7.59 (m, 1H); 8.53 (d, 1H, >4.9).
- 29 Príklad 19: 3-(2-Pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 91 %;
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 6.92-6.80 (m, 4H); 6.28 (m, 1H); 5.25 (d, 1H, J=5.7); 4.12 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 1.85-1.22 (m, 7H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 0.89 (t, 3H, J=7.5).
Príklad 20: 3-Fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 91 %;
'H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.09-1.33 (m, 5H); 1.62-2.33 (m, 12H); 2.69 (t, 2H, J=7.5); 3.15 (dm, 1H); 3.68 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.53, 4.84 (d, 1H celkom); 7.19 (m, 3H); 7.29 (m, 2H).
Príklad 21: 3-Fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-férc-butyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 92 %;
lH NMR (300 MHz, CDC13): d 1.29 (s, 9H); 1.94-2.03 (m, 5H); 2.21 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 3.50-3.52 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.19 (m, 3H); 7.30 (m, 2H).
Príklad 22: 3-Fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyletyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 97 %;
1H NMR (300 MHz, CDCl3):d0.88 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.43-1.51 (m, 2H); 1.67 (m, 5H); 1.94-2.01 (m, 6H); 2.66-2.87 (m, 4H); 3.62-3.77 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.86 (m, 1H); 7.17-7.32 (m, 5H).
Príklad 23: 3-(3-Pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyletyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 70 %;
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.87 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.49 (m, 2H); 1.68 (m, 4H); 1.95-2.32 (m, 7H); 2.71 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.63-3.78 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 5.30 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.46 (m, 2H).
Príklad 24: 3-(3-Pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-/erc-butyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 83 %;
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.29 (s, 9H); 1.95-2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1H); 2.72 (t, 2H, J=7.5); 3.52 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.52 (m, 1H); 7.19-7.25 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.46 (m, 2H).
- 30 Príklad 25: 3,3-Difenyl)-l-propyl (28)-1-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 99 %;
*H NMR (300 MHz, CDC13): d 0.85 (t, 3H); 1.21, 1.26 (s, 3H každý); 1.68-2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1H); 2.40 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 4.08 (m, 3H); 4.52 (m, 1H); 7.18-7.31 (m, 10H).
Príklad 26: 3-(3-Pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 88 %;
‘H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.24-1.28 (m, 5H); 1.88-2.35 (m, 11H); 2.72 (t, 2H, >7.5); 3.00-3.33 (dm, 1H); 3.69 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 7.20-7.24 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.47 (m, 2H).
Príklad 27: 3-(3-Pyridyl)-l-propyl (2S)-N-([2-tienyl]glyoxyl)pyrolidínkarboxylát, 49 %;
‘H NMR (CDCh, 300 MHz): d 1.81-2.39 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.73 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 7.19 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.46 (m, 2H).
Príklad 28: 3,3-Difenyl-l-propyl (2S)-1-(3,3-dimetyl-1,2-dioxobutyl)-2-pyrolidínkarboxyláí, 99 %;
'H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1.27 (s, 9H); 1.96 (m, 2H); 2.44 (m, 4H); 3.49 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.08 (m, 4H); 4.53 (dd, 1H); 7.24 (m, 10H).
Príklad 29: 3,3-Difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát, 91 %;
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 1.32 (m, 6H); 1.54-2.41 (m, 10H); 3.20 (dm, 1H); 3.69 (m, 2H); 4.12 (m, 4H); 4.52 (d, 1H); 7.28 (m, 10H).
Príklad 30: 3,3-Difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát, 75 %;
’H NMR (CDCI3, 300 MHz): d 2.04 (m, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.48 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.82-4.18 (m, 3H celkom); 4.64 (m, 1H); 7.25 (m, 11H); 7.76 (dd, 1H); 8.03 (m, 1H).
Požadované substituované alkoholy môžu byť pripravené početnými spôsobmi,
- 31 ktoré sú odborníkom v odbore organických syntéz známe. Ako je opísané v schéme II, alkyl alebo arylhalogenidy môžu byť homologizované na fenylpropanoly reakciou s metyl(trifenylfosforanilidén)acetátom za získania rozmanitých frans-cinamátov; tieto sa neskôr môžu redukovať na nasýtené alkoholy reakciou s prebytkom hydridu hlinitolítneho, alebo postupne redukciou dvojitej väzby katalytickou hydrogenáciou a redukciou nasýteného esteru príslušnými redukčnými činidlami. Alternatívne môžu byť Zratts-cinamáty redukované na (E)-alylické alkoholy použitím diizobutylalumínium hydridu.
Schéma II lítiumalumínium
Alkoholy s dlhším reťazcom môžu byť pripravené homologizáciou benzyl- a vyšších aldehydov. Alternatívne sa dajú tieto aldehydy pripraviť konverziou príslušných fenyloctových a vyšších kyselín a fenetyl a vyšších alkoholov.
Všeobecný spôsob prípravy akrylesterov je doložený príkladom spôsobu prípravy metyl-(3,3,5-trimetoxy)-/nms'-cinamátu:
Roztok 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu (5.0 g, 25.48 mmol) a metyl (trifenylfosforanilidénjacetátu (10.0 g, 29.91 mmol) v tetrahydrofuráne (250 ml) refluxoval cez noc. Po ochladení sa reakčná zmes zriedila 200 ml etylacetátu a premyla 2x 200 ml vody, vysušila a zahustila vo vákuu. Surový zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu elúciou s 25 % etylacetátu vhexáne, čím sa získalo 5.63 g (88 %) cinamátu ako biela kryštalická tuhá látka.
’H NMR (300 MHz, CDC13): d 3.78 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 6.32 (d, 1H, J=16); 6.72 (s, 2H); 7.59 (d, 1H, J=16).
Všeobecný spôsob prípravy nasýtených alkoholov z akrylesterov. Príklad na (3,4,5- 32 trimetoxy)fenylpropanol.
Roztok metyl (3,3,5-trimetoxy)-trans-cinamátu (1.81 g, 7.17 mmol) vtetrahydroíuráne (30 ml) sa po kvapkách pridával k roztoku hydridu hlinitolítneho (14 mmol) v THF (35 ml), za miešania a v atmosfére argónu. Potom, ako pridávanie bolo ukončené, zmes sa zohrievala na 75 °C počas 4 hodín. Po ochladení, kvenčovaní opatrným pridaním 15 ml NaOH, sa pridalo 50 ml vody. Výsledná zmes sa prefiltrovala cez Celit kvôli odstráneniu tuhých látok a filtračný koláč sa premyl etylacetátom. Spojené organické frakcie sa premyli vodou, vysušili, zahustili vo vákuu a prečistili silikagélovou chromatografiou, elúciou s etylacetátom, pričom sa získalo 0.86 g (53 %) alkoholu vo forme čistého oleja.
'H NMR (300 MHz, CDC13): d 1.23 (br, 1H); 1.87 (m, 2H); 2.61 (t, 2H, >7.1); 3.66 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.83 (s, 6H); 6.40 (s, 2H).
Všeobecný spôsob prípravy trans-alyl alkoholov z akrylesterov. Príklad na (3,4,5trimetoxy)fenylprop-2-(E) -enol.
Roztok metyl (3,3,5-trimetoxy)-trans-cinamátu (1.35 g, 5.35 mmol) v toluéne (25 ml) sa ochladil na -10 °C a spracoval s roztokom diizobutylalumínium hydridu v toluéne (11.25 ml IM roztoku, 11.25 mmol). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri 0 °C a potom sa kvenčovala 3 ml metanolu a potom la HC1, až do pH 1. Reakčná zmes sa extrahovala do etylacetátu a organická fáza sa premyla vodou, vysušila, zahustila. Purifikácia na silikagélovej kolóne elúciou s 25 % etylacetátu v hexáne poskytla 0.96 g (80 %) hustého oleja.
’H NMR (360 MHz, CDC13): d 3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 6H); 4.32 (d, 2H, >5.6); 6.29 (dt, 1H, >15.8); 5.7, 6.54 (d, 1H, >15.8); 6.61 (s, 2H).
Aj keď je vynález opísaný takýmto spôsobom, je zrejmé, že rovnaké výsledky sa môžu dosiahnuť rozličnými spôsobmi. Tieto odchýlky sa nemajú považovať za prekračujúce ducha a rozsah vynálezu, ale všetky takéto modifikácie sú zahrnuté do rozsahu nasledujúcich nárokov.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1/8
CO or
CO o
Q
OŤ
CO
O
Príklad 17 Podpora vyrastania neuritov v kurčacích senzorických neurónových kultúrach
Príklad 17 10 nM Príklad 17
CĽ o
cr co
O // //7-r- 972/8 (M
OBR.
AOjunau aiuBjSBiXyY
Príklad 17 (nM)
1- naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl,
1,7-difenyl-4-heptyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3 -dimetyl-1,2-dioxo-4-hydroxybutyl)-2-pyrolidín karboxylát,
1. Neurotrofická zlúčenina všeobecného vzorca kde
R1 je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej C1-C9 priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec alebo alkenylovú skupinu voliteľne substituovanú s C3-C8 cykloalkylom, C3 alebo C5 cykloalkylom, C5-C7 cykloalkenylom, Arj, pričom uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny môžu byť ľubovoľne substituované C1-C4 alkylom, C1-C4 alkenylom alebo hydroxylom, kde Αη je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-, 3-, 4-pyridyl a fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
X je kyslík alebo síra;
Y je kyslík alebo NR2, kde R2 je vodík alebo Cj-Cô alkyl; a
Zje C2-C6 priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-C8 cykloalkyl, cykloalkyl spojený Ci-Cô priamym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, alebo Αη, kde Αη je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-Cô priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
-- 33 v'
-CH1
I
R3
Z môže tiež byť zvyšok
O
X2-R4 kde R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený Ci-Cs alkyl. ľubovoľne substituovaný C3-C8 cykloalkylom, alebo Αη, ako je definovaný vyššie, a nesubstituovaný Arj;
X2 je O alebo NR5, kde R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C3-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl;
R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, benzyl, C1-C5 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl a C1-C5 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, substituovaný fenylom;
alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo hydráty.
2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)-l-etyl (2S)-1-(3.3-dimetyl-1,2-díoxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát.
2- , 3- alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Ci-Có priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
Z je C2-Có priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-C8 cykloalkyl, cykloalkyl spojený Ci-C6 priamym alebo rozvetveným alkylovým alebo alkenylovým reťazcom, alebo Αη, kde Αη je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-indolyl, 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tiazolyl,
- 37 2-tienyl, 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl a fenyl, ktoré majú jeden až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, C|-Cô priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, C1-C4 alkoxy alebo C1-C4 alkenyloxy, fenoxy, benzyloxy a amino skupinu;
alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo hydráty.
10. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 9, kde R1 je vybrané zo skupiny obsahujúcej C1-C9 priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, 2-cyklohexyl, 4-cyklohexyl, 2-furanyl, 2-tienyl, 2-tiazolyl a 4-hydroxybutyl.
11. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 9, majúca afinitu k imunofilínom typu FKBP.
12. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 11, kde imunofilínom typu FKBP je imunofílín FKBP-12.
13. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 9, schopná inhibovať rotamázovú aktivitu.
14. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 9, kde Z a R1 sú lipofilné skupiny.
15. Farmaceutická zmes obsahujúca neurotroficky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 9 a farmaceutický akceptovateľný nosič.
kde Z je zvyšok
O
- 38 η kde R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej priamy alebo rozvetvený Cj-Cg alkyl, ľubovoľne substituovaný C3-CS cykloalkylom, alebo Αη, ako je definovaný vyššie, a nesubstituovaný Ari;
X2 je O alebo NR5, kde R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C3-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl;
R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, benzyl, C1-C5 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl a C1-C5 priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl, substituovaný fenylom;
alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo hydráty.
17. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 16, majúca afinitu k imunofilínom typu
FKBP.
18. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 17, kde imunofilínom typu FKBP je imunofilín FKBP-12.
19. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 16, schopná inhibovať rotamázovú aktivitu.
20. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 16, kde Z je lipofilná skupina.
21. Farmaceutická zmes obsahujúca neurotroficky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 16 a farmaceutický akceptovateľný nosič.
22. Neurotrofická zlúčenina majúca afinitu k imunofilínom typu FKBP, pričom imunofilín má rotamázovú aktivitu a neurotrofická zlúčenina inhibuje túto rotamázovú aktivitu imunofilínu.
23. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 22, kde imunofilínom typu FKBP je imunofilín FKBP-12.
- n oj
24. Spôsob liečenia neurologickej poruchy u zvierat, spočívajúci vtom, že zvieraťu sa podá terapeuticky účinné množstvo neimunosupresívnej zlúčeniny, ktorá má afinitu k imunofilínom typu FKBP, pričom imunofilín má rotamázovú aktivitu a neurotrofická zlúčenina inhibuje spomínanú rotamázovú aktivitu imunofilínu.
- 39
25. Spôsob podľa nároku 24, kde imunofilínom typu FKBP je imunofilín FKBP112.
26. Spôsob podľa nároku 24, kde neurologická porucha je vybratá zo skupiny zahrnujúcej periférne neuropatie a neurologické poruchy, ktoré súvisia s neurodegeneráciou.
27. Spôsob podľa nároku 24, kde neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba.
28. Spôsob podľa nároku 24, kde neurologickou poruchou je Parkinsonova choroba.
29. Spôsob podľa nároku 24, kde neurologickou poruchou je amyotrofická laterálna skleróza.
30. Spôsob na podporu regenerácie a rastu neurónov u zvierat, spočívajúci v tom, že postihnutému subjektu sa podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ktorá má afinitu k imunofilínom typu FKBP, pričom imunofilín má rotamázovú aktivitu a neurotrofická zlúčenina inhibuje spomínanú rotamázovú aktivitu imunofilínu.
31. Spôsob podľa nároku 30, kde imunofilínom typu FKBP je imunofilín FKBP-12.
32. Spôsob na prevenciu neurodegenerácie u zvierat, spočívajúci v tom, že sa podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ktorá má afinitu k imunofilínom typu FKBP, pričom imunofilín má rotamázovú aktivitu a neurotrofická zlúčenina inhibuje spomínanú rotamázovú aktivitu imunofilínu.
33. Spôsob podľa nároku 32, kde imunofilínom typu FKBP je imunofilín FKBP-12.
- kb
34. Neurotrofický N-glyoxyl prolylester vzorca kde R1 je C1-C5 priama alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina voliteľne substituovaná C3 až C6 cykloalkylom alebo Αη, kde Ar, je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 2-íuryl, 2-tienyl alebo fenyl;
X je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyslík a síru;
Y je kyslík; a
Z je priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkenylový reťazec, pričom alkylový reťazec je substituovaný v jednej alebo viacerých polohách Αη, ako je definovaný vyššie, C3-Cô cykloalkyl, Ar2, kde Ar2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo fenyl, ktoré majú jedného až troch substituentov, nezávisle vybraných zo skupiny obsahujúcej vodík C1-C4 alkoxy skupinu.
_ /ζγ _
35. Neurotrofický N-glyoxyl prolylester podľa nároku 34, kde Z a R1 sú lipofilné skupiny.
36. Neurotrofický N-glyoxyl prolylester podľa nároku 34, ktorý je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej
2. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 1, majúca afinitu k imunofilínom typu FKBP.
3/8
7Τ
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(2-tienyl)glyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát.
37. Farmaceutická zmes obsahujúca neurotroficky účinné množstvo N-glyoxyl prolylesteru podľa nároku 34 a farmaceutický akceptovateľný nosič.
38. Spôsob stimulácie rastu poškodených periférnych nervov u zvierat, spočívajúci v tom, že k poškodeným nervom sa podá neurotrofický N-glyoxyl prolylester podľa nároku 34, v množstve postačujúcom na stimuláciu rastu uvedených neurónov.
.....
39. Spôsob liečenia neurologickej poruchy, vybranej zo skupiny zahrnujúcej periférne neuropatie a neurologické poruchy, ktoré súvisia s neurodegeneráciou, u zvierat, spočívajúci v tom, že zvieraťu sa podá terapeuticky účinné množstvo neurotrofického N-glyoxyl prolylesteru, ktorý má afinitu k imunofilínom typu FKBP, pričom imunofilín má rotamázovú aktivitu a neurotrofický N-glyoxyl prolylester inhibuje túto rotamázovú aktivitu imunofilínu.
40. Spôsob podľa nároku 39, kde imunofilínom typu FKBP je imunofilín FKBP-12.
41. Spôsob podľa nároku 39, kde neurologickou poruchou je Alzheimerova choroba.
42. Spôsob podľa nároku 39, kde neurologickou poruchou je Parkinsonova choroba.
43. Spôsob podľa nároku 39, kde neurologickou poruchou je amyotrofická laterálna skleróza.
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-cyklohexylglyoxyl-2-pyrolidínkarboxylát a
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxobutyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
- 414/
3,3-difenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(3-pyridyl)-l -propyl (2S)-l-(2-cyklohexyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(3-pyrídyl)-l-propyl (2S)-N-[(2-tienyl)glyoxyl]-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(2-/-butyl-1.2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(2-cyklohexyletyl-1.2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(3-pyridvl)-l-propyl (2S)-1-(2-cyklohexyletyl-1,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát
3- (3-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3.3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-(2-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3.3-dimetyl-1.2-dioxopentyl)-2-pyrolldínkarboxylát, 3-(4-pyridyl)-l-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(2-r-butyl-l,2-dioxoetyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(2,5-dimetoxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarboxylát,
3-(2.5-dimetoxyfenyl)-l-propyl (2S)-l-(3.3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát.
3-fenyl-1-propyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxamid, etylester l-[l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-L-prolín]-L-fenylalanínu, etylester 1 -[ 1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolín]-L-leucínu, etylester 1 -[ 1 -(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolín]-L-fenylglycínu,
- 36 fenylester 1 -[ 1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolín]-L-fenylalanínu, benzylester 1 -[ 1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolín]-L-fenylalanínu a etylester 1 -[ 1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-L-prolín]-L-izoleucínu.
7. Farmaceutická zmes obsahujúca neurotrofícky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický akceptovateľný nosič.
8. Spôsob stimulácie vyrastania poškodených periférnych nervov, spočívajúci v tom, že zahrnuje podanie neurotrofickej zlúčeniny podľa nároku 1 k poškodeným periférnym nervom v množstve postačujúcom na stimuláciu vyrastania uvedených nervov.
9. Neurotrofická zlúčenina vzorca kde R1 je C1-C9 priama alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina voliteľne substituovaná C3-C8 cykloalkylom, C3 alebo C5 cykloalkylom, C5-C7 cykloalkenylom, alebo Αη, pričom uvedené alkyl, alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl skupiny môžu byť ľubovoľne substituované C1-C4 alkylom, C1-C4 alkenylom alebo hydroxylom, a kde Αη je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej
3-fenyl-1-propyl (2S)-l-[l,2-dioxo-2-(2-fenyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -[ 1,2-dioxo-2-(2-tiazolyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(1,2-dioxo-2-cyklohexyl)etyl-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(1,2-dioxo-2-cyklohexyl)butyl-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -[ 1,2-dioxo-2-(2-furanyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -[1,2-dioxo-2-(2-tienyl)]etyl-2-pyrolidínkarboxylát,
3-cyklohexyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-cyklohexyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidín karboxylát, (1 R)-1,3 -difenyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidín karboxylát, (1 R)-1,3 -difenyl-1 -prop-2-(E)-eny 1 (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2 -dioxopentyl)-2-pyroli dínkarboxylát, (1 R)-1 -cyklohexyl-3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyro lidínkarboxylát, (ÍR)-1 -cyklohexyl-3-fenyl-1 -prop-2-(E)-enyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl) 2-pyrolidínkarboxylát, (1 R)-1 -(4,5-dichlórfenyl)-3-fenyl-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2 pyrolidínkarboxylát,
3-(4,5-metyléndioxyfenyl)-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-dimetyl-l,2-dioxopen tyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-(4,5-metyléndioxyfenyl)-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyroli dínkarboxylát,
3 -(4,5-dichlórfenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl (2S)-1 -(3,3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-py rolidínkarboxylát,
3 - (4,5-dichlórfeny 1)-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidín- 35 karboxylát,
3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1 -prop-2-(E)-enyl (2S)-1 -(3.3 -dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2pyrolidínkarboxylát,
3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1 -propyl (2S)-1 -(3,3-dimetyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3-fenyl-l-propyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-1.2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát, 3-fenyl-l-prop-2-(E)-enyl (2S)-l-(3,3-diemtyl-l,2-dioxopentyl)-2-pyrolidínkarboxylát,
3. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 2, kde imunofilínom typu FKBP je imunofilín FKBP-12.
4. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 1. schopná inhibovať rotamázovú aktivitu.
5. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 1. kde Z a R1 sú 1 ipofilné skupiny.
6. Neurotrofická zlúčenina podľa nároku 1, vybratá zo skupiny zahrnujúcej
4/8 väzba CFT na membrány priečne pruhovaného telieska myší, ošetrených MPTP.
(Wdd -jpads) nqzBA ±jq-[h£]
5Ζ8 σ> σ» σ» ε ε
SK1585-97A 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity SK158597A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 US5859031A (en) 1995-06-07 1996-05-21 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK158597A3 true SK158597A3 (en) 1998-09-09

Family

ID=27046243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1585-97A SK158597A3 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Country Status (33)

Country Link
US (9) US5859031A (sk)
EP (3) EP1433781B1 (sk)
JP (3) JP3561843B2 (sk)
KR (1) KR100592604B1 (sk)
CN (2) CN1331853C (sk)
BG (2) BG103977A (sk)
BR (1) BR9608444A (sk)
CA (1) CA2206799C (sk)
CH (1) CH688775A5 (sk)
CZ (2) CZ292529B6 (sk)
DE (1) DE19680256C2 (sk)
DK (2) DK176169B1 (sk)
EA (1) EA002774B1 (sk)
EE (2) EE200000317A (sk)
ES (1) ES2131457B1 (sk)
FI (1) FI964328A (sk)
GB (1) GB2305176B (sk)
GR (1) GR3035326T3 (sk)
HK (3) HK1013287A1 (sk)
HU (1) HUP0400694A3 (sk)
IL (2) IL121621A0 (sk)
LU (1) LU88833A1 (sk)
LV (1) LV11991B (sk)
NO (2) NO317447B1 (sk)
NZ (2) NZ510086A (sk)
PL (1) PL323300A1 (sk)
RU (1) RU2000105120A (sk)
SE (3) SE523522C2 (sk)
SG (3) SG94722A1 (sk)
SI (1) SI9620091B (sk)
SK (1) SK158597A3 (sk)
TR (1) TR199701504T1 (sk)
WO (1) WO1996040633A1 (sk)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5794887A (en) 1995-11-17 1998-08-18 Komerath; Narayanan M. Stagnation point vortex controller
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
NZ336386A (en) 1996-12-31 2001-09-28 Guilford Pharm Inc An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
WO1999062511A1 (en) 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
BR9815920A (pt) * 1998-06-03 2001-02-20 Gpi Nil Holding Inc Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo
WO1999062880A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
WO1999062888A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
KR20010071920A (ko) 1998-07-17 2001-07-31 개리 이. 프라이드만 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
AU5555699A (en) * 1998-08-14 2000-03-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
JP2003503484A (ja) * 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノアルキル誘導体
JP2003503479A (ja) * 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ置換化グリシン誘導体
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
AU5483500A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
HUP0202249A3 (en) * 1999-07-09 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
MXPA02002578A (es) 1999-09-08 2002-10-23 Guilford Pharm Inc Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso.
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
ES2269206T3 (es) * 1999-11-12 2007-04-01 Alcon, Inc. Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares.
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
BR0115715A (pt) 2000-11-28 2004-02-03 Wyeth Corp Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
EP1392639B1 (en) 2001-05-03 2008-09-17 Galileo Laboratories, Inc. Pyruvate derivatives
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1240691C (zh) 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
GB0410101D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Leuven K U Res & Dev Parkinson's disease
US20060069008A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sanjay Mistry Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
CN101610751B (zh) 2006-12-20 2012-03-21 大正制药株式会社 脱发症的预防或治疗剂
EP2242838A1 (en) * 2007-12-17 2010-10-27 GliaMed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
WO2011143400A2 (en) 2010-05-13 2011-11-17 The Regents Of The University Of California Method and composition for inducing human pluripotent stem cells
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
CN107158445B (zh) 2012-05-29 2021-01-15 3M创新有限公司 包括聚合物泡沫和中间体的吸收制品
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103044338B (zh) * 2012-12-12 2016-08-03 天津医科大学总医院 miR-21小分子抑制剂及应用
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US539138A (en) * 1895-05-14 Attachment for plug-tobacco cutters
US3810884A (en) 1970-11-17 1974-05-14 Schering Corp 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3917840A (en) 1970-11-17 1975-11-04 Schering Corp Compositions and methods for treating parkinsonism
US3795738A (en) 1972-12-26 1974-03-05 Abbott Lab Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4070361A (en) 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321269A (en) 1980-04-07 1982-03-23 Sandoz, Inc. 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
DE3205195A1 (de) 1982-02-13 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
AU563282B2 (en) * 1982-09-13 1987-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4501901A (en) 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4604402A (en) 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
JPH0660152B2 (ja) 1985-02-09 1994-08-10 日本臓器製薬株式会社 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4762821A (en) 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
US4649147A (en) 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
DE3774975D1 (de) * 1986-09-10 1992-01-16 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US4912231A (en) 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
JPH06500561A (ja) * 1990-08-24 1994-01-20 ジ・アップジョン・カンパニー 遷移状態模擬体としてのアミノポリオール含有ペプチド
WO1992004370A1 (en) * 1990-08-29 1992-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
HUT70259A (en) * 1991-05-08 1995-09-28 Vertex Pharma Rfkbp: a novel isomerase and papamycin/fk506 binding protein
ES2137186T3 (es) * 1991-05-09 1999-12-16 Vertex Pharma Nuevos compuestos inmunosupresores.
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
ZA927782B (en) * 1991-10-11 1993-04-28 Ciba Geigy Novel herbicides.
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5589499A (en) 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
WO1994013629A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
DK0677039T3 (da) * 1993-11-04 1999-09-27 Abbott Lab Cyclobutanderivater som squalen-syntetase- og protein-farnesyltransferaseinhibitorer
DE69431359T2 (de) 1993-12-02 2003-07-31 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Prolyl-endopeptidaseinhibitoren
ES2139195T3 (es) * 1994-03-07 2000-02-01 Vertex Pharma Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa.
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5856116A (en) * 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE299145T1 (de) * 1994-08-18 2005-07-15 Ariad Gene Therapeutics Inc Neues multimerisierendes reagenz
DE4438859C2 (de) * 1994-11-02 1996-12-12 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020013344A1 (en) * 1995-10-31 2002-01-31 Joseph P. Steiner Rotamas enzyme activity inhibitors
US6509477B1 (en) * 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
ES2350837T3 (es) * 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.

Also Published As

Publication number Publication date
NO317447B1 (no) 2004-11-01
US20100145071A1 (en) 2010-06-10
SE523522C2 (sv) 2004-04-27
SE9604098L (sv) 1996-12-08
MX9706714A (es) 1997-11-29
SI9620091A (sl) 1998-12-31
US20080076817A1 (en) 2008-03-27
EP0992492B1 (en) 2004-08-25
HK1022307A1 (en) 2000-12-29
WO1996040633A1 (en) 1996-12-19
FI964328A (fi) 1996-12-30
TR199701504T1 (xx) 1998-03-21
NO20035643D0 (no) 2003-12-17
CA2206799C (en) 2005-12-27
DK125796A (da) 1996-12-19
AU6106296A (en) 1996-12-30
EA002774B1 (ru) 2002-08-29
EP0769006A4 (sk) 1997-05-28
US20110218343A1 (en) 2011-09-08
CZ292529B6 (cs) 2003-10-15
JP3561843B2 (ja) 2004-09-02
US5859031A (en) 1999-01-12
ES2131457A1 (es) 1999-07-16
DK176169B1 (da) 2006-11-13
DE19680256C2 (de) 2003-04-30
US20050272780A1 (en) 2005-12-08
NO974213D0 (no) 1997-09-12
SE0400359D0 (sv) 2004-02-17
LU88833A1 (de) 1997-01-15
CN1542001A (zh) 2004-11-03
JP4051651B2 (ja) 2008-02-27
SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
SG99293A1 (en) 2003-10-27
JP2000169444A (ja) 2000-06-20
NZ310292A (en) 2001-04-27
HUP0400694A3 (en) 2009-11-30
SE0400359L (sv) 2004-02-17
SG94722A1 (en) 2003-03-18
LV11991B (en) 1998-07-20
PL323300A1 (en) 1998-03-16
EP0992492A1 (en) 2000-04-12
US7960570B2 (en) 2011-06-14
US20040049046A1 (en) 2004-03-11
SI9620091B (sl) 2011-08-31
BR9608444A (pt) 1999-01-05
EE200000317A (et) 2001-06-15
GB2305176B (en) 1999-12-22
US5795908A (en) 1998-08-18
US7652060B2 (en) 2010-01-26
EP1433781A1 (en) 2004-06-30
NO974213L (no) 1997-12-04
EP0769006A1 (en) 1997-04-23
JP2000503626A (ja) 2000-03-28
CH688775A5 (de) 1998-03-13
FI964328A0 (fi) 1996-10-28
EP1433781B1 (en) 2010-02-24
JP2000204048A (ja) 2000-07-25
CN1331853C (zh) 2007-08-15
EP0769006B1 (en) 2000-11-08
EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
NZ510086A (en) 2003-03-28
CN1187188A (zh) 1998-07-08
IL121621A (en) 2006-08-20
DK199901519A (da) 1999-10-22
KR100592604B1 (ko) 2006-06-23
SE527193C2 (sv) 2006-01-17
BG102071A (en) 1998-09-30
CN1178912C (zh) 2004-12-08
CA2206799A1 (en) 1996-12-19
US7282510B2 (en) 2007-10-16
LV11991A (lv) 1998-03-20
IL121621A0 (en) 1998-02-08
CZ295106B6 (cs) 2005-05-18
GR3035326T3 (en) 2001-04-30
BG103977A (en) 2000-11-30
SE9903136D0 (sv) 1999-09-06
SG94343A1 (en) 2003-02-18
GB2305176A (en) 1997-04-02
ES2131457B1 (es) 2000-04-01
GB9624257D0 (en) 1997-01-08
HUP0400694A2 (hu) 2004-06-28
RU2000105120A (ru) 2002-01-20
HK1013287A1 (en) 1999-08-20
HK1071131A1 (en) 2005-07-08
CZ233097A3 (en) 1997-12-17
EE9700335A (et) 1998-06-15
KR20030096436A (ko) 2003-12-31
DE19680256T1 (de) 1997-06-19
SE9903136L (sv) 1999-09-06
US6500959B1 (en) 2002-12-31
AU703118B2 (en) 1999-03-18
US6140357A (en) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK158597A3 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
EP1626043B1 (en) Heterocyclic thioesters
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU742575B2 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
RU2269514C9 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity