CN1240691C - 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有神经调节作用通式为I的取代五元氮杂环类化合物或其可药用盐或水合物，式中各基团的定义如说明书中所述；包含上述化合物的药用组合物，以及这些药用组合物作为FK506结合蛋白酶活性抑制剂在预防或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症方面的用途。

Description

取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗 神经退行性疾病的用途
发明领域
本发明涉及取代五元氮杂环类神经营养化合物，其制备方法，含它们的药用组合物及作为FK506结合蛋白(FKBPs)酶活性抑制剂在预防或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症方面的用途。
背景技术
神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)是一类与年龄相关的进行性疾病，包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，帕金森氏病(Parkinson’s disease)，亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)及肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等神经病变。由于这类疾病的发生原因复杂，致病机制不很明确，目前尚没有找到有效的治疗方法。
作为神经系统一类重要的生物活性分子，现已证实神经营养因子(neurotrophic fctors，NTFs)，如神经生长因子(NGF)，脑衍生神经因子(BDNF)，神经胶质衍生神经因子(GDNF)及向神经素-3(NT-3)可有效促进受损神经轴突的再生和功能的修复[1]，因此被视为一类潜在的神经退行性疾病治疗药物。然而，由于大蛋白分子本身所难以克服的低生物可获得性和低特异性等困难，制约了这类神经营养分子在临床的有效应用。
研究发现，除免疫组织外，FKBPs可在神经系统高丰度表达[2]。作为该类蛋白的一个强效酶活性抑制分子，免疫抑制药物FK506[3]可显著促进神经突起的生长和神经纤维的分化，且显示出优异的血脑屏障穿透性及生物利用度[4]。不足是长期服用时，FK506的免疫抑制作用将诱发许多潜在的毒副作用，包括肾小球滤过损害[5]和不可逆间质纤维变性等肾毒性[6]以及无意识震颤和非特异小脑绞痛等神经损害[7]。
发明目的
本发明的目的是寻找并开发作用于FKBPs的非免疫抑制小分子化合物，用来促进在各种神经病变状态下的神经生长和再生，包括与神经退变有关的神经疾病，如早老性痴呆，帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化，以及由各种物理损伤(如机械损伤或冲击)或疾病(如糖尿病或自身免疫获得缺陷病)引起的神经病变。
发明简述：
本发明现已发现下面通式I的化合物可作用于FKBPs并促进各种神经病变状态下的神经生长和再生，因此本发明的式I化合物可用于预防和/或治疗与神经退变有关的神经疾病。
本发明第一方面涉及式(I)化合物或其可药用盐或水合物：
Figure C0114274300101
其中：
X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，这里R5是氢或C1～C4烷基，
Y是O或S，
Z是CH2，O或NR6，这里R6是氢或C1～C6烷基，
V和W独立选自CH2，O，S或NR7，这里R7是氢或甲基；在一个化合物中，V和W可以相同，也可以不同，
R1和R2独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基；在一个化合物中，R1和R2可以相同或不同，但必须至少保证其中一个非氢原子，
R3是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R4是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环上可无取代，也可被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物或其药用盐或其水合物用药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及制备式I化合物或其药用盐或其水合物的方法，其包括：
(i)将化合物1与无水丙酮反应得到化合物2，
Figure C0114274300111
(ii)将化合物2与甲基或乙基草乙酰氯反应得化合物3
Figure C0114274300112
(iii)将化合物3与烷基化格氏试剂R3MgY反应得化合物4
(iv)将化合物4与LiOH反应得化合物5，
(v)将化合物5与R4OH反应，得化合物I。
根据需要，所得式I化合物可用适宜药用酸或碱转变为其药用盐。
本发明再一方面涉及至少一种式I化合物或其药用盐或水合物在制备用于预防和/或与神经病变有关的疾病的药物中用途。
本发明还涉及预防和/或治疗与神经病变有关疾病的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗神经病变疾病的患者。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或水合物：
Figure C0114274300123
其中：
X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，这里R5是氢或C1～C4烷基，
Y是O或S，
Z是CH2，O或NR6，这里R6是氢或C1～C6烷基，
V和W独立选自CH2，O，S或NR7，这里R7是氢或甲基；在一个化合物中，V和W可以相同，也可以不同，
R1和R2独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基；在一个化合物中，R1和R2可以相同或不同，但必须至少保证其中一个非氢原子，
R3是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R4是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环上可无取代，也可被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
根据本发明，本发明的一个优选实施方案是式(II)代表的式(I)化合物或其可药用盐或水合物：
                                     (II)
其中：
X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，R5是氢，甲基或乙基，
R3是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R4是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环上可无取代，也可被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
本发明的另一个优选实施方案是一类如式(II)代表的式I化合物或其可药用盐或水合物，其中：
X是O或S，
R3是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R4是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自苯基，联二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每个Ar1或Ar2中包含1～3个独立选自下面的取代基：氢原子，卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
根据本发明，本发明式I化合物或其药用盐或水合物优选下面的化合物：
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环戊基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(N，N-二苄基氨基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸
(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-戊酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[2-(4-氨苯基)-1，2-二氧代乙基]-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-氨基苄酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(N-苄基-N-甲基)氨基-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-苯基苄酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噁唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噁唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
根据本发明，本发明化合物的可药用盐包括其无机或有机酸或碱盐，其中酸盐包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于：铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
本发明化合物可通过下面的反应路线制备：
反应路线I：
Figure C0114274300191
其中：X＝O或S；Y＝Cl或Br或I；A＝CH3或C2H5；B＝CH3或C2H5。
在该反应路线中，中间产物(2)的制备参照文献方法[8，9]，由相应的光学活性氨基酸甲酯(或乙酯)盐酸盐和干燥丙酮在加热回流状态下环合得到。化合物(2)在合适的溶剂(如无水乙醚)和三乙胺存在下，于0℃经甲基(或乙基)草乙酰氯N-酰化制得中间产物(3)。(3)无需提纯，进一步与烷基化格氏试剂在四氢呋喃(或乙醚)中，于低温条件下(-70℃～-80℃之间，优选-78℃)反应生成中间产物(4)，(4)由硅胶柱层析处理提纯，这里所使用的硅胶为常规层析用硅胶，颗粒度10～40μ，洗脱剂由单一或多种常用溶剂配制而成，优选由乙酸乙酯与石油醚(60-90℃)按不同比例配制的混合溶剂。(4)在合适的醇(如甲醇)溶剂中，于室温经氢氧化锂水溶液(优选1N)催化水解和稀盐酸(优选1N)酸化两个顺次过程制得中间产物(5)。(5)无需提纯，于合适溶剂(如二氯甲烷)中，在少量二环己基碳化二亚胺，樟脑磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化和氮气保护下，与醇R4OH发生酯化反应，从而获得本发明优选实施化合物。
根据本发明，本发明的药用组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。这里可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明化合物是一类强效亲FKBPs神经调节分子，较FK506，该类化合物的突出特点是不产生免疫抑制。这里神经调节活性包括但不限于：修复受损神经，促进神经再生，预防神经退变及治疗与神经退变或周围神经病变相关的神经紊乱。这里神经紊乱包括但不限于以下病症：阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，阿耳茨海默氏老年性痴呆，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合症，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，脱出性椎间盘综合症，颈椎关节强硬，神经丛紊乱，胸位臂丛综合症，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，面神经麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合症，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
其中，优选的神经紊乱病症包括但不限于：与神经退变相关的神经紊乱，如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症，以及与周围神经病变相关的神经紊乱，该类病变一般由脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病所致。
根据本发明，本发明化合物的药用组合形式可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗中枢神经系统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛，皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏，洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
除以上使用方法外，本发明化合物还可与其它神经营养物质一起施用，这些物质包括但不限于：神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子(IGF-1)及其衍生因子(gIGF-1)，脑衍生生长因子(BDGF)，神经胶质衍生生长因子(GDGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)，睫状神经营养因子(CNTF)，向神经素-3(NT-3)及向神经素4/5(NT-4/5)，其中优选NGF。此时，二种活性成分可协同刺激神经生长。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0。01～100mg/kg体重/天。
                        实施例
下面的实施例是本发明优选的说明性优选实施方案，对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H NMR光谱由Bruker ARX 400型或US Varian Unity Inova 600型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
实施例1：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
1.1.L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(10g；53.88mmol；购自Acros公司)混悬于干燥丙酮(150mL)，搅拌下加热回流1h。冷却，析出白色结晶固体。抽滤，冰丙酮洗涤固体数次，收集，干燥，得产物(2S)-5，5-二甲基-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯盐酸盐(9.75g，80.2％)，熔点148～150℃。
1.2.(2S)-5，5-二甲基-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯盐酸盐(1.95g；8.64mmol)混悬于干燥乙醚(30mL)，冷却至0℃，同时分别滴加乙基草乙酰氯(1.77g，12.97mmol)的乙醚(10mL)溶液和三乙胺(1.83g，18.12mmol)的乙醚(20mL)溶液，控制滴加速度使二者基本同时滴完。加毕，0℃搅拌1.5h。滤除固体，滤液用水洗涤数次，无水硫酸镁干燥，浓缩。黄色油状产物(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-乙氧基乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(2.1g，84.1％)无需提纯，直接用作下步。
1.3.(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-乙氧基乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(2.5g；8.65mmol)的干燥四氢呋喃(75mL)溶液冷却至-80℃，滴加2.0M环己基氯化镁乙醚溶液(5.75mL，11.5mmol)。加毕，-80℃搅拌5h。将反应混合液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，乙酸乙酯提取。合并有机层并用水洗涤数次，无水硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得黄色油状产物(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(2.2g，77.8％)。
1.4.(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸乙酯(5.6g；17.13mmol)，1N氢氧化锂(31mL)和甲醇(100mL)混合并冷却至0℃，搅拌0.5h后，室温搅拌过夜。1N盐酸酸化反应混合液至pH为1，并用水稀释。乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤数次，无水硫酸镁干燥，浓缩。白色粉末状固体产物(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(4.5g，87.9％)无需提纯，直接用作下步。
1.5.(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(400mg，1.34mmol)，3-(3-吡啶基)-1-丙醇(275mg，2.01mmol)，二环己基碳化二亚胺(331mg，1.61mmol)，樟脑磺酸(94mg，0.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液在氮气保护下室温搅拌过夜。滤除固体，滤液浓缩。粗产物经经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，得无色油状产物(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯(419g，74.8％)，MS[M+H]+＝419.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.39(m，6H)；1.67-2.02(m，6H)；1.88(s，3H)；1.96(s，3H)；2.72(t，2H，J＝7.8)；3.19(m，1H)；3.23(dd，1H，J＝2.0，12.3)；3.32(dd，1H，J＝5.7，12.3)；4.19(m，2H)；5.33(dd，1H，J＝2.0，5.7)；7.27(m，1H)；7.56(d，1H，J＝7.9)；8.48(s，2H)。
说明性实施例2～52可按与实施例1相同方法制备，只是用相同或不同的反应物代替1.3中环己基氯乙镁乙醚(相应于反应路线中R3MgY)和1.5中3-(3-吡啶基)-1-丙醇(即反应路线中所示的R4OH)分别进行制备：
实施例2：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例1.3中的，所用R4OH为3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝418.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.37(m，6H)；1.63-1.97(m，6H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；2.69(t，2H，J＝7.4)；3.19(m，1H)；3.24(dd，1H，J＝1.5，12.4)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.4)；4.19(m，2H)；5.02(dd，1H，J＝1.5，5.8)；7.20(m，3H)；7.31(m，2H)。
实施例3：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例1.3中的，所用R4OH为3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝416.2m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.37(m，6H)；1.61-1.95(m，6H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；3.17(m，1H)；3.34(m，2H)；4.76(ddd，1H，J＝1.2，6.4，12.7)；4.84(ddd，1H，J＝1.2，6.4，12.7)；5.45(dd，1H，J＝2.6，5.2)；6.24(dt，1H，J＝6.4，15.9)；6.66(d，1H，J＝15.9)；7.26-7.40(m，5H)。
实施例4：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例1.3中的，所用R4OH为3-苯氧基-1-丙醇。MS[M+H]+＝434.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.38(m，6H)；1.64-1.95(m，4H)；1.86(s，3H)；1.93(m，3H)；2.14(m，2H)；3.16(m，1H)；3.29(m，2H)；4.04(m，2H)；4.38(m，2H)；5.34(dd，1H，J＝3.0，4.9)；6.88(m，2H)；6.95(m，1H)；7.28(m，2H)。
实施例5：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例1.3中的，所用R4OH为2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙醇。MS[M+H]+＝461.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.35(m，9H)；1.66-1.94(m，4H)；1.86(s，3H)；1.94(s，3H)；2.31(s，3H)；3.20(m，3H)；3.37(m，2H)；3.54(m，2H)；4.30(m，2H)；5.36(m，1H)；6.53(m，3H)；7.10(m，1H)。
实施例6：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例1.3中的，所用R4OH为2-(2-噻吩基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝410.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.36(m，6H)；1.66-1.96(m，4H)；1.86(s，3H)；1.91(s，3H)；3.16(m，3H)；3.27(m，2H)；4.38(t，2H，J＝6.7)；5.36(dd，1H，J＝2.6，5.3)；6.85(m，1H)；6.94(m，1H)；7.17(m，1H)。
实施例7：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例1.3中的，所用R4OH为9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝438.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-2.12(m，25H)；1.83(s，3H)；1.87(s，3H)；3.16(m，2H)；4.16(m，2H)；4.93(m，1H)；4.99(m，1H)；5.37(t，1H，J＝3.8)；5.80(m，1H)。
实施例8：(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环戊基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为2.0M环戊基氯化镁乙醚溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝405.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.77(m，8H)；1.88(s，3H)；1.96(s，3H)；1.99(m，2H)；2.72(t，2H，J＝8.0)；3.28(dd，1H，J＝2.2，12.3)；3.33(dd，1H，J＝5.7，12.3)；3.60(m，1H)；4.20(m，2H)；5.39(dd，1H，J＝2.2，5.7)；7.28(m，1H)；7.56(d，1H，J＝7.8)；8.48(s，2H)。
实施例9：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为1.0M 1，1-二甲基丙基氯化镁乙醚溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝407.0 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.2)；1.19(s，3H)；1.27(s，3H)；1.73(q，2H，J＝7.2)；1.90(s，3H)；1.99(s，3H)；2.01(m，2H)；2.72(t，2H，J＝7.8)；3.24(d，1H，J＝12.0)；3.32(dd，1H，J＝6.0，12.0)；4.23(m，2H)；4.93(d，1H，J＝6.0)；7.23(m，1H)；7.52(d，1H，J＝7.2)；8.47(s，2H)。
实施例10：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例9，所用R4OH为3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝406.0 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.5)；1.18(s，3H)；1.27(s，3H)；1.72(m，2H)；1.90(s，3H)；1.98(s，3H)；2.02(m，2H)；2.70(t，2H，J＝7.6)；3.23(dd，1H，J＝1.2，12.2)；3.31(dd，1H，J＝6.0，12.2)；4.20(m，2H)；4.96(dd，1H，J＝1.2，6.0)；7.17-7.31(m，5H)。
实施例11：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例9，所用R4OH为3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝404.3 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(t，3H，J＝7.5)；1.17(s，3H)；1.28(s，3H)；1.71(m，2H)；1.90(s，3H)；1.97(s，3H)；3.33(m，2H)；4.82(m，2H)；5.07(dd，1H，J＝2.7，4.6)；6.25(dt，1H，J＝6.5，15.9)；6.68(d，1H，J＝15.9)；7.26-7.40(m，5H)。
实施例12：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例9，所用R4OH为3-苯氧基-1-丙醇。MS[M+H]+＝422.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.5)；1.17(s，3H)；1.26(s，3H)；1.71(m，2H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；2.15(m，2H)；3.24(dd，1H，J＝1.4，12.2)；3.30(dd，1H，J＝5.8，12.2)；4.05(t，2H，J＝6.1)；4.40(m，2H)；4.93(dd，1H，J＝1.4，5.8)；6.90(d，2H，J＝7.7)；6.95(t，1H，J＝7.4)；7.30(m，2H)。
实施例13：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例9，所用R4OH为2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙醇。MS[M+H]+＝449.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.5)；1.13(t，3H，J＝7.0)；1.18(s，3H)；1.28(s，3H)；1.73(m，2H)；1.88(s，3H)；1.96(s，3H)；2.31(s，3H)；3.16-3.18(d，1H，J＝12.2)；3.27(dd，1H，J＝5.9，12.2)；3.38(q，2H，J＝7.0)；3.56(t，2H，J＝6.3)；4.31(m，2H)；4.98(d，1H，J＝5.9)；6.54(m，3H)；7.11(m，1H)。
实施例14：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例9，所用R4OH为2-(2-噻吩基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝398.0 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.5)；1.17(s，3H)；1.27(s，3H)；1.72(m，2H)；1.88(s，3H)；1.94(s，3H)；3.20(m，3H)；3.29(dd，1H，J＝5.9，12.2)；4.39(m，2H)；4.97(dd，1H，J＝1.2，5.9)；6.86(d，1H，J＝3.3)；6.94(dd，1H，J＝3.4，5.1)；7.17(dd，1H，J＝1.1，5.1)。
实施例15：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为2.0M叔丁基氯化镁乙醚溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝393.4 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(s，9H)；1.91(s，3H)；1.98(s，3H)；2.01(m，2H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.26(dd，1H，J＝1.5，12.2)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.2)；4.21(m，2H)；5.00(dd，1H，J＝1.5，5.8)；7.25(m，1H)；7.54(m，1H)；8.47(m，2H)。
实施例16：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝407.2m/e；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.89(s，3H)；1.97(s，3H)；2.11(m，2H)；2.53(s，3H)；2.83(t，2H，J＝7.9)；3.27(dd，1H，J＝1.9，12.3)；3.32(dd，1H，J＝5.5，12.3)；4.21(m，2H)；5.03(dd，1H，J＝1.9，5.5)；6.98(m，2H)；7.50(t，1H，J＝7.7)。
实施例17：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝392.4 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.90(s，3H)；1.97(s，3H)；2.00(m，2H)；2.69(t，2H，J＝7.4)；3.24(dd，1H，J＝1.4，12.3)；3.31(dd，1H，J＝5.8，12.3)；4.19(m，2H)；5.02(dd，1H，J＝1.4，5.8)；7.19(m，3H)；7.29(m，2H)。
实施例18：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝390.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.90(s，3H)；1.97(s，3H)；3.34(d，2H，J＝3.7)；4.78(ddd，1H，J＝1.2，6.5，12.7)；4.85(ddd，J＝1.2，6.5，12.7)；5.13(t，1H，J＝3.7)；6.25(dt，1H，J＝6.5，15.9)；6.67(d，1H，J＝15.9)；7.26-7.40(m，5H)。
实施例19：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为1-苯氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝408.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝2.3)；1.28(s，9H)；1.88(s，3H)；1.94(s，3H)；3.29(m，2H)；4.30(m，2H)；5.01(m，1H)；5.31(m，1H)；6.93(m，3H)；7.28(m，2H)。
实施例20：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为3-环己基-1-丙醇。MS[M+H]+＝398.3 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，2H)；1.11-1.26(m，6H)；1.28(s，9H)；1.62-1.70(m，7H)；1.89(s，3H)；1.95(s，3H)；3.28(dd，1H，J＝2.1，12.2)；3.32(dd，1H，J＝5.4，12.2)；4.14(m，2H)；5.04(dd，1H，J＝2.1，5.4)。
实施例21：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝498.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)；1.88(s，3H)；1.95(s，3H)；2.11(m，1H)；2.31(m，1H)；2.61(m，2H)；3.26(dd，1H，J＝1.4，12.3)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.3)；3.80(s，3H)；5.02(dd，1H，J＝1.4，5.8)；5.69(dd，1H，J＝6.0，8.0)；6.85(m，2H)；7.14-7.29(m，7H)。
实施例22：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(N，N-二苄基氨基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为3-(N，N-二苄基氨基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝511.3m/e；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(s，9H)；1.82(m，2H)；1.86(s，3H)；1.90(s，3H)；2.49(t，2H，J＝6.7)；2.93(d，1H，J＝12.3)；3.14(dd，1H，J＝6.0，12.3)；3.54(s，4H)；4.19(m，2H)；4.92(d，1H，J＝6.0)；7.22-7.35(m，10H)。
实施例23：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝412.4 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)；1.28-1.37(m，10H)；1.64(m，2H)；1.89(s，3H)；1.96(s，3H)；2.04(m，2H)；3.28(dd，1H，J＝2.1，12.2)；3.32(dd，1H，J＝5.4，12.2)；4.15(m，2H)；4.93(dd，1H，J＝2.0，12.2)；4.99(dd，1H，J＝2.0，15.5)；5.04(dd，1H，J＝2.1，5.4)；5.79(ddt，1H，J＝6.7，12.2，15.5)。
实施例24：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-甲1-氧基-2-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例15，所用R4OH为(2R)-1-甲氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝346.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(m，12H)；1.89(s，3H)；1.96(s，3H)；3.30(m，2H)；3.34(s，3H)；3.43(m，2H)；5.02(dd，1H，J＝2.5，4.9)；5.13(m，1H)。
实施例25：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为2.0M正己基溴化镁乙醚溶液，所用R4OH为(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝421.3m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.28(m，6H)；1.54(m，2H)；1.87(s，3H)；1.97(s，3H)；2.00(m，2H)；2.71(t，2H，J＝7.1)；2.73(m，1H)；2.99(m，1H)；3.31(m，2H)；4.19(m，2H)；5.42(dd，1H，J＝2.8，5.2)；7.26(m，1H)；7.54(m，1H)；8.48(m，2H)。
实施例26：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例25，所用R4OH为3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝435.0 m/e；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.27(m，6H)；1.54(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；2.10(m，2H)；2.55(s，3H)；2.72(m，1H)；2.84(m，2H)；3.01(m，1H)；3.32(m，2H)；4.20(m，2H)；5.42(dd，1H，J＝3.2，4.8)；6.99(m，2H)；7.52(m，1H)。
实施例27：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例25，所用R4OH为3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝420.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.27(m，6H)；1.54(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；1.98(m，2H)；2.69(t，2H，J＝7.4)；2.70(m，1H)；2.99(m，1H)；3.30(m，2H)；4.17(m，2H)；5.43(dd，1H，J＝3.3，4.5)；7.19(m，3H)；7.29(m，2H)。
实施例28：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例25，所用R4OH为3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝418.1m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.27(m，6H)；1.53(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；2.72(m，1H)；3.02(m，1H)；3.33(dd，1H，J＝5.8，12.2)；3.38(dd，1H，J＝2.2，12.2)；4.80(m，2H)；5.50(dd，1H，J＝2.2，5.8)；6.23(dt，1H，J＝6.4，15.9)；6.66(d，1H，J＝15.9)；7.33(m，5H)。
实施例29：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例5，所用R4OH为2-(2-氯苯基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝440.0 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，3H)；1.29(m，6H)；1.53(m，2H)；1.84(s，3H)；1.89(s，3H)；2.66(m，1H)；2.98(m，1H)；3.09(t，2H，J＝6.8)；3.26(m，2H)；4.40(t，2H，J＝6.8)；5.40(dd，1H，J＝3.2，4.9)；7.21(m，3H)；7.37(m，1H)。
实施例30：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为2.0M正辛基氯化镁四氢呋喃溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝449.2 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.29(m，10H)；1.55(m，2H)；1.87(s，3H)；1.94(s，3H)；2.01(m，2H)；2.70(t，2H，J＝7.8)；2.74(m，1H)；3.01(m，1H)；3.32(m，2H)；4.20(m，2H)；5.43(dd，1H，J＝2.4，5.4)；7.25(m，1H)；7.53(d，1H，J＝7.8)；8.48(s，2H)。
实施例31：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例30，所用R4OH为3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝463.2 m/e；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.28(m，10H)；1.54(m，2H)；1.86(s，3H)；1.93(s，3H)；2.10(m，2H)；2.53(s，3H)；2.70(m，1H)；2.82(t，2H，J＝7.8)；3.00(m，1H)；3.31(m，2H)；4.21(m，2H)；5.42(dd，1H，J＝3.0，4.8)；6.96(dd，2H，J＝7.8，24.0)；7.50(t，1H，J＝7.8)。
实施例32：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例30，所用R4OH为2-(2-氯苯基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝468.3 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.27(m，10H)；1.53(m，2H)；1.84(s，3H)；1.89(s，3H)；2.67(m，1H)；2.98(m，1H)；3.09(t，2H，J＝6.6)；3.28(m，2H)；4.39(t，2H，J＝6.6)；5.40(dd，1H，J＝3.6，6.0)；7.20(m，3H)；7.36(m，1H)。
实施例33：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例30，所用R4OH为(2R)-1-甲氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝402.1 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；1.23(m，13H)；1.55(m，2H)；1.86(s，3H)；1.92(s，3H)；2.70(m，1H)；3.03(m，1H)；3.29(m，2H)；3.35(s，3H)；3.41(m，2H)；5.10(m，1H)；5.43(m，1H)。
实施例34：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-戊酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例30，所用R4OH为2-戊醇。MS[M+H]+＝400.1 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2)；0.91(m，3H)；1.21(t，3H，J＝7.8)；1.26-1.38(m，12H)；1.44-1.61(m，4H)；1.86(s，3H)；1.92(s，3H)；2.71(m，1H)；3.03(m，1H)；3.31(m，2H)；4.95(m，1H)；5.41(m，1H)。
实施例35：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为1.0M苯基溴化镁四氢呋喃溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝413.3 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)；1.99(s，3H)；2.09(s，3H)；2.57(m，2H)；3.31(dd，1H，J＝1.5，12.2)；3.39(dd，1H，J＝5.8，12.2)；3.98(dt，1H，J＝6.4，10.9)；4.07(dt，1H，J＝6.4，10.9)；5.20(dd，1H，J＝1.5，5.8)；7.22(m，1H)；7.42-7.60(m，5H)；8.01(m，1H)；8.45(m，2H)。
实施例36：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例35，所用R4OH为3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝412.4 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)；1.99(s，3H)；2.09(s，3H)；2.56(m，2H)；3.30(dd，1H，J＝1.4，12.1)；3.38(dd，1H，J＝5.8，12.1)；3.93(dt，1H，J＝6.5，10.9)；4.05(dt，1H，J＝6.5，10.9)；5.20(dd，1H，J＝1.4，5.8)；7.09-8.03(m，10H)。
实施例37：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例35，所用R4OH为3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝410.4m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(s，3H)；2.09(s，3H)；3.39(d，2H，J＝3.9)；4.54(ddd，1H，J＝1.2，6.6，12.7)；4.64(m，1H)；5.28(t，1H，J＝3.9)；5.99(dt，1H，J＝6.6，15.9)；6.49(d，1H，J＝15.9)；7.26-8.03(m，10H)。
实施例38：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例35，所用R4OH为3-环己基-1-丙醇。MS[M+H]+＝418.4 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79-1.82(m，15H)；1.98(s，3H)；2.08(s，3H)；3.34(dd，1H，J＝1.9，12.2)；3.38(dd，1H，J＝5.4，12.2)；3.85(dt，1H，J＝6.9，10.6)；3.98(dt，1H，J＝6.9，10.6)；5.22(dd，1H，J＝1.9，5.4)；7.42-8.08(m，5H)。
实施例39：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例35，所用R4OH为9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝432.4 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.44(m，12H)；1.98(s，3H)；2.03(m，2H)；2.07(s，3H)；3.33(dd，1H，J＝1.9，12.1)；3.38(dd，1H，J＝5.4，12.1)；3.87(dt，1H，J＝6.8，10.7)；3.99(dt，1H，J＝6.8，10.7)；4.97(m，2H)；5.22(dd，1H，J＝1.9，5.4)；5.79(m，1H)；7.47(m，2H)；7.61(m，1H)；8.02(m，2H)。
实施例40；(2S)-5，5-二甲基-1-[2-(4-氯苯基)-1，2-二氧代乙基]-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为1.0M 4-氯苯基溴化镁乙醚溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝447.2 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.83(m，2H)；1.97(s，3H)；2.07(s，3H)；2.58(m，2H)；3.36(m，2H)；4.07(m，2H)；5.26(m，1H)；7.23(m，1H)；7.49(m，3H)；7.99(m，2H，)；8.45(m，2H)。
实施例41：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为1.0M 2，4，6-三甲基苯基溴化镁四氢呋喃溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝455.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)；2.03(s，3H)；2.04(m，2H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；2.75(t，2H，J＝7.7)；3.31(dd，1H，J＝1.2，12.3)；3.39(dd，1H，J＝6.0，12.3)；4.28(m，2H)；5.36(dd，1H，J＝1.2，6.0)；6.85(s，2H)；7.22(m，1H)；7.55(m，1H)；8.48(m，2H)。
实施例42：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为3-苯基-1-丙醇。MS[M+H]+＝454.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)；2.02(m，2H)；2.03(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；2.73(t，2H，J＝7.5)；3.30(dd，1H，J＝1.2，12.2)；3.37(dd，1H，J＝6.1，12.2)；4.25(m，2H)；5.37(dd，1H，J＝1.2，6.1)；6.85(s，2H)；7.20(m，3H)；7.28(m，2H)。
实施例43：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为3-苯基-2-(E)-烯-1-丙醇。MS[M+H]+＝452.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H)；2.02(s，3H)；2.24(s，6H)；2.27(s，3H)；3.38(m，2H)；4.88(m，2H)；5.45(dd，1H，J＝2.6，5.0)；6.30(dt，1H，J＝6.4，15.9)；6.70(d，1H，J＝15.9)；6.86(m，3H)；7.30(m，4H)。
实施例44：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为3-环己基-1-丙醇。MS[M+H]+＝460.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(m，2H)；1.11-1.28(m，6H)；1.60-1.70(m，7H)；1.91(s，3H)；2.01(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.32(dd，1H，J＝1.7，12.2)；3.37(dd，1H，J＝5.6，12.2)；4.20(m，2H)；5.38(dd，1H，J＝1.7，5.6)；6.85(s，2H)。
实施例45：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为3-苯氧基-1-丙醇。MS[M+H]+＝470.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)；1.99(s，3H)；2.19(m，2H)；2.23(s，6H)；2.28(s，3H)；3.30(dd，1H，J＝1.3，12.3)；3.36(dd，1H，J＝5.8，12.3)；4.08(m，2H)；4.45(m，2H)；5.35(dd，1H，J＝1.3，5.8)；6.84(s，2H)；6.94(m，3H)；7.26(m，2H)。
实施例46：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为2-(2-噻吩基)-1-乙醇。MS[M+H]+＝446.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)；1.98(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.23(t，2H，J＝6.8)；3.26(dd，1H，J＝1.3，12.3)；3.35(dd，1H，J＝6.1，12.3)；4.46(m，2H)；5.38(dd，1H，J＝1.3，6.1)；6.85(s，2H)；6.84-6.94(m，4H)；7.15(m，1H)。
实施例47：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-氨基苄酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为2-氨基苄醇。MS[M+H]+＝441.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.89(s，3H)；1.96(s，3H)；2.22(s，6H)；2.28(s，3H)；3.31(dd，1H，J＝1.5，12.4)；3.36(dd，1H，J＝5.8，12.4)；3.48-5.05(br，2H)；5.23(m，2H)；5.29(dd，1H，J＝1.5，5.8)；6.74(m，2H)；6.84(s，2H)；7.17(m，2H)。
实施例48：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(N-苄基-N-甲基)氨基-1-乙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为2-(N-苄基-N-甲基)氨基-1-乙醇。MS[M+H]+＝483.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H)；2.01(s，3H)；2.24(s，6H)；2.28(s，6H)；2.77(m，2H)；3.30(dd，1H，J＝1.5，12.3)；3.36(dd，1H，J＝5.8，12.3)；3.58(m，2H)；4.37(m，2H)；5.38(dd，1H，J＝1.5，5.8)；6.84(s，2H)；7.25(m，1H)；7.30(m，4H)。
实施例49：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为1-苯氧基-2-丙醇。MS[M+H]+＝470.1 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(m，3H)；1.90(s，3H)；2.04(s，3H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.28(dd，1H，J＝3.5，12.7)；3.42(dd，1H，J＝6.8，12.7)；3.67(m，2H)；4.16(m，1H)；5.45(dd，1H，J＝3.5，6.8)；6.89(m，5H)；7.26(m，2H)。
实施例50：(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例41，所用R4OH为9-烯-1-癸醇。MS[M+H]+＝474.2 m/e；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.38(m，10H)；1.67(m，2H)；1.91(s，3H)；2.01(s，3H)；2.02(m，2H)；2.25(s，6H)；2.28(s，3H)；3.32(dd，1H，J＝1.6，12.3)；3.37(dd，1H，J＝5.7，12.3)；4.22(m，2H)；4.93(dd，1H，J＝1.8，10.2)；4.99(dd，1H，J＝1.8，17.1)；5.38(dd，1H，J＝1.6，5.7)；5.80(ddt，1H，J＝6.7，10.2，17.1)；6.85(s，2H)。
实施例51：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-4-甲基-4-苯基)戊基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY为0.5M 2-甲基-2-苯基丙基氯化镁乙醚溶液，所用R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝469.1 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(s，3H)；1.44(s，3H)；1.71(s，3H)；1.88(s，3H)；1.96(m，2H)；2.67(t，2H，J＝7.8)；2.74(d，1H，J＝16.2)；2.97(dd，1H，J＝6.0，12.0)；3.07(d，1H，J＝12.0)；3.82(d，1H，J＝16.2)；4.15(m，2H)；4.59(d，1H，J＝6.0)；7.18-7.36(m，7H)；8.47(m，2H)。
实施例52：(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-4-甲基-4-苯基)戊基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-苯基苄酯。
按实施例1方法制备该化合物，只是所用R3MgY同实施例51，所用R4OH为2-苯基苄醇。MS[M+H]+＝516.3 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.37(s，3H)；1.39(s，3H)；1.71(s，3H)；1.82(s，3H)；2.73(d，1H，J＝16.2)；2.96-2.97(dd，1H，J＝6.0，12.0)；3.02(d，1H，J＝12.0)；3.75(d，1H，J＝16.2)；4.77(d，1H，J＝6.0)；5.04(d，1H，J＝12.0)；5.11(d，1H，J＝12.0)；7.16-7.44(m，14H)。
实施例53：(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噁唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
该化合物由起始反应原料L-丝氨酸甲酯盐酸盐，按实施例1方法制备，其中所用R3MgY为1.0M 1，1-二甲基丙基氯化镁乙醚溶液，R4OH为3-(3-吡啶基)-1-丙醇。MS[M+H]+＝391.3 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.2)；1.18(s，3H)；1.29(s，3H)；1.62(s，3H)；1.74(s，3H)；1.76(m，2H)；2.02(m，2H)；2.71(t，2H，J＝7.8)；4.15-4.26(m，4H)；4.69(dd，1H，J＝3.0，4.8)；7.24(m，1H)；7.53(d，1H，J＝7.8)；8.47(s，2H)。
实施例54：(2S)-5，5-二甲基-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噁唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
该化合物由起始反应原料L-丝氨酸甲酯盐酸盐，按实施例1方法制备，其中所用R3MgY为1.0M 1，1-二甲基丙基氯化镁乙醚溶液，R4OH为3-苯基-1-丙醇。MS[M+Na]+＝412.3 m/e；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.8)；1.18(s，3H)；1.30(s，3H)；1.62(s，3H)；1.71(m，1H)；1.75(s，3H)；1.82(m，1H)；1.99(m，2H)；2.69(t，2H，J＝7.8)；4.16-4.19(m，4H)；4.72(dd，1H，J＝3.0，5.4)；7.17-7.30(m，5H)。
实施例55：本发明化合物的神经营养活性可在多种体外生物模型上说明，如鸡胚背根神经节体外无血清培养模型。
取孵育8天的鸡胚，无菌环境中，在解剖镜下暴露其脊柱及两侧神经节，用尖镊逐个摘取背根神经节，接种于铺有鼠尾胶原的培养瓶中，每瓶接种5～6个，每剂量2瓶。置37℃，5％CO2培养箱内贴壁1h后，加入含NGF(0.15ng/mL)的无血清培养基DMEM及本发明化合物，对照组只加培养基和相同剂量的NGF。如上培养箱中培养48h后，倒置相差显微镜下观察背根神经节周围突起生长情况，依突起的长短及疏密打分(0：不长突起；1：长稀少突起；2：突起较长或较密；3：突起长且密)。表1所示为代表性实施例15不同剂量下促鸡胚背根神经节突起生长分值情况，该分值为10个神经节平均分值。
表1：
组别                                            平均分值
培养基+NGF(0.15ng/mL)(对照组)                   0.33
实施例15(1pM)+NGF(0.15ng/mL)                    1.00
实施例15(10pM)+NGF(0.15ng/mL)                   1.31
实施例15(100pM)+NGF(0.15ng/mL)                  1.57
图1所示为鸡胚背根神经节在不同剂量实施例15作用下神经突起生长情况。A表示鸡胚背根神经节在单独NGF(0.15ng/mL)作用下，只引起少量稀少突起。B表示实施例15(1pM)增强了单独NGF(0.15ng/mL)的促神经突起生长作用。C表示实施例15在10pM浓度下促神经生长作用强子该化合物在1pM浓度下作用。D表示实施例15在100pM浓度下表现出最强作用，神经节突起较A，B和C明显密长。
实施例56：本发明化合物的神经营养活性也可在多种动物体内药理模型上说明，如6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁成年小鼠交感神经末梢模型。
昆明种雌性小鼠(♀)，体重18-22克，随机分组(正常对照组，模型对照组、FK506(2mg/kg)组，本发明化合物(10mg/kg)组)，每组10只。小鼠腹腔注射(ip)6-OHDA(8mg/kg)前4h、后连续4d，皮下注射(sc)化合物，对照组皮下注射等量溶媒。末次给药2周后，小鼠脱臼处死，迅速取两侧颌下腺称取湿重，置于玻璃研磨器内，同时加入含内标物的匀浆液匀浆，2000g离心30min，取上清20μl直接注入HPLC-电化学检测器中测定小鼠颌下腺中去甲肾上腺素(NE)含量。结果见图2
图2所示为代表性实施例15和17对6-OHDA所致交感神经末梢损伤的小鼠颌下腺NE残留量的影响。可以看出，小鼠ip 6-OHDA(8mg/kg)后，颌下腺NE的含量显著下降，与正常对照组比较，P＜0.01。实施例15和实施例17(10mg/kg)提高了小鼠NE颌下腺残留率，减轻了6-OHDA对小鼠交感神经末梢的损毁。(##P＜0.01vs正常对照组，*P＜0.05vs模型对照组，**P＜0.01vs模型对照组)。
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Claims (10)

1.式(I)化合物或其可药用盐或水合物：
Figure C011427430002C1
式中：
X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，这里R5是氢或C1～C4烷基，
Y是O或S，
Z是CH2，O或NR6，这里R6是氢或C1～C6烷基，
V和W独立选自CH2，O，S或NR7，这里R7是氢或甲基；在一个化合物中，V和W可以相同，也可以不同，
R1和R2独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基；在一个化合物中，R1和R2可以相同或不同，但必须至少保证其中一个非氢原子，
R3是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R4是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环上可无取代，也可被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物，其中：
V，W，Y和Z均是O，
X是CH2，O，S，SO，SO2或NR5，这里R5是氢，甲基或乙基。
R3是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R4是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环上可无取代，也可被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
V，W，Y和Z均是O，
X是O或S，
R3是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R4是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自苯基，联二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每个Ar1或Ar2中包含1～3个独立选自下面的取代基：氢原子，卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
4.根据权利要求1～3任一要求的化合物，化合物选自：
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(2-环戊基-1，2-二氧代乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-[N-乙基-N-(3-甲基苯基)]氨基-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(N，N-二苄基氨基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代辛基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-氯苯基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸(2R)-1-甲氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代癸基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-戊酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[2-(4-氯苯基)-1，2-二氧代乙基]-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-2-(E)-烯-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-环己基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯氧基-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(2-噻吩基)-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-氨基苄酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸2-(N-苄基-N-甲基)氨基-1-乙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸1-苯氧基-2-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-[1，2-二氧代-2-(2，4，6-三甲基苯基)]乙基-2-(4-噻唑烷)羧酸9-烯-1-癸酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-4-苯基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸2-苯基苄酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噁唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噁唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
5.根据权利要求4的化合物，化合物选自：
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，
(2S)-5，5-二甲基-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯。
6.一种药物组合物，包括神经营养有效剂量的权利要求1～5任一要求所述的化合物和可药用载体。
7.权利要求1-5任一要求的化合物在制备用于预防和/或治疗神经退行性疾病及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变疾病的药物中用途。
8.根据权利要求7的用途，神经退行性疾病以及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变选自：阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，阿耳茨海默氏老年性痴呆，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或周围神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合症，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，脱出椎间盘综合症，颈椎关节强硬，帕尼扎氏丛紊乱，胸位臂丛综合症，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝耳氏麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合症，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
9.根据权利要求7的用途，神经退行性疾病选自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症。
10.根据权利要求7的用途，由物理损伤或相关疾病引起的神经病变选自由脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症。
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