CN1749256A - 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类结构式如右式的噁唑烷酮衍生物及其生理可接受的盐或在体内可释放出原药的潜药及它们的医学用途，该类化合物具有强效抗菌活性，特别是抗感多药耐药菌活性可在预防和治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及噁唑烷酮衍生物的制备方法及其在制备治疗感染性疾病、特别是革兰氏阳性菌包括多药耐药菌引起的感染性疾病药物中的用途。
背景技术
耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床中存在的主要问题(Swartz，M.N.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，2420.)。噁唑烷酮代表了一类新型全合成抗菌剂，被认为有可能是继磺胺类、喹诺酮类之后第三大类全合成抗菌药物(Riedl etal，RcentDevelopments with Oxzolidinone Antibiotics，Exp.Opin.Ther.Patents，1999，9，625；M.R.Barbachyn，Linezolid，Angew.Chem.int.Ed.2003，42，2010)。噁唑烷酮类抗菌药物抑制细菌蛋白质合成的初始阶段，其作用机制不同于目前已知的所有抗生素，意味着交叉耐药性出现的可能性较小。中国专利CN1079964；CN1437603公开了这类新的抗菌药物以及中国专利CN1433421公开了一类噁唑烷酮类抗菌药的合成方法。新一代噁唑烷酮药物的研究重点旨在提高抗菌活性，扩展抗菌谱，包括针对革兰氏阴性菌的活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有强效抗菌活性特别是抗多药耐药菌活性的新型噁唑烷酮化合物、其药学上可接受的盐或在体内可释放出原药的潜药。
本发明的另一个目的是提供上述具有强效抗菌活性特别是抗多药耐药菌活性的新型噁唑烷酮化合物、其药学上可接受的盐或在体内可释放出原药的潜药的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类具有强效抗菌活性化合物及其盐在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。
本发明提供的具有强效抗菌活性特别是抗多药耐药菌活性的新型噁唑烷酮化合物、其药学上可接受的盐或在体内可释放出原药的潜药，其结构如下式(I)所示：
式中R3表示可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的烷基氧基羰基，可被取代的芳基烷基氧羰基，可被取代的烷基羰基；R1和R2可独立为氢或氟。
可被取代的烷基，可被取代的芳基，可被取代的芳香杂环，可被取代的芳基烷基，其定义见后。
本发明提供的具有上述式(I)结构的噁唑烷酮类化合物、其药学上可接受的盐或在体内可释放出原药的潜药其制备方法包括以下几个步骤：
1、以3，4-二氟硝基苯或3，4，5-三氟硝基苯为原料，和过量哌嗪在乙腈中回流高产率地得到2。
2、化合物2在甲醇或二氯甲烷/四氢呋喃混合溶剂中用5％或10％的钯/碳为催化剂催化氢化得到3。
3、苄氧羰基甲酰氯和3在丙酮/水中反应得到4。
4、在四氢呋喃中于-80℃无水无氧条件下4与(R)-丁酸缩水甘油酯反应得到产物5。
5、甲磺酰氯在0℃和5反应得到6，但是须过量的甲磺酰氯才能反应完全，而且溶液的PH值要保持碱性，否则可能得不到产物，原因是在酸性条件下噁唑烷酮环可能开环。
6、过量叠氮化钠在DMF溶剂中和6反应高产率的得到7。
7、化合物7与乙炔气体在高压釜中，乙二醇二甲醚为溶剂，90℃的条件下反应就得到了关键的中间体8。
8、化合物8在甲醇中用10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化得到化合物9
9、中间体化合物9和不同的氯化物或酸酐反应即得终产物。
10.根据需要，按常规方法制备成相应的药学上可接受的盐或能在体内释放出原药的潜药。
下面对本发明进行详细描述。
除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义：
“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。
“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。
“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。这些基团中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基为佳，更佳的为噻吩基、噁唑基和异噁唑基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc、-OCF3、CF3的基团取代。
“药学上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物、其药学上可接受的盐或在体内可释放出原药的潜药按如下流程进行制备。
R2＝H；F例示：(a)Et3N，CH2CN，reflux；(b)10％Pd/C，H2，THF；(c).CBZCl，Et3N，THF；(d).(R)-缩水甘油丁酸酯，-78℃ to rt；(e).MsCl，Et3N，CH2Cl2；(f).NaN3，DMF，90℃；(g).C2H2，90℃，16h；(h)10％ Pd/C，H2；(i).R3Cl，Et3N，CH2Cl2.
实施方式列举如下：
a、3，4-二氟硝基苯或3，4，5-三氟硝基苯为原料与过量哌嗪在极性非质子溶剂中反应，高产率地得到2。无水哌嗪可过量1-10倍(摩尔数)，最佳过量倍数为2倍。适当的溶剂为乙腈、苯、甲苯、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂。
b、化合物2在醇类或二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合溶剂中用5％或10％的钯/碳为催化剂，催化氢化得还原产物3。所得化合物3的粗品不需要进一步提纯可直接用于下一步和苄氧羰基甲酰氯反应。催化氢化使用的溶剂可以是醇类如甲醇、乙醇或二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或上述两种溶剂按适当比例组成的混合溶剂。
c、苄氧羰基甲酰氯和化合物3在内酮/水有机碱或无机碱存在下反应得化合物4。反应溶剂可以用丙酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、苯等。反应使用有机碱如三乙胺、吡啶或无机碱如碳酸钾、碳酸钠。反应温度为-20～50℃。最佳反应条件为以四氢呋喃为溶剂，吡啶为碱在0℃反应3小时。产物可用石油醚/乙酸乙酯重结晶。
d、在-60℃～-80℃，无水无氧条件下，将化合物4与(R)-丁酸缩水甘油酯在四氢呋喃溶剂中反应得到化合物5。化合物5可用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶。
e、甲磺酰氯和化合物5反应得到化合物6。反应温度从-20℃到所使用溶剂的沸点，最佳温度是0℃。反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、苯等极性非质子溶剂。反应可使用有机碱如三乙胺、吡啶或无机碱如碳酸钾、碳酸钠。
f、上述步骤化合物5制得的粗品化合物6，不需进一步纯化可直接和过量的叠氮化钠在DMF溶剂中反应得到化合物7。反应温度为20～100℃，最佳温度是80℃。叠氮化钠可过量1～10倍，最适当的比例是过量3倍。
g、化合物7与乙炔气体在高压釜中反应制得关键的中间体8。反应使用的无水溶剂为乙二醇二甲醚或四氢呋喃。反应温度为40～200℃，最好在90℃的条件下反应。反应时间为1～48小时。产物可用石油醚/乙酸乙酯重结晶。
h、化合物8在常温常压下催化氢化脱除苄氧羰基得到化合物9。催化反应适合的催化剂是含有钯、镍、铑等金属的催化剂，最适当的催化剂是5％或10％的钯/碳。催化反应适合的溶剂为醇类如甲醇、乙醇或二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或上述两种溶剂按适当比例组成的混合溶剂。
i、中间体化合物9和不同的氯化物或酸酐反应即得终产物。该反应一般在-78～80℃之间进行，最佳温度为0℃~室温。反应常用的溶剂为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、水、苯、乙酸乙酯或上述任何两种溶剂按适当比例组成的混合溶剂。产物可用二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯或上述任何两种溶剂按适当比例组成的混合溶剂重结晶。
j.根据需要，按常规方法制备成相应的药学上可接受的盐或能在体内释放出原药的潜药。
本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物中，具有代表性
的化合物如下：
1、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-3)
2、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对甲苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-4)
3、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲磺酰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-5)
4、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1(4-间硝基苯磺酰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-6)
5、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-7)
6、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对溴苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-8)
7、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-9)
8、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-10)
9、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-异丁氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-11)
10、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-12)
11、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-邻硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-13)
12、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(2-噻吩磺酰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-14)
13、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-15)
14、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对甲氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-16)
15、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对氯苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-17)
16、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-18)
17、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-19)
18、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-20)
19、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-21)
20、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-羟甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-22)
21、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(2，4-二氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-23)
22、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(间氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-24)
23、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对三氟甲氧基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-25)
24、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-26)
25、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对氰基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-27)
26、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(邻三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-28)
27、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基取代)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-29)
28、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-30)
29、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对甲苯磺酰基哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-31)
30、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-甲磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-32)
31、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-间硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-33)
32、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-34)
33、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-35)
34、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-异丁氧羰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-36)
35、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-37)
36、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-邻硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-38)
37、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-39)
38、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对甲氧基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-40)
39、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对氯苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-41)
40、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-42)
41、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(间三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-43)
42、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-44)
43、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(2，4-二氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-45)
44、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(间氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-46)
45、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-47)
46、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对三氟氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-48)
47、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对氰基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-49)
48、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(邻三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-50)
以上化合物的结构式见表1。
表1
| YX-23 | 2，4-di-FPhSO2 | 224-226 | 31.20 |
| YX-24 | (m)-FPhSO2 | 232-234 | 43.45 |
| YX-25 | (p)-CF3OPhSO2 | 240-242 | 30.87 |
| YX-26 | (p)-CF3PhSO2 | 245-247(分解) | 37.54 |
| YX-27 | (p)-CNPhSO2 | 237-239(分解) | 40.01 |
| YX-28 | (o)-CF3PhSO2 | 144-146 | 34.00 |
| YX-29 | BOC | 190-192 | 84.00 |
| YX-30 | H | 92-94 | 33.00 |
| YX-31 | (p)-CH3PhSO2 | 176-178 | 42.50 |
| YX-32 | CH3SO2 | 248-250 | 51.00 |
| YX-33 | (m)-NO2PhSO2 | 224-226 | 48.49 |
| YX-34 | CH3OCO | 190-192 | 35.00 |
| YX-35 | PhSO2 | 206-208 | 13.44 |
| YX-36 | 1BuOCO | 152-154 | 32.23 |
| YX-37 | C2H5OCO | 190-192 | 41.30 |
| YX-38 | (o)-NO2PhSO2 | 194-196 | 34.54 |
| YX-39 | (p)-NO2PhSO2 | 256-258焦化 | 54.00 |
| YX-40 | (p)-CH3OPhSO2 | 166-168 | 53.52 |
| YX-41 | (p)-ClPhSO2 | 232-234 | 33.20 |
| YX-42 | (p)-FphSO2 | 182-184 | 41.83 |
| YX-43 | (m)-CF3PhSO2 | 242-244 | 53.90 |
| YX-44 | PhCH2OCH2CO | 172-174 | 30.50 |
| YX-45 | 2．4-di-FPhSO2 | 170-172 | 31.20 |
| YX-46 | (m)-FPhSO2 | 198-200 | 43.02 |
| YX-47 | (p)-CF3OPhSO2 | 231-233 | 39.78 |
| YX-48 | (p)-CF3PhSO2 | 222-224 | 34.50 |
| YX-49 | (p)-CNPhSO2 | 232-234焦化 | 49.30 |
| YX-50 | (o)-CF3PhSO2 | 210-212 | 36.28 |
体外抗菌活性测定：
1.试验方法：采用琼脂二倍稀释法测定化合物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。即分别吸取受试化合物1ml加入火菌平皿内，再于平皿内加入19ml M-H琼脂培养基(中国药品生物制品检定所产品)，融化至50℃，使各平皿内所含化合物的终浓度为药物终浓度为8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008、0.004、0.002、0.001、0.0005mg/l。分别用多点接种仪(Denley A400)于各平皿表面接种细菌，菌液终浓度为105CFU/ml。置入37℃中培养20小时，观察结果，以无细菌生长平皿内药物的最低浓度为该菌的最低抑菌浓度(MIC)。
试验菌株：实验所用菌株均为2002.12～2004.2年从四川、重庆、北京等地医院的住院病人收集的分离致病菌，所用菌种经过常规方法重新鉴定后才能使用。包括：金黄色葡萄球菌10株(其中MRSA 5株，MSSA 5株)，表皮葡萄球菌10株(其中MRSE 5株，MSSE 5株)，肠球菌属5株，粪肠球菌5株，肺炎链球菌10株。标准质控菌株：金黄色葡萄球菌ATCC29213，金黄色葡萄球菌ATCC25923，肠球菌ATCC700803，均是四川抗菌素工业研究所药理室保存菌株。
阳性对照药为利奈唑烷(Linezolid)和万古霉素。所有受试化合物和阳性对照药用CH3OH或DMSO助溶后，用灭菌蒸馏水配置成2560μg/ml的母液备用。
实验结果及数据分析
观察记录每个化合物对所试菌株MIC值，计算MIC均值，MIC50，MIC90，及MICrange，并用SPSS软件进行统计学处理。YX系列化合物及其对照药利奈唑烷(LZ)万古霉素(Van)的体外抗菌活性结果见表2、表3。
由表2、表3可知，受试化合物中，很多化合物都表现出良好的活性，YX3、YX5、YX6、YX10、YX11、YX20、YX24、YX28、YX29、YX31、YX32、YX33、YX34、YX35、YX36、YX37、YX38、YX43、YX44、YX47、YX49、YX50抗菌活性最好，它们的它们MIC50值均≤0.5mg/l，都比阳性对照药已上市的吗啉烷酮(LZ)和万古霉素(Van)抗菌活性好。其中YX-6、YX-24、YX-45、YX-43、YX-36对所试的革兰氏阳性菌的MIC50值分别为0.06、0.008、0.03、0.06、0.03mg/l，比吗啉烷酮(LZ)活性强上33-125倍。
本发明所涉及的具有强效抗菌活性的噁唑烷酮衍生物、具药学上可接受的盐或在体内可释放出原药的潜药，可用于治疗感染性疾病特别是多药耐药菌导致的感染性疾病。表2YX系列化合物体外抗菌活性筛选试验结果
| 细菌 | 菌号 | MIC(mg/l) | ||||||
| YX3 | YX5 | YX6 | YX10 | YX11 | YX13 | YX15 | ||
| 金葡球菌(MSSA，甲氧西林敏感)金葡球菌(MRSA，甲氧西林耐药)表皮葡萄球菌(MSSE甲氧西林敏感)表皮葡萄球菌(MRSE甲氧西林耐药))肠球菌属粪球菌肺炎链球菌 | ATCC 29213ATCC 25923MSSA 03-1MSSA 03-11MSSA 03-12MSSA 03-13MSSA 03-14MRSA 04-6MRSA 03-1MRSA 03-10MRSA 04-2MRSA 04-5MSSE 03-1MSSE 03-4MSSE 03-6MSSE 03-8MSSE 03-10MRSE 04-5MRSE 04-6MRSE 04-9MRSE 03-2MRSE 04-12ATCC 700803304013025030420304282989504010405313304062907432374323733237532376 | 0.250.250.50.50.50.50.50.5220.510.250.250.1250.250.250.250.51220.50.50.50.2520.50.50.5210.50.50.2510.25 | 0.1250.250.50.50.2510.061220.250.50.50.250.50.50.5122220.50.50.50.50.50.1250.1250.1250.50.50.250.250.2510.25 | 0.060.1250.1250.060.1250.060.060.125110.0060.060.1250.060.1250.1250.060.510.50.50.50.060.060.0150.0150.0150.060.060.060.030.030.030.030.060.0150.015 | 0.250.0150.50.50.0150.50.1250.25110.250.5110.511122220.50.50.50.50.50.250.250.50.50.50.50.50.511 | 0.1250.250.50.50.50.50.5220.5120.50.50.120.50.50.522220.250.250.250.250.50.50.50.5220.1250.1250.250.250.25 | 0.50.511110.5111110.510.510.50.511110.50.5110.1252120.50.50.50.50.511 | 0.1250.25211211421121222122222222114420.50.5112 |
| 3237832477324803248138338 | 0.25110.51 | 0.25110.51 | 0.0150.0150.060.030.03 | 110.511 | 0.250.1250.1250.50.125 | 12211 | 22211 |
| 细菌 | 菌号 | MIC(mg/l) | ||||||
| YX19 | YX20 | YX24 | YX26 | YX27 | YX28 | YX29 | ||
| 金葡球菌(甲氧西林敏感)金葡球菌(甲氧西林耐药)表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感)表皮葡萄球菌(甲氧西林耐药))肠球菌属粪肠球菌肺炎链球菌 | ATCC 29213ATCC 25923MSSA 03-1MSSA 03-11MSSA 03-12MSSA 03-13MSSA 03-14MRSA 04-6MRSA 03-1MRSA 03-10MRSA 04-2MRSA 04-5MSSE 03-1MSSE 03-4MSSE 03-6MSSE 03-8MSSE 03-10MRSE 04-5MRSE 04-6MRSE 04-9MRSE 03-2MRSE 04-12ATCC 700803304013025030420304282989504010405313304062907432374 | ＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8 | 0.1250.1250.1250.060.0620.06244240.1250.1250.1250.1250.250.254440.1250.1250.1250.1250.1250.1250.060.1250.50.50.0150.015 | 0.0040.0010.0040.0010.0040.0080.0040.50.50.50.250.50.50.50.250.51112110.0040.0040.0150.0150.0150.0040.0040.0150.250.250.0020.002 | 44＞8＞88848＞888＞8＞8448＞8＞8＞8＞888＞8＞8＞88＞888＞8＞8844 | 0.125222440.50.542242244222424444284448822 | 0.1250.060.50.1250.50.1250.060.0612110.250.250.1250.1250.250.250.250.5220.250.250.250.250.250.250.50.5110.030.O3 | 0.060.030.060.060.060.1250.060.060.250.1250.250.250.060.060.030.060.060.1250.1250.1250.1250.1250.1250.1250.250.250.1250.250.250.250.50.250.25 |
| 3237332375323763237832477324803248138338 | ＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8 | 0.0150.030.030.030.50.50.250.06 | 0.0020.50.50.50.50.50.250.5 | 4＞888＞8＞88＞8 | 42221842 | 0.030.0150.0150.030.0150.060.0150.015 | 0.250.250.50.50.50.250.50.5 |
| 细菌 | 蔺号 | MIC(mg/l) | ||||||
| YX30 | YX39 | YX42 | YX46 | YX47 | YX38 | YX50 | ||
| 金葡球菌(甲氧西林敏感)金葡球菌(甲氧西林耐药)表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感)表皮葡萄球菌(甲氧西林耐药))肠球菌属粪肠球菌 | ATCC 29213ATCC 25923MSSA 03-1MSSA 03-11MSSA 03-12MSSA 03-13MSSA 03-14MRSA 04-6MRSA 03-1MRSA 03-10MRSA 04-2MRSA 04-5MSSE 03-1MSSE 03-4MSSE 03-6MSSE 03-8MSSE 03-10MRSE 04-5MRSE 04-6MRSE 04-9MRSE 03-2MRSA 04-12ATCC 7008033040130250304203042829895040104053133 | 11220.541182441422242244112211112 | 2244242284844844222444222224448 | 0.250.250.50.0150.5210.580.250.5112111211440.50.50.50.2510.50.250.52 | 22410.5411＞82244122444888444482288 | 0.0150.0080.0150.030.0150.250.0150.01522120.50.50.50.50.50.50.50.25220.060.060.50.50.1250.250.250.1250.125 | 0.0150.00820.50.030.50.030.03220.5210.5111241440.250.250.50.50.50.250.250.251 | 0.0080.0150.0150.030.030.50.030.03220.52220.50.50.50.542410.030.030.060.060.50.0150.0150.50.06 |
| 肺炎链球菌 | 040629074323743237332375323763237832477324803248138338 | 20.50.50.511140.512 | 84448248448 | 20.50.50.52222482 | 81114444444 | 0.1250.0150.0152220.52122 | 11144422244 | 0.060.0080.0080.01500150.0150.060.0150.0150.030.03 |
| 细菌 | 菌号 | MIC(mg/l) | |||||
| YX48 | YX49 | YX43 | YX44 | YX33 | YX41 | ||
| 金葡球菌(甲氧西林敏感)金葡球菌(甲氧西林耐药)表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感)表皮葡萄球菌(甲氧两林耐药))肠球菌属粪肠球菌 | ATCC 29213ATCC 25923MSSA 03-1MSSA 03-11MSSA 03-12MSSA 03-13MSSA 03-14MRSA 04-6MRSA 03-1MRSA 03-10MRSA 04-2MRSA 04-5MSSE 03-1MSSE 03-4MSSE 03-6MSSE 03-8MSSE 03-10MRSE 04-5MRSE 04-6MRSE 04-9MRSE 03-2MRSE 04-12ATCC 7008033040130250304203042829895 | 4888＞8＞8＞8＞8＞8＞888＞8888＞8＞8＞888＞8＞888888 | 0.0150.030.1250.0150.060.250.0150.01522220.060.060.1250.060.06224220.060.060.1250.1250.250.06 | 0.1250.060.0150.060.0150.50.0150.015220.520.1250.1250.1250.250.1250.1250.54440.0150.0150.0080.030.0150.03 | 0.250.250.50.1250.2510.50.5440.540.50.511110.54440.50.50.5110.25 | 0.1250.1250.1250.060.060.1250.1250.1252212110.2510.2521、21220.1250.1250.1250.1250.250.25 | 0.50.2510.50.5111882221212244440.50.50.50.511 |
| 肺炎链球菌 | 040104053133040629074323743237332375323763237832477324803248138338 | 88＞8＞8444＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8 | 0.060.250.250.250.250.250.250.50.50.50.50.250.50.5 | 0.030.030.060.030.060.030.030.1250.1250.1250.1250.50.1250.125 | 0.250.5110.50.50.52222422 | 0.50.250.50.50.1250.250.1250.2510.251110.25 | 21220.50.512211122 |
| 细菌 | 菌号 | MIC(mg/l) | |||||
| YX34 | YX37 | YX36 | YX40 | YX32 | YX35 | ||
| 金葡球菌(甲氧西林敏感)金葡球菌(甲氧西林耐药)表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感)表皮葡萄球菌(甲氧西林耐药))肠球菌属 | ATCC29213ATCC25923MSSA 03-1MSSA 03-11MSSA 03-12MSSA 03-13MSSA 03-14MRSA 04-6MRSA 03-1MRSA 03-10MRSA 04-2MRSA 04-5MSSE 03-1MSSE 03-4MSSE 03-6MSSE 03-8MSSE 03-10MRSE 04-5MRSE 04-6MRSE 04-9MRSE 03-2MRSE 04-12ATCC 7008033040130250 | 0.250.250.50.50.2510.50.522210.250.250.50.250.250.512220.1250.1250.25 | 0.060.250.250.250.510.50.52220.50.50.50.50.250.25221220.250.250.25 | 0.030.0150.060.0080.0150.250.0080.250.50.50.50.250.0150.0150.030.0150.0150.50.030.50.50.50.030.030.06 | 88＞8＞8＞8＞88＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8＞8 | 0.1250.1250.1250.2510.250.06141440.1250.1250.50.1250.50.512220.250.250.25 | 0.250.50.51221182210.50.50.2512124440.511 |
| 粪肠球菌肺炎链球菌 | 304203042829895040104053133040629074323743237332375323763237832477324803248138338 | 0.250.50.250.50.250.250.250.250.50.250.510.5110.50.5 | 0.250.50.250.50.1250.1250.1250.060.060.250.250.50.50.50.250.250.25 | 0.060.060.030.030.060.060.030.030.060.0120.0150.0120.060.060.030.060.03 | ＞8＞8888＞84448＞888＞888＞8 | 0.250.250.060.060.060.250.250.1250.1250.250.250.250.125110.50.5 | 0.50.50.1250.1250.50.50.250.250.50.50.5122211 |
| 细菌 | 菌号 | MIC(mg/l) | ||
| YX31 | LZ | Van | ||
| 金葡球菌(甲氧西林敏感)金葡球菌(甲氧西林耐药)表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感)表皮葡萄球菌(甲氧西林耐药)) | ATCC29213ATCC25923MSSA 03-1MSSA 03-11MSSA 03-12MSSA 03-13MSSA 03-14MRSA 04-6MRSA 03-1MRSA 03-10MRSA 04-2MRSA 04-5MSSE 03-1MSSE 03-4MSSE 03-6MSSE 03-8MSSE 03-10MRSE 04-5MRSE 04-6MRSE 04-9MRSE 03-2MRSE 04-12 | 0.5110.5110.5188222210.5224444 | 0.1250.251110.250.250.2521211112110.5121 | 0.250250.50.50.50.250.250.510.51110.5110.50.250.5111 |
| 肠球菌属粪肠球菌肺炎链球菌 | ATCC 7008033040130250304203042829895040104053133040629074323743237332375323763237832477324803248138338 | 114420.50.5440.50.50.511212211 | 0.50.510.51114440.50.50.250.250.250.250.50.250.1250.25 | 0.250.50.50.250.50.50.5110.250.250.250.50.250.250.50.50.250.50.25 |
表3YX系列化合物对临床分离40株革兰阳性细菌的MIC50、MIC90比较
| 化合物 | MIC X(mg/l) | MIC50(mg/l) | MIC90(mg/l) | MICrange(mg/l) |
| YX3YX5YX6YX10YX11YX13YX15YX19YX20YX24YX26 | 0.720.700.170.710.720.911.65＞80.950.463.62 | 0.50.50.060.50.511＞80.1250.008＞8 | 210.51212＞840.5＞8 | 0.25-20.06-20.015-10.015-20.125-20.125-20.125-4＞80.015-40.001-14-＞8 |
| YX27YX28YX29YX30YX39YX42YX46YX47YX38YX45YX48 | 3.190.410.212.06＞81.533.610.731.480.69＞8 | 20.250.12524140.1250.50.038 | 410.54＞828242＞8 | 0.125-80.015-20.03-0.50.5-82-＞80.015-80.5-＞80.008-20.008-40.008-44-＞8 |
接上表
| MIC X(mg/l) | MIC50(mg/l) | MIC50(mg/l) | MICrange(mg/l) | |
| YX49YX43YX44YX33YX41YX43YX37 | 0.630.531.370.631.800.670.62 | 0.1250.060.50.12510.250.25 | 0.50.521211 | 0.015-20.008-40.125-40.06-20.25-80.125-20.06-2 |
| YX36YX40YX32YX35YX31LZVan | 0.13＞80.721.322.011.000.54 | 0.03＞80.250.50.510.5 | 0.25＞812421 | 0.008-0.54-＞80.06-40.125-80.5-80.125-40.25-1 |
*MIC50，MIC90，MIC X分别抑制50％，90％受试菌株的MIC值及MIC平均值。
MICrange：为MIC值范围
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目。
实施例1：1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪
3，4-二氟硝基苯(12.00克，75.42mmol)溶在150ml乙氰中，加入无水哌嗪(16.24克，188.6mmol)，加热回流三小时，冷却。减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯200ml溶解，乙酸乙酯溶液用水洗和饱和食盐水洗三次，合并水层，水层再用乙酸乙酯200ml提取一次，合并有机层，减压浓缩，无水硫酸钠干燥。得黄色固体15.95克，收率94.01％。1HNMR(CDCl3)δ7.98(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝10.7Hz)，7.91(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝13.1Hz)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，3.27(m，4H)，3.05(m，4H)。
实施例2：N-苯甲氧羰基-3-氟-4-(N-苯甲氧羰基哌嗪基)苯胺
化合物2(15.95克，0.07mol)用甲醇/四氢呋喃(1∶1V/V)200ml溶解，10％的Pd/C(0.8克)室温常压催化反应过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)确定终点。除去催化剂，蒸干溶剂，产物不经提纯直接做下一步反应，加入200ml四氢呋喃做溶剂，加入吡啶(11.06克，0.14mol)做缚酸剂，冰盐浴冷却到零度，缓慢滴加苄氧甲酰氯(CBZCl)(23.88克，0.14mol)，反应约三小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)确定终点。如反应不完全，补加少量CBZCl和吡啶，直至反应完全。加入乙酸乙酯和水充分搅拌，分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯用水洗三次，无水硫酸钠干燥。石油醚/乙酸乙酯重结晶。得淡黄色固体23.63克，两步收率72％。1HNMR(CDCl3)：δ7.36(m，1H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.87(t，J＝8.90Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，3.68(t，J＝5.00Hz，4H)，3.00(br，4H)。
实施例3：(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-噁唑烷酮基」甲醇
将化合物4(4.85g，10.49mmol)加到新鲜蒸馏的50ml四氢呋喃中，降温到-80℃，在氮气保护下，5分钟内加完1.6M丁基锂-己烷溶液(6.80ml，10.88mmol)。1.5小时后，加入(R)-丁酸缩水甘油酯(1.55ml，10.49mmol)，反应1小时后，撤去冷却使反应室温过夜。反应完毕后，加入2ml饱和氯化铵溶液，搅拌30钟。然后加入乙酸乙酯30ml，饱和氯化铵溶液40ml，水30ml，静置分层。水层用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压除掉溶剂，残留物用石油醚/乙酸乙酯重结晶。得3.17克，收率：70.2％。1HNMR(CDCl3)：δ7.45(dd，J＝14.2Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.11(dd，J＝7.7Hz，J＝2.6Hz，1H)，6.92(t，J＝9.10Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.74(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，5H)，3.01(s，br，4H)。
实施例4：(5R)-3-(3-氟-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基-苯基-5-(叠氮甲基)噁唑烷-2-酮
将化合物5(10.79克，24.94mmol)溶于二氯甲烷200ml中，加入三乙胺2ml做碱，在0℃下滴加甲磺酰氯(5.8克，26.17mmol)，滴加完后室温反应3h，TLC(乙酸乙酯∶石油醚1∶1)板监测原料基本消失。加入水200ml充分搅拌后静置分液，水层用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，有机相先用2N盐酸溶液(50ml×2)洗，再用饱和食盐水(50ml×2)洗，真空浓缩。残留物加入DMF100ml做溶剂，加入NaN3(4.86克，74.82mmol)，升温到80℃，反应6小时，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)确定终点。反应完毕，加入水400ml，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，乙酸乙酯层再用水(100ml×3)洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得淡黄色油状物6.40克。两步收率56％。1HNMR(CDCl3)：400MHz)：δ7.45(dd，J＝14.2Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.11(dd，J＝7.7Hz，J＝2.6Hz，1H)，6.92(t，J＝9.1Hz，1H)，5.16(s，211)，4.74(m，1H)，3.96(m，3H)，3.69(m，5H)，3.01(s，br，4H)。
实施例5：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-1)
将叠氮化合物7(4.34克，9.56mmol)溶解在无水乙二醇二甲醚40ml中，置于100ml高压釜中，干冰-丙酮冷却到-80℃，通乙炔3分钟，撤去冷却，加热到90℃，反应16小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定终点。反应完毕后，真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶。得白色固体3.73克。1H-NMR(CDCl3)：7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.37(m，6H)，6.93(d，J＝2.45Hz，1H)，6.83(t，J＝9.04Hz，1H)5.17(s，2H)5.04(m，1H)，4.79(d，J＝3.91Hz，2H)4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，3.90(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝6.59Hz)3.62(m，4H)，3.00(s，br，4H)。
实施例6：(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-2)
将化合物YX-1(4.80克，10mmol)溶解在乙酸乙酯/甲醇100ml(1∶1V/V)中，加入0.1克10％的Pd/C常温常压催化氢化。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)确定终点，过滤除去Pd/C，溶液中加适量硅胶，旋干，干法上样。用二氯甲烷∶甲醇＝5∶1柱层析。乙酸乙酯/石油醚重结晶，得淡黄色结晶1.84克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.96(s，1H)，7.30(m，1H)，6.97(d，J＝2.45Hz，1H)，6.83(t，J＝8.9Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.79(d，J＝2.44Hz，1H)，4.13(t，J＝9.29Hz，1H)，3.89(dd，1H，J＝6.17Hz，J＝9.39Hz，1H)，3.07(m，8H)。
实施例7：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-3)
YX-2(100毫克，0.29mmol)溶解在二氯甲烷15ml中，冰盐浴冷却到0℃，加入几滴三乙胺做碱，加入叔丁氧基甲酸酐即(BOC)2O(63.29毫克，0.29mmol)，搅拌反应半小时，撤去冷却，再于室温反应半小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定终点。加入水20ml，分液，水层用二氯甲烷(10ml×2)萃取，合并有机相，有机相依次用2N盐酸(10ml×2)，饱和食盐水(20ml×2)，饱和碳酸氢钠(10ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物用二氯甲烷柱层析，得白色固体32.35毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.30(m，1H)，6.97(d，1H)，6.83(t，1H)，5.03(m，1H)，4.79(d，J＝1.35Hz，1H)，4.13(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.79(t，J＝4.71Hz，4H)。
实施例7：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对甲苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-4)
YX-2(100毫克，0.29mmol)溶解在15ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却到0℃，加入几滴吡啶做碱，然后加入对甲苯磺酰氯(55.29毫克，0.29mmol)，搅拌半小时，撤去冷却，室温反应半小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定终点。后处理同上。得白色固体122.66毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(m，1H)，7.20-7.40(m，4H)，6.80-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(dd，J＝1.07，J＝3.97，2H)，4.07(t，J＝9.16Hz，1H)，3.82(dd，J＝6.11Hz，J＝9.46Hz，1H)，3.00-3.20(m，8H)，1.97(s，3H)。
实施例8：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲磺酰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-5)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和甲磺酰氯(33.23毫克，0.29mmol)反应。操作同YX-4，得白色固体67.13毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.38(m，1H)，6.93(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.16(t，J＝9.21Hz，1H)，3.91(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.40(t，J＝7.86Hz，4H)，3.17(t，J＝4.95Hz，4H)，2.81(s，3H)。，
实施例9：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间硝基苯磺酰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-6)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和间硝基苯磺酰氯(70.45毫克，0.32mmol)反应，操作同YX-4，得白色固体73.79毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ8.62(t，J＝1.76Hz，1H)，8.47(m，1H)，8.11(t，J＝1.08Hz，1H)，7.71-7.80(m，3H)，7.24(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.02Hz，2H)，4.10(t，J＝9.19Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.06Hz，J＝9.29Hz，1H)，3.22(t，J＝4.01Hz，4H)。
实施例10：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-7)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和60毫克的固体碳酸氢钠溶解在丙酮(15ml)和水(7ml)的混合溶剂中，冷却到0℃，注射加入的氯甲酸甲酯(37mg，0.39mmol)，0℃反应1小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定终点。蒸去丙酮，水层用二氯甲烷(10ml×2)萃取，有机相依次用2N盐酸(10ml×2)洗，饱和食盐水(20ml×2)，饱和碳酸氢钠(10ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物用二氯甲烷柱层析，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得白色固体46.12毫克。1H-NMR(CDCl3)7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.26(m，1H)，6.82-6.97(m，2H)，5.01(m，1H)，4.78(m，2H)，4.17(t，J＝9.31Hz，J＝18.28Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.61(m，4H)，2.98(m，4H)。
实施例11：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对溴苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-8)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和对溴苯磺酰氯(74.14毫克，0.29mmol)反应，操作方法同YX-4，
得白色固体56.44毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(d，J＝1.07Hz，1H)，7.74(d，J＝0.92Hz，1H)，7.62-7.72(m，4H)，7.30(m，1H)，6.92(m，1H)，6.86(t，J＝9.00Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.78(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(d，J＝9.16Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.11Hz，J＝9.46Hz，1H)，3.00-3.20(m，8H)。EI-MS(m/z)：565(M+)
实施例12：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-9)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和苯磺酰氯(66.97毫克，0.30mmol)反应，操作类似上述YX-4的操作方法，得白色固体47.92毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58-7.80(m，6H)，6.80-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(t，J＝3.52Hz，2H)，4.10(t，J＝9.07Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.21Hz，J＝9.40Hz，1H)，3.07-3.20(m，8H)
实施例13：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-10)
YX-6(100毫克，0.19mmol)溶在20ml二氯甲烷/甲醇(1∶1V/V)中，加入适量10％的Pd/C室温常压催化氢化。TLC：(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定终点，反应结束后，滤去催化剂，加适量的硅胶，减压旋干溶剂。然后用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1柱层析。乙酸乙酯/石油醚重结晶，得淡黄色结品57.88毫克。1H-NMR(DMSO-d6))：δ8.16(s，1H)，7.76(s，1H)，7.39(m，1H)，7.23(m，1H)，7.02(m，2H)，6.91(1H)，6.01(2H)，5.10(m，1H)，4.78(d，J＝5.08Hz，2H)，4.09(t，J＝9.35Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.77Hz，J＝9.49Hz，1H)，3.00(m，8H)。
实施例14：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-异丁氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-11)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和氯甲酸异丁酯(53.26mg，0.39mmol)反应，操作同YX-7，得白色固体50毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.23(dd，J＝2.59，J＝4.04)，6.93(d，J＝0.91Hz，1H)，6.82(t，J＝9.00，1H)，5.04(m，1H)，4.79(dd，J＝1.68Hz，J＝3.97Hz，1H)，4.12(t，J＝9.16Hz，1H)，3.83(dd，J＝6.26Hz，J＝7.94Hz)，3.61(m，4H)，2.98(t，J＝4.73Hz，4H)，1.97(m，1H)，1.65(br，2H)，0.97(d，J＝6.72Hz)。
实施例15：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-12)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和氯甲酸乙酯(31.47mg，0.29mmol)反应，操作同YX-7，得白色固体56.68毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.28(m，1H)，6.97(d，J＝0.42Hz，1H)，6.83(t，J＝9.16，1H)，5.03(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.87(dd，J＝6.11Hz，J＝9.31Hz，1H)，3.60(t，J＝4.88，1H)，2.97(t，J＝4.88，1H)，1.62(s，2H)，1.22(dd，J＝7.01，J＝12.58，3H)。
实施例16：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-邻硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-13)
反应操作同YX-8，邻硝基苯磺酰氯的投料量为(66.97毫克，0.30mmol)。得白色固体82.87毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(t，J＝2.33Hz，1H)，8.00(t，J＝7.01Hz，1H)，7.65-7.80(m，3H)，7.24(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.03Hz，2H)，4.13(m，1H)，3.89(m，1H)。
实施例17：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(2-噻吩磺酰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-14)
反应操作类同YX-8，2-噻吩磺酰氯的投料量为(52.96毫克，0.29mmol)。得白色固体59.25毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.74(d，J＝0.84Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.35Hz，J＝5.04Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.34Hz，J＝3.69Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.52Hz，J＝13.93Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.86Hz，J＝5.03Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.80(t，J＝9.07Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.80(d，J＝3.86Hz，2H)，3.10-3.22(m，8H)。
实施例18：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-15)
反应操作类似YX-13，对硝基苯磺酰氯的投料量为(66.97毫克，0.30mmol)。得淡黄色固体72.84毫克。1H-NMR(CDCl3)：8.40(m，2H)，7.98(m，2H)，7.78(d，J＝3.11Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.03Hz，J＝9.68Hz，1H)，6.82(t，J＝9.10Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，4.21Hz，2H)，4.10(t，J＝9.10Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.16，J＝9.11Hz，1H)，3.22(t，J＝4.40Hz，4H)，3.14(t，J＝4.99Hz，4H)。
实施例19：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对甲氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-16)
反应操作类同YX-8，对甲氧基苯磺酰氯的投料量为(59.93毫克，0.29mmol)。得白色固体100.11毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.70-7.79(m，4H)，7.23(m1H)，6.80-7.00(m，4H)，5.01(m，1H)，4.79(dd，J＝0.88Hz，J＝3.92Hz，1H)，4.10(t，J＝9.10Hz，1H)，3.84(m，4H)，3.10(m，8H)。
实施例20：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对氯苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-17)
反应操作类同YX-8，对氯苯磺酰氯的投料量为(61.48毫克，0.29mmol)。得白色固体67.46毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78-7.83(m，3H)，7.20-7.30(m，4H)，6.96(dd，J＝2例.70Hz，J＝9.40Hz，1H)，6.82(t，J＝9.06Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.19Hz，2H)，4.12(t，J＝9.07Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.05-3.20(m，8H)。
实施21：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-18)
反应操作类同YX-8，对氟苯磺酰氯的投料量为56.45毫克(0.29mmol)。得白色固体47.72毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.68-7.80(m，3H)，7.57(m，2H)，7.22(m，2H)，6.95(d，J＝11.41Hz，1H)，6.83(t，J＝8.90Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.80(d，J＝3.69Hz)，4.10(t，J＝9.40Hz，1H)，3.88(dd，J＝5.70HzJ＝9.23Hz，1H)，3.02-3.20(m，8H)。
实施例22：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-19)
反应操作类同YX-8，间三氟甲基磺酰氯的投料量(70.94毫克，0.29mmol)。得白色固体95.90毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.98(d，J＝8.06，1H)，7.90(d，J＝8.06Hz，1H)，7.70-7.80(m，3H)，6.81-6.96(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.20Hz，2H)，4.10(dd，9.23Hz，16.28Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.21Hz，J＝9.57Hz，1H)3.10-3.22(m，8H)。
实施例23(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-20)
YX-15(100毫克，0.19mmol)溶在20ml二氯甲烷/甲醇(1∶1V/V)中，操作同YX-10。得淡黄色结晶65.23毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.79(d，J＝0.98Hz，1H)，7.74(d，J＝1.08Hz，1H)，7.24(m，3H)，6.84-7.11(m，4H)，5.01(m，1H)，4.78(d，J＝4.50Hz，2H)，4.10(t，J＝9.20Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.06Hz，J＝9.29Hz，1H)，3.03-3.20(m，8H)。
实施例24(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-21)
YX-2(100毫克，0.29mmol)和氯甲酸苯甲氧乙酰基酯(37mg，0.39mmol)，操作同YX-7，得白色固体90.21毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(d，1.01Hz，1H)，7.74(d，J＝1.01Hz，1H)，7.32(m，6H)，6.94(m，1H)，6.84(t，J＝9.06Hz)，5.01(m，1H)，4.79(m，2H)，4.60(s，2H)，4.20(s，2H)，4.12(t，J＝9.06Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.21，J＝9.40Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.64(m，2H)，2.99(m，4H)。
实施例25(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-羟甲基基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-22)
YX-21(120毫克，0.098mmol)溶在20ml四氢呋喃/甲醇(1∶1V/V)中，加入适量10％的Pt/C(12毫克)催化氢化。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定终点。滤去催化剂，加适量的硅胶，旋干溶剂，残余物用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1柱层析。乙酸乙酯/石油醚重结晶，得白色固体5.50毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.26(m，1H)，6.82-6.97(m，2H)，5.01(m，1H)，4.78(m，2H)，4.20(s，2H)，4.17t，J＝9.31Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.81(m，4H)，3.41(m，4H)。
实施例26：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(2，4二氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-23)
反应操作类似YX-8，2，4二氟苯磺酰氯的投料量为(66.35毫克，0.30mmol)。得白色固体47.07毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.88(m，1H)，7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.47Hz，J＝13.75Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.88(t，J＝8.94Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.80(m，2H)，4.12(t，J＝9.07Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.05Hz，J＝9.34Hz，1H)，3.34(m，4H)，3.10(m，4H)。
实施例27：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(间氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-24)
反应操作类同YX-8，间氟苯磺酰氯的投料量为(58.39毫克，0.30mmol)，得白色固体63.29毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.73(d，J＝0.97Hz，1H)，7.44-7.60(m，3H)，7.30(m，3H)，6.90(m，2H)，5.03(m，1H)，4.79(m，2H)，4.10(t，9.21Hz1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.05-3.20(m，8H)
实施例28：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对三氟氧基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-25)
反应操作类同YX-8，对三氟氧基苯磺酰氯的投料量为(78.19毫克，0.30mmol)。得白色固体50.86毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.38(d，J＝0.96Hz，1H)，7.40(d，J＝0.96Hz，1H)，7.37(d，J＝0.97Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.48Hz，J＝13.89Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.75Hz，J＝9.76Hz，1H)，6.61(t，J＝8.94Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(d，J＝3.85Hz，2H)，4.11(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.19(m，4H)，3.10(m，4H)
实施例29：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-26)
反应操作类似YX-8，对三氟基苯磺酰氯的投料量为(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固体60.11毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(d，J＝8.25Hz，2H)，7.83(d，J＝8.39Hz，2H)，7.77(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.30(m，，1H)，6.94(m，1H)，6.86(t，J＝9.09Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.80(d，J＝4.13Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.19Hz，J＝9.49Hz，1H)，.20(m，4H)，3.10(m，4H)。
实施例30：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对氰基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-27)
反应操作类似YX-8，对氰基苯磺酰氯的投料量为(60.49毫克，0.30mmol)。得白色固体82.87毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(dd，J＝8.38Hz，J＝16.08Hz，4H)，7.78(s，1H)，7.74(S，1H)，7.39(d，J＝2.34Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.86(t，J＝8.80Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.78(d，J＝3.85Hz，2H)，4.10(t，8.93Hz，1H)，3.90(dd，J＝5.77Hz，J＝8.93Hz，1H)，3.20(m，4H)，3.10(m，4H)。
实施例31：(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(邻三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-28)
反应操作类似YX-8，邻三氟甲基苯磺酰氯的投料量为(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固体54.44毫克。H-NMR(CDCl3)：δ8.03s，1H)，7.98(d，J＝8.06，1H)，7.90(d，J＝8.06Hz，1H)，7.70-7.80(m，3H)，6.81-6.96(m，2H)，5.1(m，1H)，4.79(d，J＝4.20Hz，2H)，4.10(dd，9.23Hz，16.28Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.21Hz，J＝9.57Hz，1H)，3.10-3.22(m，8H)。
实施例32：1-(2，6-氟-4-硝基苯基)哌嗪
3，4，5-三氟硝基苯(17.70克，100mmol)溶在乙氰200ml中，加入无水哌嗪(21.50克，250mmol)，先室温反应2小时，再加热回流三小时，冷却。减压蒸除溶剂，残留物溶解在300ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液依次用200ml水，200ml饱和食盐水洗，合并水层，水层再用乙酸乙酯(200ml×3)提取，合并有机层，有机层再次水洗和饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。得黄色固体18.45克，收率82％。mp：68-70℃。
实施例33：1-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌嗪
2(11.50克，49mmol)溶解在200ml乙酸乙酯中，加入三乙胺(4.46克，49mmol)做碱，分批加入(BOC)2O(10.77克，49mmol)，反应10分钟，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)确定反应终点。乙酸乙酯溶液依次用水，5％的稀盐酸洗，饱和食盐水，饱和碳酸氢钠溶液洗。无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体15.82克，收率93.7％。mp：112-114℃。
实施例34：N-苯氧羰基-2，6-二氟-4-叔丁氧羰基苯胺
3(10.00克，29.2mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃200ml(1∶1V/V)溶剂中，10％的Pd/C(1.0克)室温常压催化氢化。反应完毕后，过滤除去催化剂，蒸干溶剂，残留物不经提纯直接做下一步反应。残留物用四氢呋喃(200ml)溶解，加入吡啶(2.30克，29.2mmol)做碱，冰盐浴冷却到0℃，缓慢滴加CBZCl(14.98克，29.2mmol)，反应约三小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)确定反应终点。加入乙酸乙酯和水充分搅拌，分离出乙酸乙酯层用水洗三次，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂得淡黄色固体8.73克，两步收率67.03％。mp：170-172℃。
实施例35：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮
化合物5(4.47克，10mmol)降温到-80℃，在无水无氧条件下加到新鲜蒸馏的四氢呋喃(50ml)中，5分钟内加入1.6M丁基锂-己烷溶液(6.80ml，10.88mmol)。1.5小时后，加入(R)-丁酸缩水甘油酯(1.55ml，10mmol)，反应1小时后，撤去冷却室温反应过夜。后处理同实施例3，得淡黄色固体3.38克，收率85％。1H NMR(CDCl3)：6.98(d，J＝10.85Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4，10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50(t，J＝4.54Hz，J＝9.49Hz，4H)，3.02(br，4H)，1.43(s，9H)。
实施例36：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-叠氮甲基噁唑烷-2-酮的合成
化合物6(4.13克，10mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺5ml，在0℃下滴加甲磺酰氯5ml。室温条件下反应约3小时，TLC(乙酸乙酯∶石油醚5∶1)确定反应终点。加入水50ml，充分搅拌，分液。水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用2N盐酸洗，饱和食盐水洗，真空浓缩，残留物直接用于下一步反应。残留物用二甲基甲酰胺(50ml)溶解，加入NaN3(2.00克，30.79mmol)，升温到80℃，反应4小时。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)确定反应终点。加入水200ml充分搅拌，混合物乙酸乙酯(50ml×2)提取，合并有机层，有机层再用水(30ml×3)洗，无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得淡黄色油状物2.68克，两步收率63.5％。1H NMR：(CDCl3)J＝10.85Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50(t，J＝4.54Hz，J＝9.49Hz，4H)，3.02(br，4H)，1.43(s，9H)。
实施例37：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基取代)哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-29)
化合物8(4.22克，10mmol)溶解在无水乙二醇二甲醚40ml中，置于100ml高压釜中，干冰-丙酮冷却到-80℃，通乙炔3分钟。加热到90℃，反应12小时，减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶。得白色固体3.70克。1HNMR(CDCl3)：δ7.79(d，J＝0.97Hz，1H)，7.77(d，J＝0.96Hz)，6.98(d，J＝10.85Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50(t，J＝4.54Hz，J＝9.49Hz，4H)，3.02(br，4H)，1.43(s，9H)。
实施例38：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-30)
YX-29(1.27克，2.73mmol)溶解在二氯甲烷40ml中，冷却到0℃，注射加入三氟乙酸15ml，在0℃反应30分钟。撤去冷却，室温反应6小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定反应终点。减压旋干溶剂，残留物加入乙酸乙酯30ml，用饱和碳酸氢钠中和，直至溶液呈碱性，过滤除去滤渣，分出乙酸乙酯层。水层用50％的氢氧化钠溶液调到PH值等于14，再用乙酸乙酯(30ml×3)提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压旋干。残留物用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1柱层析。乙酸乙酯/石油醚重结晶。得淡黄色固体0.526克。1H NMR(CDCl3)：δ8.80(br，1H)，7.37(m，2H)，5.01(m，1H)，4.42(m，2H)，4.17(t，J＝9.35Hz，J＝18.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.32Hz，J＝9.62Hz，1H)，3.10(m，8H)。
实施例39：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对甲苯磺酰基哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-31)
YX-30(100毫克，0.27mmol)溶解在15ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却到0℃，加入几滴三乙胺做碱，加入对甲苯磺酰氯(51.47毫克，0.27mmol)，搅拌半小时，撤去冷却，室温反应半小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)确定反应终点。加入水后分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用2N盐酸，饱和食盐水，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物用二氯甲烷柱层析得白色固体60.48毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.77(d，J＝0.96Hz，1H)，7.63(d，J＝7.97Hz，2H)，7.37(d，J＝7.97Hz，2H)，6.97(d，J＝10.86Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.07(m，1H)，3.88(m，1H)，3.19(t，J＝4.67Hz，J＝9.34Hz，4H)，3.09(d，J＝6.87Hz，4H)，2.42(s，3H)。
实施例40：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-甲磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-32)
YX-30(100毫克，0.27mmol)和甲磺酰氯(30.94毫克，0.27mmol)反应，操作同实施例39，得白色固体62.20毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(m，1H)，3.90(m，1H)，3.37(t，J＝4.67Hz，J＝10.02Hz，4H)，3.24(br，4H)，2.81(s，3H)。
实施例41：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-间硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-33)
YX-30(100毫克，0.27mmol)溶解在15ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却到0℃，加入几滴吡啶，其余的操作方法同YX-31，得白色固体81.29mg。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，4H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，J＝18.28，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.34Hz，1H)，3.40(m，4H)，3.24(m，4H)。
实施例42：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-34)
YX-30(120毫克，0.33mmol)和固体碳酸氢钠60毫克溶解在丙酮15ml和水7ml中，冷却到0℃，注射加入氯甲酸甲酯(37mg，0.39mmol)。其余的操作方法同YX-31得白色固体48.69毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.71Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.59(d，J＝3.98Hz，4H)，3.02(m，4H)，1.02(m，3H)。
实施例43：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-35)
YX-30(100毫克，0.27mmol)和苯磺酰氯(48毫克，0.27mmol)反应，其余操作方法同YX-31，得白色片状固体48.69毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.77-7.79(m，4H)，7.58-7.62(m，3H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，3.19(m，4H)，3.10(m，4H)。
实施例44：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-异丁氧羰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-36)
YX-30(100毫克，0.27mmol)，注射加入的氯甲酸异丁酯(37.5mg，0.27mmol)。同YX-31的合成方法。得白色固体42.32毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.08(t，J＝9.01Hz，J＝18.28Hz，1H)，3.85(m，4H)，3.59(m，4H)
实施例45：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-37)
反应操作类同YX-36，氯甲酸乙酯的投料量为(30.82毫克，0.27mmol)。得白色固体53.7毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.71Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.59(d，J＝3.98Hz，4H)，3.02(m，4H)，1.02(m，3H)。
实施例46：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-邻硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-38)
反应操作类似YX-31，邻硝基苯磺酰氯的投料量为(66.97毫克，0.30mmol)。得白色固体52毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，4H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.34Hz，1H)，3.40(m，4H)，3.24(m，4H)。
实施例47：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-39)
反应操作类同YX-31，对硝基苯磺酰氯的投料量为(66.97毫克，0.30mmol)。得白色固体52毫克。1H NMR(CDCl3)：δ8.40(m，2H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.97(m，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.44Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.24(m，8H)。
实施例48：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对甲氧基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-40)
反应操作类同YX-31，对甲氧基苯磺酰氯的投料量为(61.9毫克，0.30mmol)。得白色固体78.60毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.72-7.79(m，4H)，6.90-7.00(m，4H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.13Hz，，2H)，4.07(m，1H)，3.86(s，3H)，3.19(m，4H)，3.05(m，4H)。
实施例49：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对氯苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-41)
反应操作类似YX-31，对氯苯磺酰氯的投料量为(63.30毫克，0.30mmol)。得白色固体49.07毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.78(s，1H)，7.04(s，1H)，7.02(s，1H)，4.97(m，1H)，4.50(m，，2H)，4.03(t，J＝9.21Hz，J＝18.28，1H)，3.85(dd，J＝5.91Hz，J＝9.07Hz，1H)，3.20(m，4H)，3.10(m，4H)。
实施例50：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-42)
反应操作类似YX-31，对氟苯磺酰氯的投料量为(55.40毫克，0.30mmol)。得白色固体59.99毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(m，2H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.22(m，2H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，J＝18.28，1H)，3.90(dd，J＝6.04Hz，J＝9.48Hz，1H)，3.20(m，4H)，3.10(m，4H)。
实施例51：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(间三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-43)
反应操作类似YX-31，间三氟甲基苯磺酰氯的投料量为(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固体84.70毫克。1H NMR(CDCl3)：δ8.61(m，1H)，8.47(m，1H)，8.07(m，1H)，7.79(m，3H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，J＝18.28Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.21Hz，1H)，3.20(m，8H)。
实施例52：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-44)
反应操作类似YX-31，YX-30(100毫克，0.27mmol)注射加入氯甲酸苄酯(53.36mg，0.29mmol)，得白色固体44.07毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.78(s，1H)，7.35(m，5H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，，5.01(m，1H)，4.79(dJ＝4.13Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.20(s，2H)，4.10(t，J＝9.34Hz，J＝18.42Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.72(m，4H)，3.58(m，4H)。
实施例53：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(2，4-二氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-45)
反应操作类似YX-31，2，4二氟甲基苯磺酰氯的投料量为(63.80毫克，0.30mmol)。得白色固体46.29毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(m，1H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.09(t，J＝9.08Hz，J＝18.15Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.05Hz，J＝9.49Hz，1H)，3.32(m，4H)，3.20(m，4H)。
实施例54：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(间氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-46)
反应操作类似YX-3J，对氟苯磺酰氯的投料量为55.40毫克(0.30mmol)。得类白色固体61.69毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(m，1H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.22(m，3H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.09(m，1H)，3.88(dd，J＝6.05Hz，J＝9.48Hz，1H)，3.32(m，4H)，3.20(m，4H)。
实施例55：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-47)
反应操作类似YX-31，对三氟甲氧基苯磺酰氯的投料量为(55.40毫克，0.30mmol)。得白色固体64.26毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.81(m，2H)，7.39(m，2H)，4.90(m，1H)，4.79(m，2H)，4.09(m，1H)，3.88(dd，J＝5.91Hz，J＝9.08Hz，1H)，3.20(m，4H)。
实施例56：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-48)
反应操作类似YX-31，对三氟甲基苯磺酰氯的投料量为(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固体54.21毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.25Hz，2H)，7.81(d，J＝8.25Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.71Hz，2H)，4.07(m，1H)，3.88(m，1H)，3.10(m，8H)。
实施例57：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对氰基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-49)
反应操作类似YX-31，对氰基苯磺酰氯的投料量为(60.50毫克，0.30mmol)。得白色固体71.65毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.82-7.89(m，4H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.07(t，J＝9.21Hz，J＝18.42Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.91Hz，J＝9.21Hz，1H)，3.10-3.20(m，8H)。
实施例58：(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(邻三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-50)
反应操作类似YX-31，邻三氟甲基苯磺酰氯的投料量为55.40毫克(0.30mmol)。得白色固体57.01毫克。1H NMR(CDCl3)：δ7.82-8.10(m，4H)，7.10(s，1H)，7.09(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝5.09Hz，2H)，4.17(t，J＝9.35Hz，J＝18.56Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.78Hz，J＝9.49Hz，1H)，3.29(m，4H)，3.08(m，4H)。
Claims (14)
1、一类结构式如(I)的噁唑烷酮衍生物或其药学上可按受的盐或其在体内可释放原药的潜药：
R1为H、F
R2为H、F
R3表示可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的烷基氧基羰基，可被取代的芳基烷基氧羰基；可被取代的烷基羰基；
2、根据权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物，其特征在于：
R1为H、F
R2为H、F
R3为被取代的烷基磺酰基。
3、根据权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物，其特征在于：
R1为H、F
R2为H、F
R3为被取代的芳基磺酰基。
4、根据权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物，其特征在于：
R1为H、F
R2为H、F
R3为被取代的芳香杂环磺酰基。
5、根据权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物，其特征在于：
R1为H、F
R2为H、F
R3为被取代的烷氧基羰基。
6、根据权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物，其特征在于：
R1为H、F
R2为H、F
R3为被取代的芳基烷基氧羰基。
7、根据权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物，其特征在于：
R1为H、F
R2为H、F
R3为被取代的烷基羰基。
8、根据权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物，其“烷基”系选自饱和或不饱和的、直链、支链烷烃链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基碳原子数为1-4个烷基。
“芳基”系选自以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。
“芳香杂环基”系选自含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自0-6个卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc、-OCF3、CF3的基团取代。
“药学上可接受的盐”选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸有机酸和天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸碱性氨基酸形成的盐。
9、如权利要求1所述的一类噁唑烷酮衍生物的制备方法，由如下步骤组成：
a、以3，4-二氟硝基苯或3，4，5-三氟硝基苯为原料与过量哌嗪在极性非质子溶剂中反应得化合物2；
b、化合物2在醇类或二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合溶剂中催化剂为5％或10％钯/碳催化氢化得化合物3；
c、化合物3和苄氧羰基甲酰氯在丙酮/水有机碱或无机碱存在下反应得化合物4；
d、化合物4在四氢呋喃或乙醚中于-60℃到-80℃无水无氧条件下与(R)-丁酸脱水甘油酯反应得到产物5；
e、化合物5在四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或苯中与甲磺酰氯反应，反应温度从-20℃到所使用溶剂的沸点，有机碱选自三乙胺、吡啶无机碱或选自碳酸钾或碳酸；
f、化合物6在过量叠氮化钠DMF溶剂中反应温度为20～得化合物7；
g、化合物7在90℃与乙炔在无水溶剂如乙二醇二甲醚或四氢呋喃中反应得关键的中间体8；
h、化合物8在甲醇、乙醇或二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或它们的两种溶剂中催化氢化，催化剂为钯、镍、铑；反应溶剂为乙二醇二甲醚、二氢甲烷、三氯甲烷、丙酮、水苯、乙酸乙酯或上述溶剂的混合溶剂得化合物9
i、化合物9和不同的氯化物或酸酐在-78℃～80℃反应得目的物；
j.目的物在酸或碱中制备成药学上可接受的盐或能在体内释放出原药的潜药；
10、根据权利要求9所述的一类噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征于9a的极性非质子溶剂为乙腈、苯、甲苯、氯仿、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
11、根据权利要求9所述的一类噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征于9c的反应溶剂为丙酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或苯，有机碱选自三乙胺、吡啶；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠。
12、根据权利要求1-8所述化合物，其特征在于它们是：
(1)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-3)
(2)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对甲苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-4)
(3)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲磺酰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-5)
(4)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间硝基苯磺酰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-6)
(5)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-7)
(6)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对溴苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-8)
(7)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-9)
(8)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-10)
(9)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-异丁氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-11)
(10)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-12)
(11)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-邻硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-13)
(12)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(2-噻吩磺酰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-14)
(13)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-15)
(14)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对甲氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-16)
(15)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对氯苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-17)
(16)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-18)
(17)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-间三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-19)
(18)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-对胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-20)
(19)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-21)
(20)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-羟甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-22)
(21)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(2，4-二氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-23)
(22)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(间氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)5(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-24)
(23)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对三氟甲氧基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-25)
(24)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-26)
(25)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(对氰基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-27)
(26)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(邻三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-28)
(27)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基取代)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-29)
(28)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-30)
(29)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对甲苯磺酰基哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-31)
(30)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-甲磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-32)
(31)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-间硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5(1，2，3三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-33)
(32)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-34)
(33)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1甲基)噁唑烷-2-酮(YX-35)
(34)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-异丁氧羰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-36)
(35)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-37)
(36)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-邻硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-38)
(37)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-39)
(38)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对甲氧基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-40)
(39)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-对氯苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-41)
(40)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-42)
(41)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(间三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-43)
(42)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-44)
(43)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(2，4-二氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-45)
(44)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(间氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-46)
(45)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-47)
(46)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对三氟氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-48)
(47)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(对氰基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-49)
48、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(邻三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-50)。
13、根据权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、或其在体内可释放原药的潜药，它用作药物。
14、根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐或其在体内可释放原药的潜药，在制造预防、治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中应用。
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Cited By (21)
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|---|---|---|---|---|
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