CN100369909C

CN100369909C - N-[4（r）－（1，3－二噁烷基）甲基]苯胺、制备方法和用途

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Publication number: CN100369909C
Application number: CNB2004100171270A
Authority: CN
Inventors: 徐广宇; 吴希罕; 谢毓元
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2004-03-23
Publication date: 2008-02-20
Anticipated expiration: 2024-03-23
Also published as: CN1673224A

Abstract

本发明涉及一种N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物、制备方法和用途，该化合物结构式如右式：不仅制备方法简便，而且该化合物能方便地用于制备抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮。

Description

N-[4（R）-（1，3-二噁烷基）甲基]苯胺、制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物、制备方法和用途，该方法可以用于制备抗菌药利奈唑酮(Linezolid)和伊皮唑酮(Eperezolid)。

背景技术

利奈唑酮和伊皮唑酮是Pharmacia & Upjohn公司研制的两个含氟噁唑烷酮类抗菌药。利奈唑酮和伊皮唑酮在体内外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。这类药物适用于治疗皮肤和软组织感染、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎以及对万古霉素耐药的肠球菌感染，包括菌血症。噁唑烷酮类药物作用于细菌蛋白质合成的早期，很少出现交叉耐药性，故被公认为是一类极具应用价值的新型抗菌剂。

利奈唑酮和伊皮唑酮有数种合成方法，但现有的方法存在着操作不便和路线长等缺点。如以甘露醇为起始原料(Tetrahedron Lett.1999，40，4855-4866)步骤较长，而以(R)-缩水甘油丁酸酯(J Med Chem.1996，39，673-9)和(S)-N-环氧基甲基乙酰胺(Tetrahedron Lett.1999，40，4855-6)为中间体一则成本高，另反应需在低温下进行(-78□)，反应难于操作。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物。该化合物是一种制备利奈唑酮和伊皮唑酮药物的中间体。

本发明的目的还提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物用途。采用该化合物可以简便地切实可行地合成抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮。

本发明涉及的N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物化合物可由如下结构式表示：

本发明的上述化合物可以用下述二种方法制备；

(1).在极性溶剂中和室温到回流温度下，在氢气和催化剂存在下3-氟-4-吗啉基苯胺、(S)-甘油醛(由Vc制备得到，Org.Synth.1993，72，1-5.)反应10～50小时。3-氟-4-吗啉基苯胺和(S)-甘油醛的摩尔比为1∶0.8～2，3-氟-4-吗啉基苯胺和催化剂的重量比为1∶0.01～10，更多的催化剂对反应没有影响。所述的极性溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丙酮等。所述的催化剂为Pd/C、雷尼镍(Raney Ni)或PtO₂等加氢催化剂。氢气压力为常压，亦可在高压下反应。该反应的反应温度从室温到溶剂回流温度均可，最佳温度为室温。反应时间最佳为20-24小时。反应结束过滤掉催化剂，抽除溶剂即可用于下一步反应中，亦可柱层析或重结晶获得精品。

方法(2).在极性溶剂中和室温到回流温度下，在还原剂和噬水剂还原剂存在下，结构式为

的取代苯胺1与(S)-甘油醛反应0.5到24小时，其中取代苯胺1、(S)-甘油醛和还原剂的摩尔比为1∶0.8～2∶0.8～2，取代苯胺1和噬水剂的重量比为1∶0.5～2。所述的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等，最佳试剂为硼氢化钠。所述的噬水剂为无水硫酸镁、分子筛等。反应温度从室温到溶剂回流温度均可，最佳反应温度为25-28□。最佳反应时间为2h。反应完毕可以用如乙酸乙酯、氯仿等有机溶剂萃取、抽除溶剂、乙酸乙酯/石油醚重结晶。

本发明的方法中，所采用的(S)-甘油醛推荐使用丙酮保护的(S)-甘油醛，能更有利于反应进行。

本发明的方法反应步骤可以用下述反应式表示，其中

采用本发明的化合物可以用于制备抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮：

制备抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮主要步骤如下所述；

化合物2在酸性条件下水解，产物无需进一步纯化在碱性条件下与三光气或碳酸二烷基酯缩合成环制备得到噁唑烷酮类药物的关键中间体3。

由关键中间体3经由以下步骤制备得到药利奈唑酮和伊皮唑酮。

所述的反应中

水解步骤：反应试剂为饱和的氯化氢乙醇或甲醇溶液，或溶剂为质子溶剂如乙醇、甲醇等，加入浓酸试剂如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。反应温度为0℃到溶剂回流温度。反应时间为1小时到1天。反应完毕，抽除溶剂，产品无需纯化直接投入下一步进行成环反应。

成环步骤：将水解物溶于有机溶剂如二氯甲烷、氯仿和碱性水溶液如Na₂CO₃、NaHCO₃、NaOH或有机碱如三乙胺中，再加入光气或三光气的有机溶液。反应温度为0℃到溶剂回流温度，最佳的反应温度为30℃。反应时间为1小时到24小时。成环反应亦可在烷基醇的金属盐如甲醇钠、甲醇镁等存在下用碳酸二烷基酯如碳酸二甲酯或乙酯缩合成环。产物可从有机溶剂中如乙酸乙酯、石油醚或其混合溶剂重结晶得到。

本发明的方法不仅简便，而且可以用于方便地合成抗菌药利奈唑酮和伊皮唑酮。

具体实施方式

以下实施例说明本发明，但并不限制本发明的精神。

熔点用Büchi-510熔点仪测定，温度未经校正。核磁共振谱用BrukerAM-400型光谱仪测定。质谱用MAT-95型质谱仪测定。元素分析用Leco CHN-2000型元素分析仪测定。

实施例1

3-氟-4-吗啉基-硝基苯

在250ml烧瓶中加入15.98g(0.183mol)吗啡啉，22ml(0.159mol)三乙胺，80ml乙酸乙酯，室温下滴加16.2ml(0.146mol)3，4-二氟硝基苯，滴完后温度上升到35℃，且出现黄色结晶物，继续在室温下搅拌过夜，加入CH₂Cl₂ 40ml，乙酸乙酯400ml，用水洗涤有机相(50×2ml)，有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，得黄色粗产品，粗品用丙酮/水(4/1，v/v)重结晶得黄色针状结晶31.12g，收率94.2％，m.p.112.5-114.5℃(文献m.p.111-112℃)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.00(dd，1H，J＝1.7，8.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.6，13.1Hz)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，3.87(t，4H，J＝4.7Hz)，3.28(t，4H，J＝4.8Hz)

3-氟-4-吗啉基苯胺，1a

将3-氟-4-吗啉基-硝基苯4.0g(17.7mol)溶于10.8ml THF和42ml甲醇中，加入10％的Pd/C催化剂213mg，，常温常压下通氢气反应14h，反应完毕，过滤，抽除溶剂，得红色固体，用乙醇/水(1/5，v/v)重结晶，得红色针状结晶3.08g，收率88.8％，m.p.121.5-123.5℃。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.81(t，1H，J＝9.4Hz)，6.42(m，2H)，3.86(t，4H，J＝4.7Hz)，3.58(brs，2H)，2.97(t，4H，J＝4.7Hz)

N-[4(R)-(2，2-二甲基-1，3-二噁-4-基)甲基]-3-氟-4-吗啉基苯胺，2a

将3-氟-4-吗啉基苯胺1.0g(5.10mmol)溶于5ml THF和5ml甲醇，加入丙酮保护的丙酮保护的(S)-甘油醛1.2g(9.23mmol)，加入10％的Pd/C催化剂102mg，常温常压下通氢气反应20h，过滤掉催化剂，抽除溶剂，柱层析(PE/EtOAc＝6∶1-4∶1)，得浅黄色油状物1.21g，收率76.4％，[α]²⁰ _D-1.7°(c 4.54，CHCl₃)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.84(t，1H，J＝8.2Hz)，6.39(m，2H)，4.35(m，8lines，1H)，4.09(dd，1H，J＝7.1，8.3Hz)，3.84(t，4H，J＝4.7Hz)，3.75(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.7，12.3Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.6，12.5Hz)，2.95(brs，4H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)

¹³C NMR(100.62MHz，CDCl₃)：δ25.24，26.86，46.92，51.73，67.07，67.12，74.32，101.70(d，J＝24.35Hz)，108.50，109.50，120.25，130.99，144.77(d，J＝9.56Hz)，156.94(d，J＝244.71Hz)

MS：m/z 310(61，M⁺)，219(12)，209(100)，151(16)

(R)-[N-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇，3a

将0.82g(2.64mmol)2a溶于10ml饱和的氯化氢乙醇溶液中，加入5滴水，在室温下搅拌过夜，抽除溶剂，残余物中加入7ml CH₂Cl₂，再加入NaOH溶液18.0ml(5％，22.6mmol)，在室温下滴加260mg(0.878mmol)三光气的CH₂Cl₂溶液(7ml)，约30mim滴完，继续在室温下搅拌24h，分液，用二氯甲烷萃取(10×2ml)，水洗(5×2ml)，无水硫酸钠干燥，抽除溶剂，用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得灰色无定型粉末0.58g，收率74.1％，m.p.114-116℃，[α]²⁰ _D-53°(c0.69，CHCl₃)。文献值m.p.112-114℃，[α]²⁰ _D-54°(c 0.990，CHCl₃)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.47(dd，1H，J＝2.1，14.4Hz)，7.12(dt，1H，J＝2.4，8.9Hz)，7.00(brs，1H)，4.75(m，1H)，3.95(m，overlapping，3H)，3.88(t，4H，J＝4.7Hz)，3.76(d，1H，J＝13.1Hz)，3.08(t，4H，J＝4.2Hz)，2.35(brs，1H)

MS：m/z 296(100，M⁺)，238(55)，149(20)，57(36)

(R)-[N-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯，4a

将450mg(1.52mmol)3a溶于6ml CH₂Cl₂中，加入三乙胺300mg(2.97mmol)，冷却到0℃，滴加甲磺酰氯250mg(2.18mmol)，在室温下继续搅拌30min，加入冰水20ml，CH₂Cl₂ 100ml，有机相用水洗(10×2ml)，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，得近白色固体，用乙腈/水(1/4，v/v)重结晶得近白色针状结晶502mg，收率88.3％，m.p.181-184℃。[α]²⁰ _D-48°(c 1.00，DMF)，文献值[α]²⁰ _D-50°(c 0.998，DMF)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.46(dd，1H，J＝2.5，15.1Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.2，8.9Hz)，7.06(t，1H，J＝9.4Hz)，4.98(m，1H)，4.49(dd，1H，J＝3.0，11.7Hz)，4.43(dd，1H，J＝5.3，11.5Hz)，4.14(t，1H，J＝9.2Hz)，3.79(dd，1H，J＝6.2，9.0Hz)，3.72(t，4H，J＝4.5Hz)，3.22(s，3H)，2.96(t，4H，J＝4.7Hz)

MS：m/z 374(100，M⁺)，316(62)，176(16)，149(24)

(R)-[N-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮，5a

甲磺酸酯4a 830mg(2.22mmol)溶于10ml DMF中，加入550mg(8.46mmol)叠氮化钠，升温到75-80℃，在此温度下反应16h，冷却，加入冰水50ml，析出白色沉淀，抽滤，真空干燥得白色固体620mg，收率87.0％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.45(dd，1H，J＝2.5，14.3Hz)，7.13(ddd，1H，J＝1.1，2.6，8.9Hz)，6.95(t，1H，J＝9.1Hz)，4.78(m，1H)，4.05(t，1H，J＝8.8Hz)，3.88(t，4H，J＝4.6Hz)，3.83(dd，1H，J＝6.2，8.8Hz)，3.71(dd，1H，J＝4.6，13.3Hz)，3.59(dd，1H，J＝4.3，13.1Hz)，3.06(t，4H，J＝4.6Hz)

(S)-[N-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，6a

将叠氮物5a 400mg(1.25mmol)溶于8ml乙醇中，加入10％的Pd/C催化剂100mg，常温常压通氢气搅拌过夜。过滤，加入吡啶108mg(1.37mmol)，在0℃滴加乙酸酐388mg(3.80mmol)，在室温下继续反应1h，抽除溶剂，柱层析(硅胶，EtOAc/PE＝40/1-30∶1)，得白色粉末200mg，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得白色针状结晶172mg，收率51.0％，m.p.179-180.5℃，[α]²⁰ _D-10°(c 1.52，CHCl₃)。文献值：m.p.181.5-182.5℃，[α]²⁰ _D-9°(c 0.919，CHCl₃)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.46(dd，1H，J＝2.2，14.6Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，9.1Hz)，6.96(t，1H，J＝9.1Hz)，6.05(t，1H，J＝6.0Hz)，4.77(m，1H)，4.02(t，1H，J＝8.9Hz)，3.88(t，4H，J＝4.5Hz)，3.73(dd，1H，J＝1.8，7.0Hz)，3.69(dd，1H，J＝3.2，5.9Hz)，3.61(dt，1H，J＝5.5，8.5Hz)，3.07(t，4H，J＝4.6Hz)，2.02(s，3H)

MS：m/z 337(27，M⁺)，293(25)，234(20)，209(26)，149(50)，91(100)

实施例2

1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪

将无水哌嗪8.12g(94.3mmol)溶于75ml乙腈中，升温到60℃，再此温度下滴加6.0g(37.7mmol)3，4-二氟硝基苯，约30min滴完，升温回流10min，冷却抽除溶剂，加入50ml乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取(50×2ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50×2ml)，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，得黄色油状物，用乙酸乙酯/正己烷(1∶4，v/v)重结晶得黄色结晶7.50g，收率88.3％，m.p.69-72℃。文献值m.p.68.5-71℃。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.98(ddd，1H，J＝1.1，2.8，9.2Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.8，13.3Hz)，6.91(t，1H，J＝8.8Hz)，3.26(m，4H)，3.05(m，4H).

3-氟-N-(羰苄氧基哌嗪基)硝基苯

将1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪2.25g(10.0mmol)溶于20ml CH₂Cl₂中，加入三乙胺1.52g(15.0mmol)，冰浴冷却到10℃，滴加5ml的苯甲氧羰酰氯的CH₂Cl₂溶液(1.75g，10.3mmol)，室温下继续搅拌2h，停止反应，加入20ml水和20mlCH₂Cl₂，油层水洗(20×2ml)，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，得金黄色固体3.00g，收率83.6％，m.p.62.5-64.5℃。

¹HNMR(CDCl₃)：8.00(ddd，1H，J＝0.8，2.7，9.0Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.5，12.7Hz)，7.38(m，5H)，6.92(t，1H，J＝8.7Hz)，5.17(s，2H)，3.70(t，4H，J＝5.1Hz)，3.25(brs，4H).

MS：m/z 359(28，M⁺)，329(12)，268(80)，224(24)，91(100)，56(26)

3-氟-N-(羰苄氧基哌嗪基)苯胺，1b

3-氟-N-(羰苄氧基哌嗪基)硝基苯2.80g(7.80mmol)溶于21ml THF和7ml水中，加入铁粉2.61g(46.7mmol)，室温下滴加2mol/L的盐酸1.87ml，滴完后继续在室温下反应24h。停止反应，过滤掉铁渣，抽除溶剂，残余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得淡黄色结晶2.0g，收率77.8％，m.p.115-117.5℃。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.34(m，5H)，6.78(t，1H，J＝8.9Hz)，6.40(m，2H)，5.16(s，2H)，3.66(t，4H，J＝5.0Hz)，3.57(brs，2H)，2.92(brs，4H).

MS：m/z 329(68，M⁺)，238(20)，165(21)，149(19)，91(50)，70(46)，61(46)，56(100)

N-[4(R)-(2，2-二甲基-1，3-二噁-4-基)甲基]-3-氟-4-(N-羰苄氧基哌嗪基)苯胺，2b

3-氟-N-(羰苄氧基哌嗪基)苯胺1.44g(4.25mmol)溶于10ml THF，加入4A分子筛1.0g，丙酮保护的丙酮保护的(S)-甘油醛0.85g(6.54mmol)，在室温下加入NaBH₄161mg(4.26mmol)，室温搅拌过夜，过滤溶液，加入冰水30ml，乙酸乙酯(10×3ml)萃取，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得浅黄色针状结晶1.47g，收率78.0％，m.p.92.5-94℃，[α]²⁰ _D-1.0°(c 1.14，CHCl₃)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.35(m，5H)，6.81(t，1H，J＝7.6Hz)，6.36(m，2H)，5.16(s，2H)，4.35(m，8lines，1H)，4.10(dd，1H，J＝6.4，8.3Hz)，3.91(brs，1H)，3.76(dd，1H，J＝6.1，8.2Hz)，3.63(brs，4H)，3.25(dd，1H，J＝4.2，12.5Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.7，12.6Hz)，2.89(brs，4H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H).

¹C NMR(CDCl₃)：δ25.24，26.86，44.00，46.86，51.33，67.06，67.16，74.29，101.57(d，J＝24.35Hz)，108.51，109.52，120.88，127.89，128.02，128.48，130.71，136.61，145.09，155.18，157.03(d，J＝245.06Hz)

MS：m/z 443(96，M⁺)，342(25)，245(66)，187(27)，151(24)，127(20)，91(100)

(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰苄氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇，3b

将苯胺2b 700mg(1.58mmol)悬浮于22ml甲醇中，加入6滴浓盐酸，室温搅拌3h，抽除溶剂，加入6ml CH₂Cl₂和22.6ml 5％NaOH(28.4mmol)溶液，室温下滴加6ml三光气二氯甲烷溶液(187mg，0.632mmol)，搅拌24h，分出有机层，水层用CH₂Cl₂萃取(15×2ml)，合并有机层，水洗(10×2ml)，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂得一灰色固体，EtOAC/PE重结晶得白色结晶0.54g，收率79.7％，m.p155-157℃，[α]²⁰ _D-35°(c 1.01，CHCl₃)。文献值：m.p 156-157℃，[α]²⁰ _D-32°(c 0.991，CHCl₃)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.52(d，1H，J＝14.4Hz)，7.36(m，5H)，7.12(m，2H)，5.16(s，2H)，4.75(m，1H)，4.00(m，3H)，3.73(m，5H)，3.07(brs，4H).

(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰苄氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯，4b

将498mg甲醇物3b(1.16mmol)溶于10ml氯仿中，加入三乙胺267mg(2.64mmol)，冰浴冷却下滴加甲磺酰氯238mg(2.08mmol)，室温搅拌2h，加入冰水10ml，氯仿萃取(15×2ml)，水洗(10×3ml)，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，将残余物溶于5ml EtOAc，滴加20ml石油醚，得一粉红色固体517mg，收率87.8％，m.p.113-116℃，[α]²⁰ _D-38°(c 0.98，CHCl₃)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.60(d，1H，J＝13.8Hz)，7.35(m，6H)，7.09(d，1H，J＝7.4Hz)，5.17(s，2H)，4.93(m，1H)，4.51(dd，1H，J＝3.3，11.6Hz)，4.43(dd，1H，J＝3.8，11.6Hz)，4.14(t，1H，J＝9.0Hz)，3.93(dd，1H，J＝6.1，8.2Hz)，3.76(brs，4H)，3.17(brs，4H)，3.10(s，3H).

(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰苄氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮，5b

将甲磺酸酯4b 482mg(0.950mmol)溶于8ml DMF中，加入NaN₃230mg(3.54mmol)，在75-80℃搅拌12h，冷却，加入15ml冰水，乙酸乙酯萃取(10×3ml)，水洗(10×2ml)，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，得黄色固体421mg，收率92.6％，产品无需纯化直接进行下一步反应。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.46(dd，1H，J＝2.6，14.3Hz)，7.35(m，5H)，7.12(ddd，1H，J＝0.8，2.5，8.6Hz)，6.93(t，1H，J＝9.1Hz)，4.78(m，8lines，1H)，4.05(t，1H，J＝8.8Hz)，3.83(dd，1H，J＝6.3，8.9Hz)，3.68(m，5H)，3.59(dd，1H，J＝4.4，13.2Hz)，3.01(brs，4H).MS：m/z 454(14，M⁺)，424(38)，329(32)，289(16)，165(16)，91(100)，56(37)

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰苄氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，6b

将411mg(0.904mmol)叠氮物5b与2ml硫代乙酸混合，室温下搅拌4h，抽除溶剂，柱层析(EtOAc/PE＝30∶1)得白色固体334mg，收率78.5％，m.p.174-176.5℃，[α]²⁰ _D-19°(c 0.75，DMSO)文献值：m.p.174-176℃，[α]²⁰ _D-19°(c0.8121，DMSO)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.47(dd，1H，J＝1.7，4.2Hz)，7.35(m，5H)，7.07(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，6.99(t，1H，8.2Hz)，6.02(t，1H，J＝6.0Hz)，5.16(s，2H)，4.77(m，8lines，1H)，4.02(t，1H，J＝8.9Hz)，3.68(m，7H)，3.03(brs，4H)，2.02(s，3H).

(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，7

将Cbz保护物6b 300mg(0.638mmol)溶于6ml甲醇和2ml CH₂Cl₂中，加入10％Pd/C催化剂50mg，通氢气，催化氢化12h，过滤，用甲醇和乙酸乙酯洗涤，抽除溶剂，残余物用3ml EtOAc/CH₃OH(10∶1)研磨，得一白色粉末220mg，收率96.0％，m.p.207-210℃，文献值m.p.214-217℃

¹HNMR(CDCl₃+DMSO-d₆)：δ7.70(t，1H，J＝5.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.6，14.3Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，6.68(t，1H，J＝8.7Hz)，4.48(m，1H)，3.74(t，1H，J＝8.9

Hz)，3.51(dd，1H，J＝6.4，8.8Hz)，3.28(m，2H)，3.05(s，8H)，1.68(s，3H).

(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-[(4-苄氧基)乙酰基]哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，8

将脱Cbz保护物7200mg(0.595mmol)悬浮于12ml CH₂Cl₂中，加入三乙胺0.21ml(1.51mmol)，在0℃下加入苄氧乙酰氯0.14ml(0.887mmol)，继续在室温下搅拌0.5h，加入15ml水，CH₂Cl₂萃取(10×2ml)，合并有机层，水洗(10×2ml)，在有机相中加入EtOAc使溶液澄清，无水Na₂SO₄干燥，抽除溶剂，得白色固体275mg，收率95.4％，m.p.164-166.5℃，文献值m.p.164-166℃。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.50(dd，1H，J＝2.7，14.0Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.8，9.2Hz)，6.98(t，1H，J＝8.8Hz)，6.13(t，1H，J＝8.8Hz)，6.13(t，1H，J＝6.4Hz)，4.77(m，1H)，4.62(s，2H)，4.22(s，2H)，4.02(t，1H，J＝9.0Hz)，3.58-3.81(m，7H)，3.03(4H，q，J＝5.2Hz)，2.02(s，3H)

MS：m/z 470(33，M⁺)，426(56)，91(100)

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-羟基乙酰基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，9

将260mg(0.537mmol)苄氧物8溶于3ml CH₂Cl₂和6ml甲醇中，加入10％的Pd/C催化剂80mg，催化氢化10h，少量甲醇洗涤，浓缩，柱层析(CH₂Cl₂/MeOH＝30∶1-20∶1)的一泡沫状物质，加入5ml EtOAc/CH₃OH(10∶1)研磨得白色粉末168mg，收率79.3％，m.p.172-174℃，[α]²⁰ _D-20°(c 0.93，DMSO)。文献值m.p.175-176℃，[α]²⁰ _D-21°(c 0.853，DMSO)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.50(dd，1H，J＝2.5，14.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.00(t，1H，J＝9.0Hz)，6.06(t，1H，J＝2.7Hz)，4.77(m，1H)，4.21(s，2H)，4.02(t，1H，J＝9.0Hz)，3.87(t，2H，J＝5.1Hz)，3.75(dd，1H，J＝6.8，9.1Hz)，3.62(m，2H)，3.48(t，2H，J＝5.0Hz)，3.09(t，4H，J＝4.3Hz)，2.01(s，3H).

MS：m/z 394(28，M⁺)，350(56)，306(27)，165(26)，56(100)

Claims

1.一种N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物，其结构式如下所示：

其中，X＝O或

2.一种如权利要求1所述的N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物的制备方法，其特征是通过下述两种方法分别获得：

(1).在极性溶剂中和室温到回流温度下，3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-甘油醛在催化剂存在下，通氢气反应10～50小时，3-氟-4-吗啉基苯胺和(S)-甘油醛的摩尔比为1∶0.8～2，3-氟-4-吗啉基苯胺和催化剂的重量比为1∶0.01～10，所述的催化剂是Pd/C、雷尼镍Raney Ni或PtO₂；

(2).在极性溶剂中和室温到回流温度下以及还原剂和噬水剂存在下，分子式为

的取代苯胺与(S)-甘油醛反应0.5到24小时，其中上述取代苯胺、(S)-甘油醛和还原剂的摩尔比为1∶0.8～2∶0.8～2，取代苯胺和噬水剂的重量比为1∶0.5～2，所述的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢化铝锂，所述的噬水剂为无水硫酸镁或分子筛；其中，X如权利要求1所述。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所采用的(S)-甘油醛是用丙酮保护的(S)-甘油醛。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是方法(1)中反应温度为室温，反应时间为20-24小时。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是方法(1)中反应产物用柱层析或重结晶纯化。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是方法(2)中反应产物用有机溶剂萃取，抽除溶剂，乙酸乙酯/石油醚重结晶。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征所述的极性溶剂是四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丙酮。

8.一种如权利要求1所述的N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物化合物的用途，其特征在于制备抗菌药利奈唑酮或伊皮唑酮。