CN102086177B - 制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法 - Google Patents
制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102086177B CN102086177B CN2009102001173A CN200910200117A CN102086177B CN 102086177 B CN102086177 B CN 102086177B CN 2009102001173 A CN2009102001173 A CN 2009102001173A CN 200910200117 A CN200910200117 A CN 200910200117A CN 102086177 B CN102086177 B CN 102086177B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxadiazole
- reaction
- aniline
- compound
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明属化学合成领域，涉及PET显像剂的制备技术。具体涉及一种正电子药物Aβ斑块显像剂标记前体二苯基取代的噁二唑衍生物，即4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺及其对照品4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺的合成方法，本发明以苯甲腈和盐酸羟胺为原料，经缩合得到对甲氧基苄胺肟，将其与对硝基苯甲酰氯环化得到3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑，再将其还原、脱掉羟甲氧基得到标记前体。将还原产物胺甲基化再脱掉羟甲氧基就得到对照品。本发明方法获得目标产物标记前体的产率达20％。整个反应过程条件温和，易于操作。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及PET显像剂制备技术，具体涉及一种正电子药物β淀粉样蛋白(βamyloid protein，β-AP)斑块显像剂二苯基取代的噁二唑(DPOD)衍生物的制备方法，即4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的合成方法。
背景技术
正电子发射计算机断层显像(PET)可用于进行脑显像，灵敏度高，分辨率好。老年性痴呆(Alzheimer disease，AD)好发于中老年，是一种以原发性智能障碍为主要表现的脑部疾病，病理上以皮质细胞变性、出现老年斑和神经纤维缠结为特点。AD病因尚不明确，临床治疗困难。目前，AD的病理诊断的金标准是脑内神经细胞变性以外，出现以β淀粉样蛋白(βamyloid protein，β-AP)为主的老年斑和含有高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结(Hardy J，et al.The amyloid hypothesisof Alzheimer’s disease：progress and problems on the road to therapeutics.Science，2002，297：353-356；Meyer-Luehmann M，et al.Extracellular amyloid formation and associatedpathology in neural grafts.Nature neuroscience 2003，6，370-377.)。Hardy等的研究已经证实β-AP的沉积是AD发生发展的基础。研究显示，β-AP在异常神经轴突的周围以淀粉样纤维出现，是一种嗜刚果红的淀粉样肽，其源于跨膜细胞表面受体的淀粉样蛋白前体(Amyloid protein precursor，APP)。β-AP首先形成原纤维，进一步聚集形成淀粉样纤维。胞外可溶性β-AP具有神经营养作用，但β-AP形成淀粉样结构的纤维后则具神经细胞毒性，其中的确切毒性机制目前尚不明了。应用PET功能显像证实早期AD病人中脑内β-AP的沉积显得非常迫切和必要。目前，国内外对β-AP的PET脑显像剂的研究已成为热门关注点，目前，研究较成功并具有代表性的β-AP的PET脑显像剂主要有[11C]6-OH-BTA-1(Mathis，et al Synthesis and evaluation of 11C-labeled6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid imaging agents.Journal of medicinalchemistry.2003，46，2740-2754)和[11C]SB-13(Masahiro Ono et al，11C-labeled stilbenederivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.Nuclearmedicine and biology，2003，30，565-571)。另有研究公开了二苯基取代的噁二唑(DPOD)衍生物其结构，并发现其与β-AP有很高的亲和性(Masahiro Ono et al，Development ofnovel β-amyloid probes based on 3，5-diphenyl-1，2，4-oxadiazole.Bioorganic &Medicinal Chemistry，2008，16，6867-6872)，但未见有关合成方法的报道。
发明内容
本发明的目的针对目前临床实际需要，解决PET显像剂的制备技术，提供一种正电子药物β-AP斑块显像剂DPOD的衍生物的制备方法，具体涉及4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的制备方法，该化合物是4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-[11C]甲基苯胺([11C]-DPOD)标记前体。
本发明能为进一步制备脑内β淀粉样蛋白斑块的PET分子影像药物提供基础。
鉴于β-AP显像剂[11C]6-OH-BTA-1和[11C]SB-13的化学结构中在其苯环上都有羟基取代，本发明参照文献(Masahiro Ono et al，Development of novel β-amyloid probesbased on 3，5-diphenyl-1，2，4-oxadiazole.Bioorganic & Medicinal Chemistry，2008，16，6867-6872)，对二苯基取代的噁二唑(DPOD)的化学结构进行了改造，即以DPOD作为骨架碳，改变其在苯环上的取代基，在其中一个苯环的4位上引入羟基，合成目标分子4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺，所述的4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺作为合成的标记前体，为进一步制备PET显像剂提供了基础。
具体而言，本发明制备4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法，其特征在于，按式(I)的反应式，以苯甲腈和盐酸羟胺为原料，经缩合得到对甲氧基苄胺肟，将其与对硝基苯甲酰氯环化得到3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑，再将其还原、脱掉羟甲氧基得到目标化合物标记前体4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺；将还原产物胺甲基化后再脱掉羟甲氧基得到对照品4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺。
本发明方法包括如下步骤：
(1)、合成对甲氧基苄胺肟
在装有回流冷凝管的单颈烧瓶中，加入苯甲腈，无水K2CO3，盐酸羟胺以及95％乙醇和15ml水的混合溶剂，回流反应12h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却析出固体，过滤，烘干得白色固体1；
(2)、合成3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑
冰浴下，将对硝基苯甲酰氯和干燥甲苯混合物滴加到化合物1的甲苯溶液中，25min滴完。滴毕，升温回流反应10h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2；
(3)、合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
化合物2和氯化亚锡二水合物溶于100ml乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1M NaOH加入直至呈碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3；
(4)、合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺
将甲醇钠和干燥甲醇混合物滴加到化合物3和多聚甲醛的甲醇溶液中，混合物回流反应30min，然后加入硼氢化钠回流1.5小时，冷却，加入1M的氢氧化钠溶液，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，得化合物4；MS(m/z)：382(M+1)；304(M+Na)；1H-NMR(CDCl3)：2.90(s，3H，CH3)；3.87(s，3H，CH3)；4.29(brs，1H，NHCH3)；6.64(d，2H，苯环氢)；6.99(d，2H，苯环氢)；8.01(d，2H，苯环氢)；8.09(d，2H，苯环氢)。HPLC纯度99％以上；
(5)、合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺
冰浴下，将1M二氯甲烷溶液(BBr3)滴加到化合物4的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物5；
(6)、合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺
冰浴下，将BBr3(1M二氯甲烷溶液)滴加到化合物3的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物6；1H-NMR(DMSO)：6.14(s，2H，NH2)，6.71(d，2H，苯环氢)；6.93(d，2H，苯环氢)；7.85(dd，4H，苯环氢)；8.15(brs，1H，OH)。13C-NMR(DMSO)：109.77，113.44，115.84，117.34，128.72，129.55，153.42，160.20，167.65，175.50。
本发明方法获得目标产物标记前体的产率达20％。整个反应过程条件温和，易于操作。
具体实施方式
实施例1
合成对甲氧基苄胺肟
在装有回流冷凝管的100ml单颈烧瓶中，加入(3.3mmol，0.44g)苯甲腈，(3.3mmol，0.46g)无水K2CO3，(3.3mol，0.23g)盐酸羟胺以及50ml 95％乙醇和15ml水的混合溶剂，回流反应12h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却析出固体，过滤，烘干得白色固体1(0.466g，2.8mmol)，收率85％。
实施例2
合成3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑
冰浴下，将5mmol对硝基苯甲酰氯和20ml干燥甲苯混合物滴加到(5mmol，0.83g)化合物1的50ml甲苯溶液中，25min滴完。滴毕，升温回流反应10h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2(1.11g，3.75mmol)，收率75％。
实施例3
合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
化合物2(0.89g，3mmol)和氯化亚锡二水合物(3.84g，15mmol)溶于100ml乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1M NaOH 300ml加入直至呈碱性，100ml×3乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3(0.63g，2.37mmol)，收率79％。
实施例4
合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺
将甲醇钠(5.25mmol，0.26g)和5ml干燥甲醇混合物滴加到化合物3(0.4g，1.5mmol)和多聚甲醛(0.45g，1.5mmol)的20ml甲醇溶液中，混合物回流反应30min，然后加入硼氢化钠(0.57g，15mmol)回流1.5小时，冷却，加入150ml 1M的氢氧化钠溶液，50ml×3氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，得化合物4(0.2g，0.72mmol)，收率48％。MS(m/z)：382(M+1)；304(M+Na)。1H-NMR(CDCl3)：2.90(s，3H，CH3)；3.87(s，3H，CH3)；4.29(brs，1H，NHCH3)；6.64(d，2H，苯环氢)；6.99(d，2H，苯环氢)；8.01(d，2H，苯环氢)；8.09(d，2H，苯环氢)。HPLC纯度99％以上。
实施例5
合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-甲基苯胺
冰浴下，将BBr3(10ml，1M二氯甲烷溶液)滴加到化合物4(0.56g，2mmol)的40ml干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加60ml水终止反应，60×3ml氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物5(0.21g，0.79mmol)，收率39％。HPLC纯度98％以上。
实施例6
合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺
冰浴下，将BBr3(10ml，1M二氯甲烷溶液)滴加到化合物3(0.53g，2mmol)的40ml干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加60ml水终止反应，60×3ml氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物6(0.20g，0.79mmol)，收率40％。1H-NMR(DMSO)：6.14(s，2H，NH2)，6.71(d，2H，苯环氢)；6.93(d，2H，苯环氢)；7.85(dd，4H，苯环氢)；8.15(brs，1H，OH)。13C-NMR(DMSO)：109.77，113.44，115.84，117.34，128.72，129.55，153.42，160.20，167.65，175.50。
Claims (1)
1.一种制备4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法，所述的4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺为正电子药物Aβ斑块显像剂标记前体，其特征在于，所述的方法按如下的反应式，
所述的标记前体4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺通过如下步骤制备：
(1)、合成对甲氧基苄胺肟
在装有回流冷凝管的单颈烧瓶中，加入对甲氧基苯腈，无水K2CO3，盐酸羟胺以及95％乙醇和水的混合溶剂，回流反应12h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却析出固体，过滤，烘干得白色固体1；
(2)、合成3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，2，4，-噁二唑
冰浴下，将对硝基苯甲酰氯和干燥甲苯混合物滴加到化合物1的甲苯溶液中，25min滴完，滴毕，升温回流反应10h，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2；
(3)、合成4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺
化合物2和氯化亚锡二水合物溶于乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1M NaOH加入直至呈碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3；
(4)、合成4-(3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯胺
冰浴下，将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液滴加到化合物3的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48h，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，得化合物6。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102001173A CN102086177B (zh) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | 制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102001173A CN102086177B (zh) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | 制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102086177A CN102086177A (zh) | 2011-06-08 |
| CN102086177B true CN102086177B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=44098199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102001173A Expired - Fee Related CN102086177B (zh) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | 制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102086177B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103951662B (zh) * | 2014-04-30 | 2016-05-04 | 华南理工大学 | 一种1,2,4-噁二唑小分子主体材料及其制备方法、应用 |
-
2009
- 2009-12-08 CN CN2009102001173A patent/CN102086177B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| c PET imaging agents for Alzheimer’s disease.《Nuclear Medicine and Biology》.2003,第30卷(第6期),565-571. |
| JP特开2007-297307A 2007.11.15 |
| JP特开昭51-143669 1976.12.10 |
| Masahiro Ono, et al.11C-labeled stilbene derivatives as Ab-aggregate-specifi |
| Masahiro Ono, et al.11C-labeled stilbene derivatives as Ab-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.《Nuclear Medicine and Biology》.2003,第30卷(第6期),565-571. * |
| Masahiro Ono, et al.Development of novel b-amyloid probes based on 3,5-diphenyl-1,2,4-oxadiazole.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2008,第16卷6867-6872. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102086177A (zh) | 2011-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101993407B (zh) | 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法 | |
| CN101993406B (zh) | 光学活性的吲哚啉化合物及其制备方法 | |
| PT2326621T (pt) | Derivados de ácido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il) acético substituídos úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios | |
| JP2009518407A (ja) | 置換１−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノールのエナンチオマーを選択的に合成するための方法 | |
| EP3168220B1 (en) | Novel method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-{4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one | |
| AU2014367825A1 (en) | Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine | |
| CN101735208B (zh) | 一种伊潘立酮的合成方法 | |
| CN108409638A (zh) | 一种Niraparib中间体（S）-3-（4-溴苯基）哌啶的制备方法 | |
| CN102086177B (zh) | 制备4-(3-(4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-苯胺的方法 | |
| CN106748825A (zh) | 一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法 | |
| EP2139880A1 (en) | Quinoline compounds suitable for treating didorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor | |
| TW397829B (en) | A morpholine derivatives | |
| JP2010517952A (ja) | ５−ｈｔ７受容体リガンドとしての複素環置換テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| WO2014008639A1 (zh) | 制备茚达特罗的方法 | |
| CN107935866A (zh) | 盐酸达泊西汀杂质的制备方法 | |
| US8324429B2 (en) | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates | |
| CN112125889A (zh) | 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法 | |
| CN107459510B (zh) | 异恶唑类化合物及其应用 | |
| EP2739610B1 (en) | Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof | |
| CN100519568C (zh) | 一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法 | |
| CN100369909C (zh) | N-[4（r）－（1，3－二噁烷基）甲基]苯胺、制备方法和用途 | |
| JP6506753B2 (ja) | ワークアップ法 | |
| TW201200156A (en) | Method for preparation of N-methyl-3-(2-tributylstannylphenoxy)-3-phenylpropanamine | |
| CN114380783B (zh) | 一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法 | |
| CN107840823A (zh) | 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii 型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20131208 |