CN108409638A - 一种Niraparib中间体（S）-3-（4-溴苯基）哌啶的制备方法 - Google Patents

一种Niraparib中间体（S）-3-（4-溴苯基）哌啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Niraparib中间体（S）‑3‑（4‑溴苯基）哌啶的制备方法，该方法使用对溴苯乙酸乙酯与N‑boc‑3‑氨基丙基溴在碱作用下发生亲核反应，碱性条件下成环，经还原剂还原得3‑(4‑溴苯基)哌啶，使用手性拆分剂得到(S)‑3‑(4‑溴苯基)哌啶。该方法合成路线短，收率高，避免使用氢气和金属催化剂，生产成本更低，并且安全环保。为进一步制备高纯度的Niraparib提供技术支持。

Description

一种Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种PARP抑制剂Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法。
背景技术
DNA损伤在细胞周期中时刻发生，除了紫外辐射，化学毒物等外界因素，细胞自身代谢产物刺激，及DNA复制产生错误等都会让基因组变的不稳定进而引起癌变。因此，细胞必须有多种DNA损伤发现和修复机制，使受损的DNA得到及时精确的修复来维持正常的生理功能。PARP是一种聚ADP核糖聚合酶，它能够识别DNA损伤，启动DNA修复。对于带有BRAC突变的的癌细胞来说，抑制PARP活性使得癌细胞分裂产生大量DNA损伤，因不能正确修复导致细胞死亡。而正常细胞因为有BRAC存在，仍能修复DNA，使细胞存活，这是PARP抑制剂作为靶向药物，选择杀死BRAC突变细胞的原因。PARP抑制剂的研究道路十分坎坷，目前仅有三种靶向PARP酶药物被批准上市，大部分仍处于临床试验中。
Niraparib是一种口服的PARP-1和PARP-2抑制剂，其生物口服利用度好，其S构型细胞活性和BRAC选择性更好。2008年进入临床试验阶段，在治疗HER2缺陷的BRCA突变乳腺癌和对铂类化疗药物敏感的卵巢癌患者，Ⅲ期临床试验表现出色。2017年3月27日，FDA批准其用于复发性铂敏感上皮卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌患者的维持治疗。Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，由默沙东公司开发，后转让给Tesaro。其化学结构如下式(1)所示：
专利文献WO2014088984公开了一种Niraparib的制备方法，该方法以丁二酸酐为起始原料，经过多步合成关键中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。然后与吲唑化合物反应生成Niraparib。具体反应式如下：
该方法涉及的中间体合成步骤较长，使用较昂贵的转氨酶，金属等活泼试剂，条件苛刻，成本较高并且操作难度大不利于生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种新的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，该方法克服了现有的方法中试剂昂贵，生成成本高的缺陷，该方法合成步骤大大缩减，反应条件温和，处理方便，产率更高，更易于操作。
为了实现上述目的，本发明提供了一种Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，包括：
(1)碱性条件下，式1化合物与式2化合物反应，获得式3化合物；
(2)用酸脱去式3化合物的氨基保护基团，然后在碱性条件下反应脱羧成环，获得式4化合物；
(3)式4化合物经过还原反应得到式5化合物；
(4)式5化合物在手性拆分试剂作用下得到Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶；
反应路线如下：
本发明方法为在碱例如氢化钠作用下，对溴苯基乙酸乙酯形成碳负离子进攻亲核试剂，在碱性条件下脱羧成环，得到3-(4-溴苯基)-2-哌啶酮化合物，通过还原得到外消旋的3-(4-溴苯基)哌啶，最后通过手性拆分试剂获得(S)-3-(4-溴苯基)哌啶。
步骤(1)中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、无水甲醇、无水乙醇和二氧六环中的一种或几种，优选二甲基亚砜；所述的碱为甲醇钠或氢化钠，优选氢化钠；式1化合物对溴苯基乙酸乙酯、碱和式2化合物N-Boc-3-氨基丙基溴的摩尔比为1：(1.05～1.1)：(0.9～1)；反应温度为25～60℃，时间为3～40min，优选的，反应温度为50℃，时间为35min。
步骤(2)中，用酸脱去式3化合物的氨基保护基团时，所述的酸可以为盐酸、三氟苯磺酸等，反应可以在乙酸乙酯等有机溶剂中进行。
脱羧成环反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、甲苯中一种或几种，优选乙醇；所述的碱为碳酸钠或碳酸钾；碱与式3所示化合物的用量的摩尔比为1:1.2～1.5；反应温度25～80℃，反应时间16～24h，优选的，反应温度为80℃，反应时间20h。
步骤(3)中，还原反应所用的还原剂将化合物4的羰基还原为亚甲基，可选自硼烷四氢呋喃络合物、氢化锂铝、硼氢化钠中的一种或几种；还原反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选四氢呋喃；式4所示化合物与还原剂的用量的摩尔比为1:2.1～2.5；反应温度为-5～5℃，时间为12～24h，优选的，反应温度为0℃，时间为12h。
步骤(4)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯的一种或几种，优选乙醇或乙酸乙酯。所述的手性拆分试剂可以为L-酒石酸盐类，例如L-(+)-酒石酸；化合物5与手性拆分试剂的摩尔比为1～1.09:1，反应温度为75～85℃，反应时间为1.5～3.5h，优选的，反应温度为80℃，反应时间为2h。
本发明的方法中各步反应可以根据本领域的常规方法进行后处理，得到的产物可使用常规纯化操作，萃取，柱层析，重结晶等。本发明的方法中所使用的各种原料均可以从现有技术制备或者商购得到。
与现有技术相比，本发明的优点主要表现在：
(1)本发明为Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶开辟了新的合成途径，步骤比原有路线大大缩减，并且避免使用价格昂贵的特殊转氨酶，大大降低了生产成本。
(2)本发明避免了金属催化剂如三氯化铝、溴化锌，刺激性和活泼性试剂如三甲基碘化硫等的多次使用。与现有技术相比更加安全环保。
(3)本发明采用的起始原料对溴苯基乙酸乙酯为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜且容易得到
(4)本发明合成步骤简单，操作条件易控制，并且在各个环节后处理只采用如萃取、干燥、过滤、重结晶等操作方法，简单方便，比较容易实现大规模生产。
(5)本发明的(S)-3-(4-溴苯基)哌啶制备的方法具有较好的收率以及立体选择性，总收率56.36％，ee值99.5％，现有技术总收率为45.27％，ee值为99.3％。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1制备化合物3
称取化合物1(1.20g，4.9mmol)溶解于3ml无水二甲基亚砜中，加入211mg氢化钠(60％，5.275mmol)室温搅拌3min，随后称取N-Boc-3-氨基丙基溴(1.05g，4.411mmol，化合物2)溶于3ml无水二甲基亚砜中，缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后升温至50℃搅拌35min。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(15ml*3，即每次用量15ml，共三次)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15ml*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝40:1)得到白色油状物即目标化合物3(1.69g，产率为86％)。
目标产物化合物3的1HNMR的数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：
7.52(d,J＝1.3Hz,4H),5.34(s,1H),4.76(dq,J＝12.5,8.1Hz,1H),4.48–4.36(m,2H),4.26(dd,J＝12.5,1.8Hz,1H),3.20(td,J＝12.4,2.2Hz,1H),2.61(tdd,J＝12.5,3.1,1.7Hz,1H),1.65(tq,J＝12.8,2.6Hz,1H),1.52(tq,J＝12.4,3.5Hz,1H),1.44(s,9H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.14(tddd,J＝12.4,3.9,2.7,1.3Hz,1H).
MS caled for C18H26BrNO4[M+H]+：400.1045；found：400.1118。
实施例2制备化合物4
称取化合物3(1.69g，4.22mmol)溶于9ml乙酸乙酯，加入2mlHCl(也可用三氟苯磺酸代替)室温搅拌30分钟，作用是脱去氨基保护结构，减压浓缩后溶解在25ml乙醇中，加入碳酸钾(0.7g，5.064mol)后，80℃下回流20h。反应结束后，加入稀盐酸(也可用硫酸代替)中和过量的碱，然后旋干溶剂，水洗过滤干燥得白色固体即目标化合物4(0.75g，产率为70％)。
目标产物化合物4的1HNMR的数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:
7.57–7.50(m,2H),7.27–7.20(m,2H),6.53(s,1H),3.65(t,J＝6.7Hz,1H),3.43(dt,J＝12.3,6.8Hz,1H),3.26(dt,J＝12.4,6.8Hz,1H),2.28–2.15(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.86–1.73(m,2H)。
MS caled for C11H12BrNO[M+H]+：254.0102；found：254.0175。
实施例3制备化合物5
称取化合物4(0.75g，2.96mmol)溶于15mlTHF(四氢呋喃)后降温至0℃，加入硼烷四氢呋喃络合物(6.65ml，1.0M in THF，6.65mmol，CAS:14044-65-6)室温下搅拌过夜，后加入数滴稀盐酸淬灭反应回流1.5h，减压蒸发旋干溶剂，加入适量氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取(25ml*3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(25ml*2)，干燥，过滤，浓缩后加入25ml水和25ml盐酸在110℃下回流3h，反应结束加入适量的氢氧化钠调ph至7，用二氯甲烷萃取(30ml*3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30ml*2)减压浓缩得到淡黄色固体即目标化合物5(0.64g，产率为90％)。
目标产物化合物5的1HNMR的数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:
7.54–7.48(m,2H),7.21–7.15(m,2H),3.34(dd,J＝12.5,6.9Hz,1H),3.24–3.13(m,1H),2.92(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.84–2.72(m,2H),2.07–1.95(m,1H),1.61–1.42(m,3H),1.20(s,1H)。
MS caled for C11H14BrN[M+H]+：240.0382；found：240.0391。
实施例4制备化合物6
称取化合物5(0.64g，2.68mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入L-(+)-酒石酸(0.36g，2.422mmol)，在80℃下加热回流2h，然后缓慢降温，冷冻析晶，待结晶完全后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤(25ml*2)，大约45℃干燥得淡黄色固体，加入15ml乙酸乙酯和0.1M氢氧化钠溶液9ml，室温搅拌25min，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相用饱和柠檬酸洗涤(30ml)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体即目标化合物6(0.56g，产率为89％)ee值99.5％。

Claims (10)

1.一种Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，包括：
(1)碱性条件下，式1化合物与式2化合物反应，获得式3化合物；
(2)用酸脱去式3化合物的氨基保护基团，然后在碱性条件下反应脱羧成环，获得式4化合物；
(3)式4化合物经过还原反应得到式5化合物；
(4)式5化合物在手性拆分试剂作用下得到Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、无水甲醇、无水乙醇和二氧六环中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为甲醇钠或氢化钠；式1化合物、碱和式2化合物的摩尔比为1：(1.05～1.1)：(0.9～1)；反应温度为25～60℃，时间为3～40min。
4.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，脱羧成环反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、甲苯中一种或几种。
5.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱为碳酸钠或碳酸钾；碱与式3所示化合物的用量的摩尔比为1:1.2～1.5；反应温度25～80℃，反应时间16～24h。
6.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，还原反应所用的还原剂选自硼烷四氢呋喃络合物、氢化锂铝、硼氢化钠中的一种或几种；还原反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
7.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，还原反应温度为-5～5℃，时间为12～24h。
8.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的手性拆分试剂可以为L-酒石酸盐类。
10.根据权利要求1所述的Niraparib中间体(S)-3-(4-溴苯基)哌啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物5与手性拆分试剂的摩尔比为1～1.09:1，反应温度为75～85℃，反应时间为1.5～3.5h。
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