CN101993426A - 3-芳基戊二酸单酰胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I),其制备方法和在制备失眠症治疗药物——雷美替胺(Ramelteon)中的应用。
(式中:X1-X2表示CH2CH2、HC=CH;Ar表示C6-10芳基、取代芳基;R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环;R2表示H、苄基、取代苄基;R3,R4表示H、卤素;R3,R4可以相同,也可以不同;当分子中存在手性碳时,所述化合物为消旋体或光学活性体)。
背景技术
雷美替胺为褪黑素的三环类合成类似物,化学名为:(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺,是目前唯一批准上市的选择性褪黑激素受体激动剂,由于它与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性,而不影响MT3受体和其它受体信号通路(如:GABA受体复合物、细胞因子、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片受体等),因而其毒副作用较少,不会产生治疗行为损伤。雷美替胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症,对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。临床试验结果表明,雷美替胺能有效地缩短入睡时间,提高总睡眠时间和入睡效率,且使用安全、无严重药物不良反应,长期用药不会产生传统镇静催眠药物所存在的药物成瘾性和依赖性,不存在被滥用的风险。
目前已有多篇文献公开了光学活性雷美替胺的合成方法,其构筑手心中心的策略包括:均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分、酶促水解拆分、酸性或碱性手性拆分剂拆分等,现将这些相关文献列举如下:
1.Yong D.,Mei L.et al.CN200910058469.X
2.蒋龙,夏正君,陈再新等.中国医药工业杂志2009,40(3):161-164
3.Yong D.,Mei L.et al.CN 200810045870.5
4.Kansal V.K.,Mistry D.N.,Vasoya S.L.et al.WO 2008151170
5.Sanjog R,Chandrakant ST,Mohanlal PJ.et al.WO 2008062468
6.Shinichi U,Eigo M,Atsushi I,Takashi O,Shigeharu S.WO 2006030739
7.Toru Y,Masayuki Y,Mari A.et al.Tetrahedron:Asymmetry 2006,17(2):184-190
8.Osamu U,Kohji F,Ryosuke T.et al.J Med Chem 2002,45(19):4222-4239
9.Shigenori O,Masaomi M.WO 9963977
10.Shigenori O,Osamu U,Kohji F.et al.WO 9732871
上述合成光学活性雷美替胺的方法,存在使用原料价格较高、且不易得(如:[RuCl(benzene)(R)-BINAP]Cl、Ru(OAc)2-[(R)-BINAP]、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3、酰胺水解酶等);反应条件苛刻(需绝对无水溶剂、高压氢化);反应步骤多、总收率偏低;制备过程中“三废”排放严重;反应操作及后处理过程繁琐、产品中重金属超标、拆分收率低以及拆分后另一异构体无法转化利用等不足,使雷美替胺的合成成本较高、纯度偏低,大量制备受到限制。因此,本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的雷美替胺合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一类3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I);
本发明的另一目的在于公开3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)的制备方法;
本发明的第三个目的在于公开3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)在制备失眠症治疗药物——(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺,即雷美替胺中的应用。
本发明所提供的3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)的化学结构通式为:
(式中:X1-X2表示CH2CH2、HC=CH;Ar表示C6-10芳基、取代芳基;R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环;R2表示H、苄基、取代苄基;R3,R4表示H、卤素;R3,R4可以相同,也可以不同;当分子中存在手性碳时,所述化合物为消旋体或光学活性体)。
对于本发明所公开的3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I),当分子中存在手性中心时,其化合物为消旋体或光学活性体;更具体地,所述手性中心是指芳基与戊二酸单酰胺结构单元相连接处的3-位碳原子。
本发明所提出的3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)消旋体或光学活性体可通过下述方法制备得到,其化学反应式如下:
(1)当X1-X2表示HC=CH时,
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)。
(2)当X1-X2表示CH2CH2时:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)。
上述反应式给出了3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物((I)-1)和3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物((I)-2)的合成方法,其各反应步骤具体描述如下:
A)以4-醛基苯并呋喃类化合物(1)为起始原料,在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(7)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后,生成中间体(8),然后在碱性条件下水解、酸中和,得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物,其化学结构如(2)所示:
(式中:R3,R4表示H、卤素;R3,R4可以相同,也可以不同;R5表示C1-8的直链烷基或支链烷基)
其中,缩合反应溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类(如:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈,优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇;缩合反应所用碱为:哌啶、四氢吡咯、α-氨基酸类、有机叔胺类(如:三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等)、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合,优选碱为:哌啶、四氢吡咯、哌啶/吡啶(1∶1)混合物、N-甲基吗啉;4-醛基苯并呋喃类化合物(1)∶乙酰乙酸酯(7)∶碱的摩尔投料比为1.0∶2.0~4.0∶0.01~1.0,优选为1.0∶2.0~2.6∶0.01~0.20;缩合反应温度为0℃~120℃,优选为20℃~50℃;缩合反应时间为1小时~7天,优选为24~72小时;中间体(8)水解所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物,优选碱为:氢氧化钠、氢氧化钾;水解反应溶剂为:水、水和C1-6脂肪醇的混合溶剂;水解反应温度为10℃~150℃,优选为20℃~100℃;水解反应时间为10分钟~24小时,优选为30分钟~4小时。
B)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应,生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物,其化学结构如(3)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中,所用脱水剂为:三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、N,N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛,优选为:三氯化磷、二氯亚砜、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、二(三氯甲基)碳酸酯;有溶剂条件下所用溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯,优选为:氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯;3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂的摩尔投料比为1.0∶1.0~6.0,优选为1.0∶1.0~3.0;反应温度为0℃~170℃,优选为50℃~130℃;反应时间为1~20小时,优选为2~6小时。
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应,得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物,其化学结构如(I)-1所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中,伯胺或仲胺(9)的化学结构为:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
伯胺或仲胺(9)可为消旋体或光学活性体;当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时,即得到光学活性的(I)-1;
进一步,光学活性伯胺或仲胺(9)优选为:(αS)-α-甲基苯甲胺、(αR)-α-甲基苯甲胺、(αS)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-α-甲基萘甲胺、(αR)-α-甲基萘甲胺、(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(αS)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯。所用术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基,优选地,取代基是:F、Cl、Br、C1-4烷基、Cl-4烷氧基、硝基。
酰化反应所用有机溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;其中优选为:乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯。
所用碱为有机叔胺类(如:三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶等);反应可在单一碱中进行,也可在混合碱中进行;其中优选碱为:三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
戊二酸酐类化合物(3)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0~4.0∶0.01~2.0,优选为1.0∶1.0~2.0∶0.03~1.0;反应温度为-80℃~50℃,优选为-30℃~30℃;反应时间为2~72小时,优选为10~24小时。
D)由步骤C)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-1,在有机溶剂中经催化氢化,将呋喃环还原为二氢呋喃环,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物,其化学结构如(I)-2所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中,氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等),优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10。
催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物,优选催化剂为:Raney-Ni、5%~20%Pd-C、5%~20%Pd(OH)2-C;化合物(I)-1与催化剂的质量比为1.0∶0.01~1.0;反应压力为常压~10.0MPa,优选常压~2.0MPa;反应温度为室温~150℃,优选为室温~80℃;反应时间为1~48小时,优选为1~24小时。
E)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2),在有机溶剂中经催化氢化,将呋喃环还原为二氢呋喃环,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物,其化学结构如(5)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中,氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等),优选为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10。
催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物,优选催化剂为:Raney-Ni、5%~20%Pd-C、5%~20%Pd(OH)2-C;化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01~1.0;反应压力为常压~10.0MPa,优选为常压~2.0MPa;反应温度为室温~150℃,优选为室温~80℃;反应时间为1~48小时,优选为1~24小时。
F)由步骤E)得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应,生成3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物,其化学结构如(6)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中,所用脱水剂为:三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、N,N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛,优选为:三氯化磷、二氯亚砜、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、二(三氯甲基)碳酸酯;有溶剂条件下所用溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯,优选为:氯仿、甲苯;3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂的摩尔投料比为1.0∶1.0~6.0,优选为1.0∶1.0~3.0;脱水反应温度为0℃~170℃,优选为30℃~130℃;脱水反应时间为1~20小时,优选为2~6小时。
G)由步骤F)得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(6)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物,其化学结构如(I)-2所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
其中,手性伯胺或仲胺(9)的化学结构为:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
伯胺或仲胺(9)可为消旋体或光学活性体;当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时,即得到光学活性的(I)-2;
进一步,光学活性伯胺或仲胺(9)优选为:(αS)-α-甲基苯甲胺、(αR)-α-甲基苯甲胺、(αS)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-α-甲基萘甲胺、(αR)-α-甲基萘甲胺、(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(αS)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯。所用术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基,优选地,取代基是:F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。
酰化反应所用有机溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;其中优选溶剂为:乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯。
所用碱为有机叔胺类(如:三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶等);反应可在单一碱中进行,也可在混合碱中进行;其中优选碱为:三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
戊二酸酐类化合物(6)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0~4.0∶0.01~2.0,优选为1.0∶1.0~2.0∶0.03~1.0;反应温度为-80℃~50℃,优选为-45℃~30℃;反应时间为2~72小时,优选为8~32小时。
本发明的起始原料——化合物(1)可用本领域常见的技术制得,包括但不局限于以下文献中所公开的方法:1.Rois B.et al.J Chem Soc Perkin Trans 21984,(9):1479-1485;2.Willem AL.et al.Tetrahedron 2005,61(32):7746-7755;3.Curt DH.et al.WO 2003027090;4.Bruce FM.et al.US 2006111385;5.Frank E.et al.WO 9743272。
利用上述方法制得的光学活性体——(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I),可用于制备失眠症治疗药物——雷美替胺,其合成路线如下:
(式中:X1-X2表示CH2CH2、HC=CH;Ar表示C6-10芳基、取代芳基;R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环;R2表示H、苄基、取代苄基;R3,R4表示H、卤素;R3,R4可以相同,也可以不同;X表示Cl、Br)。
上述合成雷美替胺的方法具体描述如下:
H)由步骤C)和由步骤D)或步骤G)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I),与相应卤代试剂在无溶剂或有溶剂条件下反应,得(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物,其化学结构如(10)所示:
(式中X表示Cl、Br,其它各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
其中,所用卤代试剂为:氯甲酸酯(如:氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯甲酯等)、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、二氯甲基甲醚、六氟环氧丙烷、α-卤代烯胺(如:α-氯代-N,N,2-三甲基丙烯胺、α-溴代-N,N,2-三甲基丙烯胺等),优选为:五氯化磷、二氯亚砜、二(三氯甲基)碳酸酯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、α-氯代-N,N,2-三甲基丙烯胺、α-溴代-N,N,2-三甲基丙烯胺。
有溶剂条件下所用溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷,优选为:四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯。
(R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I)与卤代试剂的摩尔投料比为1.0∶1.0~6.0,优选摩尔投料比为1.0∶1.0~3.0;反应温度为0℃~100℃,优选为20℃~70℃;反应时间为0.5~48小时,优选为1~24小时。
I)由步骤H)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10),在有机溶剂中和Lewis酸催化下,经Friedel-Crafts反应,得(S)-(6-氧-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物,其化学结构如(11)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
其中,Friedel-Crafts反应所用溶剂为:卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如:乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚,优选溶剂为:二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷;所用Lewis酸催化剂为:ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3,优选为AlCl3、ZnCl2、BF3;化合物(10)与Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0~6.0,优选摩尔投料比为1.0∶1.0~3.0;反应温度为-40℃~100℃,优选为-10℃~70℃;反应时间为0.5~48小时,优选为1~24小时。
J)由步骤I)得到的化合物(11),在有机溶剂中,经氢化还原,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类或(S)-2-(7,8-二氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类化合物,其化学结构如(12)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
其中,氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等),优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10。
催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al、(C2H5)3SiH中的一种或其组合物,优选催化剂为:(C2H5)3SiH、Raney-Ni、5%~20%Pd-C、5%~20%Pd(OH)2-C;化合物(11)与催化剂的质量比为1.0∶0.01~5.0;反应压力为常压~10.0MPa,优选压力为常压~2.0MPa;反应温度为室温~150℃,优选为室温~80℃;反应时间为1~48小时,优选为1~24小时。
K)由步骤J)得到的化合物(12),在有机溶剂中经化学还原,将分子中的酰胺还原为胺,得相应的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺类或(S)-2-(7,8-二氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺类化合物的游离碱、或其无机(有机)酸盐,其化学结构如(13)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同;HA表示没有、或无机酸或有机酸);
其中,所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物(如:KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等)、金属硼氢化物与酸(包括:质子酸、Lewis酸)所组成的复合物,优选还原剂为B2H6、LiAlH4、LiAlH4-AlCl3、LiBH4、NaBH4ZnCl2、NaBH4-HOAc、NaBH4-CaCl2、NaBH4-BF3·Et2O、KBH4-AlCl3;还原剂与化合物(12)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物=1.0~10.0∶0~10.0∶1.0,优选摩尔投料比为1.0~7.0∶0~7.0∶1.0;还原反应所用溶剂为C1~C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯,优选溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚;反应温度为-78℃~150℃,优选为-20℃~80℃;反应时间为1~72小时,优选为2~24小时;
与化合物(13)成盐所用无机酸为:盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸;有机酸为:草酸、C1-6脂肪酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
L)由步骤K)得到的化合物(13)游离碱、或其无机(有机)酸盐,在有机溶剂中经催化氢解反应,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺,其化学结构如(15)所示:
其中,氢解反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等),优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10。
氢解还原所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物,优选催化剂为:5%~20%Pd-C、5%~20%Pd(OH)2-C、C2H5)3SiH;化合物(13)与催化剂的质量比为1.0∶001~2.0;氢化反应压力为常压~10.0MPa,优选为常压~2.0MPa;氢化反应温度为室温~150℃,优选为室温~100℃;氢化反应时间为1~48小时,优选为1~24小时。
M)由步骤I)得到的(S)-(6-氧-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11),在有机溶剂中经化学还原,将分子中的羰基还原为醇羟基、酰胺还原为胺,得相应的(R)-8-(2-胺乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇类或(R)-8-(2-胺乙基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇类化合物的游离碱、或其无机(有机)酸盐,其化学结构如(14)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同;HA表示没有、或无机酸或有机酸);
其中,所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物(如:KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等)、金属硼氢化物与酸(包括:质子酸、Lewis酸)所组成的复合物,优选还原剂为B2H6、LiAlH4、LiAlH4-AlCl3、LiBH4、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-HOAc、NaBH4-CaCl2、NaBH4-BF3·Et2O、KBH4-AlCl3;还原剂与化合物(11)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物=1.0~10.0∶0~10.0∶1.0,优选摩尔投料比为1.0~7.0∶0~7.0∶1.0;还原反应所用溶剂为C1~C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯,优选溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚;反应温度为-78℃~150℃,优选为-20℃~80℃;反应时间为1~72小时,优选为2~24小时。
与化合物(14)成盐所用无机酸为:盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸;有机酸为:草酸、C1-6脂肪酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
N)步骤M)得到的化合物(14)游离碱、或其无机(有机)酸盐,在有机溶剂中经氢解还原反应,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(15);
其中,氢解还原反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等),优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10。
氢解还原所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物,优选催化剂为:5%~20%Pd-C、5%~20%Pd(OH)2-C、C2H5)3SiH;化合物(14)与催化剂的质量比为1.0∶0.01~2.0;氢化反应压力为常压~10.0MPa,优选为常压~2.0MPa;氢化反应温度为室温~150℃,优选为室温~100℃;氢化反应时间为1~48小时,优选为1~24小时。
O)由步骤L)或步骤N)得到的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(15),在溶剂和碱性条件下,与提供丙酰基的化合物进行缩合反应,得(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺。
具体合成方法可参考文献:1.Yong D.,Mei L.et al.CN 200910058469.X;2.YongD.,Mei L.et al.CN200810045870.5。
本发明的优点在于:与现有技术相比,该方法具有原料价廉易得,不需价昂的均相手性催化剂;反应条件温和,反应环境友好,不需高温高压;操作简便;收率高,成本低,避免了拆分方法对原材料的浪费;“三废”污染少,绿色环保;产品纯度高;适合较大规模制备雷美替胺等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(2a)的制备
在反应瓶中依次加入7-氯-苯并呋喃-4-甲醛10.2g(0.0567mol)、乙酰乙酸乙酯17.4g(0.134mol)、哌啶0.24g(0.00284mol)和无水乙醇100ml,室温搅拌反应24h,反应结束后,减压蒸除溶剂,得棕色油状液体,此为中间体(8)粗品,无需纯化即可用于下步反应。
所得中间体(8)粗品与无水乙醇50ml、氢氧化钠13.2g(0.33mol)和去离子水20ml混合,室温搅拌反应3h,反应结束后,减压蒸除乙醇,残余液用乙酸乙酯2×20ml提取,所得水溶液用盐酸中和至强酸性,搅拌30min后过滤,所得粗品用乙醇重结晶,得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶11.62g,mp:207~209℃,两步收率72.5%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(brs,2H,2×COOH),8.09(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H2),7.35(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H6),7.19(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H3),7.18(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H5),3.82~3.74(m,1H,CH),2.79~2.73(q,J1=6.0Hz,J2=16.0Hz,2H,2×CH2-Hα),2.68~2.61(q,J1=8.4Hz,J2=16.0Hz,2H,2×CH2-Hβ);HR-TOFMS(-Q)m/z:281.0220([C13H11ClO5-H]-计算值:281.0217)。
实施例2
3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸(2b)的制备
操作过程同实施例1,只是将7-氯-苯并呋喃-4-甲醛用苯并呋喃-4-甲醛替代,乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸甲酯替代,哌啶用吡啶替代,得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶,两步收率66.0%;HR-TOFMS(-Q)m/z:247.0609([C13H12O5-H]-计算值:247.0606)。
实施例3
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐(3a)的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸8.5g(0.03mol)、二氯亚砜28.56g(0.24mol)和无水甲苯75ml混合,升温回流搅拌反应3h,反应结束后,0~5℃放置过夜,过滤,得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶7.21g,mp:150~152℃,收率90.8%。
实施例4
3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐(3b)的制备
操作过程同实施例3,只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸替代,二氯亚砜用乙酰氯替代,甲苯用不需有机溶剂替代,得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶,收率92.0%。
实施例5
(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-1a)的制备
在反应瓶中加入(αR)-α-甲基苯甲胺2.97g(0.0245mol)、三乙胺0.14g(0.0014mol)和甲苯75ml,冷却至-40℃,滴加3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐3.60g(0.0136mol)的甲苯溶液,于-35℃~-40℃保温搅拌反应12h,反应结束后,依次用5%盐酸水溶液25ml、10%的碳酸钠水溶液20ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,所得黄色固体用乙醇重结晶,得(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶3.78g,mp:166~168℃,收率72.0%, 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.02(brs,1H,COOH),8.20(d,J=8.0Hz,1H,NH),8.09(d,J=2.0Hz,1H,Ar-H2),7.33(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H6),7.29~7.24(m,2H,Ph-H),7.21~7.17(m,2H,Ph-H),7.18(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H5),7.15(d,J=2.0Hz,1H,Ar-H3),7.14~7.11(m,1H,Ph-H),4.79~4.72(m,1H,CHNH),3.86~3.78(m,1H,CH),2.71~2.63(m,2H,2×CH2-Hα),2.61~2.54(m,2H,2×CH2-Hβ),1.13(d,J=7.2Hz,3H,CH3);HR-TOF-MS(-Q)m/z:384.1001([C21H20ClNO4-H]-计算值:384.1003)。
实施例6
(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸((I)-1b)的制备
在反应瓶中加入(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺4.31g(0.0204mol)、4-二甲氨基吡啶0.17g(0.00136mol)和乙酸乙酯80ml,冷却至-40℃,滴加3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐3.60g(0.0136mol)的甲苯溶液,于-40℃~-30℃保温搅拌反应5h,反应结束后,依次用5%盐酸水溶液25ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶,得(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸5.10g,收率79.0%。HR-TOF-MS(-Q)m/z:474.1470([C28H26ClNO4-H]-计算值:474.1472)。
实施例7
(3R,1’R)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-1c)的制备
操作过程同实施例5,只是将三乙胺用吡啶替代,3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代,得(3R,1’R)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶,收率67.9%。HR-TOF-MS(-Q)m/z:350.1386([C21H21NO4-H]-计算值:350.1392)。
实施例8
(3R,1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸((I)-1d)的制备
操作过程同实施例5,只是将(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-2-苯基乙醇胺替代,3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代,得(3R,1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶,收率66.8%。HR-TOF-MS(-Q)m/z:366.1345([C21H21NO5-H]-计算值:366.1341)。
实施例9
(3R,1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸((I)-1f)的制备
操作过程同实施例5,只是将(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-α-苯甘氨酸替代,3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代,得(3R,1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸的白色结晶,收率75.7%。HR-TOF-MS(-Q)m/z:380.1132([C21H19NO6-H]-计算值:380.1134)。
实施例10
(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2a)的制备
在反应釜中加入(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸19.30g(0.05mol)、异丙醇80ml、乙酸20ml,室温搅拌至固体全溶后,加入10%Pd-C催化剂0.5g,反应釜用氢气置换三次后,于常温、常压下搅拌反应12小时;反应结束后,过滤,少量异丙醇洗涤滤饼,滤液及洗液合并后,减压蒸除溶剂,得(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶16.26g,mp:171~173℃,收率92.0%, 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.31~7.19(m,3H,Ph-H),7.12(d,J=7.2Hz,2H,Ph-H),7.06(t,J=8.0Hz,1H,Ar-H6),6.66(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H5),6.62(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H7),5.49(d,J=6.8Hz,1H,NH),4.97~4.90(m,1H,CHNH),4.53(t,J=8.8Hz,2H,CH2O),3.70~3.63(m,1H,CH),3.24(t,J=8.8Hz,2H,ArCH2),2.74~2.62(m,3H,CH2+CH2-H),2.43~2.36(m,1H,CH2-H),1.16(d,J=7.2Hz,3H,CH3);HR-TOF-MS(-Q)m/z:352.1553([C21H23NO4-H]-计算值:352.1549)。
实施例11
(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2a)的制备
操作过程同实施例10,只是将(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R,1’R)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸替代,得(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶,mp:170~172℃,收率93.6%, 1HNMR谱与实施例10一致。
实施例12
(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸((I)-2b)的制备
操作过程同实施例10,只是将(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸替代,得(3R,1’R)-3-(2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸的无色油状液体,收率94.5%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.31~7.20(m,5H,Ph-H),7.19~7.13(m,1H,Ph-H),7.06~7.02(m,1/3H,Ph-H),7.00~6.90(m,4H,Ph-H+Ar-H6),6.68~6.63(m,2/3H,Ph-H),6.65(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H5),6.43(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H7),6.05(q,J=7.2Hz,2/3H,CHN),5.14(q,J=7.2Hz,1/3H,CHN),4.54~4.47(m,2H,CH2O),4.73(d,J=16.0Hz,1/3H,PhCH2),4.19~4.06(m,1H,PhCH2),4.00(d,J=16.0Hz,2/3H,PhCH2),3.88~3.85(m,1/3H,CH),3.81~3.75(m,2/3H,CH),3.28~3.12(m,2H,ArCH2),2.93~2.74(m,2H,CH2),2.70~2.55(m,2H,CH2),1.43(d,J=7.2Hz,1/3H,CH3),1.31(d,J=7.2Hz,2/3H,CH3);HR-TOF-MS(-Q)m/z:442.2023([C28H29NO4-H]-计算值:442.2018)。
实施例13
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(5)的制备
在反应釜中加入3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸12.42g(0.05mol)、异丙醇80ml、乙酸20ml,室温搅拌至固体全溶后,加入新鲜制备的Raney Ni催化剂2.0g,反应釜用氢气置换三次后,于50℃、1.0×106Pa压力下保温搅拌反应8小时;反应结束后,冷却至室温,过滤,少量异丙醇洗涤滤饼,滤液及洗液合并后,减压蒸除溶剂,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶12.34g,mp:188~190℃,收率98.6%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.06(brs,2H,2×COOH),7.02(t,J=8.0Hz,1H,Ar-H6),6.75(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H5),6.56(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H7),4.48(t,J=8.8Hz,2H,CH2O),3.46~3.41(m,1H,CH),3.22(t,J=8.8Hz,2H,ArCH2),2.62(q,J1=6.4Hz,J2=16.0Hz,2H,2×CH2-Hα),2.53(d,J=16.0Hz,2H,2×CH2-Hβ);HR-TOFMS(-Q)m/z:249.0761([C13H14O5-H]-计算值:249.0763)。
实施例14
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(5)的制备
操作过程同实施例13,只是将3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶,mp:187~189℃,收率95.0%;1H NMR谱与实施例13一致。
实施例15
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐(6)的制备
将3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸7.51g(0.03mol)、乙酸酐24.48g(0.24mol)和氯仿75ml混合,升温回流搅拌反应5h,反应结束后,0~5℃放置过夜,过滤,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶6.52g,mp:133~135℃,收率93.5%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.17(t,J=8.0Hz,1H,Ar-H6),6.76(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H5),6.63(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H7),4.63(t,J=8.8Hz,2H,CH2O),3.42~3.34(m,1H,CH),3.19(t,J=8.8Hz,2H,ArCH2),3.07(q,J1=4.4Hz,J2=17.2Hz,2H,2×CH2-Hα),2.85(q,J1=11.6Hz,J2=17.2Hz,2H,2×CH2-Hβ)。
实施例16
(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2a)的制备
操作过程同实施例5,只是将三乙胺用吡啶替代,3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代,甲苯用氯仿替代,得(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶,mp:172~174℃,收率68.5%, 1HNMR谱与实施例10一致。
实施例17
(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸((I)-2b)的制备
操作过程同实施例6,只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代,得(3R,1’R)-3-(2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸的无色油状液体,收率61.8%;1H NMR谱与实施例12一致。
实施例18
(3R,1’S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2c)的制备
操作过程同实施例5,只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代,(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-2-苯基乙醇胺替代,得(3R,1’S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶,收率60.5%。HR-TOF-MS(-Q)m/z:368.1495([C21H23NO5-H]-计算值:368.1498)。
实施例19
(3R,1’S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸((I)-2d)的制备
操作过程同实施例5,只是将(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-α-苯甘氨酸替代,3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代,得(3R,1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸的白色结晶,收率70.1%。HR-TOF-MS(-Q)m/z:382.1295([C21H21NO6-H]-计算值:382.1291)。
实施例20
(8S 1’R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺(11a)的制备
在反应瓶中依次加入(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸3.85g(0.01mol)、甲苯50ml、二氯亚砜1.79g(0.015mol)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺,室温搅拌反应3.5h,反应结束后,减压蒸除溶剂,即得相应的酰氯(10)粗品,无需精制即可用于下步反应。
在酰氯(10)粗品中加入无水1,2-二氯乙烷60ml,搅拌均匀后,置冰浴中冷却至0~5℃,分批加入三氯化铝2.67g(0.02mol),保温反应3.0h,反应结束后,将反应液倒入冰冷的盐酸水溶液50ml中,继续搅拌10min后分出有机层,水层用1,2-二氯乙烷25ml提取,合并有机层,依次用5%盐酸水溶液25ml、饱和NaHCO3水溶液30ml和饱和NaCl水溶液25ml洗涤洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶,得(8S,1’R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶2.88g,mp:>230℃,收率78.5%, 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.35(brd,J=6.4Hz,1H,NH),8.34(d,J=1.6Hz,1H,Ar-H2),7.59(s,1H,Ar-H6),7.44(d,J=1.6Hz,1H,Ar-H3),7.28~7.24(m,2H,Ph-H),7.21~7.17(m,1H,Ph-H),7.16~7.13(m,2H,Ph-H),4.91~4.87(m,1H,CHNH),3.96~3.94(m,1H,CH),2.91(dd,J1=7.6Hz,J2=19.6Hz,1H,ArCOCH2),2.88(dd,J1=5.2Hz,J2=19.6Hz,1H,ArCOCH2),2.58~2.46(m,2H,CH2CONH),1.30(d,J=7.2Hz,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,50MHz)δ:203.35(C=O),169.47(CONH),153.19(Ar-C7a),151.61(Ph-C1),148.66(Ar-C2),144.63(Ar-C4),133.54(Ar-C5),128.26(Ph-C3,C5),126.68(Ph-C4),126.04(Ar-C3a),125.88(Ph-C2,C6),118.37(Ar-C6),116.82(Ar-C7),107.33(Ar-C3),47.81(CHNH),43.03(CH2CO),40.11(CH2CONH),34.57(CH),22.41(CH3);HR-TOF-MS(+Q)m/z:368.1056([C21H18Cl NO3+H]+计算值:368.1053)。
实施例21
(8S,1’R)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺(11b)的制备
操作过程同实施例20,只是将(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸替代,二氯亚砜用2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪替代,得(8S,1’R)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶,mp:256~258℃,收率71.8%, 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.54(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H6),7.36~7.31(m,2H,Ph-H),7.29~7.24(m,3H,Ph-H),6.80(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H7),5.99(brd,J=7.2Hz,1H,NH),5.14(qui,J=7.2Hz,1H,CHNH),4.77~4.65(m,2H,CH2O),3.88~3.80(m,1H,CH),3.26(t,J=8.8Hz,2H,ArCH2),2.88~2.82(m,2H,ArCOCH2),2.29(dd,J1=2.4Hz,J2=19.2Hz,1H,CH2CONH),2.13(dd,J1=10.8Hz,J2=19.2Hz,1H,CH2CONH),1.50(d,J=7.2Hz,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ:203.29(C=O),169.87(CONH),166.15(Ar-C7a),155.04(Ar-C4),144.99(Ph-C1),130.63(Ar-C3a),128.66(Ph-C3,C5),127.03(Ph-C4),126.30(Ph-C2,C6),124.53(Ar-C6),124.35(Ar-C5),109.97(Ar-C7),72.90(CH2O),48.15(CHNH),43.26(CH2CO),39.72(CH2CONH),34.66(CH),27.24(Ar-CH2),22.68(CH3);HR-TOF-MS(+Q)m/z:336.1596([C21H21NO3+H]+计算值:336.1600)。
实施例22
(8S,1’R)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺(11b)的制备
操作过程同实施例20,只是将(3R,1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R,1’R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸替代,二氯亚砜用α-氯代-N,N,2-三甲基丙烯胺替代,三氯化铝用BF3替代,得(8S,1’R)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶,mp:254~257℃,收率77.3%, 1H-NMR谱和13C-NMR谱与实施例21一致。
实施例23
(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺(12a)的制备
在反应瓶中加入(8S,1’R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺3.67g(0.01mol)和乙酸58ml,室温搅拌至固体全溶后,加入10%Pd(OH)2-碳催化剂0.3g,反应瓶用氢气置换三次后,于50℃和常压下搅拌反应12小时;反应结束后,过滤,少量乙醇洗涤滤饼,滤液及洗液合并后,减压蒸除溶剂,残余固体用乙醇重结晶,得(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色结晶2.92g,mp:174~176℃,收率90.9%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.36~7.32(m,2H,Ph-H),7.29~7.25(m,3H,Ph-H),6.93(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H6),6.62(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H7),5.65(brd,J=7.2Hz,1H,NH),5.16(qui,J=7.2Hz,1H,CHNH),4.58~4.50(m,2H,CH2O),3.67~3.62(m,1H,CH),3.19~3.12(m,2H,ArCH2),2.83~2.74(m,2H,ArCH2),2.65(dd,J1=4.8Hz,J2=14.0Hz,1H,CH2CONH),2.31~2.25(m,1H,CH2-Hα),2.20(dd,J1=9.2Hz,J2=14.0Hz,1H,CH2CONH),1.78~1.74(m,1H,CH2-Hβ),1.47(d,J=7.2Hz,3H,CH3);HR-TOF-MS(+Q)m/z:322.1805([C21H23NO2+H]+计算值:322.1807)。
实施例24
(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺(12a)的制备
操作过程同实施例23,只是将(8S,1’R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8S,1’R)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代,10%Pd(OH)2-碳催化剂用(C2H5)3SiH替代,得(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色结晶,mp:174~176℃,收率87.0%;1H-NMR谱与实施例23一致。
实施例25
(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(4-氯-7,8-二氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺(12b)的制备
操作过程同实施例23,只是将乙酸用三氟乙酸替代,10%Pd(OH)2-碳催化剂用(C2H5)3SiH替代,得(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(4-氯-7,8-二氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色结晶,收率82.5%;HR-TOF-MS(+Q)m/z:354.1255([C21H20ClNO2+H]+计算值:354.1261)。
实施例26
(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐(13a)的制备
在装有干燥管和通氩气的反应瓶中,加入四氢铝锂0.38g(0.01mol)和30ml无水四氢呋喃,室温搅拌10min,滴加(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺1.61g(0.005mol)溶于30ml无水四氢呋喃的溶液,控制滴入速度,使反应液微回流,滴毕,继续回流搅拌反应2h;反应结束后,冷却至室温,加入少量乙酸乙酯分解过剩的四氢铝锂,减压蒸除溶剂,残余物中加入20%氢氧化钠水溶液20ml,用乙酸乙酯2×30ml提取,有机层合并,用10%盐酸水溶液中和至强酸性,减压蒸除溶剂,残余固体用乙醇重结晶,得(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐的白色结晶1.35g,mp:183~185℃,收率87.9%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.0(brd,2H,NH2 +),7.57~7.55(m,2H,Ph-H),7.43~7.37(m,3H,Ph-H),6.83(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H6),6.50(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H7),4.42(t,J=8.8Hz,2H,CH2O),4.18~4.13(m,1H,CHNH),3.09~2.98(m,3H,CH+CH2NH2 +),2.75~2.62(m,4H,2×ArCH2),2.38~2.35(m,1H,CH2-Hα),2.08~1.99(m,2H,CH2),1.79(d,J=7.2Hz,3H,CH3),1.55~1.50(m,1H,CH2-Hβ);HR-TOF-MS(+Q)m/z:308.2019([C21H25NO+H]+计算值:308.2014)。
实施例27
(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐(13a)的制备
在反应瓶中,加入四氢呋喃50ml,冰浴冷却,在氩气保护下,加入BF3·Et2O4.27g(0.03mol)和KBH41.14g(0.03mol),室温搅拌反应1h后,加入(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺1.61g(0.005mol),室温搅拌反应1h后,逐步升温回流反应2h,减压回收四氢呋喃,残余物用10%盐酸水溶液30ml水解,水溶液用氯仿50ml萃取,用10%氢氧化钠水溶液调节pH至11~12,用乙酸乙酯2×30ml提取,有机层合并,用10%盐酸水溶液中和至强酸性,减压蒸除溶剂,残余固体用乙醇重结晶,得(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐的白色结晶1.26g,mp:183~185℃, 收率82.0%。1H-NMR谱与实施例26一致。
实施例28
(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(4-氯-7,8-四氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐(13b)的制备
操作过程同实施例27,只是将(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺用(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(4-氯-7,8-二氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺替代,得(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(4-氯-7,8-四氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐的白色结晶,收率75.2%;HR-TOF-MS(+Q)m/z:340.1473([C21H22ClNO+H]+计算值:340.1468)。
实施例29
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
在反应瓶中加入(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐3.44g(0.01mol)和乙醇50ml,室温搅拌至固体全溶后,加入10%Pd(OH)2-碳催化剂0.3g,反应瓶用氢气置换三次后,于常温、常压下搅拌反应8小时;反应结束后,过滤,少量乙醇洗涤滤饼,滤液及洗液合并后,减压蒸除溶剂,残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶2.22g,mp:263~265℃(dec.),收率92.6%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.07(brs,3H,NH3),6.92(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),6.55(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),4.58~4.42(m,2H,OCH2),3.24~3.06(m,3H,CH,CH2NH2),2.86~2.65(m,4H,2×ArCH2),2.25~2.05(m,2H,CH2),1.76~1.60(m,2H,CH2);HR-TOF-MS(+Q)m/z:204.1398([C13H18ClNO-Cl]+计算值:204.1388)。
实施例30
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
操作同实施例29,只是将(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐用(8S,1’R)-1’-苯基-N-[2-(4-氯-7,8-四氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐替代,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶,收率91.0%;1H-NMR谱与实施例29一致。
实施例31
(6R/S,8R,1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇盐酸盐(14a)的制备
操作过程同实施例26,只是将(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺用(8S,1’R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代,得(6R/S,8R,1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇盐酸盐的白色结晶,收率88.5%;HR-TOF-MS(+Q)m/z:356.1420([C21H22ClNO2+H]+计算值:356.1417)。
实施例32
(6R/S,8R,1’R)-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇(14b)盐酸盐的制备
操作过程同实施例27,只是将(8S,1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺用(8S,1’R)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代,得(6R/S,8R,1’R)-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇盐酸盐的白色固体,收率83.2%;HR-TOF-MS(+Q)m/z:324.1960([C21H25NO2+H]+计算值:324.1964)。
实施例33
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
在反应瓶中加入(6R/S,8R,1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇3.56g(0.01mol)、盐酸2ml和乙醇50ml,室温搅拌均匀后,加入10%Pd-碳催化剂0.3g,反应瓶用氢气置换三次后,于50℃、常压下搅拌反应6小时;反应结束后,过滤,少量乙醇洗涤滤饼,滤液及洗液合并后,减压蒸除溶剂,残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶2.18g,mp:262~264℃(dec.),收率90.9%;1HNMR谱与实施例29一致。
实施例34
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
操作过程同实施例30,只是将(6R/S,8R,1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇用(6R/S,8R,1’R)-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇替代,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶,mp:260~263℃(dec.),收率90.0%;1H-NMR谱与实施例29一致。
实施例35
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美替胺)的合成
在反应瓶中加入(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐14.40g(0.06mol)、氯仿80ml和吡啶15.82g(0.2mol),室温搅拌均匀后,置冰浴中冷却至0~10℃,加入丙酸酐11.72g(0.09mol),室温搅拌反应3h,反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物中加冰水50ml,搅拌10min,过滤,所得滤饼用乙醇-水混合溶剂重结晶,得雷美替胺的白色针状结晶14.79g,mp:111~112℃, 收率95.0%;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ: 6.95(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),6.61(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),5.45(brs,1H,CONH),4.62~4.48(m,2H,OCH2),3.39~3.06(m,5H,CH,CH2NH2,ArCH2),2.93~2.85(m,1H,ArCH2-Hβ),2.81~2.73(m,1H,ArCH2-Hβ),2.32~2.24(m,1H,CH2-Hα),2.17(q,J=7.6Hz,2H,CH2CH3),2.06~1.98(m,1H,CH2-Hα),1.86~1.78(m,1H,CH2-Hα),1.68~1.59(m,1H,CH2-Hβ),1.14(t,J=7.6Hz,3H,CH2CH3);HR-TOF-MS(+Q)m/z:260.1660([C16H21NO2+H]+计算值:260.1651)。
Claims (11)
2.如权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
A)以4-醛基苯并呋喃类化合物(1)为起始原料,在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(7)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后,生成中间体(8),然后在碱性条件下水解、酸中和,得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2),
(式中:R3,R4表示H、卤素;R3,R4可以相同,也可以不同;R5表示C1-8的直链烷基或支链烷基);
B)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应,生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3),
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应,得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-1,
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
D)由步骤C)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-1,在有机溶剂中经催化氢化,将呋喃环还原为二氢呋喃环,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-2,
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
E)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2),在有机溶剂中经催化氢化,将呋喃环还原为二氢呋喃环,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5),
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
F)由步骤E)得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应,生成3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(6),
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
G)由步骤F)得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(6)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应,得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-2,
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,
所述步骤A)中:
缩合反应溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈;缩合反应所用碱为:哌啶、四氢吡咯、α-氨基酸类、有机叔胺类、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合;4-醛基苯并呋喃类化合物(1)∶乙酰乙酸酯(7)∶碱的摩尔投料比为1.0∶2.0~4.0∶0.01~1.0;缩合反应温度为0℃~120℃;缩合反应时间为1小时~7天;中间体8水解所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物;水解反应溶剂为:水、水和C1-6脂肪醇的混合溶剂;水解反应温度为10℃~150℃;水解反应时间为10分钟~24小时;
所述步骤B)中:
脱水剂为:三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、N,N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛;有溶剂条件下所用溶剂为:卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、乙酸乙酯;3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂的摩尔比为1.0∶1.0~6.0;反应温度为0℃~170℃;反应时间为1~20小时;
所述步骤C)中:
伯胺或仲胺(9)可为消旋体或光学活性体;当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时,即得到光学活性的(I)-1;进一步,光学活性伯胺或仲胺(9)优选为:(αS)-α-甲基苯甲胺、(αR)-α-甲基苯甲胺、(αS)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-α-甲基萘甲胺、(αR)-α-甲基萘甲胺、(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(αS)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯;术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基;
酰化反应所用有机溶剂为:卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;所用碱为有机叔胺类;反应可在单一碱中进行,也可在混合碱中进行;戊二酸酐类化合物(3)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0~4.0∶0.01~2.0;反应温度为-80℃~50℃;反应时间为2~72小时;
所述步骤D)中:
氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物;化合物(I)-1与催化剂的质量比为1.0∶0.01~1.0;反应压力为常压~10.0MPa;反应温度为室温~150℃;反应时间为1~48小时;
所述步骤E)中:
氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物;化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01~1.0;反应压力为常压~10.0MPa;反应温度为室温~150℃;反应时间为1~48小时;
所述步骤F)中:
所用脱水剂为:三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、N,N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛;有溶剂条件下所用溶剂为:卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、乙酸乙酯,优选为:氯仿、甲苯;3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂的摩尔投料比为1.0∶1.0~6.0;脱水反应温度为0℃~170℃;脱水反应时间为1~20小时;
所述步骤G)中:
伯胺或仲胺(9)可为消旋体或光学活性体;当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时,即得到光学活性的(I)-2;进一步,光学活性伯胺或仲胺(9)优选为:(αS)-α-甲基苯甲胺、(αR)-α-甲基苯甲胺、(αS)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-α-甲基萘甲胺、(αR)-α-甲基萘甲胺、(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(αS)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯;术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基;
酰化反应所用有机溶剂为:卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;所用碱为有机叔胺类;反应可在单一碱中进行,也可在混合碱中进行;戊二酸酐类化合物(6)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0~4.0∶0.01~2.0;反应温度为-80℃~50℃;反应时间为2~72小时。
4.3-芳基戊二酸单酰胺类化合物用于制备雷美替胺的方法,其特征在于,包括如下步骤:
H)由步骤C)和由步骤D)或步骤G)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I),与相应卤代试剂在无溶剂或有溶剂条件下反应,得(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10),
(式中X表示Cl、Br,其它各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
I)由步骤H)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10),在有机溶剂中和Lewis酸催化下,经Friedel-Crafts反应,得(S)-(6-氧-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11),
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
J)由步骤I)得到的(S)-(6-氧-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11),在有机溶剂中,经氢化还原,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类或(S)-2-(7,8-二氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类化合物(12),
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同);
K)由步骤J)得到的化合物(12),在有机溶剂中经化学还原,将分子中的酰胺还原为胺,相应的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺类或(S)-2-(7,8-二氢-6H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺类化合物的游离碱、或其无机(有机)酸盐,其化学结构如(13)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同;HA表示没有、或无机酸或有机酸);
L)由步骤K)得到的化合物(13)游离碱、或其无机(有机)酸盐,在有机溶剂中经催化氢解反应,得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(15),
M)由步骤I)得到的(S)-(6-氧-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11),在有机溶剂中经化学还原,将分子中的羰基还原为醇羟基、酰胺还原为胺,得相应的(R)-8-(2-胺乙基)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇类或(R)-8-(2-胺乙基)-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-6-醇类化合物的游离碱、或其无机(有机)酸盐,其化学结构如(14)所示:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同;HA表示没有、或无机酸或有机酸);
N)由步骤M)得到的化合物(14)游离碱、或其无机(有机)酸盐,在有机溶剂中经氢解还原反应,得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(15),
O)由步骤L)或步骤N)得到的N)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(15),在溶剂和碱性条件下,与提供丙酰基的化合物进行缩合反应,得(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺
5.如权利要求4所述雷美替胺的制备方法,其特征在于,
所述步骤H)中:
卤代试剂为:氯甲酸酯、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、二氯甲基甲醚、六氟环氧丙烷、α-卤代烯胺;有溶剂条件下所用溶剂为:卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷;(R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I)与卤代试剂的摩尔投料比为1.0∶1.0~6.0;反应温度为0℃~100℃;反应时间为0.5~48小时;
所述步骤I)中:
Friedel-Crafts反应所用溶剂为:卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚;所用Lewis酸催化剂为:ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3;化合物(10)与Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0~6.0;反应温度为-40℃~100℃;反应时间为0.5~48小时;
所述步骤J)中:
氢化反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;催化氢化所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al、(C2H5)3SiH中的一种或其组合物;化合物(11)与催化剂的质量比为1.0∶0.01~5.0;反应压力为常压~10.0
MPa;反应温度为室温~150℃;反应时间为1~48小时;
所述步骤K)中:
所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物、金属硼氢化物与酸所组成的复合物;还原剂与化合物(12)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物=1.0~10.0∶0~10.0∶1.0;还原反应所用溶剂为C1~C6脂肪醇、醚类、卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯;反应温度为-78℃~150℃;反应时间为1~72小时;
所述步骤L)中:
氢解反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;氢解还原所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物;化合物(13)与催化剂的质量比为1.0∶0.01~2.0;氢化反应压力为常压~10.0MPa;氢化反应温度为室温~150℃;氢化反应时间为1~48小时;
所述步骤M)中:
所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物、金属硼氢化物与酸所组成的复合物;还原剂与化合物(11)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物=1.0~10.0∶0~10.0∶1.0;还原反应所用溶剂为C1~C6脂肪醇、醚类、卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯;反应温度为-78℃~150℃;反应时间为1~72小时;
所述步骤N)中:
氢解反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃;反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1∶0.1~10;氢解还原所用催化剂为:1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物;化合物(14)与催化剂的质量比为1.0∶0.01~2.0;氢化反应压力为常压~10.0MPa;氢化反应温度为室温~150℃;氢化反应时间为1~48小时。
8.一类化合物,其特征在于,所述化合物具有如(12)所示化学结构:
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同,但当X1-X2表示CH2CH2时,R3、R4不同时为H)。
11.如权利要求1或6~10所述任意化合物在制备雷美替胺中的应用。
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CN102381961A (zh) * | 2011-09-03 | 2012-03-21 | 四川大学 | 3-苯基戊二酸类化合物、其制备方法和用途 |
CN102381961B (zh) * | 2011-09-03 | 2014-01-15 | 四川大学 | 3-苯基戊二酸类化合物、其制备方法和用途 |
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