CN103420962A - 3-芳基戊二酸单酯类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和其光学活性体；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体或光学活性体中的应用，
式中：R1，R2，R3各自独立地表示H、Cl、Br或I；R1，R2，R3可以相同，也可以不同；R4表示C1-8烷基、苄基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基；X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和光学活性体，其制备方法和在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体中的应用，
式中：R1，R2，R3各自独立地表示H、Cl、Br或I；R1，R2，R3可以相同，也可以不同；R4表示C1-8烷基、苄基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基；X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
背景技术
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体或光学异构体是合成雷美替胺（Ramelteon）的重要中间体，雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于雷美替胺与MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性，不影响MT3受体和其它受体信号通路，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。文献：1. Yong D., Mei L. et al. CN 200810045870.5；2. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO 2008151170描述了2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体和光学异构体的制备方法，这两种方法均以1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮为起始原料或中间体，利用Wittig-Horner缩合反应将其转化为(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸酯，经催化氢化将8位双键还原后在进一步水解，得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体，所得消旋体与手性a-苯乙胺成盐，生成非对映异构体铵盐混合物，利用常规重结晶分离纯化，得相应的非对映异构体铵盐，经酸中和得相应的(S)-或(R)-构型2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸。
上述方法存在诸多不足之处：原料1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮需多步反应制得，不易得，成本较高；利用Wittig-Horner缩合反应在8位引入两碳侧链，反应条件苛刻，原子经济性较差，导致“三废”排放严重；利用拆分法制备光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸过程中，其理论收率不超过50%，在实验过程中，为得到高光学纯度，需多次重结晶，导致该步拆分收率更低。因此，利用现有技术来制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体或光学异构体存在收率低、生产成本高、“三废”排放严重等问题，使其大量制备受到限制。寻找“高效”、“绿色”、低成本的制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体或光学异构体方法仍是本领域需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于公开3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和光学活性体。
本发明的另一目的在于公开3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和光学活性体的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和光学活性体在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体中的应用。
本发明所公开的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）的化学结构通式为：
式中：R1，R2，R3各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2，R3可以相同，也可以不同；R4表示C1-8烷基、苄基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基；X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
本发明所提出的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体或光学活性体可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：
式中：R1，R2，R3各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2，R3可以相同，也可以不同；R4表示C1-8烷基、苄基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基；X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
上述反应式给出了3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和光学活性体的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
A) 以3-芳基戊二酸类化合物（1）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下与脱水剂反应，得3-芳基戊二酸酐类化合物（2）；其中，所用脱水剂为：三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、N,N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛，优选为：三氯化磷、二氯亚砜、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、二(三氯甲基)碳酸酯；有溶剂条件下所用溶剂为：卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等）、芳香烃或取代芳香烃、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、乙酸乙酯，优选为：氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯；3-芳基戊二酸类化合物（1）与脱水剂的摩尔投料比为1.0：1.0~6.0，优选为1.0：1.0~4.5；反应温度为0℃~170℃，优选为室温~130℃；反应时间为1~20小时，优选为2~12小时。
由步骤A)制得的3-芳基戊二酸酐类化合物（2），在无溶剂或有溶剂条件下与醇类化合物经酰化反应，得3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体（ dl -(I)）；其中，醇类化合物为C1-8脂肪醇、苄醇、(E)-肉桂醇、氢化肉桂基或炔丙醇；反应溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷或乙腈，优选溶剂为：丙酮、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲苯；3-芳基戊二酸酐类化合物（2）与醇类化合物的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0，优选为1.0：1.0~50.0；反应温度为-80℃~130℃，优选为-20℃~100℃；反应时间为0.5~48小时，优选为1~24小时。
由步骤A)制得的3-芳基戊二酸酐类化合物（2），在有机溶剂中和手性催化剂存在条件下与醇类化合物经不对称酰化反应，得3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）光学活性体；醇类化合物为C1-8脂肪醇、苄醇、(E)-肉桂醇、氢化肉桂基或炔丙醇；反应溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷或乙腈，优选溶剂为：丙酮、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲苯；手性催化剂为：奎尼丁（Quinidine）、(DHQD)2AQN（Hydroquinidine anthraquinone-1,4-diyl diether）、奎宁（Quinine）或(DHQ)2AQN（Hydroquinine anthraquinone-1,4-diyl diether）；3-芳基戊二酸酐类化合物（2）：醇类化合物：手性催化剂的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0：0.01~2.0，优选为1.0：1.0~50.0：0.03~1.2；反应温度为-80℃~100℃，优选为-40℃~50℃；反应时间为1~160小时，优选为2~125小时。
利用上述方法制得的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和光学活性体，可用于制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体，其合成路线如下：
式中：R1，R2，R3各自独立地表示H、Cl、Br、I；R1，R2，R3可以相同，也可以不同；R4表示C1-8烷基、苄基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基；R’ 4表示C1-8烷基、苄基或氢化肉桂基；R’’ 4表示C1-8烷基、苄基或氢化肉桂基；X1-X2表示CH2CH2、HC=CH。
上述反应式给出了2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
D) 由步骤B)或步骤C)制得的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体或光学活性体中，当R3为H时，在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（3）消旋体或光学活性体；其中，反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸，优选溶剂为：二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸（PPA）、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液，优选环合剂为：P2O5、多聚磷酸、浓硫酸；环合反应温度为-20℃~150℃，优选反应温度为0℃~120℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。
由步骤D) 得到的1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（3）消旋体或光学活性体，在有机溶剂中经催化氢化，当R4为苄基时，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体；当R4为C1-8烷基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基时，得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体；其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯或Raney Ni，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C或Raney Ni；化合物（3）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
由步骤E) 得到的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体，在碱性条件下水解后经酸中和，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体；其中，水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；水解反应溶剂为：水、C1-6脂肪醇、或水和C1-6脂肪醇任意比例混合的溶剂；水解反应温度为10℃~150℃，优选为20℃~100℃；水解反应时间为10分钟~24小时，优选为30分钟~4小时。
由步骤B)或步骤C)制得的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体或光学活性体中，当R3为卤素或H时，在溶剂中经催化氢化，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酯类化合物（5）消旋体或光学活性体；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；氢化所用催化剂为：Raney Ni、1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯，优选催化剂为Raney Ni、5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（I）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
由步骤G) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酯类化合物（5）消旋体或光学活性体在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（6）消旋体或光学活性体；其中，反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸，优选溶剂为：二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸（PPA）、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液，优选环合剂为：P2O5、多聚磷酸、浓硫酸；环合反应温度为-20℃~150℃，优选反应温度为0~100℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~24小时。
由步骤H) 得到的2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（6）消旋体或光学活性体，在有机溶剂中经催化氢化，当R4为苄基时，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体；当R4为C1-8烷基或氢化肉桂基时，得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体；其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（6）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
由步骤I) 得到的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体再按照步骤F)所述方法，制得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体。
本发明的起始原料——3-芳基戊二酸类化合物（1）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：Yong D. et al. CN 102070576A；Yong D. et al. CN 101993426A。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，不需价昂的均相手性催化剂；反应条件温和，反应环境友好，不需高温高压；操作简便；收率高，成本低，避免了拆分方法对原材料的浪费；“三废”污染少，绿色环保；产品纯度高；适合较大规模制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体或光学异构体。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Varian INOVA-400核磁共振仪（溶剂为CDCl3或DMSO-d 6 ，内标TMS）；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪；薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色；HPLC手性柱：Chiralcel OD-H (250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸。
实施例1
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2a）的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸8.5 g（0.03 mol）、二氯亚砜14.27 g（0.12 mol）和无水甲苯75 ml混合，升温回流搅拌反应5 h，反应结束后，0～5℃放置过夜，过滤，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶7.21 g，mp: 150~152 ℃，收率90.8 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 265.0270 ([C13H9ClO4+H]+ 计算值: 265.0268)。
实施例2
3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2b）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，二氯亚砜用乙酰氯替代，甲苯用不需有机溶剂替代，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率92.0 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 231.0655 ([C13H10O4+H]+ 计算值: 231.0657)。
实施例3
3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2c）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，二氯亚砜用三氟乙酸酐替代，甲苯用1,2-二氯乙烷替代，反应温度为25℃，得3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率96.0 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 298.9882 ([C13H8Cl2O4+H]+ 计算值: 298.9878)。
实施例4
3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2d）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(5,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，二氯亚砜用乙酸酐替代，得3-(5,7-二溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率95.0 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 386.8863 ([C13H8Br2O4+H]+ 计算值: 386.8868)。
实施例5
3-(5-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2e）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(5-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，二氯亚砜用三氯化磷替代，甲苯用氯仿替代，得3-(5-氯-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率91.6 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 342.9374([C13H8BrClO4+H]+ 计算值: 342.9373)。
实施例6
3-(5-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2f）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(5-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，二氯亚砜用二(三氯甲基)碳酸酯替代，甲苯用氯仿替代，得3-(5-碘-7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率86.8 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 434.8728([C13H8BrIO4+H]+ 计算值: 434.8729)。
实施例7
3-(7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2g）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，得3-(7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率94.5 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 308.9757([C13H9BrO4+H]+ 计算值: 308.9762)。
实施例8
3-(6,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2h）的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(6,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，得3-(6,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率95.6 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 298.9879 ([C13H8Cl2O4+H]+ 计算值: 298.9878)。
实施例9
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2i）的制备
将3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸7.51 g（0.03 mol）、乙酸酐12.24 g（0.12 mol）和氯仿75 ml混合，升温回流搅拌反应5 h，反应结束后，0～5℃放置过夜，过滤，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶6.52 g，mp: 133~135 ℃，收率93.5 %。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.17(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H6), 6.76(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H5), 6.63(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H7), 4.63(t, J=8.8Hz, 2H, CH2O), 3.42~3.34(m, 1H, CH), 3.19(t, J=8.8Hz, 2H, ArCH2), 3.07(q, J 1 =4.4Hz, J 2 =17.2Hz, 2H, 2′CH2-Ha), 2.85(q, J 1 =11.6Hz, J 2 =17.2Hz, 2H, 2′CH2-Hb)；HR-TOF MS (+Q) m/z: 233.0810([C13H12O4+H]+ 计算值: 233.0814)。
实施例10
3-(7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐（2j）的制备
操作过程同实施例9，只是将3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，得3-(7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率92.8 %；HR-TOFMS (+Q) m/z: 267.0421 ([C13H11ClO4+H]+ 计算值: 267.0424)。
实施例11
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（dl-I
2a-1
）的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐2.64 g（0.01 mol）和甲醇15.0 g混合，升温至50℃搅拌反应3 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯，mp: 107~109 ℃，收率98.9%；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.69(d, J=2.0Hz, 1H, Furanyl-H), 7.25(d, J =8.4Hz, 1H, Ar-H6), 7.01(d, J =8.4Hz, 1H, Ar-H5), 6.94(d, J= 2.0Hz, 1H, Furanyl-H), 4.00~3.92(m, 1H, CH), 3.56(s, 3H, OCH3), 2.88~2.71(m, 4H, 2×CH2COO); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) d: 177.17, 171.85, 150.48, 145.59, 134.23, 127.94, 124.56, 121.02, 115.58, 105.84, 51.75, 39.67, 39.49, 34.88; HR-TOFMS (-Q) m/z: 295.0376 ([C14H13ClO5-H]- 计算值: 295.0373)。
实施例12
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单苄酯（dl-I
2a-2
）的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐2.64 g（0.01 mol）、氯仿50 ml和苄醇（0.2 mol）加入反应瓶中，升温至60℃搅拌反应8 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单苄酯，收率96.5%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 371.0688([C20H17ClO5-H]- 计算值: 371.0686)。
实施例13
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单-(E)-肉桂醇酯（dl-I
2a-3
）的制备
操作过程同实施例12，只是将氯仿用四氢呋喃替代，苄醇用(E)-肉桂醇替代，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单-(E)-肉桂醇酯，收率97.3%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 397.0841 ([C22H19ClO5-H]- 计算值: 397.0843)。
实施例14
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单炔丙酯（dl-I
2a-4
）的制备
操作过程同实施例12，只是将氯仿用甲苯替代，苄醇用炔丙醇替代，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单炔丙酯，收率95.0%；HR-TOFMS (-Q) m/z: 319.0369 ([C16H13ClO5-H]- 计算值: 319.0373)。
实施例15
3-芳基戊二酸单酯类化合物消旋体（dl-I）的制备
采用上述实施例11~14类似的操作，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用相应3-芳基戊二酸酐类化合物（2b~2j）替换，得相应的3-芳基戊二酸单酯类化合物消旋体，所得消旋3-芳基戊二酸单酯类化合物的结构经HR-TOFMS (-Q)确证。
实施例16
(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（S-I
2a-1
）的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐2.64 g（0.01 mol）、奎尼丁0.01 mol和甲苯45 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，冷却至-40℃，滴加入甲醇0.1 mol，保温搅拌反应96 h，然后自然升温至室温再搅拌反应24 h，反应结束后，过滤，滤饼与去离子水60 ml混合，用盐酸水溶液中和溶液pH至酸性，乙酸乙酯2′50 ml萃取，经无水Na2SO4干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯2.06 g，收率70.0 %，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (-Q) m/z: 295.0371 ([C14H13ClO5-H]- 计算值: 295.0373)。
实施例17
(R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（R-I
2a-1
）的制备
操作过程同实施例16，只是将奎尼丁用奎宁替代，甲苯用2-甲基四氢呋喃替代，得(R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯，收率73.0 %，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (-Q) m/z: 295.0370 ([C14H13ClO5-H]- 计算值: 295.0373)。
实施例18
(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（S-I
2a-1
）的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐2.64 g（0.01 mol）、(DHQD)2AQN（0.003 mol）和2-甲基四氢呋喃50 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，冷却至-40℃，滴加入甲醇0.1 mol，保温搅拌反应120 h，反应结束后，用盐酸水溶液中和溶液pH至酸性，乙酸乙酯2′50 ml萃取，经无水Na2SO4干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯2.37 g，收率80.0 %，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (-Q) m/z: 295.0367 ([C14H13ClO5-H]- 计算值: 295.0373)。
实施例19
(R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（R-I
2a-1
）的制备
操作过程同实施例18，只是将(DHQD)2AQN用(DHQ)2AQN替代，得(R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯，收率76.0%，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (-Q) m/z: 295.0370 ([C14H13ClO5-H]- 计算值: 295.0373)。
实施例20
(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单苄酯（S-I
2a-2
）的制备
操作过程同实施例18，只是将甲醇用苄醇替代，2-甲基四氢呋喃用甲苯替代，得(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单苄酯，收率77.9%，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (-Q) m/z: 371.0685 ([C20H17ClO5-H]- 计算值: 371.0686)。
实施例21
(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单-(E)-肉桂醇酯（S-I
2a-3
）的制备
操作过程同实施例18，只是将甲醇用(E)-肉桂醇替代，2-甲基四氢呋喃用乙醚替代，得(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单-(E)-肉桂醇酯，收率78.5%，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (-Q) m/z: 397.0842 ([C22H19ClO5-H]- 计算值: 397.0843)。
实施例22
(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单炔丙酯（S-I
2a-4
）的制备
操作过程同实施例18，只是将甲醇用炔丙醇替代，得(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单炔丙酯，收率74.5%，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (-Q) m/z: 319.0369 ([C16H13ClO5-H]- 计算值: 319.0373)。
实施例23
光学活性3-芳基戊二酸单酯类化合物的制备
操作过程同实施例18，所用手性催化剂为(DHQD)2AQN，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用相应3-芳基戊二酸酐类化合物（2b~2j）替换，甲醇用相应的醇类化合物替代，得相应的(S)-3-芳基戊二酸单酯类化合物（ S-I），其部分实验结果如下：
采用实施例18类似的操作过程，将手性催化剂(DHQD)2AQN用(DHQ)2AQN替代，3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用相应3-芳基戊二酸酐类化合物（2a~2j）替换，甲醇用相应的醇类化合物替代，得相应的( R )-3-芳基戊二酸单酯类化合物（ R-I），光学纯度>99%ee，所得(R)-3-芳基戊二酸单酯类化合物的结构经HR-TOFMS (-Q)确证。
实施例24
2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（dl-3a-1）的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ dl-I 2a-1 ）0.01mol、多聚磷酸4.0g、1,2-二氯乙烷20ml加入反应瓶中，80℃保温搅拌反应6.5 h，反应结束后，加入冰水20ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用去离子水20ml、饱和NaCl水溶液20 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯的白色固体，mp: 113~115 ℃，收率80.0 %。
实施例25
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（S-3a-1）的制备
操作过程同实施例24，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ dl-I 2a-1 ）用(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ S-I 2a-1 ）替换，1,2-二氯乙烷用甲烷磺酸替换、多聚磷酸用P2O5替代，反应温度为室温，反应时间为8 h，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯，收率81.5%，光学纯度>99%ee；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.84(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 7.72(s, 1H, Ar-H), 6.99(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 4.05~4.01(m, 1H, CH), 3.72(s, 3H, OCH3), 3.09(dd, J 1 =7.2Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2CO), 3.05(dd, J 1 =4.4Hz, J 2 =16.4Hz, 1H, CH2COO), 2.56(dd, J 1 = 2.8Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2CO), 2.54(dd, J 1 = 10.0Hz, J 2 = 16.4Hz, 1H, CH2COO); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) d: 203.09, 171.78, 154.14, 149.66, 147.27, 133.52, 125.28,119.47, 118.59, 106.00, 51.95, 43.53, 39.42, 33.91; HR-TOFMS (+Q) m/z: 279.0422 ([C14H11ClO4+H]+ 计算值: 279.0424)。
实施例26
(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（R-3a-1）的制备
操作过程同实施例24，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ dl-I 2a-1 ）用(R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ R-I 2a-1 ）替换，得(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯，收率79.5%，光学纯度>99%ee；HR-TOFMS (+Q) m/z: 279.0428 ([C14H11ClO4+H]+ 计算值: 279.0424)。
实施例27
消旋体1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（dl-3）的制备
操作过程同实施例24，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ dl-I 2a-1 ）用相应的R 3 =H的消旋3-芳基戊二酸单酯类化合物（ dl-I）替代，得1-茚酮-3-乙酸酯类化合物消旋体（ dl-3），所得1-茚酮-3-乙酸酯类化合物消旋体（ dl-3）的结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
实施例28
光学活性1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（3）的制备
操作过程同实施例25，只是将(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ S-I 2a-1 ）用相应的如实施例23中所述的R 3 =H的(S)-构型3-芳基戊二酸单酯类化合物（ S-I）替代，得相应的(S)-1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（ S-3），光学纯度>99%ee，其化学结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
采用实施例25类似的操作过程，只是将(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ S-I 2a-1 ）用相应的如实施例23中所述的R 3 =H的(R)-构型3-芳基戊二酸单酯类化合物（ R-I）替代，得相应的(R)-1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（ R-3），光学纯度>99%ee，其化学结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
实施例29
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（dl-4-1）的制备
将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ dl-3a-1）5.0 mmol和乙酸30 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入10% Pd/C 0.5 g，然后通氢于常压、55～60℃保温搅拌反应8h，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量乙酸洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，得消旋2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯，收率95.2 %。
实施例30
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄醇酯（dl-4-2）的制备
操作过程同实施例29，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ dl-3a-1）用2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄醇酯（ dl-3a-2）替代，反应溶剂乙酸用乙醇替代，10% Pd/C用Raney Ni替换，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄醇酯（ dl-4-2），收率72.5 %。
实施例31
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苯丙醇酯（dl-4-3）的制备
操作过程同实施例29，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ dl-3a-1）用2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(E)-肉桂醇酯（ dl-3a-3）替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苯丙醇酯（ dl-4-3），收率90.8 %。
实施例32
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸丙醇酯（dl-4-4）的制备
操作过程同实施例29，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ dl-3a-1）用2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸炔丙酯（ dl-3a-4）替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸丙醇酯（ dl-4-4），收率93.0 %。
实施例33
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（4）的制备
采用如实施例29-32类似的合成方法，只是将消旋的2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（ dl-3a）用相应的消旋体1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（ dl-3）、(S)构型的1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（ S-3）或(R)构型的1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（ R-3）替代，即可还原得到相应的构型的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（4-1）、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄酯（4-2）、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苯丙醇酯（4-3）、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸丙醇酯（4-4），各化合物的结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
实施例34
消旋2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例29，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ dl-3a-1）用相应的消旋体1-茚酮-3-乙酸苄酯类化合物（ dl-3）替代，得消旋2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II），收率92%-98.5 %，mp: 114~116 ℃。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 11.00(brs, 1H, COOH), 6.97(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 6.65(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 4.64~4.51(m, 2H, OCH2), 3.64~3.57(m, 1H, CH), 3.26~3.17(m, 1H, ArCH2-Ha), 3.15~3.09(m, 1H, ArCH2-Ha), 2.96~2.89(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.83(q, J 1 = 4.4Hz, J 2 = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.82~ 2.77(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.44(q, J 1 = 10.2Hz, J 2 = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.41~2.35(m, 1H, CH2-Ha), 1.95~1.86(m, 1H, CH2-Hb); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) d: 170.95(C=O), 159.48(Ar-C3a), 141.75(Ar-C8a), 135.67(Ar-C5a), 123.58(Ar-C5), 122.11(Ar-C8b), 107.88 (Ar-C4), 71.17(OCH2), 40.75(CH), 38.23(CH2COOH), 32.44(CH2-C6), 30.30(CH2-C1), 28.38(CH2-C7); HR-TOFMS (-Q) m/z:217.0862 ([C13H14O3-H]+计算值：217.0865)。
实施例35
光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例29，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ dl-3a-1）用相应的(S)构型1-茚酮-3-乙酸苄酯类化合物（ S-3）或(R)构型的1-茚酮-3-乙酸苄酯类化合物（ R-3）替代，得相应的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）(S)体或(R)体，光学纯度>99%ee；其结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
实施例36
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
取由实施例29-33所得之消旋或光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（4）0.01mol、去离子水50 ml和氢氧化钾0.015mol加入反应瓶中，室温搅拌反应2 h，反应结束后，用盐酸水溶液中和pH至强酸性，过滤析出的固体，再用乙醇/水混合溶剂重结晶，即得消旋或光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，收率70%-95%。
实施例37
(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（S-5-1）的制备
将(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ S-I 2a-1 ）5.0 mmol、乙酸钠10.0 mmol和乙酸30 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入10% Pd(OH)2/C 0.8 g，然后通氢于常温、常压搅拌反应8h，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量乙酸洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，得(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯，收率96%，mp: 120~122 ℃，光学纯度>99%ee；1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.10(brs, H, COOH), 7.02(t, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H6), 6.75(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 6.56(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H7), 4.49(t, J = 8.4Hz, 2H, CH2O), 3.49(s, 3H, OCH3), 3.45~3.42(m, 1H, CH), 3.21(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.74~2.52(m, 4H, 2×CH2COO); 13C NMR(DMSO-d 6 , 100 MHz) d: 173.07, 172.04, 159.50, 140.42, 128.23, 126.37, 117.85, 107.19, 51.49, 39.67, 39.41, 35.22, 28.25; HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0922 ([C14H16O5-H]- 计算值: 263.0919)。
实施例38
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酯类化合物（5）的制备
操作过程同实施例37，只是将(S)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ S-I 2a-1 ）用实施例11～23所述的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体或光学活性体替代，催化剂选用Raney Ni或10% Pd(OH)2-C，即可得到消旋或光学活性3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酯类化合物，其中单甲酯或单苄酯类底物经还原后产物仍为单甲酯或单苄酯类化合物，单-(E)-肉桂醇酯或单炔丙酯类底物经还原后产物为单苯丙醇酯或单丙酯，各化合物的化学结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
实施例39
(S)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（S-6-1）的制备
将(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ S-5-1）0.01mol、多聚磷酸4.0g、1,2-二氯乙烷20ml加入反应瓶中，80℃保温搅拌反应4.5 h，反应结束后，加入冰水20ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用去离子水20ml、饱和NaCl水溶液20 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(S)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯的白色固体，mp: 90~92 ℃，收率85.0 %，光学纯度>99%ee；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.61(d, J= 8.4Hz, 1H, Ar-H), 6.84(d, J= 8.4Hz, 1H, Ar-H), 4.78~4.66(m, 2H, CH2O), 3.75~3.72(m, 1H, CH), 3.29~3.23(m, 2H, ArCH2), 2.98(dd, J 1 =8.0Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2CO), 2.95(dd, J 1 =3.6Hz, J 2 =16.0Hz, 1H, CH2COO), 2.47(dd, J 1 = 3.6Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2CO), 2.45(dd, J 1 =10.4Hz, J 2 =16.0Hz, 1H, CH2COO); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) d: 203.06, 171.88, 166.32, 153.25, 130.51, 125.15, 122.89,110.22, 72.33, 51.80, 43.48, 38.13, 33.74, 27.34; HR-TOFMS (+Q) m/z: 247.0975 ([C14H14O4+H]+ 计算值: 247.0970)。
实施例40
2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（6）的制备
操作过程同实施例39，只是将(S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单甲酯（ S-5-1）用实施例38中所得的消旋或光学活性3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酯类化合物（5）替代，得相应的消旋或光学活性2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯、苄酯、苯丙醇酯或丙酯类化合物（6），各化合物的化学结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
实施例41
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（S-4-1）的制备
将(S)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ S-6-1）5.0 mmol和乙酸30 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入10% Pd/C 0.5 g，然后通氢于常压、55～60℃保温搅拌反应8h，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量乙酸洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯，收率96.6 %。
实施例42
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例41，只是将(S)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ S-6-1）用(S)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄酯（ S-6-2）替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II），收率93.5%，光学纯度>99%ee。
实施例43
(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）的制备
操作过程同实施例41，只是将(S)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ S-6-1）用(R)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苄酯（ R-6-2）替代，得(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II），收率91.9%，光学纯度>99%ee。
实施例44
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（4）的制备
操作过程同实施例41，只是将(S)-2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（ S-6-1）用消旋或光学活性2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯、苯丙醇酯或丙酯类化合物（6）替代，得相应的构型的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸甲酯（4-1）、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸苯丙醇酯（4-3）或2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸丙醇酯（4-4），各化合物的结构经HR-TOFMS (+Q)确证。
Claims (10)
1.一类化合物，其特征在于所述化合物为3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和其光学异构体，其化学结构式为：
式中：R1，R2，R3各自独立地表示H、Cl、Br或I；R1，R2，R3可以相同，也可以不同；R4表示C1-8烷基、苄基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基；X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
2.如权利要求1所述3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和其光学异构体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A) 以3-芳基戊二酸类化合物（1）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下与脱水剂反应，得3-芳基戊二酸酐类化合物（2）；
式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
B) 由步骤A) 得到的3-芳基戊二酸酐类化合物（2），在无溶剂或有溶剂条件下与醇类化合物经酰化反应，得3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体（ dl -(I)）；
式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
C) 由步骤A) 得到的3-芳基戊二酸酐类化合物（2），在有机溶剂和手性催化剂条件下与醇类化合物经不对称酰化反应，得3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）光学活性体（ S或R- (I)）。
3.如权利要求2所述的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和其光学异构体的制备方法，其特征在于：
所述步骤A) 中，所用脱水剂为：三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-均三嗪、N,N-二环己基碳二亚胺或四氯化钛；所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯；3-芳基戊二酸类化合物（1）与脱水剂的摩尔投料比为1.0：1.0~6.0；反应温度为0℃~170℃；反应时间为1~20小时；
所述步骤B) 中，醇类化合物为C1-8脂肪醇、苄醇、(E)-肉桂醇或炔丙醇；反应溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷或乙腈；3-芳基戊二酸酐类化合物（2）与醇类化合物的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0；反应温度为-80℃~130℃；反应时间为0.5~48小时。
4.如权利要求2所述的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和其光学异构体的制备方法，其特征在于：所述步骤C) 中，醇类化合物为C1-8脂肪醇、苄醇、(E)-肉桂醇或炔丙醇；反应溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷或乙腈；手性催化剂为：奎尼丁、(DHQD)2AQN、奎宁或(DHQ)2AQN；3-芳基戊二酸酐类化合物（2）：醇类化合物：手性催化剂的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0：0.01~2.0；反应温度为-80℃~100℃；反应时间为1~160小时。
5.如权利要求1所述的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体和其光学异构体用于制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体的方法，其特征在于包括如下步骤：D) 由步骤B)或步骤C)制得的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体或光学活性体中，当R 3 为H时，在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（3）消旋体或光学活性体；
式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
E) 由步骤D) 得到的1-茚酮-3-乙酸酯类化合物（3）消旋体或光学活性体，在有机溶剂中经催化氢化，当R4为苄基时，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体；当R4为C1-8烷基、(E)-肉桂基或炔丙基时，得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体；
式中R’4为C1-8烷基、苄基或氢化肉桂基；
F) 由步骤E) 得到的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体，在碱性条件下水解后经酸中和，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体；
也可由如下步骤来制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体：
G) 由步骤B)或步骤C)制得的3-芳基戊二酸单酯类化合物（I）消旋体或光学活性体中，当R3为卤素或H时，在有机溶剂中经催化氢化，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酯类化合物（5）消旋体或光学活性体；
式中R’’ 4表示C1-8烷基、苄基或氢化肉桂基；
H) 由步骤G) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酯类化合物（5）消旋体或光学活性体在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（6）消旋体或光学活性体；
I) 由步骤H) 得到的2-(6-氧-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯类化合物（6）消旋体或光学活性体，在有机溶剂中经催化氢化，当R4为苄基时，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体；当R4为C1-8烷基或氢化肉桂基时，得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体；
由步骤I) 得到的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体再按照步骤F)所述方法，制得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体。
6.如权利要求5所述的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体的制备方法，其特征在于，
所述步骤D) 中，反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液；环合反应温度为-20℃~150℃；反应时间为30分钟~48小时；
所述步骤E) 中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、己烷、庚烷或辛烷；反应可在单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯或Raney Ni；化合物（3）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时；
所述步骤F) 中，水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；水解反应溶剂为：水、C1-6脂肪醇、或水和C1-6脂肪醇任意比例混合的溶剂；水解反应温度为10℃~150℃；水解反应时间为10分钟~24小时。
7.如权利要求5所述的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体的制备方法，其特征在于，
所述步骤G) 中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、己烷、庚烷或辛烷；反应可在单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：Raney Ni、1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯；化合物（I）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时；
所述步骤H) 中，反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基苯、石油醚或甲烷磺酸；酰化环合所用环合剂为：氢氟酸、焦磷酰氯、P2O5、多聚磷酸、1：1摩尔比的H3PO4与P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液；环合反应温度为-20℃~150℃；反应时间为30分钟~48小时；
所述步骤I) 中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、己烷、庚烷或辛烷；反应可在单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯；化合物（6）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时。
8.一类化合物，其特征在于它是具有化学结构通式（3）所示的化合物：
式中：R1，R2各自独立地表示H、Cl、Br或I；R1，R2可以相同，也可以不同；R4表示C1-8烷基、苄基、(E)-肉桂基、氢化肉桂基或炔丙基；X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；化合物为消旋体、(S)-或(R)-光学异构体。
9.如权利要求1和8所述任意化合物在制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（4）消旋体或光学活性体中的应用。
10.如权利要求1和8所述任意化合物在制备2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋体或光学活性体中的应用。
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| Title |
|---|
| XUAN ZHANG，等: "Stereoselective synthesis of melatonin receptor agonist ramelteon via asymmetric Michael addition", 《HETEROCYCLES》, vol. 85, no. 1, 22 November 2011 (2011-11-22), pages 73 - 84 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103880795A (zh) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 |
| CN103880795B (zh) * | 2012-12-21 | 2018-03-16 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103420962B (zh) | 2015-08-19 |
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