CN103880795B - 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 - Google Patents

一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103880795B
CN103880795B CN201210560631.XA CN201210560631A CN103880795B CN 103880795 B CN103880795 B CN 103880795B CN 201210560631 A CN201210560631 A CN 201210560631A CN 103880795 B CN103880795 B CN 103880795B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
solvent
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210560631.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103880795A (zh
Inventor
陈友喜
付小旦
郭兴群
李兴伟
陈义朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd filed Critical Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority to CN201210560631.XA priority Critical patent/CN103880795B/zh
Publication of CN103880795A publication Critical patent/CN103880795A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103880795B publication Critical patent/CN103880795B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于制备雷美替胺的中间体化合物（结构式(I)），式(I)中，A选自O或S；R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；分子中存在手性碳时，式(I)中的化合物为消旋体或光学活性体。当式(I)中，A为O，R为乙基时，该化合物为结构式(II)化合物。此外，本发明还公开了式(II)化合物的制备方法以及式(II)化合物在制备失眠症治疗药物雷美替胺中的应用。

Description

一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及2-(6-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯(I)类化合物，其制备方法及其在制备失眠症治疗药物雷美替胺中的应用。其通式如(I)：
（式(I)中，A选自O,S;R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、苯基、苄基或对甲氧基苄基。分子中存在手性碳时，式(I)中的化合物为消旋体或光学活性体。）
背景技术
雷美替胺(Ramelteon)，化学名为(S)-N-[2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，由日本Takeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市。雷美替胺是一种褪黑素受体激动剂，能模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，有助于调节睡眠周期，改善睡眠质量。其作用机制为：本品为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散以及药物的成瘾性和依赖性[JMed.Chem.2002,45，4222-4239]。FDA未将本品归入管制药物之列，这在催眠药物中属于第一例，足以表明本品的安全性高，无成瘾性。雷美替胺(Ramelteon)的化学结构如下：
对于光学纯的雷美替胺合成已经有多条合成路线。其手性中心的建立主要有手性拆分、不对称氢化、制备型手性拆分和酶促水解。主要的参考文献如下：
EP 0885210;JP 1998287665;JP 1999152281;WO 9732871；J Med Chem2002,45(19),4222；Drugs Fut 2003,28(10),950；WO 2008151170；US 2009069581；EP 2069320；WO2009106966；中国医药工业杂志2009,40（3）162-164；Heterocycles,85,(1)，2012。
上述的合成方法中，主要以手性拆分为主，拆分的效率都不高。而不对称合成方法中，又以不对称氢化报道居多。但是不管是通过手性试剂的不对称氢化，还是带手性辅基的不对称氢化，中间体(V)都是一个关键中间体。但是目前的文献中仍然无法方便得到中间体(V)单一构型的产物（需要柱层析），使得后面的不对称氢化的意义变得不大。中间体(V)：2-(6,7-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亚基)乙酸乙酯的化学结构式见下：
而2012年Heterocycles报道的不对称方法中，存在起始原料制备麻烦的问题，使整个路线的成本非常大。
因此本领域需要开发新的不对称合成方法，使得反应原料易得，条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高。
发明内容:
1、本发明要解决的技术问题之一在于提供一种新型的用于制备雷美替胺的中间体2-(6-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯(I)，其化学结构通式为：
式(I)中，A选自O或S；R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、苯基、苄基或对甲氧基苄基。分子中存在手性碳时，式(I)中的化合物为消旋体或光学活性体。
本发明所提供的2-(6-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯(I)，当分子中存在手性碳时，式(I)中的化合物为消旋体或光学活性体。更具体地，所述手性中心为呋喃环与乙酸酯基结构单元连接处的第8位碳原子。
优选地，所述式(I)化合物中，A为O，R为乙基时，优选化合物为(S)-2-(6-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯(II)：
2、本发明要解决的技术问题之二在于提供2-(6-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯(I)的制备方法；
发明内容1中所述的优选化合物(II)可通过下述方法制备得到，其化学反应式为：
上述反应式给出了化合物(II)的合成方法，具体的步骤为：
a)以商品化试剂间氨基苯酚为起始原料，首先氨基重氮化后碘代得到间碘苯酚（式1）。
在适宜的温度下，间氨基苯酚溶于酸性溶剂中，缓慢加入亚硝酸钠饱和溶液，搅拌，分批缓慢加入尿素，加毕搅拌，滴加KI溶液，滴毕室温反应。
上述中适宜温度为-78℃-50℃，优选为0℃-10℃；酸性溶剂为质子酸或非质子酸，优选为1%-36%盐酸或1%-36%硫酸，最优选为10%盐酸（本文中的溶液百分比浓度均指质量百分比浓度）；亚硝酸钠饱和溶液为水溶液，亚硝酸钠和间氨基苯酚投料摩尔比为1.0-5.0；KI溶液中溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，水，甲醇，乙醇，乙酸乙酯以及它们的混合溶剂，优选为1,2-二氯乙烷：水=1:1（体积比）；尿素和间氨基苯酚投料摩尔比为0.5-5.0；室温反应为10℃-35℃；室温反应时间为1-24小时，优选为1-3小时。
b）在适宜的温度下，间碘苯酚（式1）在有机溶剂和碱性催化剂条件下与1,2-二卤乙烷反应得到3-碘-1-(2-卤代乙氧基)苯类化合物，利用重结晶进行纯化，其化学结构如式2所示。
式中，X选自溴或碘。
上述碱性催化剂为无机碱或有机碱，优选为碳酸钾；碱性催化剂和间碘苯酚的投料摩尔比为1.0-20.0，优选为5个当量；有机溶剂选自丙酮、乙腈、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）或其混合溶剂，优选为丙酮；1,2-二卤乙烷选自1,2-二溴乙烷、1,2-二碘乙烷或1-溴-2-碘乙烷，优选为1,2-二溴乙烷；1,2-二溴乙烷和式1化合物投料摩尔比为1.0-20.0，优选为10个当量；反应温度为0℃-100℃，优选为50℃-60℃；重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂，优选为石油醚：乙酸乙酯（PE:EA）=10:1（体积比）。
c)在适宜的温度下，式2化合物在有机溶剂和酸催化剂条件下与乙酰氯通过付克酰基化反应得到式3化合物，利用重结晶进行纯化。
氩气保护下，式2化合物经干燥的有机溶剂溶解后，冰浴冷却，加入乙酰氯，分批缓慢加入酸催化剂，加毕升至室温反应得到式3化合物，利用重结晶进行纯化。
上述有机溶剂为二氯甲烷（DCM），1,2-二氯乙烷，二硫化碳，或硝基苯，优选为二氯甲烷。冷却温度为-20℃-10℃，优选为0℃。乙酰氯和式2化合物投料摩尔比为1.0-2.0，优选为1.2个当量。酸催化剂为路易斯酸（例如四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁）或质子酸（例如硫酸、盐酸、磷酸），优选为三氯化铝。三氯化铝和式2化合物的投料摩尔比为0.1-5.0，优选为1.3个当量。室温反应为10℃-35℃。室温反应时间为1-24小时，优选为1-3小时。重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂，优选为石油醚：乙酸乙酯=5:1（体积比）。
d)在适宜的温度下，将式3化合物的羰基在有机溶剂中，酸催化下进行保护得到式4化合物。
上述羰基的保护基可选用非环状或环状缩酮保护基，优选为乙二醇保护基；乙二醇和式3化合物的投料摩尔比为1-10.0，优选为5个当量；上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选甲苯；催化剂为酸，包括有机酸和无机酸，优选对甲苯磺酸，对甲苯磺酸和式3化合物的投料摩尔比为0.01-5.0，优选为0.1个当量；反应温度为80℃-160℃，优选为140℃；反应时间为5-48小时，优选为12-24小时。
e)在适宜的温度下，式4化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催化剂条件下发生碘苯邻位C-H活化、偶联得到式5化合物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选DME（乙二醇二甲醚），DMF（二甲基甲酰胺）或甲苯；金属催化剂为醋酸钯、氯化钯，优选醋酸钯；金属催化剂和式4化合物的投料摩尔比为0.01-0.1，优选为0.03-0.1个当量；碱为有机碱或无机碱，优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠；碱和式4化合物的投料摩尔比为1.0-10.0，优选为3-6个当量；降冰片烯和式4化合物的投料摩尔比为0.01-10.0，优选为0.05-5个当量；配体为三苯基膦、三（呋喃-2-基）膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、或三环己基膦四氟硼酸盐，优选为三苯基膦；配体和式4化合物的投料摩尔比为0.01-10.0，优选为0.05-5个当量；反应温度为40℃-160℃，优选为80-90℃；反应时间为5-48小时，优选为5-15小时。
f)在适宜的温度下，式5化合物在有机溶剂和酸性催化剂条件下脱除保护基得到式6化合物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂，优选四氢呋喃和水的混合溶剂；催化剂为酸，包括无机酸和有机酸，优选盐酸；反应温度为0℃-60℃，优选为室温；反应时间为0.5-24小时，优选为2-4小时。
g)在适宜的温度下，式6化合物在有机溶剂和酸催化条件下连接胺得到式7化合物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃，或甲苯；催化剂为酸，包括路易斯酸和质子酸，优选为钛酸四乙酯；催化剂酸和式6化合物的投料摩尔比1.0-10.0，优选为3-6个当量；所述胺为亚磺酰胺，优选为(S)-N-叔丁基亚磺酰胺，其和式6化合物的投料摩尔比为1.0-10.0，优选为1.2个当量；反应温度为40℃-160℃，优选为55-65℃；反应时间为10-48小时，优选为15-30小时。
h)在适宜的温度下，式7化合物在有机溶剂和碱催化条件下加成关环得到手性化合物（即式8化合物）。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃，或甲苯。碱为无机碱或有机碱，优选为TBAF（四丁基氟化铵），TBAF和式7化合物的投料摩尔比为1.0-20.0，优选为1.2个当量。反应温度为-100℃--60℃，优选为-60~-70℃。反应时间为1-24小时，优选为4-6小时。
i)在适宜的温度下，式8化合物在有机溶剂和催化剂条件下脱除亚磺酰胺得到式(II)化合物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂、质子性溶剂或其混合溶剂，优选THF(四氢呋喃)；催化剂为酸，包括无机酸和有机酸，优选盐酸。反应温度为0℃-60℃，优选为室温；反应时间 为1-24小时，优选为4-6小时。
j)将式6化合物加入有机溶剂，加入碱，关环得到消旋体(IV)。
所述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃，DMF（富马酸二甲酯）或甲苯。碱为无机碱和有机碱，优选为碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸铯；碱和式6化合物投料摩尔比为1.0-20.0，优选为2-3个当量。反应温度为-40℃-140℃，优选为20-30℃。反应时间为1-24小时，优选为4-6小时。
3、本发明要解决的技术问题之三在于提供2-(6-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸酯（即式(I)化合物）在制备失眠症治疗药物——(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，即雷美替胺中的应用。
利用发明内容1中所述得到的光学异构体（即式(II)化合物）制备雷美替胺的化学反应式为：
该制备方法具体包含如下步骤：
k)式(II)化合物氢化脱除苄位羰基得到式9化合物。
式(II)化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，加入质量分数10%的Pd-C(以Pd计)，通入氢气，反应得到式9化合物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯（EA），四氢呋喃（THF），甲苯，或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；催化剂为酸，包括无机酸和有机酸，优选醋酸（AcOH）。反应温度为0℃-60℃，优选为30-50℃；反应时间为1-48小时，优选为4-24小时。
l)式9化合物还原得到式10化合物。
将还原剂溶于有机溶剂中，缓慢加入式9化合物的有机溶剂溶液，反应后得到式10化合 物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，DMF；还原剂为硼氢化钠-路易斯酸体系，硼氢化钠-有机酸酸体系，氢化铝锂，DIBAL-H，红铝，K-selectride，优选氢化铝锂；反应温度为0℃-60℃，优选为20-40℃；反应时间为0.5-24小时，优选为0.5-10小时。
m)式10化合物转化得到式11化合物。
将式10化合物溶于有机溶剂中，加入碱，滴加MsCl（甲基磺酰氯），室温反应得到式11化合物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，DMF；碱为无机碱和有机碱，优选为三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸铯；碱和式10化合物的投料摩尔比为1.0-20.0，优选为2-3个当量；反应温度为0℃-60℃，优选为20-30℃；反应时间为1-48小时，优选为1-4小时。
n)式11化合物转化得到式12化合物。
将式11化合物溶于有机溶剂中，加入邻苯二甲酰亚胺盐，反应得到式12化合物。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，DMF；邻苯二甲酰亚胺盐优选苯二甲酰亚胺钾盐或苯二甲酰亚胺钠盐，其与式11化合物的投料摩尔比为1.0-20.0，优选为1.0-1.5个当量；反应温度为0℃-160℃，优选为90-110℃；反应时间为1-24小时，优选为1-4小时。
o)式12化合物转化得到式13化合物。
将式12化合物溶于有机溶剂中，加入简单胺或肼，反应得到式13化合物。
上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选乙醇、甲醇、乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，DMF；简单胺为C1-C5的脂肪胺，肼为水合肼以及各种取代肼，简单胺或肼与式12化合物的投料摩尔比为1.0-100.0，优选为5-30个当量；反应温度为0℃-160℃，优选为90-110℃；反应时间为1-24小时，优选为1-4小时。
p)式13化合物丙酰化得到化合物Ramelteon（即雷美替胺）。
将式13化合物溶于有机溶剂中，加入碱和丙酰氯，反应得到化合物Ramelteon。
上述有机溶剂选用质子性或非质子性溶剂，优选二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，DMF；碱为有机碱和无机碱，优选三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，碱与式13化合物的投料摩尔比为1.0-100.0，优选为5-30个当量；式13化合物与丙酰氯的摩尔比范围为1:10.0，优选为1-1.5个当量；反应温度为0℃-160℃，优选为20-40℃；反应时间为1-24小时，优选为1-4小时。
本发明的优点在于起始原料廉价易得，反应条件温和（不需要高温高压），操作简便，收率高。同时整个合成路线新颖，是一条全新的可工业化的不对称合成路线。同时该路线对雷美替胺（Ramelteon）新的衍生物改造，开发下一代睡眠症治疗药物具有很好的方法学意义。
具体实施方式：
通过下列的实施例对本发明作进一步的阐述，本发明的内容并不限于实施例。本领域的专业人员可以理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种修饰和变化。
实施例1．3-碘苯酚或称为间碘苯酚(式1化合物)的合成
300mL10%HCl溶解间氨基苯酚(100g,961.4mmol)，冰浴冷至0℃，缓慢加入(94.8g,1.37mol)亚硝酸钠饱和溶液，搅拌10min，分批缓慢加入尿素(44g,733mmol)，加毕搅拌10min，滴加KI(304g,1.83mol)溶液（500mL1,2-二氯乙烷和500mL水混合溶剂），滴毕室温反应1-2h，反应完全，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，浓缩，打浆，得到褐色固体（式1化合物，181g，收率90%）。
实施例2．3-碘-1-(2-溴代乙氧基)苯(式2化合物)的合成
氩气保护下，以丙酮（350ml）为溶剂溶解原料间碘苯酚(式1化合物，66g,300mmol)，冰浴冷至0℃，缓慢加入碳酸钾（210g,1500mmol），滴加1,2-二溴乙烷(250mL,3000mmol)，滴毕55℃反应过夜，反应完全,冷却,过滤，40℃浓缩除去丙酮，45℃油泵浓缩除去1,2-二溴乙烷，得到褐色液体，静置过夜，变为黄色固体，石油醚：乙酸乙酯(10:1，体积比)的混合溶剂重结晶，析出杂质，过滤，母液浓缩，柱层析分离，得到无色液体，冷却静置，得到白色固体（即式2化合物，83.3g，收率85%）。
式2化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(ddd,J=7.8,1.5,0.9Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),6.88(ddd,J=8.4,2.5,0.8Hz,1H),4.25(t,J=6.2Hz,2H),3.62 (t,J=6.2Hz,2H).
副产物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J=1.5,1.0Hz,1H),7.32–7.29(m,3H),7.02(ddd,J=8.0,4.5,0.5Hz,2H),6.91(ddd,J=8.4,2.2,1.2Hz,2H),4.27(s,4H).
实施例3．2-碘-4-(2-溴代乙氧基)-苯乙酮(式3化合物)的合成
氩气保护下，干燥三口瓶中加入式2化合物(100g,305.85mmol)，干燥DCM(500ml)溶解后，冰浴冷至0℃，加入乙酰氯(29g,367mmol)，分批缓慢加入AlCl3(53g,466mmol)，加毕升至室温反应1-3小时，反应完全，倒入冰水中淬灭反应，过滤，水相用DCM萃取，合并有机相，浓缩，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，浓缩，得到淡黄色固体（粗品）。
重结晶：适量乙酸乙酯加热溶解后加入5倍量体积的石油醚，静置过夜，析出晶体，过滤，烘干，得白色晶体（即式3化合物，53g，收率47%）。
式3化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.24(d,J=1.3Hz,1H),4.5–4.28(m,2H),3.71(dd,J=6.0,5.3Hz,2H),2.66(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ198.79,159.84,134.94,130.84,127.63,113.90,92.84,67.97,28.77,28.44.
实施例4．2-(4-(2-溴代乙氧基)-2-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式4化合物)的合成
式3化合物(33g,89.43mmol)溶于甲苯(300ml)中，依次加入对甲苯磺酸(1.7g,8.94mmol)和乙二醇(29g,447.15mmol),升至140℃分水。至不再有水分出时，TLC检测基本反应完全，冷却后，冰浴冷至0℃，滴加质量分数为5%碳酸氢钠水溶液，至pH=8，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色固体，柱层析分离得到白色固体（即 式4化合物，35g，收率95%）。
式4化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=2.6Hz,1H),6.87(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),4.26(t,J=6.1Hz,2H),4.03(td,J=6.1,4.4Hz,2H),3.69(dt,J=9.2,4.0Hz,2H),3.62(t,J=6.1Hz,2H),1.76(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.54,136.83,128.01,127.95,113.93,108.38,92.84,67.89,64.49,63.77,28.79,25.45.
实施例5．(E)-3-(5-(2甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-丙烯酸乙酯(式5化合物)的合成
干燥三口瓶中加入式4化合物(11g,26.63mmol)、金属催化剂醋酸钯(179mg,0.8mmol)、配体三苯基膦(1.4g,5.33mmol)、碳酸钾(11.04g,79.89mmol)、Heck反应受体丙烯酸乙酯(13.33g,133.16mmol)、降冰片烯(12.52g,133.16mmol)，干燥DME（乙二醇二甲醚）(80mL)溶解，80℃回流12h，反应基本完全，过滤，浓缩，EA溶解后，水洗2次，饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色晶体（即式5化合物，6.8g，收率85%）。
式5化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=16.3Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.05(d,J=16.3Hz,1H),4.55(t,J=8.6Hz,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),4.00(t,J=6.9Hz,2H),3.72(t,J=6.9Hz,2H),3.29(t,J=8.6Hz,2H),1.65(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.56,159.86,143.41,134.18,129.87,126.69,120.96,109.29,77.57,76.50,75.32,71.08,63.95,60.03,30.92,27.27,14.54.
实施例6．(E)-3-(5-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-丙烯酸乙酯(式6化合物)的合成
THF(40ml)溶解式5化合物(8.2g,26.94mmol)后，加入1/2体积的水，冰浴冷至0℃，滴 加36%浓HCl(3.5ml),滴毕，室温反应2-4h，饱和碳酸氢钠中和反应液，乙酸乙酯萃取，有机相依次饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色固体（即式6化合物，6.94g，收率99%）。
式6化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=16.3Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.16–5.92(m,1H),4.65(t,J=8.7Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),3.31(t,J=8.7Hz,2H),2.53(s,3H),1.31(q,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.69,166.25,163.06,144.12,133.51,132.04,130.22,127.02,121.73,109.26,71.80,60.48,29.44,28.34,13.79.
实施例7．(E)-3-(5-(1-(R)-N-叔丁基亚磺酰胺基)乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸乙酯(式7化合物)的合成
干燥三口瓶中，无水THF(40ml)溶解式6化合物(4g,15.37mmol)后，冰浴冷至0℃，滴加钛酸四乙酯(21.6g,61.48mmol)，搅拌10min，加入(S)-N-叔丁基亚磺酰胺(2.05g,16.91mmol)，加毕，60℃反应24h，反应完全，冰浴冷至0℃，滴加饱和碳酸氢钠析出钛盐，过滤，EA萃取母液，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析（PE:EA=3:1），得到褐色油状物（即式7化合物，4.5g，收率81%）。
式7化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.84(m,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.06(dd,J=16.3,9.5Hz,1H),4.73-4.53(m,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.45–3.22(m,2H),2.71(s,3H),1.30(q,3H),1.25(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.38,166.23,161.96,143.64,133.89,131.10,129.58,127.03,121.61,109.33,71.81,60.73,56.49,30.18,29.32,22.27,14.19.LC-MS:364.20[M+H]+.
实施例8．2-((8S，E)-6-(叔丁基亚磺酰胺基)-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]并呋喃-8-基)丙烯酸乙酯(式8化合物)的合成
干燥三口瓶中，Ar保护，无水四氢呋喃（THF）(40ml)溶解式7化合物(3.55g,9.77mmol)后，冷至-70℃，滴加12ml四丁基氟化铵（TBAF）(1M THF)溶液，滴毕-70℃搅拌4-6h，TLC检测反应完全，升至室温，加水淬灭反应，EA萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1），得到褐色油状物（即式8化合物，3.48g，收率98%）。
式8化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),4.67(dd,J=15.5,14.1Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.69(d,J=18.8Hz,2H),3.33–3.12(m,2H),2.99–2.73(m,2H),2.48–2.36(m,1H),1.28(d,J=4.1Hz,9H),1.20(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.12,171.20,165.25,148.90,132.20,124.73,122.17,109.99,72.37,60.44,57.12,39.36,38.22,37.13,27.68,22.37,14.04.LC-MS:364.20[M+H]+.
实施例9．(S)-2-(6-氧代-2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙烯酸乙酯（式(II)化合物）的合成
THF(40ml)溶解粗品式8化合物(1.74g,4.79mmol)后，滴加3M HCl(12ml)溶液，滴毕室温反应4-6h，反应完全，饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析（石油醚:乙酸乙酯=4:1），得到白色固体（即式(II)化合物，1.1g，收率88%）。
式(II)化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),4.85-4.60(m,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.74(td,J=7.5,3.9Hz,1H),3.39-3.18(m,2H),3.05-2.84(m,2H),2.61-2.36(m,2H),1.23(t,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.77,171.62,166.62,153.44,130.26,124.95,122.48,110.38,72.63,60.10,43.36,38.36,33.69,27.03, 14.15.Chiral HPLC(96:4);Purity：94%.
实施例10．(S)-2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)丙烯酸乙酯(式9化合物)的合成
10mL乙酸乙酯:乙酸(1∶1体积比)混合溶剂溶解式(II)化合物(640mg,2.46mmol)，加入质量分数10%的Pd-C(以Pd计)(0.1g,0.25mmol)，通入氢气，40℃反应24h，过滤，浓缩，得到粗品(即式9化合物，593mg,产率98%)。
式9化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),4.63–4.48(m,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.63–3.53(m,1H),3.25–3.05(m,2H),2.94–2.84(m,1H),2.82–2.70(m,2H),2.42–2.28(m,2H),1.85(ddt,J=13.8,8.3,5.6Hz,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
实施例11．(S)-2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙醇(式10化合物)的合成
Ar保护下，将氢化铝锂(134mg,3.54mmol)溶于10mL THF，冰浴冷至0℃，缓慢加入式9化合物(290mg,1.18mmol)的THF（5mL）溶液，室温反应1-2h，反应完全，加入THF（5mL）稀释，冰浴中依次加入水0.2mL、氢氧化钠(质量分数15%)水溶液0.2mL，搅拌10min，再加入0.6mL水，室温搅拌15min。无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色胶状物(即式10化合物，241mg,产率100%)。
式10化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(t,J=15.9Hz,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),4.66-4.42(m,2H),3.90-3.65(m,2H),3.26(dt,J=15.0,9.7Hz,2H),3.19-3.05(m,1H),2.99-2.82(m,1H),2.83-2.67(m,1H),2.27(dtd,J=12.6,8.3,6.4Hz,1H),2.11(dtd,J=13.5,7.5,4.1Hz,1H),1.92-1.74(m,1H),1.68(dddd,J=13.4,10.1,6.8,5.4Hz,1H).
实施例12．(S)--2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基甲磺酸酯(式11化合物)的合成
Ar保护下，将式10化合物(155mg,0.76mmol)溶于干燥THF中，冰浴冷至0℃，加入三乙胺(123mg,1.22mmol)，滴加MsCl（甲基磺酰氯）(105mg,0.91mmol)，滴毕室温反应1h，反应完全，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到胶状物(即式11化合物，210mg，产率98%)。
式11化合物：LC-MS:283.20[M+H]+,284.20[M+2H]+,305.20[M+Na]+.
实施例13．(S)--2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基异吲哚啉-1,3-二酮(式12化合物)的合成
将式11化合物(180mg,0.64mmol)溶于DMF中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(118mg,0.64mmol)，升温100℃反应1h，反应完全，倒入冰水中，EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体（即式12化合物），直接投下一步。
式12化合物：LC-MS:334.20[M+H]+,335.20[M+2H]+,356.10[M+Na]+.
实施例14．(S)-2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(式13化合物)的合成
将式12化合物(330mg,1mmol)溶于10mL乙醇中，加入85%（质量分数）水合肼(583mg, 10mmol)，升温80℃反应1h，析出白色絮状固体，反应完全，浓缩，柱层析（二氯甲烷:甲醇=15:1）,得到白色胶状物181mg（即式13化合物）,两步产率为90%。
式13化合物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),4.51(m,2H),3.18((m,5H),2.81((m,2H),2.30(s,2H),1.83(m,2H).
实施例15．Ramelteon的合成
4mL干燥的DCM溶解式13化合物(20mg,0.1mmol)，冰浴冷至0℃，依次加入三乙胺(304mg,0.3mmol)和丙酰氯(10mg,0.105mmol)，室温反应1-2小时，浓缩，柱层析分离，得到20mg白色固体（即化合物Ramelteon），产率为90%。
化合物Ramelteon:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(t,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),5.51(br,1H),4.65–4.42(m,2H),3..41-3.28(m,2H),3.29–3.01(m,4H),2.95–2.84(m,1H),2.82–2.70(m,1H),2.34–2.21(m,1H),2.17(q,J=7.6Hz,2H),2.08–1.91(m,1H),1.89–1.75(m,1H),1.70–1.56(m,1H),1.19–1.09(t,3H).LC-MS:260.20[M+H]+.
实施例16．消旋体（式(IV)化合物）的合成
干燥的单口瓶中，50mL干燥的DMF（N，N-二甲基甲酰胺）溶解式6化合物(6g,3mmol),冰浴冷至0℃，分批缓慢加入碳酸铯(22.5g,69mmol)，加毕室温反应6-12h，反应完全，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体(即式(IV)化合物，5.63g,产率94%)。
式(IV)化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),4.85-4.60(m,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.74(td,J=7.5,3.9Hz,1H),3.39-3.18(m,2H),3.05–2.84(m,2H),2.61–2.36(m,2H),1.23(dd,J=12.0,4.9Hz,4H)。

Claims (7)

1.一种用于制备雷美替胺的中间体化合物(II)的制备方法，其化学反应式为：
该方法包括如下步骤：
a)以间氨基苯酚为起始原料，首先氨基重氮化后碘代得到式1所示间碘苯酚：在适宜的温度下，间氨基苯酚溶于酸性溶剂中，缓慢加入亚硝酸钠饱和溶液，搅拌，分批缓慢加入尿素，加毕搅拌，滴加KI溶液，滴毕室温反应；所述适宜温度为-78℃-50℃；所述酸性溶剂为质子酸或非质子酸；所述KI溶液中溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，水，甲醇，乙醇，乙酸乙酯以及它们的混合溶剂；室温反应为10℃-35℃；室温反应时间为1-24小时；
b)在适宜的温度下，间碘苯酚在有机溶剂和碱性催化剂条件下与1,2-二卤乙烷反应得到3-碘-1-(2-卤代乙氧基)苯类化合物，利用重结晶进行纯化，得到式2化合物，式2中，X选自溴、或碘；所述碱性催化剂为无机碱或有机碱；碱性催化剂和间碘苯酚的投料摩尔比为1.0-20.0；所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂；1,2-二卤乙烷选自1,2-二溴乙烷、1,2-二碘乙烷或1-溴-2-碘乙烷；1,2-二卤乙烷和式1化合物的投料摩尔比为1.0-20.0；反应温度为0℃-100℃；重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂；
c)式2化合物在有机溶剂溶解后，冰浴冷却，加入乙酰氯，分批缓慢加入酸催化剂，加毕升至室温通过付克酰基化反应得到式3化合物，利用重结晶进行纯化；所述有机溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，二硫化碳，或硝基苯；冷却温度为-20℃-10℃；乙酰氯和式2化合物的投料摩尔比为1.0-2.0；酸催化剂为路易斯酸或质子酸；酸催化剂和式2化合物的投料摩尔比为0.1-5.0；室温反应为10℃-35℃，室温反应时间为1-24小时；重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂；
d)在适宜的温度下，将式3化合物的羰基在有机溶剂中，酸催化下进行保护得到式4化合物；保护试剂和式3化合物的投料摩尔比为1-10.0；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述催化剂为酸，包括有机酸和无机酸，催化剂和式3化合物的投料摩尔比为0.01-5.0；反应温度为80℃-160℃；反应时间为5-48小时；
e)在适宜的温度下，式4化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催化条件下发生碘苯邻位C-H活化、偶联得到式5化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；金属催化剂为醋酸钯、氯化钯；金属催化剂和式4化合物的投料摩尔比为0.01-0.1；碱为有机碱或无机碱；碱和式4化合物的投料摩尔比为1.0-10.0；降冰片烯和式4化合物的投料摩尔比为0.01-10.0；配体为三苯基膦、三(呋喃-2-基)膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、或三环己基膦四氟硼酸盐；配体和式4化合物的投料摩尔比为0.01-10.0；反应温度为40℃-160℃；反应时间为5-48小时；
f)在适宜的温度下，式5化合物在有机溶剂和酸性催化剂条件下脱除保护基得到式6化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂；所述催化剂为酸，包括无机酸和有机酸；反应温度为0℃-60℃；反应时间为0.5-24小时；
g)在适宜的温度下，式6化合物在有机溶剂和酸催化条件下连接胺得到式7化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述催化剂为酸，包括路易斯酸和质子酸；催化剂和式6化合物的投料摩尔比1.0-10.0；所述胺为(S)-N-叔丁基亚磺酰胺，其和式6化合物的投料摩尔比为1.0-10.0；反应温度为40℃-160℃；反应时间为1-48小时；
h)在适宜的温度下，式7化合物在有机溶剂和碱催化条件下加成关环得到式8所示手性化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为四丁基氟化铵，碱和式7化合物的投料摩尔比为1.0-20.0；反应温度为-100℃～-60℃；反应时间为1-24小时；
i)在适宜的温度下，式8化合物在有机溶剂和催化剂条件下脱除亚磺酰胺得到式(II)化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂、质子性溶剂或其混合溶剂，所述催化剂为酸，包括无机酸和有机酸；反应温度为0℃-60℃；反应时间为1-24小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述适宜温度为0℃-10℃；所述酸性溶剂为质量百分比浓度为10％的盐酸；所述亚硝酸钠饱和溶液为水溶液，亚硝酸钠和间氨基苯酚的投料摩尔比为1.0-5.0；KI溶液中溶剂为体积比为1:1的1,2-二氯乙烷和水的混合溶剂；尿素和间氨基苯酚的投料摩尔比为0.5-5.0；反应时间为1-3小时。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述冷却温度为0℃；乙酰氯和式2化合物的投料摩尔比为1.2个当量；酸催化剂为三氯化铝；三氯化铝和式2化合物的投料摩尔比为1.3个当量；反应时间为1-3小时；重结晶溶剂为体积比是5:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e)中，所述有机溶剂为DME，DMF或甲苯；所述金属催化剂为醋酸钯；所述碱为碳酸钾、碳酸铯、或碳酸钠；金属催化剂和化合物4的投料摩尔比为0.03-0.1个当量；碱和式4化合物的投料摩尔比为3-6个当量；降冰片烯和式4化合物的投料摩尔比为0.01-5个当量；配体为三苯基膦；配体和式4化合物的投料摩尔比为0.05-5个当量；反应温度为80-90℃；反应时间为5-15小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤g)中，所述有机溶剂为四氢呋喃或甲苯；所述催化剂为钛酸四乙酯；所述催化剂和式6化合物的投料摩尔比为3-6个当量；所述胺和式6化合物的投料摩尔比为1.2个当量；反应温度为55-65℃；反应时间为1-24小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤h)中，所述有机溶剂为四氢呋喃，或甲苯；所述碱为四丁基氟化铵，四丁基氟化铵和式7化合物的投料摩尔比为1.2个当量；反应温度为-60～-70℃；反应时间为1-6小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i)中，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述催化剂为盐酸；反应温度为室温；反应时间为1-6小时。
CN201210560631.XA 2012-12-21 2012-12-21 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途 Active CN103880795B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210560631.XA CN103880795B (zh) 2012-12-21 2012-12-21 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210560631.XA CN103880795B (zh) 2012-12-21 2012-12-21 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103880795A CN103880795A (zh) 2014-06-25
CN103880795B true CN103880795B (zh) 2018-03-16

Family

ID=50949962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210560631.XA Active CN103880795B (zh) 2012-12-21 2012-12-21 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103880795B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109516894A (zh) * 2018-11-09 2019-03-26 安徽省化工研究院 一种农药中间体2，6-二乙基-4-甲基溴苯的制备方法及废氢溴酸的回收方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
CN102391220A (zh) * 2011-10-10 2012-03-28 四川大学 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
CN103420962A (zh) * 2012-05-21 2013-12-04 四川大学 3-芳基戊二酸单酯类化合物、其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
CN102391220A (zh) * 2011-10-10 2012-03-28 四川大学 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
CN103420962A (zh) * 2012-05-21 2013-12-04 四川大学 3-芳基戊二酸单酯类化合物、其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Stereoselective synthesis of melatonin receptor agonist ramelteon via asymmetric Michael addition;Xuan Zhang 等.;《Heterocycles》;20111122;第85卷(第1期);73-84 *
Synthesis of the melatonin receptor agonist Ramelteon using a tandem C–H activation–alkylation/Heck reaction and subsequent asymmetric Michael addition;XiaoDan Fu et al.;《Tetrahedron: Asymmetry》;20130702;第24卷;827-832 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103880795A (zh) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102574799B (zh) 用于制备药物活性化合物的方法
CN101463013B (zh) 一种盐酸厄洛替尼的制备方法
EP3450426B1 (en) Method for synthesizing silodosin and intermediate thereof
CN102875440B (zh) 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法
CN103570580B (zh) 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN107686471A (zh) 一种非罗考昔及其中间体的合成方法
CN101107228A (zh) (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法
CN103012388A (zh) 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物
CN107531657A (zh) (2S,3R,4R)‑3,5‑二取代‑2‑脱氧‑2‑羟基‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法及其中间体
CN102040494A (zh) 对氟苯甲醛的制备方法
LT4578B (lt) Chromano dariniai
CN103880795B (zh) 一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途
CN111217791A (zh) 依鲁司他中间体及其制备方法
CN109553595B (zh) 一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体
CN105884626A (zh) 一种2-氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN113429379A (zh) 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
CN103396373A (zh) 地拉罗司的制备方法及其中间体化合物
CN102260213A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN107513029A (zh) 一种2‑(3‑氰基苄基)吡咯烷的制备方法
CN108218753A (zh) 一种2-(4-三氟甲基苄基)吡咯烷的制备方法
CN101570529B (zh) 一种黄酮类化合物的制备方法及所用中间体
CN102731452A (zh) 一种维拉唑酮中间体的制备方法
CN100371334C (zh) (S)-3-羟基-γ-丁内酯的制备方法
CN104860881A (zh) 8-(硝基甲基)喹啉类化合物和8-甲氨基四氢喹啉类化合物的合成方法
CN107286069A (zh) 一种2-(4-氟苄基)吡咯烷的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210818

Address after: No. 1, Hengfei Road, Xingang economic and Technological Development Zone, Nanjing, Jiangsu 210038

Patentee after: Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co.,Ltd.

Address before: 201203 4th floor, building 7, Lane 1690, Cailun Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai

Patentee before: Shanghai Sun-Sail Pharmaceutical Science & Technology Co.,Ltd.