CN101107228A - (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制造(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的方法,其包含使(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷与原酸酯及质子酸反应后,使反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应。本发明还提供一种经由该方法制造(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为抗抑郁药有用的(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐及作为其中间体的(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的新型制造方法。
背景技术
(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷(下面,有时记为(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物)是作为抗抑郁药有用的(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐(下面,有时将(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷记为(Z)-氨甲基环丙烷化合物、将(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐记为(Z)-氨甲基环丙烷化合物盐酸盐)的中间体。目前已知的(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的制造方法是,利用亚硫酰氯将(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷(下面,有时记为(Z)-羟甲基环丙烷化合物)氯化,作成(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氯甲基环丙烷,与邻苯二甲酰亚胺盐反应(参照JP2964041-B)。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物以及(Z)-氨甲基环丙烷盐酸盐化合物的制造方法,其不使用亚硫酰氯等发生二氧化硫的试剂或低沸点卤代烃溶剂,操作简便、收率良好。
本发明的该目的及其他目的由如下记载更加明确。
即,本发明如下所述。
<1>一种(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的制造方法,其包含使(Z)-羟甲基环丙烷与原酸酯及质子酸反应后,使反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应。
<2>如<1>所述的方法,其中,所述(Z)-羟甲基环丙烷化合物、原酸酯类及质子酸的反应物是式(I)所示的亚胺盐。
式中,A-表示质子酸的共轭碱。
<3>如<1>或<2>所述的方法,其中,所述质子酸是甲磺酸。
<4>如<1>~<3>中任一项所述的方法,其中,所述原酸酯是原甲酸烷基酯。
<5>如<4>所述的方法,其中,所述原甲酸烷基酯是原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
<6>如<1>~<5>中任一项所述的方法,其中,所述邻苯二甲酰亚胺化剂是(1)邻苯二甲酰亚胺钾或(2)邻苯二甲酰亚胺及碱。
<7>如<6>所述的方法,其中,所述碱是选自叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾及三乙胺中的至少一种。
<8>如<1>~<7>中任一项所述的方法,其中,所述(Z)-羟甲基环丙烷化合物是使2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷和二乙胺在碱金属烷氧化物的存在下进行反应得到的。
<9>一种(Z)-氨甲基环丙烷化合物盐酸盐的制造方法,其包含如下工序:
使(Z)-羟甲基环丙烷化合物与原酸酯及质子酸反应,得到反应物的工序;
使该反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应,得到(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的工序;
使(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物与甲胺水溶液反应,得到(Z)-氨甲基环丙烷化合物的工序;及
将(Z)-氨甲基环丙烷化合物用氯化氢进行处理的工序。
<10>一种亚胺盐,其由式(I)所示。
式中,A-表示质子酸的共轭碱。
<11>如<10>所述的亚胺盐,其中,所述A-为CH3SO3 -。
具体实施方式
下面,对本发明详细进行说明。
本发明的(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的制造方法包含如下工序:
第1工序,通过使(Z)-羟甲基环丙烷化合物与原酸酯类及质子酸反应,生成式(I)所示的亚胺盐(下面,有时记为亚胺盐(I))的工序;
(式中,A-表示质子酸的共轭碱。)
第2工序,使亚胺盐(I)与邻苯二甲酰亚胺化剂反应的工序。
第1工序可以通过如下方法进行:例如,在溶剂中,使(Z)-羟甲基环丙烷化合物、原酸酯类及质子酸混合。其添加顺序没有特别限制,但优选在(Z)-羟甲基环丙烷化合物中添加原酸酯类后添加质子酸的方法。
原酸酯类没有特别限制,使用容易得到的物质即可,例如,可以例举:原甲酸烷基酯(例如,原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等)、原乙酸烷基酯(例如,原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯等)、原丁酸烷基酯(例如,原丁酸三甲酯、原丁酸三乙酯等)、原苯甲酸烷基酯(例如,原苯酸三甲酯、原苯酸三乙酯等)等,优选原甲酸烷基酯,更优选原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯。
从防止残留原料或产生副产物以及反应效率等方面考虑,相对(Z)-羟甲基环丙烷化合物1g当量,原酸酯类的量优选为1~10g当量,更优选为1.2~2g当量。
质子酸没有特别限制,使用容易得到的物质即可,例如,可以例举:甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、氯化氢等,从反应性方面考虑,优选甲磺酸。
从完成反应、反应效率方面考虑,相对(Z)-羟甲基环丙烷化合物1g当量,质子酸的量优选为1~10g当量,更优选为1~1.5g当量。
第1工序通常可以在溶剂中进行,也可以将原酸酯类兼用作溶剂。作为溶剂,只要是不影响反应的溶剂即可,例如可以例举:甲苯等烃类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂等的单独一种溶剂或混合溶剂。相对(Z)-羟甲基环丙烷化合物1重量份,该溶剂的量优选为5重量份以下。
第1工序的反应温度通常为0~100℃,优选为20~40℃。反应时间通常为1~24小时,优选为1~10小时。
在第1工序结束后得到的反应混合物中,含有将使用的质子酸的共轭碱设定为反离子的亚胺盐(I),该反应混合物可以直接用于第2工序,也可以用相同反应容器、即通过所谓的一锅法进行第1工序和第2工序。这时,在进行第2工序之前,可以将第1工序结束后的反应混合物浓缩,替换成其他溶剂。
另外,对亚胺盐(I)而言,可以通过减压除去溶剂来进行离析,也可以根据需要通过利用有机溶剂的倾析、色谱法等常用方法进行精制。
第1工序生成的亚胺盐(I)是新型化合物,是作为抗抑郁剂的(Z)-氨甲基环丙烷化合物盐酸盐的有用的合成中间体。亚胺盐(I)中的A-优选为CH3SO3 -。
第2工序可以通过如下方法进行:例如,在溶剂中,将第1工序结束后的反应混合物或经过离析的亚胺盐(I)与邻苯二甲酰亚胺化剂混合。其添加顺序没有特别限制,但优选在邻苯二甲酰亚胺化剂中滴入第1工序结束后得到的反应混合物的添加方法。
邻苯二甲酰亚胺化剂可以使用邻苯二甲酰亚胺盐,例如,可以例举:邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠、邻苯二甲酰亚胺三乙胺盐等,优选为邻苯二甲酰亚胺钾。从完成反应、反应效率方面考虑,相对第1工序使用的(Z)-羟甲基环丙烷化合物1g当量(将第1工序中的亚胺盐(I)的收率假定为100%时的亚胺盐(I)1g当量),邻苯二甲酰亚胺化剂的量优选为1~10g当量,更优选为1~2g当量。
对该邻苯二甲酰亚胺盐而言,由邻苯二甲酰亚胺和碱在反应体系中使其生成即可。这时,作为碱,可以列举叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、三乙胺等的至少一种以上。相对邻苯二甲酰亚胺1g当量,该碱的量优选为1~10g当量,更优选为1~2g当量。
第2工序优选在溶剂中进行,作为该溶剂,可以例举:非质子性极性有机溶剂(例如,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮等)、质子性有机溶剂(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇等)等的单独一种溶剂或混合溶剂,从反应性的观点出发,优选非质子性极性有机溶剂,其中,优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。相对第1工序使用的(Z)-羟甲基环丙烷化合物1重量份,该溶剂的量优选为1重量份~50重量份。
第2工序的反应温度通常为0~150℃,优选为20~80℃。反应时间通常为1~20小时,优选为1~5小时。
在第2工序结束后,可以通过常用方法对(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物进行离析精制。例如,在反应混合物中加入水等,通过过滤、洗涤析出的结晶或者用有机溶剂进行萃取、水洗、浓缩,可以进行离析,而且也可以利用结晶化、色谱法等进行精制。
对利用本发明得到的(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物而言,通过公知的方法,可以导出作为抗抑郁剂有用的(Z)-氨甲基环丙烷化合物盐酸盐。例如,如日本特公平5-67136号所述,使(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物与甲胺水溶液反应,得到(Z)-氨甲基环丙烷化合物,将其用氯化氢进行处理,由此可以导出(Z)-氨甲基环丙烷化合物盐酸盐。
(Z)-羟甲基环丙烷化合物是公知的化合物,例如,如JPH02-262558A所述,是通过使2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷(参照Synthesis,1978,304~305)和二乙胺在路易斯酸胺络合物的存在下进行反应而制造的。但是,由于该方法必须使用二氯乙烷等低沸点卤代烃,因此,和(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物的现有制造方法同样存在环境方面的问题。
因而,优选由本发明人提案的方法,即,使2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷和二乙胺在碱金属烷氧化物的存在下进行反应。
该方法可以通过如下方法进行,例如,在溶剂中,将2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷、二乙胺、碱金属烷氧化物混合。
相对2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷1g当量,二乙胺的量通常为1~10g当量,优选为2~4g当量。
作为碱金属烷氧化物,可以例举碳数1~4的醇的碱金属盐,例如有:甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。优选甲醇钠或甲醇钾,特别优选甲醇钠。
相对2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷1g当量,碱金属烷氧化物的量通常为1~5g当量,优选为1.5~4g当量。
上述碱金属烷氧化物的形态没有特别限制,例如,可以为固体,也可以为溶液。使用溶液时,优选选择与使用的碱金属烷氧化物相对应的醇溶剂的溶液(例如,甲醇中的甲醇钠)。需要说明的是,该醇溶剂可以作为反应溶剂的一部分而被含有。
就使用的溶剂的种类而言,只要是不影响反应的溶剂即可,例如,可以例举甲醇、乙醇、甲苯、己烷、庚烷等。这些溶剂可以单独使用,也可以1种以上组合使用。
相对2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷1g,溶剂的量通常为1~10ml,优选为3~5ml。
反应温度通常为0~100℃,优选为20~80℃,特别优选为20~30℃。反应时间因反应量、反应温度等而异,通常为3~30小时。
反应结束后,通过例如利用溶剂萃取、硅胶柱色谱法、高速液相色谱法、减压蒸馏、再结晶等该领域公知的离析方法、精制方法的任一种或这些方法的组合,可以得到(Z)-羟甲基环丙烷化合物。
下面,列举实施例对本发明具体进行说明,但本发明并不因这些实施例而有任何限制。
制造例1:(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷
在2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷(198.8g,1.14mol)和甲苯(198.8g)的混合溶液中,加入二乙胺(250.4g,3.42mol),然后,在20~30℃下滴入28%甲醇钠/甲醇溶液(660.4g,3.42mol)后,搅拌8小时。将搅拌完成后的反应溶液滴入水(554.8g)和甲苯(596.4ml)的混合溶液中,继续滴入乙酸(226.0g),进行分液。将得到的水层用甲苯(397.6ml)进行再萃取。将有机层混合并进行水洗后,进行减压浓缩,得到目标化合物的50%甲苯溶液。
(利用HPLC分析(HPLC:岛津制作所制LC-10Avp、ODS柱4.6mm×150mm),确认含有目标化合物265.3g。收率为93.8%)
实施例1:(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷
在反应容器中,在包含(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷(20.0g,0.081mol)的甲苯溶液(40.0g)中加入原甲酸乙酯(14.4g,0.097mol),然后,在15~35℃下用1小时滴入甲磺酸(9.5g,0.089mol)。滴入后搅拌1.5小时,然后升温至40℃并在减压下进行浓缩。加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml),在同样条件下再进行浓缩,得到浓缩液(47.1g)。
在另外的反应容器中加入邻苯二甲酰亚胺钾(18.7g,0.101mol)和92ml N,N-二甲基甲酰胺,在由此得到的溶液中在40℃下用2小时滴入先前的浓缩液,搅拌1小时。
将反应液冷却至约20℃,在该冷却反应液中用3小时滴入水(67.5ml)。将该混合物过滤、用水(67.5ml)洗涤后,在减压下,在约60℃进行干燥,得到目标化合物(28.8g)的白色结晶。收率为93.2%纯度为98.6%。
物性值:1H-NMR(CD3OD,400MHz)d:0.62(3H,t,J=7.0Hz),1.11(1H,dd,J=5.2,8.8Hz),1.17(3H,t,J=7.0Hz),1.63(1H,dd,J=5.2,6.0Hz),2.25(1H,m),3.18(1H,m),3.30-3.43(3H,m),3.67(1H,m),4.07(1H,dd,J=5.0,14.2Hz),7.21-7.34(5H,m),7.80-7.89(4H,m)。
实施例2:(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐
在(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷(18.2kg,48.4mol)中,加入水(35.0kg)及甲苯(79.0kg),在该混合物中滴入40重量%一甲胺水溶液(37.7kg,485mol),在20℃下搅拌20小时。将该反应混合物分液后,将水层用甲苯萃取2次。将有机层混合,用硫酸镁进行干燥,过滤后,进行减压浓缩。在浓缩残渣中加入乙酸乙酯(67.1kg)及异丙醇(9.0kg),在由此而成的溶液中滴入4N-氯化氢-乙酸乙酯(12.5kg,55.9mol)。通过将得到的结晶过滤、用乙酸乙酯洗涤、干燥,得到(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的白色粉末(11.9kg)。收率为86.9%。
物性值:1H-NMR(D2O,400MHz)d:0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.08(3H,t,J=7.0Hz),1.72-1.84(3H,m),2.43(1H,m),3.25-3.44(4H,m),3.71(1H,m),7.13-7.28(5H,m),8.80(3H,br-s)。
实施例3:N,N-二乙基-(1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己基-2-亚基)亚胺甲磺酰酯
从利用和实施例1同样的方法得到的邻苯二甲酰亚胺化前的浓缩液中采取一部分,进行减压干透。在残渣中加入正庚烷,多次反复进行倾析操作,再进行减压干透,由此得到目标化合物的水溶性淡黄色油。(纯度:98.6%)
物性值:1H-NMR(D2O,400MHz)d:0.26(3H,t,J=7.2Hz),0.71(3H,t,J=7.2Hz),1.14(1H,m),1.90(1H,m),2.18(1H,m),2.24(3H,s),2.75(1H,m),2.95(1H,m),3.13(2H,m),4.30(1H,d,J=9.6Hz),4.57(1H,dd,J=4.8,9.6Hz),6.93-7.00(5H,m)。
LC-MS(ESI,移动相:乙腈/0.1%aq.CF3CO2H)M+1:344(作为三氟乙酸盐检出)
CI-MS:M+1326
在制造(Z)-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷化合物时,本发明没有经由象现有方法那样的含氯化合物或酸性氯化物,因此,在反应时不必要使用发生二氧化硫气体等的氯化剂,而且不必要使用存在环境问题的二氯乙烷等低沸点卤代烃溶剂。
另外,与使用有氯化剂的场合相比,由于其可以抑制生成物的着色,因此作为药物的中间体的制法比较优良。
而且,由于可以在同一反应容器中进行第1工序及第2工序,因此,实质上可以简化为1工序,在经济方面也是优良的方法。
Claims (11)
1.一种(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法,其包含使(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷与原酸酯及质子酸反应后,使反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应。
3.如权利要求1所述的方法,其中,所述质子酸是甲磺酸。
4.如权利要求1所述的方法,其中,所述原酸酯是原甲酸烷基酯。
5.如权利要求4所述的方法,其中,所述原甲酸烷基酯是原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。
6.如权利要求1所述的方法,其中,所述邻苯二甲酰亚胺化剂是(1)邻苯二甲酰亚胺钾或(2)邻苯二甲酰亚胺及碱。
7.如权利要求6所述的方法,其中,所述碱是选自叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾及三乙胺中的至少一种。
8.如权利要求1所述的方法,其中,所述(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷是使2-氧代-1-苯基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷和二乙胺在碱金属烷氧化物的存在下进行反应得到的。
9.一种(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造方法,其包含如下工序:
使(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-羟甲基环丙烷与原酸酯及质子酸反应,得到反应物的工序;
使该反应物与邻苯二甲酰亚胺化剂反应,得到(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的工序;
使(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷与甲胺水溶液反应,得到(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷的工序;以及
将(Z)-1-苯基-1-(N,N-二乙氨基羰基)-2-氨甲基环丙烷用氯化氢进行处理的工序。
11.如权利要求10所述的亚胺盐,其中,所述A-为CH3SO3 -。
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