CN102153531B - 一种用于制备决奈达隆的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法，特别涉及制备决奈达隆(Dronedarone)的中间体化合物及其制备方法。所述中间体为新化合物2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸，所述制备方法为水解2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸酯得到2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸。应用新的中间体合成决奈达隆原辅料来源廉价易得、工艺路线短、成本低，反应过程条件温和安全，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法的领域，具体而言，本发明涉及制备决奈达隆(Dronedarone)的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
房颤是引起卒中的的独立风险因素之一。在美国，房颤影响着近230万患者，每年死于房颤的人数高达7.1万人。据报道，近年来美国因房颤导致住院的病例大幅提高2～3倍。专家表示，房颤已经成为公共卫生难题，对患者及社会造成了严重影响。早期发现和治疗，能够降低房颤引发的严重心血管并发症的风险。但是临床上可用于治疗房颤的药物却非常有限，在传统的抗心率失常药物中，没有一种被证明能减少心血管住院率或死亡率。决奈达隆是胺碘酮的类似物，是用于治疗慢性心律不齐如房颤的新药，由法国赛诺菲安万特公司研发，2009年在美国首次上市。化学名为：2-丁基-5-甲磺酰胺基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]苯骈呋喃。结构如结构式VI所示
决奈达隆的合成，现有技术中主要是以2-丁基-5-硝基苯骈呋喃(结构式VII)为中间体完成的(US5223510，WO2002048078，WO2003040120，FR28777341，CN200610113471.7)。
工艺路线归纳见附图1：以2-丁基-5-硝基苯骈呋喃为中间体的决奈达隆合成工艺。在此工艺中，存在以下问题：1、2-丁基-5-硝基苯骈呋喃没有现成商品，需要制备。而制备2-丁基-5-硝基苯骈呋喃通常都要5、6步反应见图2，因此，上述工艺均有合成步骤长、操作烦琐、成本高的缺点。2、2-丁基-5-硝基苯骈呋喃为带硝基的化合物，有致癌作用，生产对环境危害大。3、以2-丁基-5-硝基苯骈呋喃为原料合成决奈达隆的工艺，均需氢化将硝基还原，生产有发生爆炸的潜在风险。
因此，研究者又开发了数条不用2-丁基-5-硝基苯骈呋喃为中间体的合成工艺。见附图3。然而，这些工艺，均合成路线过长，成本不具竞争力(CN01101296.X、CN200480038285.2、CN200910006741.X、WO2009044143，WO2010038029)。
因此，迫切需要一条安全实用、原辅料来源方便、工艺路线短、成本低的合成工艺路线。
发明概述
本发明目的之一在于提供了一种化合物及其盐，该化合物具有结构式I的化学结构，化学名为：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸，可用作合成决奈达隆的中间体。
其中，盐为铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。优选钠盐和钾盐。
本发明另一目的在于还提供了合成结构式I化合物的方法，该方法包括水解结构式II化合物得到结构式I化合物。
其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1-C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。水解可用酸水解，也可用碱水解。优选碱水解，最优选用氢氧化钠进行水解。氢氧化钠的浓度为0.1-15mol/L，优选0.5-5mol/L，最优选1-2mol/L。水解温度为0℃到回流，优选20℃到回流，最优选10℃-40℃。
本发明的另一目的在于提供了如结构式II所示的新化合物，其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1-C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。
本发明还提供了一种合成结构式II化合物的方法，该方法包括将结构式III化合物环合，得到结构式II化合物。
其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1-C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。
环合在酸性条件下进行，酸的浓度为0.1-12mol/L，优选1-12mol/L，最优选2-8mol/L。反应温度回流。反应溶剂为能与水混溶的溶剂，如醇类、醚类、酮类、酰胺类；优选C1-C4的醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈等。最优选四氢呋喃和二氧六环。
结构式III化合物也为新化合物，因此本发明还提供了一种化合物，该化合物具备结构式III的化学结构，其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1-C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。
本发明还提供了一种合成结构式III化合物的方法，该方法包括将对甲磺酰亚胺基醌(结构式IV)与3-氧庚酸酯(结构式V)缩合得到结构式III化合物
在结构式V化合物中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1-C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。
结构式IV化合物，按文献J.Am.Chem.Soc 1956；78：658制备。
结构式V化合物，按文献J.Am.Chem.Soc 1974；96：1082制备。
缩合反应在碱催化下进行，碱为金属烷基化合物(如烷基锂、烷基溴化镁等)、金属氢化钠(如氢化钠、氢化钾等)、金属氨其物(如氨基钠、氨基锂、二异丙基氨锂、六甲基双硅氨锂等)、金属烷氧基化合物(如醇钠、醇镁等)或金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)等，优选金属烷氧基化合物，最优选甲醇钠或乙醇钠。碱的用量为催化量，与结构式IV化合物摩尔数比为万分之一到十分之一，优选千分之一到百分之一。反应溶剂为无水有机溶剂，如醇类、醚类、酮类、酰胺类；优选醚类和环醚类，最优选四氢呋喃和二氧六环。反应温度0℃到回流，优选室温。
附图说明
图1是以2-丁基-5-硝基苯骈呋喃为中间体的决奈达隆制备方法；
图2是中间体2-丁基-5-硝基苯骈呋喃的制备方法；
图3是不用2-丁基-5-硝基苯骈呋喃为中间体的决奈达隆的制备方法。
结构式说明：
结构式中n-Bu或Bu-n均代表正丁基。
具体实施方式
实施例1：2-(2-羟基-5-甲磺酰胺基苯基)-3-氧基庚酸甲酯(结构式III，R＝CH3)的制备
将对甲磺酰胺基苯醌1.85g(0.01mol)，3-氧庚酸甲酯1.74g(0.011mol)溶入无水二氧六环50ml中，氮气保护，加入甲醇钠40mg，搅拌反应1小时，反应完毕。加入冰乙酸，中和，蒸除二氧六环，向残留物，加入甲基叔丁基醚50ml，水50ml振摇，分除水相，有机相再用水50ml洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤除硫酸镁，滴液减压浓缩至干，得2-(2-羟基-5-甲磺酰胺基苯基)-3-氧基庚酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.97(T，3H，CH3)，1.44(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，2.33(T，2H，CH2)，2.94(m，1H，CH)，3.06(S，3H，CH3)，4.42(S，3H，OCH3)，6.56(S，1H，NH)，7.23(Q，1H，6-CH)，7.56(d，1H，7-CH)，7.72(d，1H，4-CH).
实施例2：2-(2-羟基-5-甲磺酰胺基苯基)-3-氧基庚酸乙酯(结构式III，R＝CH2CH3)的制备
按实施例1，用3-氧庚酸乙酯1.89g(0.011mol)代替3-氧庚酸甲酯1.74g(0.011mol)，制得2-(2-羟基-5-甲磺酰胺基苯基)-3-氧基庚酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.98(T，3H，CH3)，1.42(T，3H，CH3)，1.43(m，2H，CH2)，1.77(m，2H，CH2)，2.34(T，2H，CH2)，2.95(m，1H，CH)，3.06(S，3H，CH3)，4.42(Q，2H，OCH2)，6.55(S，1H，NH)，7.22(Q，1H，4-CH)，7.56(d，1H，3-CH)，7.70(d，1H，6-CH).
实施例3：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸甲酯(结构式II，R＝CH3)的制备
将2-(2-羟基-5-甲磺酰胺基苯基)-3-氧基庚酸甲酯1.0g溶入二氧六环30ml中，加入浓盐酸25ml，回流1小时，反应完毕。稍冷，减压浓缩，除去二氧六环，有固体析出，抽滤，滤出固体，水洗，烘干，得2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.97(T，3H，CH3)，1.44(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，3.06(S，3H，CH3)，3.17(T，2H，CH2)，4.42(S，3H，OCH3)，7.09(S，1H，NH)，7.28(Q，1H，6-CH)，7.42(d，1H，7-CH)，7.88(d，1H，4-CH).
实施例4：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸乙酯(结构式II，R＝CH2CH3)的制备
按实施例3，用2-(2-羟基-5-甲磺酰胺基苯基)-3-氧基庚酸乙酯1.0g代替2-(2-羟基-5-甲磺酰胺基苯基)-3-氧基庚酸甲酯1.0g，可制得2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.96(T，3H，CH3)，1.43(T，3H，CH3)，1.43(m，2H，CH2)，1.77(m，2H，CH2)，3.00(S，3H，CH3)，3.18(T，2H，CH2)，4.41(Q，2H，OCH2)，6.94(S，1H，NH)，7.26(Q，1H，6-CH)，7.41(d，1H，7-CH)，7.88(d，1H，4-CH).
实施例5：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸(结构式I)的制备
将2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸甲酯3.25g(0.01mol)与3N氢氧化钠40ml一起混合，搅拌，加热回流，直到固体溶解。冷却，滴加浓盐酸12ml，有固体析出，抽滤，滤出固体，水洗，烘干，得2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：0.98(T，3H，CH3)，1.42(m，2H，CH2)，1.77(m，2H，CH2)，2.94(S，3H，CH3)，3.21(T，2H，CH2)，7.25(m，1H，6-CH)，7.45(m，1H，7-CH)，7.89(d，1H，4-CH).
实施例6：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸(结构式I)的制备
将2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸乙酯3.39g(0.01mol与1N氢氧化钠120ml一起混合，搅拌，加热回流，直到固体溶解。冷却，滴加浓盐酸12ml，有固体析出，抽滤，滤出固体，水洗，烘干，得2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：0.98(T，3H，CH3)，1.42(m，2H，CH2)，1.77(m，2H，CH2)，2.94(S，3H，CH3)，3.21(T，2H，CH2)，7.25(m，1H，6-CH)，7.45(m，1H，7-CH)，7.89(d，1H，4-CH).
实施例7：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸钠盐(结构式I，钠盐)的制备
将2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸3.11g(0.01mol)与2.5N氢氧化钠40ml一起混合，搅拌，加热回流。冷却，抽滤，滤出固体，水洗，烘干，得2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸钠盐。
实施例8：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸钾盐(结构式I，钾盐)的制备
按实施例7，用2.5N氢氧化钾40ml代替2.5N氢氧化钠，制得2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸钾盐。
实施例9：2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸酰氯的制备
将2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸钠盐33.33g(0.1mol)与二氯亚砜100ml一起混合，搅拌，加热回流。24小时后，蒸除多余的二氯亚砜，加入四氢呋喃100ml，滤除固体，滤液减压浓缩至干，得2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸酰氯。
实施例10：决奈达隆的制备
将1-苯氧基3-二正丁胺基丙烷2.63g(0.01mol)，2-丁基-5-甲磺酰胺基苯骈呋喃-3-甲酸酰氯33.63g(0.011mol)溶入二氯甲烷20ml中，冷至0℃以下，滴加四氯化锡2.7ml。滴毕，室温反应2小时，滴加冰水50ml，分出水相，再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，依次用1N盐酸30ml，水30ml、0.1N氢氧化钠30ml、水30ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得决奈达隆粗品。
将决奈达隆粗品溶入乙酸乙酯40ml，滴加10％氯化氢乙酸乙酸溶液4ml，滴毕，搅拌1小时，减压浓缩一半，加入正已烷得盐酸决奈达隆成品。
Claims (11)
1.一种化合物及其盐，其特征在于其如结构式I所示：
结构式I
2.根据权利要求1所述的化合物及其盐，所述的盐为铵盐、碱金属或碱土金属盐。
3.根据权利要求2所述的化合物及其盐，所述的盐为钠盐或钾盐。
4.一种结构式I所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下所示的将结构式II化合物水解得到结构式I化合物的步骤：
结构式II 结构式I
其中R为C1-C4的烷基。
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下所示的将结构式III化合物经闭环反应得到结构式II化合物的步骤：
结构式III 结构式II
其中R为C1-C4的烷基。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下所示的将结构式IV化合物与3-氧庚酸酯(结构式V化合物)经缩合反应得到结构式III化合物的步骤：
结构式IV 结构式V 结构式III
其中R为C1-C4的烷基。
7.一种结构式I所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下所述步骤：
步骤一，将结构式IV化合物与3-氧庚酸酯经缩合反应得到结构式III化合物，
结构式IV 结构式V 结构式III
步骤二，将结构式III化合物经闭环反应得到结构式II化合物，
结构式III 结构式II
步骤三，将结构式II化合物水解得到结构式I化合物，
结构式II 结构式I
其中R为甲基或乙基。
8.一种化合物，其特征在于所述化合物如结构式II所示：
结构式II
其中R为C1-C4的烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R为甲基或乙基。
10.一种化合物，其特征在于所述化合物如结构式III所示：
结构式III
其中R为C1-C4的烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R为甲基或乙基。
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