CN101993426B - 3-芳基戊二酸单酰胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备失眠症治疗药物——(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美替胺)中的应用。
(式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基、取代芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基、取代苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；当分子中存在手性碳时，所述化合物为消旋体或光学活性体)。
Description
技术领域
本发明涉及3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)，其制备方法和在制备失眠症治疗药物——雷美替胺(Ramelteon)中的应用。
(式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基、取代芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基、取代苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；当分子中存在手性碳时，所述化合物为消旋体或光学活性体)。
背景技术
雷美替胺为褪黑素的三环类合成类似物，化学名为：(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是目前唯一批准上市的选择性褪黑激素受体激动剂，由于它与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性，而不影响MT3受体和其它受体信号通路(如：GABA受体复合物、细胞因子、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片受体等)，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤。雷美替胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。临床试验结果表明，雷美替胺能有效地缩短入睡时间，提高总睡眠时间和入睡效率，且使用安全、无严重药物不良反应，长期用药不会产生传统镇静催眠药物所存在的药物成瘾性和依赖性，不存在被滥用的风险。
目前已有多篇文献公开了光学活性雷美替胺的合成方法，其构筑手心中心的策略包括：均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分、酶促水解拆分、酸性或碱性手性拆分剂拆分等，现将这些相关文献列举如下：
1.Yong D.，Mei L.et al.CN200910058469.X
2.蒋龙，夏正君，陈再新等.中国医药工业杂志2009，40(3)：161-164
3.Yong D.，Mei L.et al.CN200810045870.5
4.Kansal V.K.，Mistry D.N.，Vasoya S.L.et al.WO2008151170
5.Sanjog R，Chandrakant ST，Mohanlal PJ.et al.WO2008062468
6.Shinichi U，Eigo M，Atsushi I，Takashi O，Shigeharu S.WO2006030739
7.Toru Y，Masayuki Y，Mari A.et al.Tetrahedron：Asymmetry 2006，17(2)：184-190
8.Osamu U，Kohji F，Ryosuke T.et al.J Med Chem 2002，45(19)：4222-4239
9.Shigenori O，Masaomi M.WO9963977
10.Shigenori O，Osamu U，Kohji F.et al.WO9732871
上述合成光学活性雷美替胺的方法，存在使用原料价格较高、且不易得(如：[RuCl(benzene)(R)-BINAP]Cl、Ru(OAc)2-[(R)-BINAP]、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3、酰胺水解酶等)；反应条件苛刻(需绝对无水溶剂、高压氢化)；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐、产品中重金属超标、拆分收率低以及拆分后另一异构体无法转化利用等不足，使雷美替胺的合成成本较高、纯度偏低，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的雷美替胺合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一类3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)；
本发明的另一目的在于公开3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)的制备方法；
本发明的第三个目的在于公开3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)在制备失眠症治疗药物——(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，即雷美替胺中的应用。
本发明所提供的3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)的化学结构通式为：
(式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基、取代芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基、取代苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；当分子中存在手性碳时，所述化合物为消旋体或光学活性体)。
对于本发明所公开的3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)，当分子中存在手性中心时，其化合物为消旋体或光学活性体；更具体地，所述手性中心是指芳基与戊二酸单酰胺结构单元相连接处的3-位碳原子。
本发明所提出的3-芳基戊二酸单酰胺类化合物(I)消旋体或光学活性体可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：
(1)当X1-X2表示HC＝CH时，
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)。
(2)当X1-X2表示CH2CH2时：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)。
上述反应式给出了3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物((I)-1)和3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物((I)-2)的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
A)以4-醛基苯并呋喃类化合物(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(7)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体(8)，然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物，其化学结构如(2)所示：
(式中：R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；R5表示C1-8的直链烷基或支链烷基)
其中，缩合反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇；缩合反应所用碱为：哌啶、四氢吡咯、α-氨基酸类、有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合，优选碱为：哌啶、四氢吡咯、哌啶/吡啶(1∶1)混合物、N-甲基吗啉；4-醛基苯并呋喃类化合物(1)∶乙酰乙酸酯(7)∶碱的摩尔投料比为1.0∶2.0～4.0∶0.01～1.0，优选为1.0∶2.0～2.6∶0.01～0.20；缩合反应温度为0℃～120℃，优选为20℃～50℃；缩合反应时间为1小时～7天，优选为24～72小时；中间体(8)水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物，优选碱为：氢氧化钠、氢氧化钾；水解反应溶剂为：水、水和C1-6脂肪醇的混合溶剂；水解反应温度为10℃～150℃，优选为20℃～100℃；水解反应时间为10分钟～24小时，优选为30分钟～4小时。
B)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物，其化学结构如(3)所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中，所用脱水剂为：三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、N，N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛，优选为：三氯化磷、二氯亚砜、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、二(三氯甲基)碳酸酯；有溶剂条件下所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯，优选为：氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯；3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂的摩尔投料比为1.0∶1.0～6.0，优选为1.0∶1.0～3.0；反应温度为0℃～170℃，优选为50℃～130℃；反应时间为1～20小时，优选为2～6小时。
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物，其化学结构如(I)-1所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中，伯胺或仲胺(9)的化学结构为：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
伯胺或仲胺(9)可为消旋体或光学活性体；当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时，即得到光学活性的(I)-1；
进一步，光学活性伯胺或仲胺(9)优选为：(αS)-α-甲基苯甲胺、(αR)-α-甲基苯甲胺、(αS)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-α-甲基萘甲胺、(αR)-α-甲基萘甲胺、(1S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺、(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺、(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(αS)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯。所用术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。
酰化反应所用有机溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；其中优选为：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯。
所用碱为有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶等)；反应可在单一碱中进行，也可在混合碱中进行；其中优选碱为：三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
戊二酸酐类化合物(3)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.01～2.0，优选为1.0∶1.0～2.0∶0.03～1.0；反应温度为-80℃～50℃，优选为-30℃～30℃；反应时间为2～72小时，优选为10～24小时。
D)由步骤C)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-1，在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物，其化学结构如(I)-2所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10。
催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C；化合物(I)-1与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
E)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物，其化学结构如(5)所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10。
催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选为常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
F)由步骤E)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，生成3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物，其化学结构如(6)所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
其中，所用脱水剂为：三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、N，N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛，优选为：三氯化磷、二氯亚砜、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、二(三氯甲基)碳酸酯；有溶剂条件下所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯，优选为：氯仿、甲苯；3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂的摩尔投料比为1.0∶1.0～6.0，优选为1.0∶1.0～3.0；脱水反应温度为0℃～170℃，优选为30℃～130℃；脱水反应时间为1～20小时，优选为2～6小时。
G)由步骤F)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(6)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物，其化学结构如(I)-2所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)；
其中，手性伯胺或仲胺(9)的化学结构为：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)
伯胺或仲胺(9)可为消旋体或光学活性体；当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时，即得到光学活性的(I)-2；
进一步，光学活性伯胺或仲胺(9)优选为：(αS)-α-甲基苯甲胺、(αR)-α-甲基苯甲胺、(αS)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-α-甲基萘甲胺、(αR)-α-甲基萘甲胺、(1S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺、(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺、(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(αS)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基-(取代苯基)甲胺、(αS)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(αR)-N-苄基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-苯甲胺、(αS)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(αR)-N-苄基-α-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸、(S)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-苯甘氨酸酯、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-苄基-α-(取代苯基)甘氨酸酯。所用术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。
酰化反应所用有机溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；其中优选溶剂为：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯。
所用碱为有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶等)；反应可在单一碱中进行，也可在混合碱中进行；其中优选碱为：三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
戊二酸酐类化合物(6)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.01～2.0，优选为1.0∶1.0～2.0∶0.03～1.0；反应温度为-80℃～50℃，优选为-45℃～30℃；反应时间为2～72小时，优选为8～32小时。
本发明的起始原料——化合物(1)可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：1.Rois B.et al.J Chem Soc Perkin Trans 2 1984，(9)：1479-1485；2.Willem AL.et al.Tetrahedron 2005，61(32)：7746-7755；3.Curt DH.et al.WO 2003027090；4.Bruce FM.et al.US 2006111385；5.Frank E.et al.WO 9743272。
利用上述方法制得的光学活性体——(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I)，可用于制备失眠症治疗药物——雷美替胺，其合成路线如下：
(式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基、取代芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基、取代苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；X表示Cl、Br)。
上述合成雷美替胺的方法具体描述如下：
H)由步骤C)和由步骤D)或步骤G)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I)，与相应卤代试剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，得(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物，其化学结构如(10)所示：
(式中X表示Cl、Br，其它各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)；
其中，所用卤代试剂为：氯甲酸酯(如：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯甲酯等)、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、二氯甲基甲醚、六氟环氧丙烷、α-卤代烯胺(如：α-氯代-N，N，2-三甲基丙烯胺、α-溴代-N，N，2-三甲基丙烯胺等)，优选为：五氯化磷、二氯亚砜、二(三氯甲基)碳酸酯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、α-氯代-N，N，2-三甲基丙烯胺、α-溴代-N，N，2-三甲基丙烯胺。
有溶剂条件下所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷，优选为：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯。
(R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物((R)-I)与卤代试剂的摩尔投料比为1.0∶1.0～6.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～3.0；反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～70℃；反应时间为0.5～48小时，优选为1～24小时。
I)由步骤H)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10)，在有机溶剂中和Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得(S)-(6-氧-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物，其化学结构如(11)所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)；
其中，Friedel-Crafts反应所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为：二硫化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷；所用Lewis酸催化剂为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3，优选为AlCl3、ZnCl2、BF3；化合物(10)与Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～6.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～3.0；反应温度为-40℃～100℃，优选为-10℃～70℃；反应时间为0.5～48小时，优选为1～24小时。
J)由步骤I)得到的化合物(11)，在有机溶剂中，经氢化还原，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类或(S)-2-(7，8-二氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类化合物，其化学结构如(12)所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同)；
其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10。
催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al、(C2H5)3SiH中的一种或其组合物，优选催化剂为：(C2H5)3SiH、Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C；化合物(11)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～5.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选压力为常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
K)由步骤J)得到的化合物(12)，在有机溶剂中经化学还原，将分子中的酰胺还原为胺，得相应的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺类或(S)-2-(7，8-二氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺类化合物的游离碱、或其无机(有机)酸盐，其化学结构如(13)所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；HA表示没有、或无机酸或有机酸)；
其中，所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物(如：KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等)、金属硼氢化物与酸(包括：质子酸、Lewis酸)所组成的复合物，优选还原剂为B2H6、LiAlH4、LiAlH4-AlCl3、LiBH4、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-HOAc、NaBH4-CaCl2、NaBH4-BF3·Et2O、KBH4-AlCl3；还原剂与化合物(12)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物＝1.0～10.0∶0～10.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～7.0∶0～7.0∶1.0；还原反应所用溶剂为C1～C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯，优选溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚；反应温度为-78℃～150℃，优选为-20℃～80℃；反应时间为1～72小时，优选为2～24小时；
与化合物(13)成盐所用无机酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机酸为：草酸、C1-6脂肪酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
L)由步骤K)得到的化合物(13)游离碱、或其无机(有机)酸盐，在有机溶剂中经催化氢解反应，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，其化学结构如(15)所示：
其中，氢解反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10。
氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物，优选催化剂为：5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C、C2H5)3SiH；化合物(13)与催化剂的质量比为1.0∶001～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa，优选为常压～2.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃，优选为室温～100℃；氢化反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
M)由步骤I)得到的(S)-(6-氧-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11)，在有机溶剂中经化学还原，将分子中的羰基还原为醇羟基、酰胺还原为胺，得相应的(R)-8-(2-胺乙基)-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇类或(R)-8-(2-胺乙基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇类化合物的游离碱、或其无机(有机)酸盐，其化学结构如(14)所示：
(式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；HA表示没有、或无机酸或有机酸)；
其中，所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物(如：KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等)、金属硼氢化物与酸(包括：质子酸、Lewis酸)所组成的复合物，优选还原剂为B2H6、LiAlH4、LiAlH4-AlCl3、LiBH4、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-HOAc、NaBH4-CaCl2、NaBH4-BF3·Et2O、KBH4-AlCl3；还原剂与化合物(11)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物＝1.0～10.0∶0～10.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～7.0∶0～7.0∶1.0；还原反应所用溶剂为C1～C6脂肪醇、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯，优选溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚；反应温度为-78℃～150℃，优选为-20℃～80℃；反应时间为1～72小时，优选为2～24小时。
与化合物(14)成盐所用无机酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机酸为：草酸、C1-6脂肪酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
N)由步骤M)得到的化合物(14)游离碱、或其无机(有机)酸盐，在有机溶剂中经氢解还原反应，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(15)；
其中，氢解还原反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10。
氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物，优选催化剂为：5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C、C2H5)3SiH；化合物(14)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa，优选为常压～2.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃，优选为室温～100℃；氢化反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
O)由步骤L)或步骤N)得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(15)，在溶剂和碱性条件下，与提供丙酰基的化合物进行缩合反应，得(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺。
具体合成方法可参考文献：1.Yong D.，Mei L.et al.CN 200910058469.X；2.YongD.，Mei L.et al.CN200810045870.5。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，不需价昂的均相手性催化剂；反应条件温和，反应环境友好，不需高温高压；操作简便；收率高，成本低，避免了拆分方法对原材料的浪费；“三废”污染少，绿色环保；产品纯度高；适合较大规模制备雷美替胺等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸(2a)的制备
在反应瓶中依次加入7-氯-苯并呋喃-4-甲醛10.2g(0.0567mol)、乙酰乙酸乙酯17.4g(0.134mol)、哌啶0.24g(0.00284mol)和无水乙醇100ml，室温搅拌反应24h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得棕色油状液体，此为中间体(8)粗品，无需纯化即可用于下步反应。
所得中间体(8)粗品与无水乙醇50ml、氢氧化钠13.2g(0.33mol)和去离子水20ml混合，室温搅拌反应3h，反应结束后，减压蒸除乙醇，残余液用乙酸乙酯2×20ml提取，所得水溶液用盐酸中和至强酸性，搅拌30min后过滤，所得粗品用乙醇重结晶，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶11.62g，mp：207～209℃，两步收率72.5％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.11(brs，2H，2×COOH)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H2)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H6)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H3)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H5)，3.82～3.74(m，1H，CH)，2.79～2.73(q，J1＝6.0Hz，J2＝16.0Hz，2H，2×CH2-Hα)，2.68～2.61(q，J1＝8.4Hz，J2＝16.0Hz，2H，2×CH2-Hβ)；HR-TOFMS(-Q)m/z：281.0220([C13H11ClO5-H]-计算值：281.0217)。
实施例2
3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸(2b)的制备
操作过程同实施例1，只是将7-氯-苯并呋喃-4-甲醛用苯并呋喃-4-甲醛替代，乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸甲酯替代，哌啶用吡啶替代，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，两步收率66.0％；HR-TOFMS(-Q)m/z：247.0609([C13H12O5-H]-计算值：247.0606)。
实施例3
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐(3a)的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸8.5g(0.03mol)、二氯亚砜28.56g(0.24mol)和无水甲苯75ml混合，升温回流搅拌反应3h，反应结束后，0～5℃放置过夜，过滤，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶7.21g，mp：150～152℃，收率90.8％。
实施例4
3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐(3b)的制备
操作过程同实施例3，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，二氯亚砜用乙酰氯替代，甲苯用不需有机溶剂替代，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶，收率92.0％。
实施例5
(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-1a)的制备
在反应瓶中加入(αR)-α-甲基苯甲胺2.97g(0.0245mol)、三乙胺0.14g(0.0014mol)和甲苯75ml，冷却至-40℃，滴加3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐3.60g(0.0136mol)的甲苯溶液，于-35℃～-40℃保温搅拌反应12h，反应结束后，依次用5％盐酸水溶液25ml、10％的碳酸钠水溶液20ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得黄色固体用乙醇重结晶，得(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶3.78g，mp：166～168℃，收率72.0％，
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.02(brs，1H，COOH)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H，NH)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H2)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，7.29～7.24(m，2H，Ph-H)，7.21～7.17(m，2H，Ph-H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H5)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H3)，7.14～7.11(m，1H，Ph-H)，4.79～4.72(m，1H，CHNH)，3.86～3.78(m，1H，CH)，2.71～2.63(m，2H，2×CH2-Hα)，2.61～2.54(m，2H，2×CH2-Hβ)，1.13(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)；HR-TOF-MS(-Q)m/z：384.1001([C21H20ClNO4-H]-计算值：384.1003)。
实施例6
(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸((I)-1b)的制备
在反应瓶中加入(αR)-N-苄基-α-甲基苯甲胺4.31g(0.0204mol)、4-二甲氨基吡啶0.17g(0.00136mol)和乙酸乙酯80ml，冷却至-40℃，滴加3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐3.60g(0.0136mol)的甲苯溶液，于-40℃～-30℃保温搅拌反应5h，反应结束后，依次用5％盐酸水溶液25ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶，得(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸5.10g，收率79.0％。HR-TOF-MS(-Q)m/z：474.1470([C28H26ClNO4-H]-计算值：474.1472)。
实施例7
(3R，1’R)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-1c)的制备
操作过程同实施例5，只是将三乙胺用吡啶替代，3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代，得(3R，1’R)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶，收率67.9％。HR-TOF-MS(-Q)m/z：350.1386([C21H21NO4-H]-计算值：350.1392)。
实施例8
(3R，1’S)3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸((I)-1d)的制备
操作过程同实施例5，只是将(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-2-苯基乙醇胺替代，3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代，得(3R，1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶，收率66.8％。HR-TOF-MS(-Q)m/z：366.1345([C21H21NO5-H]-计算值：366.1341)。
实施例9
(3R，1’S)3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸((I)-1f)的制备
操作过程同实施例5，只是将(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-α-苯甘氨酸替代，3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代，得(3R，1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸的白色结晶，收率75.7％。HR-TOF-MS(-Q)m/z：380.1132([C21H19NO6-H]-计算值：380.1134)。
实施例10
(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2a)的制备
在反应釜中加入(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸19.30g(0.05mol)、异丙醇80ml、乙酸20ml，室温搅拌至固体全溶后，加入10％Pd-C催化剂0.5g，反应釜用氢气置换三次后，于常温、常压下搅拌反应12小时；反应结束后，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶16.26g，mp：171～173℃，收率92.0％，
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.31～7.19(m，3H，Ph-H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H5)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，5.49(d，J＝6.8Hz，1H，NH)，4.97～4.90(m，1H，CHNH)，4.53(t，J＝8.8Hz，2H，CH2O)，3.70～3.63(m，1H，CH)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH2)，2.74～2.62(m，3H，CH2+CH2-H)，2.43～2.36(m，1H，CH2-H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)；HR-TOF-MS(-Q)m/z：352.1553([C21H23NO4-H]-计算值：352.1549)。
实施例11
(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2a)的制备
操作过程同实施例10，只是将(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R，1’R)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸替代，得(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶，mp：170～172℃，收率93.6％，
1H NMR谱与实施例10一致。
实施例12
(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸((I)-2b)的制备
操作过程同实施例10，只是将(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸替代，得(3R，1’R)-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸的无色油状液体，收率94.5％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.31～7.20(m，5H，Ph-H)，7.19～7.13(m，1H，Ph-H)，7.06～7.02(m，1/3H，Ph-H)，7.00～6.90(m，4H，Ph-H+Ar-H6)，6.68～6.63(m，2/3H，Ph-H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H5)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，6.05(q，J＝7.2Hz，2/3H，CHN)，5.14(q，J＝7.2Hz，1/3H，CHN)，4.54～4.47(m，2H，CH2O)，4.73(d，J＝16.0Hz，1/3H，PhCH2)，4.19～4.06(m，1H，PhCH2)，4.00(d，J＝16.0Hz，2/3H，PhCH2)，3.88～3.85(m，1/3H，CH)，3.81～3.75(m，2/3H，CH)，3.28～3.12(m，2H，ArCH2)，2.93～2.74(m，2H，CH2)，2.70～2.55(m，2H，CH2)，1.43(d，J＝7.2Hz，1/3H，CH3)，1.31(d，J＝7.2Hz，2/3H，CH3)；HR-TOF-MS(-Q)m/z：442.2023([C28H29NO4-H]-计算值：442.2018)。
实施例13
3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(5)的制备
在反应釜中加入3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸12.42g(0.05mol)、异丙醇80ml、乙酸20ml，室温搅拌至固体全溶后，加入新鲜制备的Raney Ni催化剂2.0g，反应釜用氢气置换三次后，于50℃、1.0×106Pa压力下保温搅拌反应8小时；反应结束后，冷却至室温，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶12.34g，mp：188～190℃，收率98.6％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.06(brs，2H，2×COOH)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H5)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.48(t，J＝8.8Hz，2H，CH2O)，3.46～3.41(m，1H，CH)，3.22(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH2)，2.62(q，J1＝6.4Hz，J2＝16.0Hz，2H，2×CH2-Hα)，2.53(d，J＝16.0Hz，2H，2×CH2-Hβ)；HR-TOFMS(-Q)m/z：249.0761([C13H14O5-H]-计算值：249.0763)。
实施例14
3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸(5)的制备
操作过程同实施例13，只是将3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，mp：187～189℃，收率95.0％；1H NMR谱与实施例13一致。
实施例15
3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐(6)的制备
将3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸7.51g(0.03mol)、乙酸酐24.48g(0.24mol)和氯仿75ml混合，升温回流搅拌反应5h，反应结束后，0～5℃放置过夜，过滤，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐的类白色结晶6.52g，mp：133～135℃，收率93.5％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.17(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H5)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.63(t，J＝8.8Hz，2H，CH2O)，3.42～3.34(m，1H，CH)，3.19(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH2)，3.07(q，J1＝4.4Hz，J2＝17.2Hz，2H，2×CH2-Hα)，2.85(q，J1＝11.6Hz，J2＝17.2Hz，2H，2×CH2-Hβ)。
实施例16
(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2a)的制备
操作过程同实施例5，只是将三乙胺用吡啶替代，3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代，甲苯用氯仿替代，得(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶，mp：172～174℃，收率68.5％，
1H NMR谱与实施例10一致。
实施例17
(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸((I)-2b)的制备
操作过程同实施例6，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代，得(3R，1’R)-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸的无色油状液体，收率61.8％；1H NMR谱与实施例12一致。
实施例18
(3R，1’S)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸((I)-2c)的制备
操作过程同实施例5，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代，(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-2-苯基乙醇胺替代，得(3R，1’S)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸的白色结晶，收率60.5％。HR-TOF-MS(-Q)m/z：368.1495([C21H23NO5-H]-计算值：368.1498)。
实施例19
(3R，1’S)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸((I)-2d)的制备
操作过程同实施例5，只是将(αR)-α-甲基苯甲胺用(S)-α-苯甘氨酸替代，3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸酐用3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐替代，得(3R，1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸的白色结晶，收率70.1％。HR-TOF-MS(-Q)m/z：382.1295([C21H21NO6-H]-计算值：382.1291)。
实施例20
(8S 1’R)-2-(4-氯-6-氧-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺(11a)的制备
在反应瓶中依次加入(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸3.85g(0.01mol)、甲苯50ml、二氯亚砜1.79g(0.015mol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应3.5h，反应结束后，减压蒸除溶剂，即得相应的酰氯(10)粗品，无需精制即可用于下步反应。
在酰氯(10)粗品中加入无水1，2-二氯乙烷60ml，搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0～5℃，分批加入三氯化铝2.67g(0.02mol)，保温反应3.0h，反应结束后，将反应液倒入冰冷的盐酸水溶液50ml中，继续搅拌10min后分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷25ml提取，合并有机层，依次用5％盐酸水溶液25ml、饱和NaHCO3水溶液30ml和饱和NaCl水溶液25ml洗涤洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶，得(8S，1’R)-2-(4-氯-6-氧-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶2.88g，mp：＞230℃，收率78.5％，
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.35(brd，J＝6.4Hz，1H，NH)，8.34(d，J＝1.6Hz，1H，Ar-H2)，7.59(s，1H，Ar-H6)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H，Ar-H3)，7.28～7.24(m，2H，Ph-H)，7.21～7.17(m，1H，Ph-H)，7.16～7.13(m，2H，Ph-H)，4.91～4.87(m，1H，CHNH)，3.96～3.94(m，1H，CH)，2.91(dd，J1＝7.6Hz，J2＝19.6Hz，1H，ArCOCH2)，2.88(dd，J1＝5.2Hz，J2＝19.6Hz，1H，ArCOCH2)，2.58～2.46(m，2H，CH2CONH)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)；13C NMR(DMSO-d6，50MHz)δ：203.35(C＝O)，169.47(CONH)，153.19(Ar-C7a)，151.61(Ph-C1)，148.66(Ar-C2)，144.63(Ar-C4)，133.54(Ar-C5)，128.26(Ph-C3，C5)，126.68(Ph-C4)，126.04(Ar-C3a)，125.88(Ph-C2，C6)，118.37(Ar-C6)，116.82(Ar-C7)，107.33(Ar-C3)，47.81(CHNH)，43.03(CH2CO)，40.11(CH2CONH)，34.57(CH)，22.41(CH3)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：368.1056([C21H18Cl NO3+H]+计算值：368.1053)。
实施例21
(8S，1’R)-2-(6-氧-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺(11b)的制备
操作过程同实施例20，只是将(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸替代，二氯亚砜用2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪替代，得(8S，1’R)-2-(6-氧-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶，mp：256～258℃，收率71.8％， 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.54(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，7.36～7.31(m，2H，Ph-H)，7.29～7.24(m，3H，Ph-H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，5.99(brd，J＝7.2Hz，1H，NH)，5.14(qui，J＝7.2Hz，1H，CHNH)，4.77～4.65(m，2H，CH2O)，3.88～3.80(m，1H，CH)，3.26(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH2)，2.88～2.82(m，2H，ArCOCH2)，2.29(dd，J1＝2.4Hz，J2＝19.2Hz，1H，CH2CONH)，2.13(dd，J1＝10.8Hz，J2＝19.2Hz，1H，CH2CONH)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：203.29(C＝O)，169.87(CONH)，166.15(Ar-C7a)，155.04(Ar-C4)，144.99(Ph-C1)，130.63(Ar-C3a)，128.66(Ph-C3，C5)，127.03(Ph-C4)，126.30(Ph-C2，C6)，124.53(Ar-C6)，124.35(Ar-C5)，109.97(Ar-C7)，72.90(CH2O)，48.15(CHNH)，43.26(CH2CO)，39.72(CH2CONH)，34.66(CH)，27.24(Ar-CH2)，22.68(CH3)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：336.1596([C21H21NO3+H]+计算值：336.1600)。
实施例22
(8S，1’R)-2-(6-氧-1，6，7，8-四氢-H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺(11b)的制备
操作过程同实施例20，只是将(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸用(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸替代，二氯亚砜用α-氯代-N，N，2-三甲基丙烯胺替代，三氯化铝用BF3替代，得(8S，1’R)-2-(6-氧-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶，mp：254～257℃，收率77.3％，
1H-NMR谱和13C-NMR谱与实施例21一致。
实施例23
(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺(12a)的制备
在反应瓶中加入(8S，1’R)-2-(4-氯-6-氧-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺3.67g(0.01mol)和乙酸58ml，室温搅拌至固体全溶后，加入10％Pd(OH)2-碳催化剂0.3g，反应瓶用氢气置换三次后，于50℃和常压下搅拌反应12小时；反应结束后，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，残余固体用乙醇重结晶，得(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色结晶2.92g，mp：174～176℃，
收率90.9％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.36～7.32(m，2H，Ph-H)，7.29～7.25(m，3H，Ph-H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，5.65(brd，J＝7.2Hz，1H，NH)，5.16(qui，J＝7.2Hz，1H，CHNH)，4.58～4.50(m，2H，CH2O)，3.67～3.62(m，1H，CH)，3.19～3.12(m，2H，ArCH2)，2.83～2.74(m，2H，ArCH2)，2.65(dd，J1＝4.8Hz，J2＝14.0Hz，1H，CH2CONH)，2.31～2.25(m，1H，CH2-Hα)，2.20(dd，J1＝9.2Hz，J2＝14.0Hz，1H，CH2CONH)，1.78～1.74(m，1H，CH2-Hβ)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：322.1805([C21H23NO2+H]+计算值：322.1807)。
实施例24
(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺(12a)的制备
操作过程同实施例23，只是将(8S，1’R)-2-(4-氯-6-氧-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8S，1’R)-2-(6-氧-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，10％Pd(OH)2-碳催化剂用(C2H5)3SiH替代，得(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色结晶，mp：174～176℃，
收率87.0％；1H-NMR谱与实施例23一致。
实施例25
(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(4-氯-7，8-二氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺(12b)的制备
操作过程同实施例23，只是将乙酸用三氟乙酸替代，10％Pd(OH)2-碳催化剂用(C2H5)3SiH替代，得(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(4-氯-7，8-二氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色结晶，收率82.5％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：354.1255([C21H20ClNO2+H]+计算值：354.1261)。
实施例26
(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐(13a)的制备
在装有干燥管和通氩气的反应瓶中，加入四氢铝锂0.38g(0.01mol)和30ml无水四氢呋喃，室温搅拌10min，滴加(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺1.61g(0.005mol)溶于30ml无水四氢呋喃的溶液，控制滴入速度，使反应液微回流，滴毕，继续回流搅拌反应2h；反应结束后，冷却至室温，加入少量乙酸乙酯分解过剩的四氢铝锂，减压蒸除溶剂，残余物中加入20％氢氧化钠水溶液20ml，用乙酸乙酯2×30ml提取，有机层合并，用10％盐酸水溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，残余固体用乙醇重结晶，得(8S，1’S)-1’-苯基-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐的白色结晶1.35g，mp：183～185℃，收率87.9％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.0(brd，2H，NH2 +)，7.57～7.55(m，2H，Ph-H)，7.43～7.37(m，3H，Ph-H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.42(t，J＝8.8Hz，2H，CH2O)，4.18～4.13(m，1H，CHNH)，3.09～2.98(m，3H，CH+CH2NH2 +)，2.75～2.62(m，4H，2×ArCH2)，2.38～2.35(m，1H，CH2-Hα)，2.08～1.99(m，2H，CH2)，1.79(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.55～1.50(m，1H，CH2-Hβ)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：308.2019([C21H25NO+H]+计算值：308.2014)。
实施例27
(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐(13a)的制备
在反应瓶中，加入四氢呋喃50ml，冰浴冷却，在氩气保护下，加入BF3·Et2O4.27g(0.03mol)和KBH4 1.14g(0.03mol)，室温搅拌反应1h后，加入(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺1.61g(0.005mol)，室温搅拌反应1h后，逐步升温回流反应2h，减压回收四氢呋喃，残余物用10％盐酸水溶液30ml水解，水溶液用氯仿50ml萃取，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至11～12，用乙酸乙酯2×30ml提取，有机层合并，用10％盐酸水溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，残余固体用乙醇重结晶，得(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐的白色结晶1.26g，mp：183～185℃， 
收率82.0％。1H-NMR谱与实施例26一致。
实施例28
(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(4-氯-7，8-四氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐(13b)的制备
操作过程同实施例27，只是将(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺用(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(4-氯-7，8-二氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺替代，得(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(4-氯-7，8-四氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐的白色结晶，收率75.2％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：340.1473([C21H22ClNO+H]+计算值：340.1468)。
实施例29
(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
在反应瓶中加入(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐3.44g(0.01mol)和乙醇50ml，室温搅拌至固体全溶后，加入10％Pd(OH)2-碳催化剂0.3g，反应瓶用氢气置换三次后，于常温、常压下搅拌反应8小时；反应结束后，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶2.22g，mp：263～265℃(dec.)，
收率92.6％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.07(brs，3H，NH3)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，4.58～4.42(m，2H，OCH2)，3.24～3.06(m，3H，CH，CH2NH2)，2.86～2.65(m，4H，2×ArCH2)，2.25～2.05(m，2H，CH2)，1.76～1.60(m，2H，CH2)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：204.1398([C13H18ClNO-Cl]+计算值：204.1388)。
实施例30
(S)2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
操作同实施例29，只是将(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐用(8S，1’R)-1’-苯基-N-[2-(4-氯-7，8-四氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]乙胺盐酸盐替代，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶，
收率91.0％；1H-NMR谱与实施例29一致。
实施例31
(6R/S，8R，1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇盐酸盐(14a)的制备
操作过程同实施例26，只是将(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺用(8S，1’R)-2-(4-氯-6-氧-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(6R/S，8R，1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇盐酸盐的白色结晶，收率88.5％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：356.1420([C21H22ClNO2+H]+计算值：356.1417)。
实施例32
(6R/S，8R，1’R)-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇(14b)盐酸盐的制备
操作过程同实施例27，只是将(8S，1’R)-N-(1’-苯乙基)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺用(8S，1’R)-2-(6-氧-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-M(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(6R/S，8R，1’R)-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇盐酸盐的白色固体，收率83.2％；HR-TOF-MS(+Q)m/z：324.1960([C21H25NO2+H]+计算值：324.1964)。
实施例33
(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
在反应瓶中加入(6R/S，8R，1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇3.56 g(0.01mol)、盐酸2ml和乙醇50ml，室温搅拌均匀后，加入10％Pd-碳催化剂0.3g，反应瓶用氢气置换三次后，于50℃、常压下搅拌反应6小时；反应结束后，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，残余固体用丙酮-甲醇混合溶剂重结晶，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶2.18 g，mp：262～264℃(dec.)，收率90.9％；1HNMR谱与实施例29一致。
实施例34
(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(15)的制备
操作过程同实施例30，只是将(6R/S，8R，1’R)-4-氯-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇用(6R/S，8R，1’R)-8-[2-(1’-苯乙胺基)乙基]-1，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇替代，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐白色结晶，mp：260～263℃(dec.)，
收率90.0％；1H-NMR谱与实施例29一致。
实施例35
(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美替胺)的合成
在反应瓶中加入(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐14.40 g(0.06mol)、氯仿80ml和吡啶15.82g(0.2mol)，室温搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0～10℃，加入丙酸酐11.72g(0.09mol)，室温搅拌反应3h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加冰水50ml，搅拌10min，过滤，所得滤饼用乙醇-水混合溶剂重结晶，得雷美替胺的白色针状结晶14.79g，mp：111～112℃， 
收率95.0％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.95(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，5.45(brs，1H，CONH)，4.62～4.48(m，2H，OCH2)，3.39～3.06(m，5H，CH，CH2NH2，ArCH2)，2.93～2.85(m，1H，ArCH2-Hβ)，2.81～2.73(m，1H，ArCH2-Hβ)，2.32～2.24(m，1H，CH2-Hα)，2.17(q，J＝7.6Hz，2H，CH2CH3)，2.06～1.98(m，1H，CH2-Hα)，1.86～1.78(m，1H，CH2-Hα)，1.68～1.59(m，1H，CH2-Hβ)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H，CH2CH3)；HR-TOF-MS(+Q)m/z：260.1660([C16H21NO2+H]+计算值：260.1651)。
Claims (12)
1.一类3-芳基戊二酸单酰胺类化合物，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化合物：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、C1-4脂肪醇基、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；所述化合物为消旋体或光学活性体。
2.一类3-芳基戊二酸单酰胺类化合物，其特征在于所述化合物为(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸、(3R，1’R)-3-(7-氯苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸、(3R，1’R)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸、(3R，1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸、(3R，1’S)-3-(苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸、(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(1’-苯乙胺基)戊酸、(3R，1’R)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(苄基(1’-苯乙基)胺基)戊酸、(3R，1’S)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(2’-羟基-1’-苯乙胺基)戊酸、或(3R，1’S)-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-5-氧-5-(羧基苯甲胺基)戊酸。
3.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A)以4-醛基苯并呋喃类化合物(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(7)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体(8)，然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)，
式中：R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；R5表示C1-8的直链烷基或支链烷基；
B)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3)，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-1，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
或者是包括如下步骤：
A)以4-醛基苯并呋喃类化合物(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(7)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体(8)，然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)，
式中：R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；R5表示C1-8的直链烷基或支链烷基；
B)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，生成3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3)，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(3)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-1，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
D)由步骤C)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-1，在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-2，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
或者是包括如下步骤：
A)以4-醛基苯并呋喃类化合物(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯(7)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体(8)，然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)，
式中：R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；R5表示C1-8的直链烷基或支链烷基；
E)由步骤A)得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
F)由步骤E)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，生成3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(6)，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
G)由步骤F)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸酐类化合物(6)在有机溶剂和碱性催化剂条件下与伯胺或仲胺(9)经酰化反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸单酰胺类化合物(I)-2，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤A)中：
缩合反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈；缩合反应所用碱为：哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合；4-醛基苯并呋喃类化合物(1)∶乙酰乙酸酯(7)∶碱的摩尔投料比为1.0∶2.0～4.0∶0.01～1.0；缩合反应温度为0℃～120℃；缩合反应时间为1小时～7天；中间体(8)水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物；水解反应溶剂为：水、水和C1-6脂肪醇的混合溶剂；水解反应温度为10℃～150℃；水解反应时间为10分钟～24小时；
所述步骤B)中：
脱水剂为：三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、N，N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛；有溶剂条件下所用溶剂为：卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯；3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)与脱水剂的摩尔比为1.0∶1.0～6.0；反应温度为0℃～170℃；反应时间为1～20小时；
所述步骤C)中：
伯胺或仲胺(9)为消旋体或光学活性体；当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时，即得到光学活性的(I)-1；酰化反应所用有机溶剂为：卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈；反应在单一溶剂中进行；所用碱为三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶；反应可在单一碱中进行，也可在混合碱中进行；戊二酸酐类化合物(3)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.01～2.0；反应温度为-80℃～50℃；反应时间为2～72小时；
所述步骤D)中：
氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应在单一溶剂中进行；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物；化合物(I)-1与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时；
所述步骤E)中：
氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应在单一溶剂中进行；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时；
所述步骤F)中：
所用脱水剂为：三氯化磷、乙酰氯、二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、N，N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛；有溶剂条件下所用溶剂为：卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯；3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(5)与脱水剂的摩尔投料比为1.0∶1.0～6.0；脱水反应温度为0℃～170℃；脱水反应时间为1～20小时；
所述步骤G)中：
伯胺或仲胺(9)可为消旋体或光学活性体；当反应所用伯胺或仲胺(9)为光学活性体时，
即得到光学活性的(I)-2；酰化反应所用有机溶剂为：卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、C1-6脂肪醇、C3-6脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙腈；反应在单一溶剂中进行；所用碱为三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶；反应可在单一碱中进行，也可在混合碱中进行；戊二酸酐类化合物(6)∶伯胺或仲胺(9)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.01～2.0；反应温度为-80℃～50℃；反应时间为2～72小时。
5.如权利要求1所述的3-芳基戊二酸单酰胺类化合物用于制备雷美替胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：H)由按照权利要求3中所述的步骤C)和由步骤D)或步骤G)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物，与相应卤代试剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，得(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10)，
式中X表示Cl、Br，其它各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
I)由步骤H)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10)，在有机溶剂中和路易斯酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得(S)-(6-氧-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11)，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
J)由步骤I)得到的(S)-(6-氧-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11)，在有机溶剂中，经氢化还原，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类或(S)-2-(7，8-二氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺类化合物(12)，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
K)由步骤J)得到的化合物(12)，在有机溶剂中经化学还原，将分子中的酰胺还原为胺，得相应的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺类或(S)-2-(7，8-二氢-6H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺类化合物的游离碱、或其无机酸盐、或其有机酸盐，其化学结构如(13)所示：
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；HA表示没有、或无机酸或有机酸；所述无机酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述有机酸为：草酸、C1-6脂肪酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；L)由步骤K)得到的化合物(13)游离碱、或其无机酸盐、或其有机酸盐，在有机溶剂中经催化氢解反应，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(15)，
O)由步骤L)得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(15)，在溶剂和碱性条件下，与提供丙酰基的化合物进行缩合反应，得(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺
或者是包括如下步骤：
H)由按照权利要求3中所述的步骤C)和由步骤D)或步骤G)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物，与相应卤代试剂在无溶剂或有溶剂条件下反应，得(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10)，
式中X表示Cl、Br，其它各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
I)由步骤H)得到的(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺酰卤类化合物(10)，在有机溶剂中和路易斯酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得(S)-(6-氧-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11)，
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；
M)由步骤I)得到的(S)-(6-氧-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)-乙酰胺类化合物(11)，在有机溶剂中经化学还原，将分子中的羰基还原为醇羟基、酰胺还原为胺，得相应的(R)-8-(2-胺乙基)-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇类或(R)-8-(2-胺乙基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，4-b]呋喃-6-醇类化合物的游离碱、或其无机酸盐、或其有机酸盐，其化学结构如(14)所示：
式中各取代基的定义与化学结构通式(I)相同；HA表示没有、或无机酸或有机酸；所述无机酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述有机酸为：草酸、C1-6脂肪酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；
N)由步骤M)得到的化合物(14)游离碱、或其无机酸盐、或其有机酸盐，在有机溶剂中经氢解还原反应，得(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(15)，
O)由步骤N)得到的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(15)，在溶剂和碱性条件下，与提供丙酰基的化合物进行缩合反应，得(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺
6.如权利要求5所述雷美替胺的制备方法，其特征在于，
所述步骤H)中：
卤代试剂为：氯甲酸酯、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、二氯甲基甲醚、六氟环氧丙烷、α-卤代烯胺；有溶剂条件下所用溶剂为：卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷；(3R)-3-芳基戊二酸单酰胺类化合物与卤代试剂的摩尔投料比为1.0∶1.0～6.0；反应温度为0℃～100℃；反应时间为0.5～48小时；
所述步骤I)中：
Friedel-Crafts反应所用溶剂为：卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚；所用路易斯酸催化剂为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3；化合物(10)与路易斯酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～6.0；反应温度为-40℃～100℃；反应时间为0.5～48小时；
所述步骤J)中：
氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应在单一溶剂中进行；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al、(C2H5)3SiH中的一种或其组合物；化合物(11)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～5.0；反应压力为常压～10.0MPa；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时；
所述步骤K)中：
所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物、金属硼氢化物与酸所组成的复合物；还原剂与化合物(12)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物＝1.0～10.0∶0～10.0∶1.0；还原反应所用溶剂为C1～C6脂肪醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯；反应温度为-78℃～150℃；反应时间为1～72小时；
所述步骤L)中：
氢解反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应在单一溶剂中进行；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、(C2H5)3SiH中的一种或其组合物；化合物(13)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃；氢化反应时间为1～48小时；
所述步骤M)中：
所用还原剂为B2H6、BH3·SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl(OMe)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物、金属硼氢化物与酸所组成的复合物；还原剂与化合物(11)的摩尔投料比为金属氢化物∶酸∶底物＝1.0～10.0∶0～10.0∶1.0；还原反应所用溶剂为C1～C6脂肪醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、乙酸乙酯；反应温度为-78℃～150℃；反应时间为1～72小时；
所述步骤N)中：
氢解反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应在单一溶剂中进行；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、(C2H5)3SiH中的一种或其组合物；化合物(14)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃；氢化反应时间为1～48小时。
7.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下化学结构：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同。
8.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(11)所示化学结构：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、C1-4脂肪醇基、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同。
9.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(12)所示化学结构：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、C1-4脂肪醇基、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；当X1-X2表示CH2CH2时，R3、R4不同时为H。
10.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(13)所示化学结构：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基；R1表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、C1-4脂肪醇基、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R2表示H、苄基；R3，R4表示H、卤素；R3，R4可以相同，也可以不同；HA表示没有、或无机酸或有机酸；所述无机酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；所述有机酸为：草酸、C1-6脂肪酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
11.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(14)所示化学结构：
12.如权利要求1、2或7～11所述任一化合物在制备雷美替胺中的应用。
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