CN101147737A - 选择性雌激素受体亚型调节剂及其合成方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类选择性雌激素受体亚型调节剂及其合成方法和用途。本发明设计及合成的选择性雌激素受体调节剂结构新颖，制备工艺操作简便，易于工业生产。药理实验表明是有效的ERβ选择性雌激素受体调节剂，可用于治疗与ERβ相关的疾病，因此在治疗各种炎症及老年痴呆等方面有广阔的前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类以雌激素受体为靶标的化合物及其合成方法和医药用途。更具体而言，本发明涉及以预防和治疗老年痴呆、中枢神经系统紊乱等与雌激素受体相关的疾病以及与年龄相关的神经退化疾病为目的而开发的选择性雌激素受体亚型调节剂及其合成发法和其医药用途。
背景技术
雌激素受体(estrogen receptor，ER)分为ERα和ERβ两种亚型，它们在DNA结合区(DBD)有96％的同源性，因此这两种亚型对DNA有相似的亲和力；而在配体结合区(LBD)，两种亚型只有60％的同源性，提示它们在协同因子的识别和响应上可能存在很大差别；在N末端的A/B区，两种亚型只显示了18％的同源性，而且ERβ的A/B区比ERα的A/B区短(分别为530和595个氨基酸残基)；两种亚型的组织分布也不相同，ERα在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中有高度或中度表达，ERβ则主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。ER两种亚型存在的这些不同使得研究出只对某一种ER亚型有激动作用而对另一亚型无作用或有拮抗作用的药物成为可能，所以选择性雌激素受体亚型调节剂(SERM)的研究也就应运而生。所谓“选择性”是指SERM在某些组织(如骨、肝、心血管系统)中表现为激动剂，而在另外一些组织(如脑和乳腺)中表现为拮抗剂，且在子宫中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。SERM类药物主要用于预防和治疗骨质疏松、乳腺癌以及神经系统疾病。因此寻求有效的SERM是许多药物化学家的兴趣所在。
发明内容
本发明公开了一类选择性雌激素受体亚型调节剂。
本发明的另一目的还提供该类调节剂的合成方法。
本发明的再一目的是提供了该类选择性雌激素受体调节剂在制备治疗和/或预防中枢神经系统紊乱及与年龄相关的神经退化疾病的药物中的应用。
本发明的化合物具有如下的母体结构，结构通式如下：
其中：(I)和(II)中的R1为H、卤素或硝基；
(III)中的R1为H时，R2为H、C1～C12烷基、环烷基、酰基或磺酰基；或R1为卤素或胺基时，R2为H。
其中优选的化合物是：
| 编号 | 化合物编号 | R1 | R2 |
| 123 | (I)-1(I)-2(II)-1 | HFH |
| 456789101112131415161718 | (II)-2(II)-3(III)-1(III)-2(III)-3(III)-4(III)-5(III)-6(III)-7(III)-8(III)-9(III)-10(III)-11(III)-12(III)-13 | FNO2HFNH2HHHHHHHHHH | HHHCH3CH3CH2CH3CH2CH2环丙甲基(Cyclopropylmethyl)CH3SO2HCOCH3COCH3CH2CO环丙甲酰基(Cyclopropanecarbonyl)4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲酰基(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)benzoyl) |
此 外还合成了以下四个类似物IV1～IV4。
IV-1 IV-2 IV-3 IV-4
本发明还提供上述通式化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的制备方法，包括如下步骤：
一.通式化合物的制备：
路线1：
反应条件：(a)碱：(b)还原；(c)催化氢化；(d)N-烷基化；
(e)N-酰基化；(f)芳构化；(g)脱保护基R
如路线1所示，通式化合物(I)、(II)、(III)及化合物(IV-1)的合成方法包括：
在碱性条件下，取代的邻硝基苯甲醛或邻氨基苯甲醛与芳基乙腈衍生物缩合成丙烯腈类化合物A，A经过脱保护基R后为生成(I)；
该丙烯腈类化合物A经双键还原成丙腈类化合物B，B经过脱保护基R后生成(II)；
B在催化氢化条件下关环生成3-取代的1，2，3，4-四氢喹啉衍生物C，C经过脱保护基R后生成(III)；
对四氢喹啉衍生物C的氮进行烷基化生成D，D经过脱保护基R后生成(III)；
对四氢喹啉衍生物C的氮进行酰基化生成E，E经过脱保护基R后生成(III)；
对四氢喹啉衍生物C的氮进行芳构化生成F，F经过脱保护基R后生成(IV-1)。
在本发明所提供的合成方法中，(a)～(c)步骤的合成方法参见申请号为200610024644.X的专利。
其中，(d)步骤中的条件：NaBH4、羧酸/四氢呋喃、0℃-回流或卤代烃、氢化钠/DMF、室温。
其中，(e)步骤中的条件：酰氯、三乙胺/CH2Cl2，、室温或酸酐、三乙胺/CH2Cl2、室温。
其中，(f)步骤中的合成方法参见申请号为200610025014.4的专利。
其中，(g)步骤脱去保护基R可以用BBr3/CH2Cl2、EtSNa/DMF、48％HBr或AlCl3/EtSH。
路线2：
(IV-2) (IV-3) (IV-3)
反应条件：(h)三乙胺，醋酸酐；(i)催化氢化；(j)劳维森试剂；
(k)甲酰肼；(l)脱保护基R
如路线2所示，化合物(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)的合成方法包括：
由取代的邻硝基苯甲醛与取代的苯乙酸在碱性条件下缩合，生成丙烯酸类化合物中间体G；
丙烯酸类化合物中间体G在催化氢化条件下关环生成环酰胺类化合物H，H经过脱保护基R后生成(IV-2)；
环酰胺类化合物H经劳维森试剂作用形成硫酰胺衍生物I，I经过脱保护基R生成(IV-3)；
硫酰胺衍生物I经甲酰肼在环己醇中回流合成了三氮唑类似物J，J经过脱保护基R生成(IV-4)。
其中(1)步骤脱去保护基的条件为BBr3/CH2Cl2、EtSNa/DMF、48％HBr或AlCl3/EtSH。
药理实验证明本发明的选择性雌激素受体调节剂对ERβ有较强的选择性，某些化合物对ERα表现为拮抗作用，而对ERβ表现为激动作用。因此在治疗各种炎症及老年痴呆等方面有广阔的前景。
有益效果
本发明设计及合成的选择性雌激素受体调节剂结构新颖，操作简便，易于工业生产。药理实验表明是有效的ERβ选择性雌激素受体调节剂，可用于治疗与ERβ相关的疾病。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例：
(1).(Z)-2-(4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙烯腈(I)-1
a)(Z)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈
将0.23g(10mmol)钠完全溶于50mL无水乙醇中，搅拌下加入1.81g(10mmol)2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和1.47g(10mmol)4-甲氧基苯乙腈，室温搅拌4h，过滤，无水乙醇洗涤得亮黄色固体2.3g，产率77％。
M.p.143-144℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)310(80 M+)，293(100)，149(65)，122(70)。
b)(Z)-2-(4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙烯腈(I)-1
将0.23g(0.75mmol)步骤(1)-(a)中制备的(Z)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈溶于5mL无水二氯甲烷中，冷却至-10℃，滴加1.0g(0.4mL，4mmol)三溴化硼，室温搅拌12小时，加水水解，加入2molL-1的氢氧化钠溶液至不溶物完全溶解，再用2molL-1的盐酸溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚，体积比1/2)得淡黄色固体0.21g，收率99.2％。
M.p.269-270℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(dd，J＝2.6Hz，8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H).MS(EI)：m/e(％)282(62M+)，265(100)，135(65)，135(75)。
(2).(z)-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙烯腈(I)-2
除使用2.5mmol 2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和2.5mmol的3-氟-4-甲氧基苯乙腈代替10mmol 2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和10mmol 4-甲氧基苯乙腈外，使用(I)-1中相同的制备方法合成(I)-2。
a)(z)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈
M.p.142-143℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，7.02(t，J＝8.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.5Hz，8.6Hz，1H)，7.4 -7.44(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)328(97M+)，311(100)，149(88)，122(90)。
b)(z)-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙烯腈(I)-2
M.p.256-257℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.7Hz，8.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.2Hz，7.9 Hz，1H)，7.51(d，J＝2.5 Hz，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H).MS(EI)：m/e(％)300(50 M+)，283(65)，149(100)。
(3).2-(4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙腈(II)-1
a)2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈
将0.31g(1mmol)(Z)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈溶于10mL无水四氢呋喃中，冰水浴下分批加入0.057g(1.5mmol)硼氢化钠，室温搅拌，TLC监测无原料后，1mol L-1HCl淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，而后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体0.31g，产率100.0％。
M.p.107-109℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ3.15(dd，J＝10.3Hz，13.5Hz，1H)，3.43(dd，J＝5.2Hz，13.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，4.28(dd，J＝5.3Hz，10.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(dd，J＝2.9Hz，8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)312(7 M+)，166(100)，146(85)。
b)2-(4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙腈(II)-1
M.p.21 5-216℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.26-3.28(m，2H)，4.31-4.37(m，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz 1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.3 1(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)284(5 M+)，152(76)，133(100)。
(4).(Z)-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙腈(II)-2
除使用2.0mmol(Z)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈代替1mmol(Z)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈外，使用(II)-1中相同的制备方法合成(II)-2。
a)2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈
M.p.118-119℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(dd，J＝10.4Hz，13.5Hz，1H)，3.43(dd，J＝5.3Hz，13.5，1H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.28(dd，J＝5.2Hz，10.3Hz，1H)，6.97(t，J＝8.6Hz，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.16(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)330(5 M+)，166(100)。
b)2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙腈(II)-2
M.p.212-213℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.27-3.39(m，2H)，4.39(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.07-7.16(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)302(5 M+)，152(100)。
(5).2-(3-硝基-4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙腈(II)-3
除用2.0mmol(Z)-2-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈代替1mmol(Z)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈外，使用(II)-1中相同的制备方法合成(II)-3。
a)2-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈
M.p.217-219℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.17(dd，J＝10.6Hz，13.4Hz，1H)，3.45(dd，J＝5.3Hz，13.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.99(s，3H)，4.37(dd，J＝5.2Hz，10.6 Hz，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)357( 5 M+)，166(100)，108(37)。
b)2-(3-硝基-4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙腈(II)-3
M.p.255-256℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.27-3.39(m，2H)，4.51-4.56(m，1H)，7.08(dd，J＝2.8Hz，8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1 H)，7.39(d，J＝2.8Hz，1H)7.52(dd，J＝2.2Hz，8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝2.2Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)329(5 M+)，152(100)。
(6).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-1
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉
将4.50g(14.5mmol)2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈溶于5mL无水四氢呋喃中，加入1.36g 10％Pd/C，室温催化氢化48h，过滤，减压浓缩除去四氢呋喃，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，体积比1/10)得白色固体2.9g，产率74.3％。
M.p.146-147℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ2.92-2.97(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.59-3.61(m，1H)，3.75(s，3H)，3.81(s，3H)，6.53(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，6.6(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)269(100M+)，148(55)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-1
M.p.228-229℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.61-2.83(m，3H)，3.0-3.07(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，5.87(dd，J＝2.2Hz，7.8Hz，1H)，5.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)241(100 M+)，149(60)，134(65)。
(7).3-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-2
除用2.0mmol 2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈代替14.5mmol 2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈外，使用(III)-1中相同的制备方法合成(III)-2。
a)3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.136-137℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ2.87-2.91(m，2H)，3.06-3.16(m，1H)，3.26(t，J＝10.7Hz，1H)，3.43-3.48(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88(s，3H)，6.20(d，J＝2.5Hz，1H)，6.3 1(dd，J＝2.5Hz，8.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.94-6.99(m，3H).MS(EI)：m/e(％)287(100M+)，148(50)。
b)3-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-2
M.p.221-222℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.67-2.71(m，2H)，2.77-2.88(m，1H)，3.05(t，J＝10.5Hz，1H)，5.88(dd，J＝2.3Hz，7.9Hz，1H)，5.92(d，J＝2.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1 H)，6.84-6.88(m，2H)，7.04(d，J＝13.1Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)259(95M+)，149(100)，57(90)。
(8).3-(3-胺基-4-羟基-苯基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-3
除了使用2.0mmol 2-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈代替14.5mmol 2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙腈外，使用(III)-1中相同的制备方法合成(III)-3。
a)3-(3-胺基-4-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.152-152.5℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.86-2.92(m，2H)，3.01-3.12(m，1H)，3.26(t，J＝11.0Hz，1H)，3.44-3.49(m，1H)，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，6.60-6，64(m，2H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)6.93(d，J＝8.2Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)284(100M+)，149(60)，136(50)。
b)3-(3-胺基-4-羟基-苯基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-3
M.p.236-238℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61-2.66(m，3H)，2.93-3.00(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，5.85(dd，J＝2.5Hz，8.0Hz，1H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.27(dd，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)256(100M+)，122(65)。
(9).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-4
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
在氮气保护下，将0.27g(1mmol)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉((III)-1a)溶于10mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，加入硼氢化钠0.27g(7.5mmol)及3mL甲酸，升温至70♀反应12小时，减压除去溶剂，残余物加入水，用1molL-1氢氧化钠溶液调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/10)得淡白色固体0.25g，收率88％。
M.p.99-100℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.90-2.93(m，2H)，2.95(s，3H)，3.31(d，6.1，2H)，3.14-3.20(m，1H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，6.30(s，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)283(100M+)，162(35)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-4
M.p.203-204℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.70-2.73(m，2H)，2.78(s，3H)，2.93(s，1H)，3.11-3.15(m，2H)，5.98-6.00(m，2H)，6.68-6.70(m，3H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，8.96(s，1H)，9.36(s，1H).MS(EI)：m/e(％)255(100 M+)，148(75)。
(10).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-5
除了使用3mL乙酸代替3mL甲酸外，使用(III)-4中相同的制备方法合成(III)-5。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.77-78℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(t，J＝7.2，3H)，2.88-2.91(m，2H)，3.03-3.15(m，1H)，3.20-3.33(m，3H)，3.40-3.51(m，1H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，6.18(dd，J＝2.6 Hz，8.1Hz，1H)，6.23(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)297(100M+)，282(85)，121(60)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-5
M.p.174-175℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，J＝6.6Hz，3H)，2.64-2.78(m，2H)，3.09-3.19(m，2H)，3.52-3.60(m，3H)，5.87-5.94(m，1H)，6.02(s，1H)，6.67-6.70(m，3H)，7.05(d，J＝8.2 Hz，2H)，8.91(s，1H)，9.36(s，1H).MS(EI)：m/e(％)269(100 M+)，254(95)。
(11).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-6
(III)-6
除了使用3mL丙酸代替3mL甲酸外，使用(III)-4中相同的制备方法合成(III)-6。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.84-85℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.52-1.71(m，2H)，2.86-2.93(m，2H)，3.03-3.36(m，5H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，6.15-6.26(m，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(m，1H)，7.1 6(d，J＝8.7，2H).MS(EI)：m/e(％)311(50 M+)，282(100)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-6
M.p.144-145℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，1.43-1.55(m，2H)，2.60-2.78(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，3.14-3.25(m，3H)，5.88(dd，J＝1.8Hz，7.6Hz，1H)，5.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64(m，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)283(55 M+)，254(100)。
(12).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-环丙甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-7
除了使用3mL环丙甲酸代替3mL甲酸外，使用(III)-4中相同的制备方法合成(III)-7。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-环丙甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.97-98℃。 1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ0.20-0.25(m，2H)，0.52-0.55(m，2H)，0.92-0.94(m，1H)，2.91-3.07(m，3H)，3.08-3.20(br，1H)，3.41-3.45(br，3H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，6.20-6.46(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(m，1H)，7.17(d，J＝8.8 Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)323(100M+)，149(50)，121(50)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-环丙甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-7
M.p.124-125℃。 1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.17(m，2H)，0.41-0.43(m，2H)，0.75-0.80(m，1H)，2.60-2.75(m，2H)，2.75-2.89(m，2H)，3.24-3.29(m，3H)，5.88(m，1H)，6.11(s，1H)，6.67-6.70(m，3H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，8.92(s，1H)，9.36(s，1H).MS(EI)：m/e(％)295(60 M+)，149(50)，115(100)。
(13).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-8
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉
0℃时，将0.095g(0.825mmol)甲磺酰氯滴加到0.209g(0.75mmol)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉((III)-1a)，0.085g(0.825mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液中，室温搅拌2小时，减压除去四氢呋喃，直接硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/5)得白色固体0.135g，收率51.9％。
M.p.135.5-136℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.83(s，3H)，2.87-3.20(m，3H)，3.50-3.60(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，6.68(dd，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)347(60 M+)，214(80)，121(100)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-8
M.p.23 1-232℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.69-2.89(m，2H)，2.98(s，3H)，3.36-3.50(m，2H)，3.92-4.05(m，1H)，6.51(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6 Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)319(5M+)，200(100)，121(75)。
(14).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-9
除了使用5mmol乙酸酐和15mmol甲酸代替0.825mmol甲磺酰氯外，使用(III)-8中相同的制备方法合成(III)-9。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.112-113℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ2.84-3.17(m，3H)，3.33-3.41(m，1H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，4.38-4.42(m，1H)，6，71(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)， 6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)297(100M+)，134(70)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-9
M.p.238-239℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.78-2.95(m，2H)，3.23-3.33(m，1H)，3.97-4.06(m，2H)，4.07-4.15(m，1H)，6.55(dd，J＝2.4Hz，8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，8.78(s，1H).MS(EI)：m/e(％)269(100M+)。
(15).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-10
除了使用0.825mmol乙酰氯代替0.825mmol甲磺酰氯外，使用(III)-8中相同的制备方法合成(III)-10。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.102-103℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.80-2.89(m，1H)，2.99-3.14(m，2H)，3.56-3.64(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，4.11-4.22(m，1H)，6，71(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)3 11(5 M+)，149(100)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-10
M.p.201-202℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.68-2.78(m，1H)，2.82-3.04(m，2H)，3.40-3.52(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，6.53(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)283(100 M+)，241(65)，134(55)。
(16).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-丙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备(III)-11
除了使用0.825mmol丙酰氯代替0.825mmol甲磺酰氯外，使用(III)-8中相同的制备方法合成(III)-11。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-丙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备
M.p.89-90℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.80-2.89(m，1H)，2.99-3.1 8(m，2H)，3.57-3.62(m，1H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，6，71(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6 Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)325(100M+)，269(100)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-丙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-11
M.p.204-205℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，2.36-2.41(m，2H)，2.62-2.73(m，1H)，2.83-2.93(m，2H)，3.41-4.46(m，1H)，3.87-3.91(m，1H)，6.51(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)297(70 M+)，241(100)，134(45)。
(17).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-环丙甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-12
除了使用0.825mmol环丙甲酰氯代替0.825mmol甲磺酰氯外，使用(III)-8中相同的制备方法合成(III)-12。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-环丙甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.106-107℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ0.80(m，2H)，1.12(m，2H)，2.00-2.09(m，1H)，2.80-2.91(m，1H)，2.99-3.18(m，2H)，3.57(dd，J＝10.0Hz，12.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，4.25(dd，J＝0.9Hz，5.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.6Hz，8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)337(95 M+)，269(100)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-环丙甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-12
M.p.267-268℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.81(m，4H)，1.97-2.01(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.86-2.93(m，2H)，3.41-4.46(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，6.55(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)309(40 M+)，241(100)，84(75)。
(18).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基))苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-13
除了使用0.825mmol4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲酰氯代替0.825mmol甲磺酰氯外，使用(III)-8中相同的制备方法合成(III)-13。
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基))苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉
M.p.166-168℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 1.63-1.71(m，4H)，1.82-1.97(m，4H)，2.20-2.37(m，2H)，2.71-2.84(m，2H)，2.91-3.02(m，1H)，3.07-3.25(m，2H)，3.54(s，3H)，3.71(dd，J＝9.1Hz，12.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.24(dd，J＝4.7Hz，12.6Hz，1H)，4.54-4.60(m，2H)，6.45-6.46(m，1H)，6.63(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.1 5(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝8.9Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)500(10 M+)，98(100)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-1-(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基))苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(III)-1 3
M.p.135-136℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.55(m，2H)，1.63-1.69(m，4H)，2.66-2.74(m，4H)，2.90-2.98(m，3H)，3.03-3.12(m，2H)，3.73(dd，J＝8.0Hz，12.4Hz，1H)，4.06(dd，J＝4.4Hz，12.7Hz，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，6.33-6.36(m，1H)，6.52(dd，J＝2.3Hz，8.1 Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.06(m，3H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)472(1 5 M+)，98(100)。
(19).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)喹啉(IV-1)
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)喹啉
氮气保护下，0.27g(1mmol)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉及54mg 10％Pd/C加热至270℃反应3小时，冷却，加入甲醇，过滤，减压浓缩除去溶剂得白色固体，0.26g，收率100％。
M.p.142-143℃。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.98(s，3H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(dd，J＝2.4Hz，8.9Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.9 Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H)，9.07(d，J＝2.3Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)265(100M+)，250(60)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)喹啉的制备
M.p.185-186℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d J＝8.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，21.7Hz，2H)，8.87(s，1H)，920(dd，J＝2.1Hz，16.0Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)236(25 M+)，208(65)。
(20).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(IV-2)
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1 H-喹啉-2-酮
1.81g(10mmol)2-硝基-4-甲氧基苯甲醛，2.41g(14.5mmol)4-甲氧基苯乙酸，5mL乙酸酐(54mmol)及1g(10mmol)三乙胺的混合物回流15分钟，冷却到90℃，加入5mL水，冷却至20℃，橙红色固体析出，过滤，水洗，乙醇重结晶得橙色固体(E)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸.取1.65g(5mmol)(E)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酸溶于50mL四氢呋喃及10mL甲醇的混和溶剂中，加入0.165g 10％Pd/C，室温催化氢化12小时，过滤，浓缩至干得白色固体1.41g，收率100％.
M.p.182-183℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.00-3.06(m，2H)，3.68(s，3H)，3.69(s，3H)，3.72-3.79(m，1H)，6.45-6.47(m，1H)，6.49-6.51(m，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)283(100 M+)，149(55)，57(50)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
M.p.＞300℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.91-3.10(m，2H)，3.57-3.62(m，1H)，6.30(dd，J＝2.4Hz，8.0Hz，1H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)255(100M+)，122(50)。
(21).7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-硫酮(IV-3)
a)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-硫酮
0.283g(1mmol)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和0.243g(0.6mmol)劳维森试剂悬浮于10mL无水甲苯中，回流5小时，浓缩至干，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，50/1)得黄色固体1.948g，产率96.4％。M.p.179-180℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.00(dd，J＝6.1Hz，16.1Hz，1H)，3.24(dd，J＝6.3Hz，15.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，4.27(t，J＝6.0Hz，1H)，6.44-6.47(m，1H)，6.60-6.62(m，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H).MS(EI)：m/e(％)299(100M+)。
b)7-羟基-3-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-1 H-喹啉-2-硫酮
M.p.262-264℃。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.81(dd，J＝4.1Hz，16.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.3Hz，16.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝4.0Hz，5.9Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.4 Hz，7.9Hz，1H)，6.57-6.59(m，2H)，6.60(s，1H)，6.90-6.94(m，3H).MS(EI)：m/e(％)271(25 M+)，149(30)，61(100)。
(22).8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹啉(IV-4)
a)8-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹啉
在氮气保护下，0.299g(1mmol)7-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-硫酮，0.079g(1.2mmmol)甲酰肼溶于5mL环己醇中，回流5小时，减压除去溶剂，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，50/1)得浅棕色固体，0.277g，产率90.2％。M.p.90-92.5℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.16-3.31(m，2H)，3.75(s，3H)，3.86(s，3H)，4.51(t，J＝7.1Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.71(s，1H).MS(EI)：m/e(％)307(5M+)，84(100)。
b)8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-4，5-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]喹啉
M.p.205℃分解。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.05-3.18(m，2H)，4.44(t，J＝6.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.9Hz，2H)，6.68(d，J＝2.2，1H)6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16-7.19(m，2H)，9.24(s，1H).MS(EI)：m/e(％)278(25M-1+)，210(100)。
试验实施例
(1)受体结合实验
应用昆虫表达系统体外表达人源ER-β，在合适条件下分离制备ER-β。基于放射性受体-配基竞争结合原理，加入一定浓度[3H]标记的雌二醇(Estradiol)作为阳性对照物，筛选与该受体具有结合活性的小分子配基。
化合物浓度梯度均用DMSO稀释。实验在96孔板中进行，每孔中加入Assay buffer(由ER binding buffer，ERα或ERβ，[3H]17β-estradiol配制而成)225μL和25μL转板后的被测化合物，振荡混匀，在4℃孵育12h。然后每孔加入200μL6.25％HA混合液，振荡混匀，4℃孵育10min。将混合物离心终止反应(2500rpm，3-5min)，弃去上清，加入闪烁液，用Wallac MicroBeta Trilux 1450-023液闪仪测定。该试验重复了三次。
表1体外雌激素受体竞争性结合试验
| 化合物 | ERαIC50(nM) | ERβIC50(nM) | ERα/ERβ |
| 金雀异黄素(Genistein)I-1I-2II-1II-2II-3III-4III-5III-6III-7III-8III-12IV-3 | 58040.426977617.7289295014102470163032100NANA | 6.812.291.801311.4266.822282.613822952229504900 | 85.1217.68149.535.9512.494.3213.3117.0217.957.1461.54 |
表1结果表明：该类选择性雌激素受体调节剂在nM浓度下与ER受体有较强的结合力，其中I-2与Genistein相比对ERβ有较强的选择性。可用于治疗与选择性ERβ相关的疾病，是潜在的预防治疗与年龄相关的神经退化疾病，如老年痴呆等疾病的药物。[Zhao，L.and Brinton，R.D.J.Med.Chem.2005，48，3463-3466]
(2)酵母双杂交实验
酵母双杂交法是利用核激素受体和辅激活蛋白之间的配体依赖作用而建立起来的实验系统。基于此原理，将ER-LBD与DNA-BD融合，辅激活蛋白SRC-I与DNA-AD融合，利用分子克隆手段来构建质粒；ER-LBD与辅激活蛋白SRC-I相互作用，导致BD与AD在空间上接近，从而激活UAS(酵母转录因子GAL4效应基因的上游激活序列)调节下游的lac-z报告基因表达，产生α-半乳糖苷酶。因此，α-半乳糖苷酶的活性大小就和ER与辅激活蛋白SRC-I之间的相互作用强度大小一致。而ER与辅激活蛋白之间的相互作用则取决配体的出现。只有在激动剂存在的条件下，ER才能与辅激活蛋白结合，引起BD与AD在空间上接近，从而激活lac-z报告基因表达，产生α-半乳糖苷酶。
酵母转化采用乙酸锂法。经乙酸锂法处理后的双杂交酵母(酵母菌株选用AH109)接种到SD(亮氨酸和色氨酸缺陷型)液体培养基中，于30℃，250rpm摇船中培养，当其OD600吸光值达到1.0左右时，用亮氨酸和色氨酸缺陷型培养基将酵母菌稀释50倍，然后将配体(1μL，DMSO溶解)或DMSO(1μL，做为对照)加到稀释后的酵母液中(999μL)；另外做拮抗剂是将1μL的配体和1μL的雌激素同时加到稀释后的酵母中(998μL)。振荡摇匀后，在30℃孵育16h。取200μL于96孔酶标板中，600nm处测吸光值，以加入样品溶液的培养液作为空白对照，然后3000rpm离心30min，取上清液16μL，加到另一个含有assay buffer(48μL，16μL 100mM PNP-α-Gal+32μL 0.5M醋酸钠，pH4.5)的96孔酶标板中，在30℃孵育60min后，加入136μL，1M Na2CO3溶液终止反应。在410nm处测吸光值，最后用下式计算出相对的α-半乳糖苷酶的活性[milliunits/(ml×cell)]。
α-半乳糖苷酶的活性＝OD410×Vf×1000/[(ξ×b)×t×Vi×OD600]
t＝加入assay bufferfu孵育的时间(min)
Vf＝最后测定的体积(200)
Vi＝离心后取的上清的体积(16)
OD600＝过夜培养后菌的600nm处的吸光值
ξ×b＝对硝基酚-α-D-吡喃半乳糖在410nm每摩尔的吸光值×光程＝10.5(ml mol-1；Yeast Protocols Handbook PT3024-1，Clontech).
以下是通过酵母双杂交实验方法来测定各化合物对ER-LBD两种亚型和SRC-I相互作用的不同影响。
表2酵母双杂交实验结果
| 化合物 | ERαEC50(μM) | ERβEC50(μM) |
| III-1III-2 | ---32.4±5.55 | 9.7±0.664.02±0.09 |
| III-4III-5IV-1 | 15.2±2.0224.33±3.9--- | 0.3±0.010.58±0.0237.5±1.52 |
| 化合物III-6 | ERαIC50(μM)2.65±0.49 | ERβEC50(μM)4.75±0.27 |
| III-7 | 5.57±0.30 | 6.89±0.74 |
结果表明：该类选择性雌激素受体调节剂对ERβ有一定的选择性，其中III-6和III-7对ERα表现为拮抗作用，而对ERβ表现为激动作用，III-1和IV-1中“---”表示对ERα作用很弱。以上实验结果至少重复三次。进一步说明该类选择性雌激素受体调节剂作为ERβ激动剂是潜在的用于治疗由于子宫内膜癌及乳腺癌的刺激导致的情绪、认知及记忆方面的副作用引起的疾病的药物。[Schopfer，U.；Schoeffter，P.；Bischoff，S.；etal.J.Med.Chem.2002，45，1399.]
Claims (4)
1.一类具有如下结构通式(I)、(II)或(III)或具有结构式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)或(IV-4)的选择性雌激素受体亚型调节剂：
其中：(I)和(II)中的R1为H、卤素或硝基；
(III)中的R1为H时，R2为H、C1～C12烷基、环烷基、酰基或磺酰基；或R1为卤素或胺基时，R2为H。
2.如权利要求1所述的选择性雌激素受体亚型调节剂，其特征在于，所述的选择性雌激素受体亚型调节剂为具有如下结构的化合物：
3.一种权利要求1或2所述的选择性雌激素受体亚型调节剂的合成方法，其中结构通式为(I)、(II)或(III)或结构式为(IV-1)的化合物的合成路线如下：
反应条件：(a)碱；(b)还原；(c)催化氢化；(d)N-烷基化；
(e)N-酰基化；(f)芳构化；(g)脱保护基R
该合成方法包括：在碱性条件下，取代的邻硝基苯甲醛或邻氨基苯甲醛与芳基乙腈衍生物缩合成丙烯腈类化合物A，A经过脱保护基R后为生成(I)；该丙烯腈类化合物A经双键还原成丙腈类化合物B，B经过脱保护基R后生成(II)；B在催化氢化条件下关环生成3-取代的1，2，3，4-四氢喹啉衍生物C，C经过脱保护基R后生成(III)；对四氢喹啉衍生物C的氮进行烷基化生成D，D经过脱保护基R后生成(III)；对四氢喹啉衍生物C的氮进行酰基化生成E，E经过脱保护基R后生成(III)；对四氢喹啉衍生物C的氮进行芳构化生成F，F经过脱保护基R后生成(IV-1)；
其中，(d)步骤中的条件为NaBH4，羧酸/四氢呋喃，0℃-回流或卤代烃，氢化钠/DMF，室温；
其中，(e)步骤中的条件为酰氯、三乙胺/CH2Cl2、室温或酸酐、三乙胺/CH2Cl2、室温；
其中，(g)步骤脱去保护基R的条件为BBr3/CH2Cl2、EtSNa/DMF、48％HBr或AlCl3/EtSH；
(IV-2)、(IV-3)或(IV-4)的合成路线为：
反应条件：(h)三乙胺，醋酸酐；(i)催化氢化；(j)劳维森试剂；
(k)甲酰肼；(l)脱保护基R
该合成方法包括：由取代的邻硝基苯甲醛与取代的苯乙酸在碱性条件下缩合，生成丙烯酸类化合物中间体G；丙烯酸类化合物中间体G在催化氢化条件下关环生成环酰胺类化合物H，H经过脱保护基R后生成(IV-2)；环酰胺类化合物H经劳维森试剂作用形成硫酰胺衍生物I，I经过脱保护基R生成(IV-3)；硫酰胺衍生物I经甲酰肼在环己醇中回流合成了三氮唑类似物J，J经过脱保护基R生成(IV-4)；
其中(l)步骤脱去保护基的条件为BBr3/CH2Cl2，、EtSNa/DMF、48％HBr或AlCl3/EtSH。
4.一种如权利要求1或2所述的选择性雌激素受体调节剂在制备治疗和/或预防中枢神经系统紊乱及与年龄相关的神经退化疾病的药物中的应用。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237474A (zh) * | 2015-09-30 | 2016-01-13 | 沈阳药科大学 | 6-羟基-7-芳甲酰基喹啉酮类化合物的制备及其应用 |
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2006
- 2006-09-22 CN CNA2006101164235A patent/CN101147737A/zh active Pending
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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