CN101220001A - 一种利奈唑酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利奈唑酮的合成方法，该方法是将3－氟－4－吗啉基苯胺和N－2(R)－环氧乙酰胺溶于有机溶剂，在20－100℃下反应10－30小时，得到N－{2(R)－2－[(3－氟－4吗啉－4－基苯基)氨基]－2－羟基乙基}乙酰胺，再将得到的化合物和羰基化试剂溶于卤烃类有机溶剂，在碱催化剂催化下，于0－50℃反应0.5－5小时，得到利奈唑酮。本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种利奈唑酮的合成方法。
背景技术
利奈唑酮的化学名称为：(S)-N-((3-(3-氟4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺
利奈唑酮的结构式I如下：
利奈唑酮(Linezolid)是由Pharmacia & Upjohn Company研制出的含氟噁唑烷酮类抗菌药。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，其疗效已经得到临床研究证实。另外，利奈唑酮的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，且对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)等引起的感染也有效，而且毒性很小，使用安全简便。
目前文献中报道的利奈唑酮的合成有以下几种方法：
专利WO95/07271公开的利奈唑酮的合成方法是采用N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在叔丁基锂、-78℃和R-缩水甘油丁酸酯缩合，得到5-羟基甲基噁唑烷酮，再重氮化，然后氢化，乙酰化反应得到利奈唑酮。
美国专利US5837870公开的利奈唑酮的合成方法是采用N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在叔丁基锂和S(+)3-氯-1，2-丙二醇缩合，得到5-羟基甲基噁唑烷酮，再磺酰化，然后氨化，乙酰化反应得到利奈唑酮。
Braj B.Lohray等人(TETRAHYDR ON LETTER，1990，40，4855-4866)报道的利奈唑酮合成方法是用甘露醇做起始原料，和3-氟-4-吗啉基苯胺经过三步反应得到5-羟基甲基噁唑烷酮，再重氮化，然后和巯基乙酸反应得到利奈唑酮。
上述方法均存在使用比较危险的原料叔丁基锂和叠氮化钠，不利于安全生产，且反应路线比较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种步骤简单、反应条件温和的利奈唑酮的合成方法。
本发明所提供的一种利奈唑酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺的制备
将摩尔比为1∶0.8-2的3-氟-4-吗啉基苯胺(化合物III)和N-2(R)-环氧乙酰胺(化合物IV)溶于有机溶剂，在20-100℃下反应10-30小时，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺(化合物II)；
(2)利奈唑酮的制备
将摩尔比为1∶0.3-2的N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺(化合物II)和羰基化试剂溶于卤烃类有机溶剂，在碱催化剂催化下，于0-50℃反应0.5-5小时，得到利奈唑酮。
上述步骤(1)中的反应温度优选60-80℃。
上述步骤(1)中的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂和胺类溶剂中的任意一种或多种混合溶剂。醚类溶剂为异丙醚、甲级叔丁基醚或四氢呋喃，优选四氢呋喃；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，优选异丙醇；胺类溶剂为N，N-二甲酰胺、N，N-二乙酰胺或乙腈，优选N，N-二甲酰胺。
上述步骤(2)中的羰基化试剂为光气、三光气、羰基二咪唑、羰基二乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯，优选三光气、羰基二咪唑或氯甲酸甲酯。
上述步骤(2)中的化合物II和羰基化试剂的摩尔比优选1∶0.3-1.5。
上述步骤(2)中的碱催化剂为有机碱或无机碱，优选有机碱。有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡咯烷，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钠。碱催化剂与化合物II的摩尔比为1.5-2.5∶1。
上述步骤(2)中的卤烃类有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的任意一种或多种混合溶剂，优选二氯甲烷。
上述步骤(2)中的反应温度优选20-30℃，反应时间优选2-2.5小时。
本发明合成方法的反应路线如下：
本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。
具体实施方式
实施例1
将34.6mmol(6.8g)3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmol(3.85g)N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于50ml异丙醇中，在80℃下反应20小时，减压蒸出溶剂后，残留物用少量二氯甲烷溶解，通过硅胶柱层析分离，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺5.98g，产率58.2％。
将20.1mmol(5.98g)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入4ml吡啶后，以冰水混合物冷却至0℃，将7.4mmol(2.2g)三光气固体溶解于20ml二氯甲烷中，缓慢滴加至上述溶液中，加毕，25℃下搅拌反应2小时，加入三乙胺调节pH值至弱碱性，二氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，残留物经过硅胶柱层析，得到固体利奈唑酮5.1g，产率75.1％。
实施例2
将25.5mmol(5g)3-氟-4-吗啉基苯胺和28.2mmol(2.85g)N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于35ml异丙醇中，在70℃下反应18小时，减压蒸出溶剂后，用少量二氯甲烷溶解，通过硅胶柱层析分离，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺4.5g，产率59.5％
将15.2mmol(4.5g)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺溶解用25ml二氯甲烷中，加入3ml吡啶后，以冰水混合物冷却至0℃，将5.1mmol(1.5g)三光气固体溶解于15ml二氯甲烷中，缓慢滴加至上述溶液中，加毕，20℃下搅拌反应2小时，加入三乙胺调节pH值至弱碱性，二氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂后，残留物经过硅胶柱层析，得到固体利奈唑酮4.05g，产率79.3％
实施例3
将34.6mmol(6.8g)3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmol(3.85g)N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于50ml四氢呋喃中，反应温度60℃，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺5.6g，产率54.5％。其他步骤同实施例1。
实施例4
将34.6mmol(6.8g)3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmol(3.85g)N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于50ml N，N-二甲酰胺中，反应温度90℃，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺5.8g，产率56.5％。其他步骤同实施例1。
实施例5
将34.6mmol(6.8g)3-氟-4-吗啉基苯胺和38.1mmol(3.85g)N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于50ml异丙醇中，反应温度30℃，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺4.8g，产率46.7％。其他步骤同实施例1。
实施例6
将34.6mmol(6.8g)3-氟-4-吗啉基苯胺和27.68mmol(27.95g)N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于50ml异丙醇中，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺5.1g，产率49.6％。其他步骤同实施例1。
实施例7
将34.6mmol(6.8g)3-氟-4-吗啉基苯胺和51.9mmol(52.4g)N-2(R)-环氧乙酰胺溶解于50ml异丙醇中，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺6.2g，产率60.7％。其他步骤同实施例1。
实施例8
将20mmol(5.9g)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入3.8ml吡啶后，以冰水混合物冷却至0℃，将22.1mmol(3.6g)羰基二咪唑固体溶解于20ml二氯甲烷中，其他步骤同实施例1，得到固体利奈唑酮5.2g，产率76.5％。
实施例9
将20.1mmol(5.98g)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入4ml吡啶后，以冰水混合物冷却至0℃，将30.1mmol(2.85g)氯甲酸甲酯固体溶解于20ml二氯甲烷中，25℃下搅拌反应2.5小时，其他步骤同实施例1，得到固体利奈唑酮5.0g，产率73.6％。
实施例10
将20.1mmol(5.98g)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入4.5ml三乙胺后，以冰水混合物冷却至0℃，将7.4mmol(2.2g)三光气固体溶解于20ml二氯甲烷中，50℃下搅拌反应2.5小时，其他步骤同实施例1，得到固体利奈唑酮4.3g，产率63.3％。
实施例11
将20.1mmol(5.98g)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入40.2mmol(4.9g)DMAP后，以冰水混合物冷却至0℃，将7.4mmol(2.2g)三光气固体溶解于20ml二氯甲烷中，50℃下搅拌反应2.5小时，其他步骤同实施例1，得到固体利奈唑酮5.3g，产率78.02％。
实施例12
将20.1mmol(5.98g)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺溶解于30ml二氯甲烷中，加入50.25mmol(4.22g)碳酸氢钠后，以冰水混合物冷却至10℃，将7.4mmol(2.2g)三光气固体溶解于20ml二氯甲烷中，50℃下搅拌反应2小时，其他步骤同实施例1，得到固体利奈唑酮2.3g，产率33.8％。
Claims (10)
1.一种利奈唑酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺的制备
将摩尔比为1∶0.8-2的3-氟-4-吗啉基苯胺和N-2(R)-环氧乙酰胺溶于有机溶剂，在20-100℃下反应10-30小时，得到N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺；
(2)利奈唑酮的制备
将摩尔比为1∶0.3-2的N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺和羰基化试剂溶于卤烃类有机溶剂，在碱催化剂催化下，于0-50℃反应0.5-5小时，得到利奈唑酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为60-80℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂和胺类溶剂中的任意一种或多种混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的醚类溶剂为异丙醚、甲级叔丁基醚或四氢呋喃，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，胺类溶剂为N，N-二甲酰胺、N，N-二乙酰胺或乙腈。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的羰基化试剂为光气、三光气、羰基二咪唑、羰基二乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯，
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱催化剂为有机碱或无机碱。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷，无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中的碱催化剂与N-{2(R)-2-[(3-氟-4吗啉-4-基苯基)氨基]-2-羟基乙基}乙酰胺的摩尔比为1.5-2.5∶1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的卤烃类有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的任意一种或多种混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为20-30℃，反应时间为2-2.5小时。
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