CN102351807A

CN102351807A - 二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102351807A
Application number: CN2011102585016A
Authority: CN
Inventors: 邓勇; 桑志培; 张慧; 宋窈瑶; 强晓明
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2011-09-03
Filing date: 2011-09-03
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2031-09-03
Also published as: CN102351807B

Abstract

本发明公开了二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺药物中的应用，式中：R表示H、卤素、C₁~C₁₂烷基、C₁~C₁₂烷氧基、硝基；R可在苯环上任意可能位置；α-甲基苄基结构单元的手性中心为 R 构型或 S 构型。

Description

二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐，其制备方法和在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺（Linezolid）药物中的应用，

式中：R表示H、卤素、C₁~C₁₂烷基、C₁~C₁₂烷氧基、硝基；R可在苯环上任意可能位置；α-甲基苄基结构单元的手性中心为 R 构型或 S 构型。

背景技术

利奈唑胺（linezolid），化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌（VREF）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症等。

目前，已有文献对利奈唑胺的合成方法进行了综述【（1）陈炜, 胡建良, 张兴贤. 利奈唑胺合成路线图解. 中国医药工业杂志, 2010, 41(1): 62-63；（2）何飚, 张乐. 噁唑烷酮类抗菌药物的合成[J]. 国外医药——抗生素分册, 2009, 30(2): 82-88】，其中较好的工艺有以下几种：（1）(S)-环氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反应，生成的亚胺经盐酸水解，得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺缩合得利奈唑胺，总收率约50%，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂【Perrault WR, Pearlman BA, Godrej DB, et al. The synthesis of N-aryl-5(S)-aminomethyl-2-oxazolidinone antibacterials and derivatives in one step from aryl carbamates. Org Process Res Dev, 2003, 7(4): 533-546】；（2）(S)-丁酸缩水甘油酯和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在-78 ℃与正丁基锂作用，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-羟甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，经甲磺酰化和叠氮化反应后，再经还原及乙酰化得利奈唑胺【Brickner SJ, Hutchinson DK, Barbachyn MR, et al. Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections. J Med Chem, 1996, 39(3): 673-679】，该法步骤较多、反应条件苛刻，且需使用易爆的叠氮化钠；（3）用3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与(S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建(S)-噁唑烷酮母核，经进一步转化得利奈唑胺【黄强, 李华, 牛柏林等. (R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺: CN 1772750】，该法步骤较多、原料价昂，总收率较低；（4）(3-氟-4-吗啉基)溴苯与5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-噁唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得利奈唑胺【Ramallal RM, Liz R, Gotor V. Regioselective and stereospecific synthesis of enantiopure 1,3-oxazolidin-2-ones by intramolecular ring opening of 2-(Boc-amino methyl)aziridines. preparation of the antibiotic linezolid. Org Lett, 2008, 10(10): 1935-1938】，该法原料不易得、反应条件苛刻；最近有文献报道了利用（R,R）或（S,S）构型的1,3-双-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇类化合物为中间体，在酰化试剂作用下，经不对称失对称环合，得光学活性3-(1-苯乙基)-5-[(1-苯乙基)胺甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物，再经选择性脱苄反应制得5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-噁唑烷-2-酮，再按照上述方法经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得利奈唑胺【王思清、邓勇、陈再新等. 1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途: CN 201110159445.0】，该法虽解决了原料不易得问题，但Ullmann偶联反应条件仍然较苛刻。（5）以(S)-环氧氯丙烷和二苄胺为原料，经N-烃化得(S)-N,N-二苄基-3-氯-2-羟基丙胺、然后与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在碱性条件下缩合，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(N,N-二苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮，再经催化氢解脱苄和乙酰化得利奈唑胺【张慧等. 利奈唑胺的合成. 中国医药工业杂志, 2011, 42(4): 245-247；王萍, 潘强彪, 李杨州等. 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体: CN 101774978】，我们在重复这两篇文献报道的方法时发现，在制备(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[(N,N-二苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮过程中，分子中的手性中心存在部分消旋，最终导致合成的利奈唑胺中R异构体的含量大于0.5%，不能达到质量标准所要求的R异构体含量不超过0.3%的要求。

综上所述，目前文献公开的利奈唑胺合成技术存在使用原料价格较高、且不易得，反应条件苛刻；反应步骤多、总收率偏低；产品质量不合格；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐等不足，使利奈唑胺的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的利奈唑胺合成新方法。

发明内容

本发明的目的在于公开一类二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐；

本发明的另一目的在于公开二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐的制备方法；

本发明的又一目的在于公开二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺（Linezolid）药物中的应用。

本发明所提供的二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）的化学结构通式为：

本发明所提出的二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：

式中：R表示H、卤素、C₁~C₁₂烷基、C₁~C₁₂烷氧基、硝基；R可在苯环上任意可能位置；α-甲基苄基结构单元的手性中心为 R 构型或 S 构型；R₁表示C_1~4烷基、苄基。

以(S)-或(R)-构型的N-苄基-α-苯乙胺类化合物（2）为起始原料，与(S)-环氧氯丙烷经N-烃化反应得(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3），然后与N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（4）在碱性条件下缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）粗品，由于该粗品中含有少量非对映异构体杂质，利用常规重结晶或柱层析分离纯化，得光学纯(S,S)-或(S,R)-构型的化合物（I）；也可将（I）粗品与合适的酸成盐，经常规重结晶操作纯化，得光学纯(S,S)-或(S,R)-构型化合物（I）的盐。

也可用(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3）与3-氟-4-吗啉基苯胺（5）在碱性条件下缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6），然后在酰化试剂作用下，经环合得相应的（I）粗品，再按照上述方法纯化，得光学纯(S,S)-或(S,R)-构型的化合物（I）或其盐。

上述反应式给出了二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：

A) 以(S)-或(R)-构型的N-苄基-α-苯乙胺类化合物（2）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下，与(S)-环氧氯丙烷缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3）；其中，在有溶剂条件下，反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，优选溶剂为：甲醇、异丙醇、异丁醇、2-丁醇、丁酮、甲苯、二氯甲烷、或乙二醇二甲醚；a-苯乙胺类化合物（2）：(S)-环氧氯丙烷的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0，优选为1.0：1.0~2.0；反应温度为-20℃~120℃，优选为10℃~60℃；反应时间为1小时~7天，优选为12~60小时。

由步骤A) 得到的(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3）与N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（4）在碱性条件下缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）粗品；其中，缩合反应溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基已酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：异丙醇、异丁醇、2-丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、或四氢呋喃；缩合反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、或上述各种碱的组合，优选碱为：氢氧化锂、碳酸钾、正丁基锂、叔丁醇锂；N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（4）：化合物（3）：碱的摩尔投料比为1.0：0.8~8.0：0.8~8.0，优选为1.0：1.0~3.0：1.0~3.0，缩合反应温度为-80℃~200℃，优选为-78℃~160℃；缩合反应时间为1~48小时，优选为3~24小时。

所得（I）粗品利用常规重结晶或柱层析分离纯化，得光学纯(S,S)-或(S,R)-构型的化合物（I），也可将（I）粗品与合适的酸成盐，经常规重结晶操作纯化，得光学纯(S,S)-或(S,R)-构型化合物（I）的盐；其中，所用酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，优选酸为：盐酸、苯甲酸、草酸、甲基磺酸；成盐反应中（I）粗品与酸用量的摩尔投料比为1.0：0.5~10.0，优选配比为1.0：0.5~5.0。

也可由步骤A) 得到的(S,S)-或(S,R)-构型1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3）与3-氟-4-吗啉基苯胺（5）在碱性条件下缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6），其中，缩合反应溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基已酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、或四氢呋喃；缩合反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸氢钠、氢氧化锂、碳酸钾、正丁基锂、叔丁醇锂、N-甲基吗啉；3-氟-4-吗啉基苯胺（5）：化合物（3）：碱的摩尔投料比为1.0：0.8~8.0：0.8~8.0，优选为1.0：1.0~3.0：1.0~3.0，缩合反应温度为-80℃~200℃，优选为-78℃~160℃；缩合反应时间为1~48小时，优选为3~24小时。

由步骤C) 得到的(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6）在合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应，得(S,S)-或(S,R)-构型的3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）粗品；其中，酰化环合试剂为：碳酰二咪唑（CDI）、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C_1-8脂肪醇酯类化合物（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯等）、碳酸的C_1-8脂肪醇酯类化合物（如：碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等）、或二琥珀酰亚胺碳酸酯（DSC）；酰化反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_5-10脂肪烷烃或环烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：异丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、或甲苯；环合试剂与化合物（6）的摩尔投料比为0.3~5.0：1.0，优选摩尔投料比为0.4~2.0：1.0；反应温度为-78℃~150℃，优选为-20℃~80℃；反应时间为5分钟~48小时，优选为15分钟~20小时。

本发明的起始原料——(S)-或(R)-构型的N-苄基-α-苯乙胺类化合物（2）可用本领域常见的技术制得，即：(S)-或(R)-构型的α-苯乙胺类化合物与苯甲醛缩合形成Schiff碱，然后用NaBH₄或催化氢化将C=N键还原，也可用(S)-或(R)-构型的α-苯乙胺类化合物为原料与溴化苄反应得到。

利用上述方法制得的(S,S)-或(S,R)-构型的3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）可用于制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺（Linezolid），其合成路线如下：

上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同。

由上述步骤制备的二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐，经催化氢解脱苄得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）游离碱或其盐，化合物（7）可按照文献方法经乙酰化得噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺（Linezolid）；其中，氢解脱苄反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)₂-C，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)₂-C；化合物（I）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~96小时，优选为1~50小时。

本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和；操作简便；收率高，成本低，产品光学纯度高；适合较大规模制备利奈唑胺等特点。

具体实施方式

通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Carlo-Erba 1106型元素分析仪；Varian INOVA-400核磁共振仪（溶剂为CDCl₃或DMSO-d ₆，内标TMS）；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪；Perkin-Elmer model 341自动旋光仪。薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色；HPLC手性柱：Chiralcel OD-H (250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸。

实施例1

(2S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3a）的制备

在反应瓶中依次加入(S)-环氧氯丙烷0.075mol、(S)-N-苄基-α-苯乙胺0.06mol和异丙醇120ml，50℃搅拌反应40h，反应结束后，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚(6∶1)），得无色油状物3a，收率82.3%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:304.1472 ([C₁₈H₂₂ClNO+H]⁺计算值：304.1468)。

实施例2

(2S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3b）的制备

操作过程同实施例1，只是将异丙醇用甲苯替代，将(S)-N-苄基-α-苯乙胺用(R)-N-苄基-α-苯乙胺替代，60℃搅拌反应20h，得无色油状物3b，收率85.0%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:304.1464 ([C₁₈H₂₂ClNO+H]⁺计算值：304.1468)。

实施例3

操作过程同实施例1，只是将异丙醇用二氯甲烷替代，将(S)-N-苄基-α-苯乙胺用(R)-N-苄基-α-苯乙胺替代，室温搅拌反应50h，得无色油状物3b，收率91.0%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:304.1461 ([C₁₈H₂₂ClNO+H]⁺计算值：304.1468)。

实施例4～9

(S,S)-或(S,R)-构型1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3c~3h）的制备

采用与实施例1类似方法，只是将(S)-N-苄基-α-苯乙胺用相应底物替换，即得到(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3c~3h），其化学结构如下：

实施例10

(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ia）的制备

在反应瓶中加入(2S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3a）0.015mol、N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（4）0.01mol和N,N-二甲基甲酰胺50 ml，室温搅拌至固体全溶后，加入碳酸钾0.02mol，升温至140℃保温搅拌反应16 h。反应毕冷却至室温，倾入120 ml水中，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%氢氧化钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物经柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚(3∶1)）纯化，得白色(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ia）纯品，收率76.0%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:490.2505 ([C₂₉H₃₂FN₃O₃+H]⁺计算值：490.2506)。

实施例11

(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ib）的制备

在反应瓶中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（4）0.01mol和四氢呋喃60 ml，室温搅拌均匀后，置冰浴中冷却至-20℃，加入叔丁醇锂0.022mol，-20～0℃保温搅拌反应2h，加入(2S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3b）0.015mol，0～20℃保温搅拌反应18h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入100 ml去离子水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%氢氧化钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物经柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚(3∶1)）纯化，得白色(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ib）纯品，收率86.0%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:490.2509 ([C₂₉H₃₂FN₃O₃+H]⁺计算值：490.2506)。

实施例12

操作过程同实施例11，只是将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺用N-乙氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺替代，反应溶剂四氢呋喃用二氯甲烷替代，叔丁醇锂用正丁基锂替代，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ib），收率83.0%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:490.2501 ([C₂₉H₃₂FN₃O₃+H]⁺计算值：490.2506)。

实施例13～18

(S,S)-或(S,R)-构型3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（Ic~Ih）的制备

采用与实施例11或12类似方法，只是将(2S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3b）用相应底物替换，即得到(S,S)-或(S,R)-构型3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（Ic~Ih），其化学结构如下：

实施例19

N,N-二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）无机酸盐或有机酸盐的制备

将实施例10～18制备得到的(S,S)-或(S,R)-构型3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（Ia~Ih）粗品溶于适量乙醇中，分别加入3倍摩尔数的盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、或磷酸中和溶液pH至强酸性，然后减压蒸除溶剂，残余物用丙酮重结晶即得到Ia~Ih的无机酸盐。其结构经元素分析确证（化合物中各元素相对含量的实际测定值与按分子式所得的计算值误差均小于0.3%）。

将实施例10～18制备得到的(S,S)-或(S,R)-构型3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（Ia~Ih）粗品溶于适量乙醇中，加入等摩尔的有机酸，室温搅拌反应30min，然后减压蒸除溶剂，残余物用丙酮重结晶即得到Ia~Ih的有机酸盐。其结构经元素分析确证（化合物中各元素相对含量的实际测定值与按分子式所得的计算值误差均小于0.3%）。

实施例20

(S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6a）的制备

在反应瓶中加入(2S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3a）0.015mol、3-氟-4-吗啉基苯胺（5）0.01mol和乙醇80 ml，室温搅拌至固体全溶后，加入碳酸钾0.02mol，升温回流搅拌反应12 h，反应毕，减压蒸除溶剂，残余物倾入120 ml水中，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%氢氧化钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物经柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇(10∶1)）纯化，得浅黄色油状(S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6a），收率72.0%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:464.2712 ([C₂₈H₃₄FN₃O₂+H]⁺计算值：464.2713)。

实施例21

(S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6b）的制备

在反应瓶中加入(2S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3b）0.015mol、3-氟-4-吗啉基苯胺（5）0.012mol和四氢呋喃80 ml，室温搅拌均匀后，置冰浴中冷却至-20℃，加入叔丁醇锂0.02mol，-20～0℃保温搅拌反应2h，0～20℃保温搅拌反应10h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入100 ml去离子水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%氢氧化钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物经柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇(10∶1)）纯化，得得浅黄色油状(S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6b），收率85.0%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:464.2710 ([C₂₈H₃₄FN₃O₂+H]⁺计算值：464.2713)。

实施例22～27

(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6c~6h）的制备

采用与实施例21类似方法，只是将(2S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-苯乙胺]]-3-氯-2-羟基丙胺（3b）用相应底物替换，即得到(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6c~6h），其化学结构如下：

实施例28

将(S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6a）20.49mmol、碳酸氢钠5.9g（70mmol）和二氯甲烷100ml加入反应瓶中，置冰浴中冷却至-20℃，加入双(三氯甲基)碳酸酯3.06g（10.30mmol），-20℃保温反应30min后自然升温至室温，再搅拌反应3h；反应结束后，过滤，滤液用5%HCl水溶液洗涤，分出有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇40ml重结晶，得白色针状结晶，即为(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ia）盐酸盐，所得盐酸盐溶于适量二氯甲烷中，用10%NaOH水溶液洗涤溶液pH至碱性，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ia），收率81.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:490.2509 ([C₂₉H₃₂FN₃O₃+H]⁺计算值：490.2506)。

实施例29

操作过程同实施例28，只是将(S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6a）用(S)-1-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6b）替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑（CDI）替代，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ib），收率85%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:490.2501 ([C₂₉H₃₂FN₃O₃+H]⁺计算值：490.2506)。

实施例30～35

采用与实施例28类似的方法，只是将将(S)-1-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇（6a）用相应的反应底物替换，双(三氯甲基)碳酸酯用相应酰化环合试剂替换，即得到(S,S)-或(S,R)-构型3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（Ic~Ih），其化学结构如下：

注：CDI表示碳酰二咪唑。

实施例36

3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）盐酸盐的制备

在反应瓶中加入(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ia）盐酸盐5.0g、甲醇100ml和10%Pd(OH)₂/碳3.0g，排气后通入氢气，室温搅拌反应48h，抽滤，减压除去溶剂，得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）盐酸盐，收率95%，mp.>220℃，[α]

= -53.2 ^o (c 0.1, H₂O)；¹H NMR (D₂O, 400 MHz) d: 7.48(d, J=14.0 Hz, 1H, ArH), 7.28(brs, 2H, ArH), 5.16-5.10(m, 1H, CH), 4.40-4.36(m, 1H, CH₂), 3.97-3.93(m, 5H, (CH₂)₂O and CH₂), 3.54-3.49(m, 2H, CH₂), 3.17(brs, 4H, (CH₂)₂N), NH₂(hidden)；TOF-MS (+Q) m/z:296.15 (计算值：296.14)。

实施例37

3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）的制备

操作过程同实施例36，只是将(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ia）盐酸盐用(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(R)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ib）替代，10%Pd(OH)₂/碳用10%Pd/碳替代，得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7），收率93%，TOF-MS (+Q) m/z:296.11 (计算值：296.14)。

实施例38

3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）及其盐的制备

操作过程同实施例36，只是将(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-[(S)-α-甲基苄基]氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮（Ia）盐酸盐分别用相应的(S,S)-或(S,R)-构型3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（Ib~Ih）或其盐替代，即得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）或其盐。

实施例39

S)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗琳基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺（利奈唑胺）的制备

在反应瓶中加入3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5(S)-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）6.53mmol、二氯甲烷100ml、三乙胺2.95ml（21.2mmol），冰浴搅拌下加入醋酐0.8ml（8.45mmol），室温反应2h，反应液依次用5%NaOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得白色针状晶体，收率88%，mp:178～179℃；[α]

= -9.1^o (c 1.0, CHCl₃)，化学纯度99.92%，光学纯度99.8%ee；¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) d: 7.43(dd, J ₁=2.8 Hz, J ₂=14.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.06(dd, J ₁=1.6 Hz, J ₂=8.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.94(t, J=9.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.17(t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 4.80～4.74(m, 1H, CHO), 4.02(t, J=8.8 Hz, 1H, CH₂CHO), 3.86(t, J=4.8 Hz, 4H, 2×OCH₂), 3.75(dd, J ₁=6.8 Hz, J ₂=8.8 Hz, 1H, CH₂CHO), 3.71～3.58(m, 2H, CH₂NH), 3.06(t, J=4.8 Hz, 4H, 2×NCH₂), 2.02(s, 3H, CH₃CO)；¹³C NMR(CDCl₃, 100 MHz) : 171.4, 155.7(d, J=245 Hz), 154.5, 136.4(d, J=8.8 Hz), 132.8(d, J=10.4 Hz), 118.6(d, J=3.9 Hz), 113.8(d, J=3.0 Hz), 107.4(d, J=26.1 Hz), 72.0, 66.8, 50.8, 47.5, 41.7, 22.8；HR-TOF-MS (+Q) m/z:338.1518([C₁₆H₂₀FN₃O₄+H]⁺计算值：338.1516)。

Claims

1.一类二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐，其特征在于，它是具有化学结构通式（I）所示的化合物：

2.如权利要求1所述二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A) 以(S)-或(R)-构型的N-苄基-α-苯乙胺类化合物（2）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下，与(S)-环氧氯丙烷缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3），

Figure 2011102585016100001DEST_PATH_IMAGE002

式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；R₁表示C_1~4烷基、苄基；

B) 由步骤A) 得到的(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3）与N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（4）在碱性条件下缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）粗品；所得（I）粗品利用常规重结晶或柱层析分离纯化，得光学纯(S,S)-或(S,R)-构型的化合物（I）；也可将（I）粗品与合适的酸成盐，经常规重结晶操作纯化，得光学纯(S,S)-或(S,R)-构型化合物（I）的盐；

C) 也可由步骤A) 得到的(S,S)-或(S,R)-构型1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3）与3-氟-4-吗啉基苯胺（5）在碱性条件下缩合，得(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6）；

Figure 2011102585016100001DEST_PATH_IMAGE003

D) 由步骤C) 得到的(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6）在合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应，得(S,S)-或(S,R)-构型的3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)氨甲基]-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）粗品。

3.如权利要求2所述的二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐的制备方法，其特征在于，所述步骤A) 中：反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈；α-苯乙胺类化合物（2）：(S)-环氧氯丙烷的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；反应温度为-20℃~120℃；反应时间为1小时~7天；

所述步骤B) 中：缩合反应溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基已酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；缩合反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、或上述各种碱的组合；N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（4）：化合物（3）：碱的摩尔投料比为1.0：0.8~8.0：0.8~8.0，缩合反应温度为-80℃~200℃；缩合反应时间为1~48小时。

4.如权利要求2所述的二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐的制备方法，其特征在于，所述步骤B) 中：粗品（I）与酸成盐时所用酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；成盐反应中粗品（I）与酸用量的摩尔投料比为1.0：0.5~10.0。

5.如权利要求2所述的二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐的制备方法，其特征在于，所述步骤C) 中：缩合反应溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基已酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；缩合反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合；3-氟-4-吗啉基苯胺（5）：化合物（3）：碱的摩尔投料比为1.0：0.8~8.0：0.8~8.0，缩合反应温度为-80℃~200℃；缩合反应时间为1~48小时；

所述步骤D) 中：酰化环合试剂为：碳酰二咪唑、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C_1-8脂肪醇酯类化合物、碳酸的C_1-8脂肪醇酯类化合物、或二琥珀酰亚胺碳酸酯；酰化反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_5-10脂肪烷烃或环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；环合试剂与化合物（6）的摩尔投料比为0.3~5.0：1.0；反应温度为-78℃~150℃；反应时间为5分钟~48小时。

6.如权利要求1所述的二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐用于制备利奈唑胺的方法，其特征在于包括如下步骤：二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物（I）及其盐，经催化氢解脱苄得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）游离碱或其盐，3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮（7）游离碱或其盐再按照文献方法经乙酰化得噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺。

7.如权利要求6所述利奈唑胺的制备方法，其特征在于，氢解脱苄反应所用溶剂为：C_1-6脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_1-6脂肪酸、C_1-6脂肪酸与C_1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃或取代芳香烃、己烷、庚烷、或辛烷；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)₂-C；化合物（I）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~96小时。

8.一类(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物（3），其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物，

Figure 2011102585016100001DEST_PATH_IMAGE004

式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同。

9.一类(S,S)-或(S,R)-构型的1-[N-苄基-N-(α-甲基苄基)]-3-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物（6），其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物，

Figure 2011102585016100001DEST_PATH_IMAGE005

式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同。

10.如权利要求1、8和9所述任意化合物在制备利奈唑胺药物中的应用。