CN102702124B - 一种手性噁唑啉的制备及合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种手性噁唑啉的制备，其化学式如下：

Description

一种手性噁唑啉的制备及合成方法
一、技术领域
本发明涉及一种化合物的制备及合成方法，特别涉及一种手性化合物的制备及方法及合成方法，确切地说是一种手性噁唑啉的制备及合成方法。
二、背景技术
手性噁唑啉及羟酰胺是重要的医药中间体，可用来合成抗癌药物等,是国内外研究的热点之一，其合成方法有多种【1-5】。
参考文献：
1. Interaction of substrate and catalyst during the formation of oxazolidinones from 2-aminoalcohols and diethyl carbonate using recyclable 1,3-dichlorodistannoxanes , Pulla, Sharon et al, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 338(1-2), 33-43; 2011.
2. Efficient asymmetric synthesis of the functionalized pyroglutamate core unit common to oxazolomycin and neooxazolomycin using Michael reaction of nucleophilic glycine Schiff base with α,β-disubstituted acrylate, Yamada, Takeshi et al, Tetrahedron: Asymmetry, 19(24), 2789-2795; 2008.
3. Parallel kinetic resolution of active esters using designer oxazolidin-2-ones derived from phenylglycine Chavda, Sameer et al, Tetrahedron: Asymmetry, 19(13), 1536-1548; 2008.
4. Stereoselective Synthesis of Quaternary Center Bearing Azetines and Their β-Amino Acid Derivatives MacNevin, Christopher J. et al, Journal of Organic Chemistry, 73(4), 1264-1269; 2008.
5. Efficient C-N Bond Formations Catalyzed by a Proton-Exchanged Montmorillonite as a Heterogeneous Bronsted Acid.Motokura, Ken; Nakagiri, Nobuaki; Mori, Kohsuke; Mizugaki, Tomoo; Ebitani, Kohki; Jitsukawa, Koichiro; Kaneda, Kiyotomi. Organic Letters, 8(20), 4617-4620; 2006 。
申请人以7, 7, 8, 8-四氰基奎二甲烷与L- 缬氨醇在105mol%氯化锌作催化剂下，得到了一种手性化合物 N-(1-羟甲基-2-异丁基)-2-[3-(4-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-苯基]乙酰胺
三、发明内容
本发明旨在提供手性化合物N-(1(S)-羟甲基-1'-异丙基)-2-[3（S）-(4-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-苯基]乙酰胺。所要解决的技术问题是一步合成得到目标产物。
一种手性化合物的制备是由7, 7, 8, 8-四氰基奎二甲烷与L- 缬氨醇制备的由以下化学式所示的化合物：
Figure 2012102335674100002DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）
化学名称：N-(1(S)-羟甲基-1'-异丙基)-2-[3（S）-(4-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-苯基]乙酰胺,简称化合物(I)。
本合成方法包括合成和分离本合成方法包括合成和分离，所述的合成用105mol% 氯化锌做催化剂，7 ,7, 8, 8-四氰基奎二甲烷4.90mmol，L-缬氨醇 90mmol，用50mL氯苯做溶剂，回流反应3天后，柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷（3/7）洗脱，将收集的第一组分点自然挥发，得单晶N-(1(S)-羟甲基-1'-异丙基)-2-[3（S）-(4-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-苯基]乙酰胺。
合成反应如下：
本合成方法一步得到目标产物，工艺简单，操作方便。
该化合物在苯甲醛的腈硅化反应中显示了一定的催化性能，其转化率达61%。
其反应机理可推测如下：
7, 7, 8, 8-四氰基奎二甲烷由于在空气及大量路易斯酸催化剂作用下不稳定，形成中间体邻氰基苯甲腈，然后与大大过量的L-缬氨醇在氯化锌作用下进行缩合反应，腈基一端闭环缩合形成噁唑啉，氰乙基一端形成羟酰胺，其反应过程如下:
四、附图说明
图1是-(1(S)-羟甲基-1'-异丙基)-2-[3（S）-(4-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-苯基]乙酰胺的X-衍射分析图。
五、具体实施方式
在100mL两口瓶中,加入无水ZnCl2 70mg (0.74mmol), 50mL氯苯, 7, 7, 8, 8-四氰基奎二甲烷1.0g (4.90mmol), L-缬氨醇 9.3g, 将混合物在高温下回流72h,停止反应,减压以除去溶剂, ,将剩余物用水溶解,并用CH2Cl2(20mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/ 二氯甲烷(3:7)柱层析,得无色油状液体, 产率40%; [a]5 D=-107.8º (c =0.0186, CH2Cl2)：1HNMR (500MHz, CDCl3, 27℃), δ (ppm) = 7.88 (d, J=8Hz, 2H), 7.28 (d, J=8Hz, 2H), 5.92(m, 1H), 4.37 (t, J=3Hz, 1H), 4.04～4.12(m, 2H), 3.64～3.65(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.49～3.51 (m, 1H), 3.12(s, br, 1H), 1.72～1.82(m, 2H), 0.99(d, J=7Hz, 3H), 0.89(d, J=6.5Hz, 3H), 0.83(d, J=7Hz, 3H), 0.75(d. J=6.5Hz, 3H), 13CNMR(125MHz, CDCl3, 27℃) 171.3, 163.2, 138.3, 129.3, 128.8, 72.4, 70.1, 63.2, 57.1, 43.6, 32.7, 28.8, 19.5, 18.9, 18.6, 18.0; IR (KBr):3297, 3056，2960, 2917, 2897, 2872, 1747，1642, 1546, 1515, 1473, 1417, 1388, 1359, 1319, 1275, 1203, 1180，1152, 1117, 1085, 1033, 984, 938, 924, 911, 862, 816, 772, 577, 536, 494, 422; HRMS(EI): m/z(%):calcd for C19H28N2O3 332.2100: found: 332.2096, 元素分析：C:66.68 %, H, 8.42 %, N, 8.46 %。
腈硅化反应应用
2- 苯基 -2- （三甲硅氧基）丙腈
0.2mmol 配合物I, II, 苯甲醛0.1mL, TMSCN 0.3 ml (3.3mmol), 2mL二氯甲烷 相继在20~30˚C下加入，3天后， 加入水淬灭经柱层后（石油醚/二氯甲烷：5/1），得无色油状液体, 产率分别为：61%, 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.56–7.59 (m, 0.9 Hz, 2H), 7.31–7.34 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 0.16 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 136.1, 128.8(x2), 126.2(x2), 119.1, 63.5, -0.39(x3)。

Claims (2)

1.一种手性噁唑啉，其特征在于由7,7,8,8-四氰基奎二甲烷与L-缬氨醇制备的由以下化学式所示的化合物：
Figure FDA0000430407390000011
2.权利要求1所述的化合物(I)的合成方法，包括合成和分离，其特征在于，所述的合成用105mol%氯化锌做催化剂，7,7,8,8-四氰基奎二甲烷4.90mmol，L-缬氨醇90mmol，用50mL氯苯做溶剂，回流反应3天后，柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷（1/1）洗脱，将收集的第一组分点自然挥发，得单晶N-(1(S)-羟甲基-1'-异丙基)-2-[3（S）-(4-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-苯基]乙酰胺。
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