CN101972668B

CN101972668B - 一种手性双膦酰二胺噁唑啉的新用途

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Publication number: CN101972668B
Application number: CN2010102971492A
Authority: CN
Inventors: 罗梅
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-09-27
Filing date: 2010-09-27
Publication date: 2011-12-28
Anticipated expiration: 2030-09-27
Also published as: CN101972668A

Abstract

一种手性膦酰二胺化合物是双N-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]二苯基-苯基膦酰二胺，有以下化学式：

本化合物的合成方法是首先由2-氰基苯胺和L-苯甘氨醇在无水无氧和催化剂ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时制备中间体，然后中间体和二苯基膦酰氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时合成目标产物。该化合物在4-甲基苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛及4-溴苯甲醛的腈硅化反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。

Description

一种手性双膦酰二胺噁唑啉的新用途

一、技术领域

本发明涉及一种已知化合物的新用途，特别涉及噁唑啉的新用途，确切地说是一种手性手性双膦酰二胺噁唑啉在不对称催化反应中的新用途。

二、背景技术

羟腈类化合物是有机合成中重要的中间体，特别是手性芳基羟腈更是重要的医药中间体。因此利用羰基特别是芳醛与氰化物或腈化物的加成反应被广为研究。

手性羟腈可以自消旋体中拆分得到，但操作繁、效率低。若使用手性催化剂则可直接通过合成得到。

三、发明内容

本发明旨在为芳醛与氰化物或腈化物的加成反应制备手性目标产物，所要解决的技术问题是提供高效手性催化剂。

本发明所称的手性膦化合物是化学名称为双{N-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-苯基-2-噁唑啉基]-二苯基-苯基膦酰二胺，有以下化学结构式：

本手性膦化合物的合成方法为两步，第一步以2-氰基苯胺(2-氨基苯腈)和L-氨基醇反应制备中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯胺，第二步上述中间体与苯基膦酰二氯[(Ph)POCl₂]合成目标产物，流程示意如下：

本手性膦化合物的合成方法是先制备中间体后合成目标产物，包括反应、分离和纯化，其特征是制备中间体的反应由2-氰基苯胺和L-苯甘氨醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化；合成目标产物的反应是所制备的中间体与二苯基膦酰氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去溶剂，用柱层析纯化。

在本发明中称芳醛与氰化物或腈化物的加成反应为腈硅化反应。当芳醛与氰化物加成时得到芳基羟腈；当芳醛与腈化物为三甲基硅腈(TMSCN)加成时得到芳基氰醇硅醚，如下式所示：

芳基羟腈和芳基氰醇硅醚均为芳醛腈硅化反应得到的目标产物。

一种手性双膦酰二胺噁唑啉的新用途就是在芳醛的腈硅化反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。

所述的芳醛包括取代苯甲醛，如4-溴苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛。

本手性催化剂使上述腈硅化反应主要得到R构型的目标产物，ee％≥99％。

四、附图说明

图1～图2是双{N-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-苯基-2-噁唑啉基]-二苯基-苯基膦酰二胺的氢谱图、碳谱图。

图3 4-甲基苯甲醛腈硅化反应外消旋产物的液相色谱图

图4 4-甲基苯甲醛腈硅化反应产物液相色谱图

图5 4-甲氧基苯甲醛外消旋腈硅化反应产物的液相色谱图

图6 4-甲氧基苯甲醛腈硅化反应产物液相色谱图

图7 4-溴苯甲醛外消旋腈硅化反应产物液相色谱图

图8 4-溴苯甲醛腈硅化反应产物液相色谱图

五、具体实施方式

R/S-a-苯乙胺：常州科润达科技有限公司

(一)手性催化剂的制备

1、中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯胺的制备

在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl₂60mg(0.37mmol)，40mL氯苯，2-腈基苯胺1.0g(8.47mmol)，L-苯甘氨醇3g，将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl₃(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4∶1)柱层析，得无色油状液体，产率58％；[a]⁵ _D＝195.8°(c＝0.25，CHCl₃)：¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28～7.37(m，6H)，6.68～6.72(m，1H)，6.13(s，2H)，5.45(t，1H)，4.68(t，1H)，4.12(t，J＝0.5Hz，1H).

2、化合物双{N-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]}二苯基-苯基膦酰二胺的制备

在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入40mL甲苯，2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯胺(中间体1a)1.4g(6.42mmol)，三乙胺20mL，苯基膦酰二氯0.6mL(3.00mmol)，将混合物加热回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(1∶9)柱层析，得淡黄色液体0.82g，产率49％；[a]⁵ _D＝11.16°(c＝0.089，CHCl₃)：¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝10.90～10.98(dd，J＝12Hz，13.5)，7.96～7.99(m，2H)，7.64～7.72(m，3H)，7.43～7.52(m，3H)，7.24～7.26(m，2H)，6.84～6.86(m，2H)，4.21～4.37(m，4H)，3.77～3.79(m，2H)，3.83(t，1H)，1.23～1.32(m，4H)，1.12～1.16(m，4H)，0.66～0.72(m，12H).¹³CNMR(125MHz，CDCl₃，27℃)163.63(x2)，143.18(x2)，132.30(x2，132.14，132.02(x2)，131.82，131.82(x2)，131.72(x2)，129.26(x2)，128.69(x2)，128.55(x2)，119.81，119.69，118.09，118.05，71.77，64.62，64.57，45.68，45.54，25.22，23.44，23.26，21.85，21.80.¹³PNMR：4.907，IR(KBr)：3076，2958，2925，2869，1636，1583，1501，1466，1438，1385，1365，1309，1258，1216，1162，1139，1122，1162，1061，946，905，854，809，750，694，622，537，479；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₃₂H₃₉N₄O₃P：558.2760；found：558.2767.

(二)手性目标产物的制备

1、(R)-(+)-α-(三甲基硅氧基)-4-甲基苯丙腈的制备

0.15mmol催化剂双{N-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]}二苯基-苯基膦酰二胺(0.15mmol)，4-甲基苯甲醛0.1mL，TMSCN 0.3mL(3.3mmol)相继在30～40℃下加入，72h后，经柱层析后(石油醚/二氯甲烷：5/1)，得无色油状液体，转化率＞99％，¹HNMR(300MHz，CDCl₃)7.37-7.39(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)，5.48(s，1H)，2.38(s，3H)，0.24(s，9H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)139.3，133.5，129.6，126.4，63.6，31.6，22.6，21.2，14.1，-0.23(x3)，Conv.％＞99％，[a]²⁵ _D＝+29.84°(c＝0.31，CHCl₃，98％ee in favor of R)，HPLC[ChiralcelOD-H，hexane/isopropanol 400/1，flow：1.0mL/min，t＝7.482min(R-isomer)，t＝8.323min(S-isomer)，.

2、(R)-(+)-α-(三甲基硅氧基)-4-甲氧基苯丙腈的制备

0.15mmol催化剂双{N-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]}二苯基-苯基膦酰二胺(0.15mmol)，2-溴苯甲醛1mmol，TMSCN 0.3mL(3.3mmol)相继在30～40℃下加入，72h后，经柱层后(石油醚/二氯甲烷：5/1)，得无色油状液体，转化率＞99％，¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.61-7.63(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.92-6.94(m，1H)，5.82(s，1H)，3.91(s，3H)，0.25(s，9H，[a]²⁵ _D＝+22.96°(c＝0.25，CHCl₃，99％ ee in favor of R)，HPLC[ChiralcelOD-H，hexane/isopropanol 400/1，flow：0.5mL/min，t＝36.790min(R-isomer).

3、(+)-α-(三甲基硅氧基)-4-溴苯丙腈的制备

0.15mmol催化剂双{N-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]}二苯基-苯基膦酰二胺(0.15mmol)，4-溴苯甲醛1mmol，TMSCN 0.3mL(3.3mmol)相继在30～40℃下加入，72h后，经柱层后(石油醚/二氯甲烷：5/1)，得无色油状液体，转化率＞99％，¹HNMR(300MHz，CDCl₃)7.53-7.56(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，5.45(s，1H)，0.23(s，9H).[a]²⁵ _D＝+63.2°(c＝0.024，CHCl₃，99％ee in favor of R)，HPLC[ChiralcelOD-H，hexane/isopropanol 400/1，flow：0.5mL/min，t＝16.739min(R)，t＝17.776min(S).

结果见下表：

Claims

1.手性双膦酰二胺噁唑啉的用途，其特征是在4-甲基苯甲醛的腈硅化反应制备手性目标产物时作为手性催化剂，手性双膦酰二胺噁唑啉为双{N-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]}二苯基-苯基膦酰二胺。