CN1194969C - 对映选择性铱催化氢化取代芳香吡啶环和吡嗪环的方法 - Google Patents
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Abstract
一种对映选择性铱催化氢化取代芳香吡啶环和吡嗪环的方法，其用到的催化体系是铱的手性配合物和加合物组成的催化体系。反应能在下列条件内进行，温度：0-80℃；溶剂：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或异丙醇等；加合物：四丁基碘化铵、碘或胺等；压力：1-100个大气压；底物和催化剂的比例可以上到5000/1；用到的手性配体：双磷配体、氮磷配体、硫磷配体或单磷配体等，催化剂的制备方法为：把铱的金属前体和手性配体在上述溶剂中反应，加入加合物，再搅拌。对取代的喹喔啉和喹啉类化合物，能获得96%的不对称诱导。是一种简单实用且环境友好的催化氢化取代芳香吡啶环和吡嗪环的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种高度对映选择性铱催化氢化取代芳香吡啶环和吡嗪环的方法。
背景技术
不对称氢化具有许多优点：催化剂的活性非常高、反应速度快、产物的分离方便、副反应少等。不对称氢化反应从六十年代开始发展到现在已取得了巨大的成就。不对称氢化中目前所用到的催化体系主要有五类：
Wilkinson催化剂类型的铑催化剂，这种催化剂的适用范围是，官能化的烯烃最好，简单酮和亚胺也取得了一些好的结果。
钌/双磷体系，对官能化的酮取得了杰出的不对称诱导，对一些官能化的烯烃也很有效，这一体系的催化活性非常高，目前已在工业上获得了较为广泛的应用。
发展的钌/双磷/双胺体系，这一体系对简单的酮非常有效，并且催化剂的活性是已知均相催化剂中最高的，钌/双胺(胺基醇)的转移氢化体系：其适用范围是简单的酮和环状的亚胺。
铱/双磷体系，这一体系对非官能化的烯烃和亚胺有效。
上面的体系已有许多在工业上获得了应用。由于理论和应用上的成就，两位做不对称氢化的科学家Noyori和Knowles获得了2001年的Nobel化学奖。
虽然不对称氢化取得了巨大的成就，发展的也相对比较成熟，但是这一领域仍有许多的问题没有得到解决。芳香化合物的不对称氢化是不对称氢化中一个挑战性的领域。目前这方面的工作较少，主要有以下三个方面的原因：
一是氢化时要破坏芳香性，在能量上是不利的，这就使得反应条件比较剧烈，文献上已有的方法大都是在高温、高压条件下进行。
二是缺少可配位的基团(在C＝C键的不对称氢化中通常只有含有可配位基团的才有高的活性和对映选择性)。
三是含有杂原子的芳香化合物(尤其是含硫和氮的芳香化合物)能使过渡金属化合物催化剂中毒。
目前芳香化合物的不对称氢化的例子很少，比较成功的是Ito发展的Rh/Trap/base体系，这一体系对2-取代的N-Ac或Boc保护的吲哚非常有效，ee能达到95％。但是氮上的可配位基团Ac和Boc是必不可少的，反应要在高温、高压(60℃，50atm)下进行。另外Bianchini发展了Ir的二氢氮磷配和物能选择性地氢化Quinoxaline，上到90％的ee能被获得。反应也要在高温、高压下进行。日本的Murata发展的HRh(DIOP)催化剂，其氢化Quinoxaline的ee值只有3％，并且催化剂的活性较低。有关该背景技术可参见表1。
表1
反应底物 催化剂 反应条件 最高ee值
Trap/Rh(NBD)2 i-PrOH，60℃，50atm 95％ee
SbF6 Cs2CO3 (R＝CO2Me)
发明内容
本发明的目的是提供一种高度对映选择性铱催化氢化取代芳香吡啶环和吡嗪环的方法，本发明是一种简单实用且环境友好的催化氢化取代芳香吡啶环和吡嗪环的方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
催化体系是铱的手性配合物和加合物组成的催化体系，反应能在下列条件内进行：
温度：0-80℃。
溶剂：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或异丙醇；
加合物：一、二级和三级胺、邻苯二甲酰亚胺、三碘化铋、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、1，2-二碘乙烷、碘、溴化氢、氢碘酸、硫酸、氟硼酸或三氟甲磺酸。
压力：1-100个大气压。
底物和催化剂的比例可以上到5000/1。
手性配体：双磷配体、氮磷配体、磷氧配体、硫磷配体、单磷配体、磷噁唑啉配体、双氮配体、氮氧配体、三齿磷配体、三齿磷氮氧配体、三齿磷磷氮配体、三齿磷氮氮配体或三齿磷氧氧配体。
催化剂的制备方法为：把铱的金属前体和手性配体在上述溶剂中反应15-60分钟，加入加合物，再搅拌20-60分钟。
本发明所述铱的金属前体为铱的中性或离子性化合物，比如可以是氯化环辛二烯铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)、四氟硼酸化环辛二烯铱(Ir(COD)2BF4)、四-(3，5-二三氟甲基苯基)硼酸化环辛二烯铱(Ir(COD)2BARF)、六氟锑酸化环辛二烯铱(Ir(COD)2SbF6)或六氟磷酸化环辛二烯铱(Ir(COD)2PF6)。
对取代的喹喔啉和喹啉类化合物，能获得96％的不对称诱导。
本发明提供的催化体系能够适用的底物类型如下：
在甲基和芳香环上的每个可取代的位置上都可以接上杂原子、1-10个碳的取代基或含有杂原子的1-10个碳的取代基。
本发明具有以下优点：
1、获得产物的对映体过量高，对大多数的底物能获得90％以上的对映体过量；
2、反应条件温和，能在常温、常压下进行；
3、催化剂制备方便；
4、能用此方法合成一些非常有用的手性砌块、医药和农药。
具体实施方式
实施例1：条件的优化
在一反应瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和手性配体(0.011mmol)和五毫升溶剂。此反应混合物在氮气下搅拌30分钟。然后转入到预先放有底物(1.0mmol)和加合物碘(12.7mg，0.05mmol)的反应釜中，通入氢气(30-50atm)反应12小时。慢慢释放氢气，除去甲苯后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：
产物的对映体过量可以用手性HPLC进行测定，见表1。
表1：2-甲基喹啉的不对称氢化
序号 H2(psi)；T 溶剂 转化率 ee(％)
1 700；25℃ CH2Cl2 ＞99 85
2 700；25℃ (ClCH2)2 ＞99 85
3 700；25℃ MeOH 85 9
4 700；25℃ i-PrOH ＞99 84
5 700；25℃ THF ＞99 85
6 700；25℃ Toluene ＞99 94
7 700；25℃ Benzene ＞99 94
8 1500；25℃ Toluene ＞99 91
9 100；25℃ Toluene 68 94
10 700；55℃ Toluene ＞99 90
实施例2、另外取代喹啉类底物的反应
在一反应瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和(R)-MeO-Biphep(6.4mg，0.011mmol)和五毫升甲苯。此反应混合物在氮气下搅拌30分钟。然后转入到预先放有底物(1.0mmol)和加合物碘(12.7mg，0.05mmol)的反应釜中，通入氢气(30-50atm)反应12小时。慢慢释放氢气，除去甲苯后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：
产物的对映体过量可以用手性HPLC进行测定，见表2。
表2、取代喹啉的不对称氢化
序号 R’/R of 1 产率 Ee(绝对构型)
1 H/Me(1a) 94(2a) 94(R)
2 H/Et(1b) 88(2b) 96(R)
3 H/n-Pr(1c) 92(2c) 93(R)
4 H/n-Bu(1d) 86(2d) 92(R)
5 H/3-Butenyl(1e) 91(2d)e 92(R)
6 H/n-Pentyl(1f) 92(2f) 94(R)
7 H/Phenethyl(1g) 94(2g) 93(R)
8
88(2h) 94(R)
9
86(2i) 96(R)
10 F/Me(1j) 88(2j) 96(R)
11 Me/Me(1k) 91(2k) 91(R)
12 MeO/Me(1l) 89(2l) 84(R)
13 H/Ph(1m) 95(2m) 72(S)
14
87(2n) 94(S)
15
89(2p) 92(S)
16
94(2r) 91(S)
实施例3、2-甲基喹喔啉的反应
在一反应瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和(R)-MeO-Biphep(6.4mg，0.011mmol)和五毫升异丙醇。此反应混合物在氮气下搅拌30分钟。然后转入到预先放有底物(1.0mmol)和加合物碘(12.7mg，0.05mmol)的反应釜中，通入氢气(30-50atm)反应12小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，Ee值为91％，反应式如下：
实施例4、天然产物Angustreine，Galipinine，Cusparieine和抗生素如Flumequine(FTHQ)的合成的例子：
在一反应瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，0.005mmol)和(R)-MeO-Biphep(6.4mg，0.011mmol)和五毫升甲苯。此反应混合物在氮气下搅拌30分钟。然后转入到预先放有底物2-取代喹啉(1.0mmol)和加合物碘(12.7mg，0.05mmol)的反应釜中，通入氢气(30-50atm)反应12小时。慢慢释放氢气，除去甲苯后直接柱层析分离得到纯的产物。产物的对映体过量可以用手性HPLC进行测定。
上面合成的产物甲基化就能对映选择性合成Angustreine，Galipinine，Cusparieine。用6-氟-2-甲基喹啉作为底物就能合成抗生素Flumequine(FTHQ)的关键中间体，可参见下列各反应式。
Claims (1)
1、一种对映选择性铱催化氢化取代芳香吡啶环和吡嗪环的方法，其催化体系由铱的金属前体/手性配合物/加合物组成，反应在下列条件内进行：
温度：0-80℃；
溶剂：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或异丙醇；
加合物：1，2-二碘乙烷或碘；
压力：1-100个大气压；
底物和催化剂的比例可以上到5000/l；
手性配体：双磷配体、氮磷配体、磷氧配体、硫磷配体、单磷配体、磷噁唑啉配体、双氮配体、氮氧配体、三齿磷配体、三齿磷氮氧配体、三齿磷磷氮配体、三齿磷氮氮配体或三齿磷氧氧配体；
铱的金属前体：氯化环辛二烯铱二聚体、四氟硼酸化环辛二烯铱、四-(3，5-二三氟甲基苯基)硼酸化环辛二烯铱、六氟锑酸化环辛二烯铱或六氟磷酸化环辛二烯铱；
催化剂的制备方法为：把铱的金属前体和手性配体在上述溶剂中反应15-60分钟，加入加合物，再搅拌20-60分钟。
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