CN1226099C - 手性铱催化剂及其制备方法和在工业合成手性醇中的应用 - Google Patents
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Abstract
涉及一种用于不对称催化合成领域中的手性铱催化剂，手性铱催化剂的化学组成为(R，R)-或(S，S)-[IrC6P2(NH)2]Cl，其中C6P2(NH)2代表含有环己基的双胺双膦配体。其熔点为258～259℃(分解)；本发明开辟了一条简便合成手性多齿配体的新路线，其合成的手性配体兼具“软”的膦和“硬”的胺双官能团，是一类具有与过渡金属离子很强配位能力、并能方便控制中心金属的配位数和电子性能的优秀手性配体；所提供的手性催化剂，采用不对称氢转移技术实现芳香酮的催化氢化，具有不用氢气作氢源，反应条件温和(常压，25～82℃)和操作简便等特点；手性催化剂的手性效率高，手性芳香醇转化率和对映选择性最高分别达到97.8%和≥99%ee。
Description
(1)技术领域
本发明涉及一种用于不对称催化合成领域中的手性铱催化剂。
(2)背景技术
手性药物分子中的两种对映体的物理化学性质相似，但在人体内的药理活性、代谢过程及毒性等存在显著的差异，甚至相反。例如手性药物“反应停”(Thalidomide)的(R)-异构体，是妊娠妇女服用的镇静剂，但其(S)-异构体导致海豹畸形胎儿。又如手性药物“心得安”(Propranolol)，其(S)-异构体是治疗心脏病的药，而(R)-异构体却是一种避孕药。因此，许多国家已纷纷立法禁止手性药物以含有两种对映异构体((R-和S-异构体)的混合物形式上市，开发单一对映体手性药物已成为新药研究的新方向和热点。
手性芳香醇在药物工业上有重要的用途，它们可分别作为合成单一对映体(R)-氟西汀(抗抑郁症药)、(R)-沙丁胺醇(治疗喘息性支气管炎)和(R)-地诺帕明(抗心衰药)等二十多种芳基醇胺类手性药物的重要中间体。国际市场上每年需要手性醇数百吨。
手性醇的合成可通过手性拆分、酶催化和不对称催化合成等途径。由于芳香酮的不对称催化氢化比醛、烯烃的氢化更难，因而，目前工业上获得单一对映体芳香醇的方法，主要通过手性拆分。但该法繁琐，且污染环境。
(3)发明内容
本发明的目的旨在提供一种新型的手性铱催化剂及其制备方法，该催化剂可有效实现多种芳香酮的不对称氢转移催化氢化，生成相应的手性芳香醇的转化率和对映选择性分别高达97.8％和≥99％ee(R∶S≥99.5∶0.5)。
本发明的另一目的是给出手性铱催化剂在工业合成手性醇中的应用。
本发明所说的手性铱催化剂的化学组成为(R，R)-或(S，S)-[IrC6P2(NH)2]Cl，其中C6P2(NH)2代表含有环己基的双胺双膦配体。其熔点：258℃(分解)；元素组成计算值：C，55.95；H，5.35；N，2.97％；实验值：C，55.80；H，5.30；N，2.98％。
手性铱催化剂的合成路线如下：
具体制备步骤如下：
步骤1：手性双亚胺双膦配体
3的合成：邻-二苯基膦苯甲醛
1与(R，R)-或(S，S)-环己基-1，2-二胺
2，按摩尔比为2∶1，在一种卤代烃和一种脱水剂的存在下，于25～45℃下搅拌反应24h，反应液经过滤、浓缩，然后加入甲醇或乙醇，于-10～-20℃放置10～24h，得淡黄色的手性双亚胺双膦配体
3。所说的卤代烃为二氯甲烷或氯仿，所说的脱水剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
3的熔点为60～62℃；31P NMR：δ-12.98ppm；元素组成计算值：C，79.30；H，6.31；N，4.11％；实验值：C，79.10；H，6.39；N，4.23％。
步骤2：手性双胺双膦配体
4的合成：在乙醇或四氢呋喃溶剂中(最好用乙醇溶剂)，用过量的NaBH4还原双亚胺双瞵配体
3，NaBH4与配体
3的摩尔比为4∶1～～8∶1，最好为6∶1。反应溶液在回流下搅拌20～24h左右，加入适量水分解过量的NaBH4，用二氯甲烷萃取，经饱和NH4Cl溶液中和、水洗，再经无水硫酸镁或硫酸钠干燥后，浓缩，用无水乙醇沉淀，得乳白色的手性双胺双膦配体
4。
4的熔点为54～56℃；31P NMR：δ-15.21ppm；元素组成计算值：C，78.83；H，6.86；N，4.23％；实验值：C，78.39；H，6.78；N，4.27％。
步骤3：手性双胺双膦铱络合物催化剂
5的制备：氮气氛下，配体
4与铱化合物[Ir(COD)Cl]2按2∶1的摩尔比，在1∶1的苯和甲醇的混合溶剂中，在室温下搅拌反应12～14h，减压除溶剂、用二氯甲烷溶解后加入正己烷得淡黄色沉淀，过滤、正己烷洗三次，真空干燥3～5h，得淡黄色手性铱催化剂
5。
5的熔点：258℃(分解)；元素组成计算值：C，55.95；H，5.35；N，2.97％；实验值：C，55.80；H，5.30；N，2.98％。
手性铱催化剂用于不对称催化氢化芳香酮制备手性芳香醇的反应步骤如下：按酮底物与催化剂的摩尔比(S/C)为200～5000∶1称取手性铱催化剂(R，R)-或(S，S)-[IrC6P2(NH)2]Cl于反应器中，抽空补氮，分别加入溶剂和0.05～0.1M的KOH/iPrOH溶液，再加入所需量的酮底物，在常压、25～82℃反应温度下，搅拌反应1～24h。溶剂的加入量为控制酮底物的浓度为0.1～0.2M，催化剂与KOH的摩尔比(S/C)为1∶1～1∶10，反应溶液经装备有手性色谱柱的气相色谱或高效液相色谱分析，手性芳香醇的转化率和对映选择性分别高达97.8％和≥99％ee(R∶S≥99.5∶0.5)。所说的溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，最好是异丙醇。
本发明开辟了一条简便合成手性多齿配体的新路线，其合成的手性配体兼具“软”的膦和“硬”的胺双官能团，是一类具有与过渡金属离子很强配位能力、并能方便控制中心金属的配位数和电子性能的优秀手性配体；所提供的手性催化剂，采用不对称氢转移技术实现芳香酮的催化氢化，具有不用氢气作氢源，反应条件温和(常压，25～65℃)和操作简便等特点；手性催化剂的手性效率高，手性芳香醇转化率和对映选择性最高分别达到97.8％和≥99％ee。
(4)具体实施方式
下列实施例将对本发明作详细的说明。
实施例1：
步骤1：称取邻-二苯基膦苯甲醛(5.22g，18.0mmol)，(R，R)-环己基-1，2-二胺(1.05g，9.0mmol)和无水硫酸钠(7.68g，54.0mmol)，于二氯甲烷(60mL)中搅拌反应24h，得一淡橘黄色溶液，过滤除Na2SO4·xH2O，溶液经浓缩至剩余10mL左右，加入30mL乙醇，于-10～-20℃放置10～24h，得淡黄色(R，R)-C6P2N2配体
3(重量：5.35g，产率90％)。
步骤2：称取配体
3(3.3g，5.0mmol)和NaBH4(1.14g，30.0mmol)在无水乙醇(50mL)中，加热回流24h后，反应液加水10mL，用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并萃取液，分别用10％NH4Cl(20mL×2)，水(30mL×3)洗至pH值等于8左右，有机液层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩，再经无水乙醇沉淀，得乳白色的(R，R)-C6P2(NH)2配体
4(2.68g，80％)。
步骤3：称取0.40g铱化合物[Ir(COD)Cl]2和0.79g(R，R)-C6P2(NH)2配体
4于反应器中，抽空补氮，加入15mL苯和15mL甲醇，在室温下将混合溶液搅拌12h，减压除溶剂，得淡棕黄色固体。用最少量的CH2Cl2溶解，加入适量的正己烷，溶液中析出淡黄色沉淀，过滤，用正己烷洗涤三次。产物经真空干燥5h。得淡黄色手性铱配合物[Ir(R，R)-C6P2(NH)2]Cl催化剂
5，(重0.50g，产率85％)。
实施例2：用(S，S)-环己基-1，2-二胺代替实施例1中的(R，R)-环己基-1，2-二胺，并重复其步骤1～2，可分别得到相应的(S，S)-C6P2N2和(S，S)-C6P2(NH)2配体，用0.19g(S，S)-C6P2(NH)2代替(R，R)-C6P2(NH)2，其余同实施例1步骤3即可方便制备相应的手性铱配合物[Ir-(S，S)-C6P2(NH)2]Cl催化剂
5。
实施例3：将4.5mg[Ir(R，R)-C6P2(NH)2]Cl催化剂
5加入反应管中，抽空补氮后，分别加入50mL异丙醇和0.10M的KOH/iPrOH溶液0.10mL，搅拌10min后，再加入540mg苯乙酮[酮∶催化剂∶KOH＝885∶1∶2(摩尔比)]，在45℃下搅拌24h，反应液经气相色谱分析(手性色谱柱CP-Cyclodextrin-β-2，3，6-M-19，50m)，产物(S)-苯乙醇的化学收率和光学纯度分别高达97.8％和82.6％ee。
实施例4：将4.5mg[Ir(R，R)-C6P2(NH)2]Cl催化剂
5加入反应管中，抽空补氮后，分别加入10mL异丙醇和0.10M的KOH/iPrOH溶液0.10mL，搅拌10min后，再加入134mg苯丙酮(酮∶催化剂∶KOH＝200∶1∶2(摩尔比))，在25℃下搅拌4.5h，反应液经气相色谱分析(手性色谱柱CP-Cyclodextrin-β-2，3，6-M-19，50m)，产物(S)-(-)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为97.3％和93.7％ee。
实施例5：将2.4mg[Ir(R，R)-C6P2(NH)2]Cl催化剂
5加入反应管中，抽空补氮后，分别加入5mL异丙醇和0.05M的KOH//iPrOH溶液(0.10mL)，搅拌10min后，再加入77mg苯基异丙基酮[酮∶催化剂∶KOH＝200∶1∶2(摩尔比)]，在25℃下搅拌4h，反应液经气相色谱分析，生成相应(S)-异构体手性醇的化学收率和光学纯度分别为86.1％和≥99％ee。
实施例6：同实施例4的实验步骤，仅用83mg苯基叔丁基酮代替苯丙酮，反应液于25℃搅拌2h，生成相应的(R)-异构体手性醇化学收率为26.3％，光学纯度为81.9％ee，若反应时间为4h，其化学收率为37.4％，光学纯度为75.1％ee。
实施例7：同实施例4的实验步骤，仅用68mg邻-甲基苯乙酮代替苯丙酮，反应液于25℃搅拌3h，生成相应的(S)-邻-甲基苯乙醇的化学收率为41.7％，光学纯度为≥99％ee。
实施例8：同实施例4的实验步骤，仅用69mg间-甲基苯乙酮代替苯丙酮，反应液于25℃搅拌3h，生成相应的(S)-间-甲基苯乙醇的化学收率为94.1％，光学纯度为84.9％ee。
实施例9：同实施例4的实验步骤，仅用77mg间-甲氧基苯乙酮代替苯丙酮，反应液于25℃搅拌4h，生成相应的(S)-间-甲氧基苯乙醇化学收率为93.9％，光学纯度为82.5％ee。
实施例10：将2.2mg[Ir(R，R)-C6P2(NH)2]Cl催化剂
5加入反应管中，抽空补氮后，分别加入10mL异丙醇和0.05M的KOH//iPrOH溶液(0.10mL)，反应溶液搅拌10min后，加入134mg苯丙酮[酮∶催化剂∶KOH＝400∶1∶2(摩尔比)]，在28℃下搅拌3h，反应液经气相色谱分析，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为96.3％和92.4％ee。
实施例11：同实施例10的实验步骤，反应器不必抽空补氮，反应溶液直接在空气中于28℃下搅拌3.5h，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别高达93.6％和93.0％ee。
实施例12：同实施例10的实验步骤，仅多加1mL水于反应液中，于28℃下搅拌9h，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别高达80.8％和92.8％ee。
实施例13：同实施例10的实验步骤，仅提高苯丙酮与催化剂的摩尔比为∶酮∶催化剂∶KOH＝1000∶1∶3，反应溶液于28℃下搅拌4h，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别高达94.8％和92.7％ee。
实施例14：同实施例10的实验步骤，仅提高苯丙酮与催化剂的摩尔比为：酮∶催化剂∶KOH＝2000∶1∶4，反应溶液于28℃下搅拌4h，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别高达95.8％和89.7％ee。
实施例15：同实施例10的实验步骤，仅改变KOH的浓度，使其酮∶催化剂∶KOH＝2000∶1∶3.5，反应溶液于60℃下搅拌4h，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为96.0％和89.5％ee。
实施例16：同实施例10的实验步骤，仅提高酮底物的浓度，苯丙酮的加入量为1680mg，使酮∶催化剂∶KOH＝5000∶1∶3，反应溶液于28℃下搅拌2h，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为61.4％和91.0％ee。
实施例17：同实施例16的实验步骤，催化剂采用[Ir-(S，S)-C6P2(NH)2]Cl，改变KOH的浓度，使酮∶催化剂∶KOH＝5000∶1∶5，提高反应温度至45℃，反应4h后，生成相应(R)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为93.6％和82.8％ee。
实施例18：同实施例16的实验步骤和反应物用量，催化剂采用[Ir-(SS，)-C6P2(NH)2]Cl，提高反应温度至55℃，反应3h后，生成相应(R)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为95.6％和88.4％ee。
实施例19：同实施例16的实验步骤和反应物用量，仅提高反应温度至65℃，反应1h后，生成相应(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为94.2％和85.2％ee。
综合实施例3～19的实验结果，列于表1中。
表1不同芳香酮的不对称氢转移氢化
*空气中反应；**加1mL水。
Claims (6)
1、手性铱催化剂，其特征在于所说的手性铱催化剂的化学组成为(R，R)-或(S，S)-[IrC6P2(NH)2]Cl，其中C6P2(NH)2代表含有环己基的双胺双膦配体，结构式如下：
其熔点：258℃(分解)；元素组成计算值：C，55.95；H，5.35；N，2.97％；实验值：C，55.80；H，5.30；N，2.98％。
2、手性铱催化剂的制备方法，其特征在于手性铱催化剂的合成路线如下：
具体制备步骤如下：
步骤1：手性双亚胺双膦配体
3的合成：邻-二苯基膦苯甲醛
1与(R，R)-或(S，S)-环己基-1，2-二胺
2，按摩尔比为2∶1，在一种卤代烃和一种脱水剂的存在下，于25～45℃下搅拌反应24h，反应液经过滤、浓缩，然后加入甲醇或乙醇，于-10～-20℃放置10～24h，得淡黄色的手性双亚胺双膦配体
3，所说的卤代烃为二氯甲烷或氯仿，所说的脱水剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁，
3的熔点为60～62℃；31P NMR：δ-12.98ppm；元素组成计算值：C，79.30；H，6.31；N，4.11％；实验值：C，79.10；H，6.39；N，4.23％；
步骤2：手性双胺双膦配体
4的合成：在乙醇或四氢呋喃溶剂中，用过量的NaBH4还原双亚胺双膦配体
3，NaBH4与配体
3的摩尔比为4∶1～～8∶1，反应溶液在回流下搅拌20～24h，加入适量水分解过量的NaBH4，用二氯甲烷萃取，经饱和NH4Cl溶液中和、水洗，再经无水硫酸镁或硫酸钠干燥后，浓缩，用无水乙醇沉淀，得乳白色的手性双胺双膦配体4，
4的熔点为54～56℃；31P NMR：δ-15.21ppm；元素组成计算值：C，78.83；H，6.86；N，4.23％；实验值：C，78.39；H，6.78；N，4.27％；
步骤3：手性双胺双膦铱络合物催化剂
5的制备：氮气氛下，配体
4与铱化合物[Ir(COD)Cl]2按2∶1的摩尔比，在1∶1的苯和甲醇的混合溶剂中，在室温下搅拌反应12～14h，减压除溶剂、用二氯甲烷溶解后加入正己烷得淡黄色沉淀，过滤、正己烷洗三次，真空干燥3～5h，得淡黄色手性铱催化剂
5，
5的熔点：258℃(分解)；元素组成计算值：C，55.95；H，5.35；N，2.97％；实验值：C，55.80；H，5.30；N，2.98％。
3、如权利要求2所述的手性铱催化剂的制备方法，其特征在于步骤2中的溶剂为乙醇溶剂。
4、如权利要求2所述的手性铱催化剂的制备方法，其特征在于步骤2中NaBH4与配体
3的摩尔比为6∶1。
5、如权利要求1所述的手性铱催化剂在工业合成手性醇中的应用，其特征在于催化剂在不对称催化氢化芳香酮制备手性芳香醇的反应步骤如下：按酮底物与催化剂的摩尔比为200～5000∶1称取手性铱催化剂于反应器中，抽空补氮，分别加入溶剂和0.05～0.1M的KOH/iPrOH溶液，再加入所需量的酮底物，在常压、25～82℃反应温度下，搅拌反应1～24h，溶剂的加入量为控制酮底物的浓度为0.1～0.2M，催化剂与KOH的摩尔比为1∶1～1∶10，所说的溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
6、如权利要求5所述的手性铱催化剂在工业合成手性醇中的应用，其特征在于溶剂为异丙醇。
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| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |