CN107540606B - 一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法 - Google Patents

一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法 Download PDF

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Abstract

一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法，其用到的催化体系是铱的手性双膦配合物。利用单一手性源，通过对反应体系中非手性添加剂N‑溴代丁二酰亚胺的用量调节，实现了对简单易得的3,4‑二氢异喹啉底物的不对称氢化。该方法利用单一手性源分别得到相应的手性四氢异喹啉的两个对映异构体，其对映体过量最高可分别达到89％(S)和98％(R)。本发明操作简便实用易行，原料简单易得，催化剂商业可得，反应条件温和，收率高，对映选择性高。此外，仅通过对非手性添加剂的条件，即可获得四氢异喹啉的两个对映异构体，成功地避免了对两种不同构型配体的合成。

Description

一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法
技术领域
本发明涉及一种应用铱的均相催化体系，通过对非手性添加剂用量的调节，高度对映选择性地合成手性四氢异喹啉的两种对映体的方法。
背景技术
上世纪五十年代，发生在欧洲的反应停(沙利度胺)悲剧事件，引起了药学家和化学家对药物分子的手性的广泛关注与重视(参考文献一：(a)Burley,D.M.；Lenz,W.Lancet1962,279,271-272.(b)Stephans,T.D.Teratology 1988,38,229-239.)。1992年，美国食品药品监督管理局(FDA)规定：所有已上市的外消旋药物必须提供其两种对映异构体的生理活性及毒理研究数据；并于1997年，补充规定：早期上市的外消旋药物必须用其相应的手性对映异构体代替。因此，同时合成外消旋化合物的两个对映异构体具有非常重要的意义。传统上最常用的方法是通过对手性源进行改变，及利用不同构型的手性配体实现两个对映异构体的合成。这种方法则需要同时合成两种构型的手性配体，造成资源上的浪费，不符合原子经济性。此外对于一些由天然产物衍生得到的配体，则通常难以通过有机合成策略得到另一构型的配体。因此，通过对反应中一些非手性添加剂进行调节实现两种不同构型的对映异构体合成是一条非常有效的策略。根据近年来研究显示，对于反应中的一些非手性添加剂，如金属、溶剂、温度、添加剂等均可以使反应的对映选择性发生翻转，从而同时获得两个对映异构体(参考文献二：(a)Bartók,M.Chem.Rev.2010,110,1663-1705.(b)Escorihuela,J.；Burgueteb,M.I.；Luis,S.V.Chem.Soc.Rev.2013,42,5595-5617.)。但是，由于反应类型众多，反应条件复杂多变，因此通过非手性添加剂的改变实现反应对映选择性的翻转仍具有非常大的挑战。
手性四氢异喹啉是一类非常重要的生物碱分子，它不仅是很多天然产物分子的核心骨架，也是合成很多药物分子的重要中间体(参考文献三：(a)Liu,W.；Liu,S.；Jin,R.；Guo,H.；Zhao,J.Org.Chem.Front.2015,2,288.(b)Naito,R.；Yonetoku,Y.；Okamoto,Y.；Toyoshima,A.；Ikeda,K.；Takeuchi,M.J.J.Med.Chem.2005,48,6597-6606.(c)Gitto,R.；Barreca,M.L.；De Luca,L.；De Sarro,G.；Ferreri,G.；Quartarone,S.；Russo,E.；Constanti,A.；Chimirri,A.J.Med.Chem.2003,46,197-200.(d)Szawkalo,J.；Zawadzka,A.；Wojtasiewicz,K.；Leniewski,A.；Drabowicz,J.；Czarnocki,Z.Tetrahedron:Asymmetry 2005,16,3619-3621.)。而通过芳香杂环化合物异喹啉或3,4-二氢异喹啉的不对称氢化实现手性四氢异喹啉的合成是最原子经济性，环境友好的方法。(参考文献四：(a)Willoughby,C.A.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.1992,114,7562-7564.(b)Li,C.；Xiao,J.J.Am.Chem.Soc.2008,130,13208-13209.(c)Yan,P.-C.；Xie,J.-H.；Hou,G.-H.；Wang,L.-X.；Zhou,Q.-L.Adv.Synth.Catal.2009,351,3243-3250.(d)Ruzic,M.；Darja,P.；Anica,P.；Antonio,Z.-G.；Tadej,S.Patent WO2010/12459,2010.)。尽管异喹啉类亚胺的不对称氢化已经取得了不错的进展，但是利用单一手性源，通过对非手性添加剂的调节，实现双对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法目前还没有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种应用铱的均相体系，通过对非手性添加剂的调节，实现了高度对映选择性催化合成手性四氢异喹啉两种对映异构体的方法。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应条件温和，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明以铱的手性双膦配合物为催化剂，通过对卤素添加剂用量进行调节，以实现3,4-二氢异喹啉的不对称氢化，反应式和条件如下：
Figure BDA0001033855090000021
式中：
温度：0-80℃；
压力：500psi-1000psi；
溶剂：有机溶剂；
时间：24-36小时；
金属前体：1,5-环辛二烯氯化铱二聚体；
手性配体：双膦配体；
添加剂：卤素添加剂；
碱：无机碱及有机碱；
催化剂的制备方法为：于手套箱内，将铱的金属前体和手性双膦配体在1.0毫升溶剂中室温搅拌10分钟。
所述R为C1-C6的烷基，苯基及含有取代基的苯环，苯环上的取代基为F、Cl、Me、MeO中的一种或二种以上取代基，取代基个数为1-2；R1和R2分别为H、Me、MeO中的一种取代基；
所述添加剂是卤素添加剂为碘单质、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、二溴海因、氯溴海因、三氯异氰尿酸中的一种；
所述碱为无机碱或有机碱，反应所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠、三乙胺；
所述溶剂为有机溶剂，反应所用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、甲醇；
所述1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和双膦配体为市售且未经处理。
反应步骤为：
在手套箱中，向反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(式1中底物用量的0.1mol％-2mol％)和手性膦配体(式1中底物用量的0.22mol％-4.4mol％)及溶剂(1mL)，室温搅拌10分钟；随后将催化剂转移至盛有底物、添加剂(式1中底物用量的10mol％-150mol％)及碱(式1中底物用量的0-75mol％)安培瓶中，并加入溶剂2mL，随后将反应瓶转移至高压反应釜中，通入氢气(500psi-1000psi)，于0℃-80℃下反应24-36小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物。
所述催化剂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和双膦配体的配合物，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体及双膦配体均为市售且无需任何处理。
所述添加剂为卤素添加剂，反应碘单质、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、二溴海因、氯溴海因、三氯异氰尿酸中的一种。反应中卤素添加剂使用量和3,4-二氢异喹啉底物的摩尔比为0.1:1或1.5:1。
所述反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、甲醇中的一种或两种的混合。
本发明具有以下优点
1.反应活性和对映选择性高，产物易分离，并且能获得高的对映体过量纯品。
2.通过对非手性添加剂N-溴代丁二酰亚胺用量的调节，可同时得到不同取代类型的手性四氢异喹啉化合物的两种对映异构体。
3.催化剂可原位制备，反应操作方便实用。
4.反应条件温和。
5.得到的手性四氢异喹啉化合物可以进一步衍生化，得到天然产物或药物分子。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
在手套箱中，向反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(式1中底物用量的0.1mol％-2mol％)和手性膦配体(式1中底物用量的0.22mol％-4.4mol％)及溶剂(1mL)，室温搅拌10分钟；随后将催化剂转移至盛有底物1a(62.2毫克,0.3毫摩尔)、添加剂N-溴代丁二酰亚胺(式1中底物用量的10mol％-150mol％)及碱(式1中底物用量的0-75mol％)安培瓶中，并加入溶剂2mL，随后将反应瓶转移至高压反应釜中，通入氢气(500psi-1000psi)，于0℃-80℃下反应24-36小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物。反应式和配体结构如下：
Figure BDA0001033855090000041
其产率为核磁收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，详见表1。
表1.3,4-二氢异喹啉不对称氢化反应条件的优化a
Figure BDA0001033855090000042
a Reaction conditions:1a(0.2mmol),[Ir(COD)Cl]2(1.0mol％),ligand(2.2mol％),NBS,3mL of solvents,24h,30℃,H2(500psi)；Conversion is over 95％determined by 1H NMR,unless mentioned；b Determined by HPLC for thecorresponding benzamide derivatives；c 91％conversion；d 0℃,36h.
实施例2：铱催化不对称氢化合成手性四氢异喹啉2
条件A(condition A)：在手套箱中，向反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(式1中底物用量的2mol％)和(R)-BINAP(式1中底物用量的4.4mol％)及溶剂1,2-二氯乙烷(1mL)，室温搅拌10分钟；随后将催化剂转移至盛有底物1(0.3毫摩尔)、添加剂N-溴代丁二酰亚胺(式1中底物用量的10mol％)安培瓶中，并加入溶剂2mL，随后将反应瓶转移至高压反应釜中，通入氢气(1000psi)，于0℃下反应36小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物S构型产物(S)-2。
条件B(condition B)：在手套箱中，向反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(式1中底物用量的1mol％)和(R)-BINAP(式1中底物用量的2.2mol％)及溶剂1,2-二氯乙烷(1mL)，室温搅拌10分钟；随后将催化剂转移至盛有底物1(0.3毫摩尔)、添加剂N-溴代丁二酰亚胺(式1中底物用量的150mol％)及碱(式1中底物用量的75mol％)安培瓶中，并加入溶剂3mL，随后将反应瓶转移至高压反应釜中，通入氢气(500psi)，于30℃下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的R构型产物(R)-2。
反应式如下：
Figure BDA0001033855090000051
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。
表2.铱催化不对称氢化合成各种手性四氢异喹啉2a
Figure BDA0001033855090000052
Figure BDA0001033855090000061
a Condition A:1(0.3mmol),[Ir(COD)Cl]2(2mol％),(R)-BINAP(4.4mol％),NBS(10mol％),DCE 3mL,36h,0℃,500psi H2；Condition B:1(0.3mmol),[Ir(COD)Cl]2(1mol％),(R)-BINAP(2.2mol％),NBS(150mol％),Na2CO3(75mol％),DCE 4mL,24h,30 ℃,500psi H2；b Isolated yield.c Determined by HPLC for the correspondingbenzamide.
(S)-1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2a):Condition A:paleyellow solid,yield:92％,ee:86％；Enantiomeric excess was
Figure BDA0001033855090000062
δ7.34–7.25(m,5H),7.14(d,J＝4.1Hz,2H),7.03(dt,J＝8.1,4.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.10(s,1H),3.30–3.24(m,1H),3.13–3.01(m,2H),2.87–2.79(m,1H),1.90(brs,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ144.9,138.3,135.5,129.1,129.2,128.5,128.1,127.4,126.3,125.7,62.1,42.3,29.8.
(R)-1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2a):Condition B:yield:94％,ee:92％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for the correspondingbenzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.80mL/min,230 nm):t1＝13.0 min,t2＝15.8 min(major).
(S)-7-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2b):Condition A:pale yellow solid,yield:92％,ee:89％；Enantiomeric excess
Figure BDA0001033855090000063
CDCl3)δ7.34–7.25(m,5H),7.04(d,J＝7.7 Hz,1H),6.96(d,J＝7.7 Hz,1H),6.57(s,1H),5.07(s,1H),3.28–3.23(m,1H),3.07–2.95(m,2H),2.80–2.76(m,1H),2.18(s,3H),1.94(brs,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ145.0,138.0,135.1,132.4,129.0,128.9,128.5,128.4,127.3,127.2,62.1,42.3,29.5,21.1.
(R)-7-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2b):Condition B:yield:88％,ee:98％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70 mL/min,230 nm):t1＝10.7 min,t2＝12.5 min(major).
Figure BDA0001033855090000071
hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝16.1min(major),t2＝20.3min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.24(m,5H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.29(s,1H),5.05(s,1H),3.62(s,3H),3.27–3.21(m,1H),3.07–3.01(m,1H),2.98–2.91(m,1H),2.75(dt,J＝15.8,4.3Hz,1H),1.91(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.4,144.6,139.2,129.9,129.0,128.4,127.7,127.4,113.0,112.6,62.2,55.2,42.3,29.0.
(R)-7-Methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2c):ConditionB:yield:85％,ee:95％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70 mL/min,230 nm):t1＝16.2 min,t2＝20.4 min(major).
(S)-6,7-Dimethoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2d):Condition A:pale yellow solid,yield:89％,ee:88％；Enantiomeric excess
Figure BDA0001033855090000072
NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.35–7.25(m,5H),6.64(s,1H),6.25(s,1H),5.05(s,1H),3.88(s,3H),3.64(s,3H),3.25–3.20(m,1H),3.08–3.02(m,1H),2.97–2.90(m,1H),2.78–2.74(m,1H),1.93(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.6,147.1,144.9,129.9,128.9,128.4,127.7,127.4,111.4,111.0,61.5,55.9,55.9,41.9,29.3.
(R)-6,7-Dimethoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2d):Condition B:yield:85％,ee:90％；Enantiomeric excess was determined by HPLC forthe corresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝23.9min(major),t2＝30.6min.
(S)-1-m-Tolyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2e):Condition A:
Figure BDA0001033855090000073
CDCl3)δ7.25–7.02(m,7H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.06(s,1H),3.31–3.25(m,1H),3.13–3.01(m,2H),2.86–2.79(m,1H),2.32(s,3H),1.90(brs,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ144.7,138.4,138.1,135.4,129.6,129.0,128.3,128.2,128.1,126.2,126.1,125.7,62.17,42.4,29.8,21.5.
(R)-1-m-Tolyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2e):Condition B:yield:91％,ee:89％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for the correspondingbenzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 80/20,0.70
Figure BDA0001033855090000081
7.14(m,6H),7.05–7.01(m,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.08(s,1H),3.30–3.26(m,1H),3.12–3.00(m,2H),2.85–2.80(m,1H),2.34(s,3H；brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.9,138.5,137.0,135.4,129.1,129.0,128.9,128.1,126.2,125.6,61.8,42.2,29.8,21.2.
(R)-1-p-Tolyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2f):Condition B:yield:88％,ee:83％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for the correspondingbenzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70
Figure BDA0001033855090000082
0.70mL/min,230nm):t1＝15.2min,t2＝17.5min(major).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J＝20.2,6.2Hz,4H),7.05–7.01(m,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.05(s,1H),3.79(s,3H),3.29–3.22(m,1H),3.11–2.99(m,2H),2.85–2.78(m,1H),1.87(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.9,138.6,137.1,135.4,130.0,129.0,128.1,126.2,125.6,113.8,61.5,55.3,42.3,29.8.
(R)-1-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2g):ConditionB:yield:85％,ee:66％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding benzamide(IA column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,254nm):t1＝15.8min(major),t2＝18.2min.
(S)-1-(4-Fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2h):ConditionA:pale yellow solid,yield:96％,ee:86％；Enantiomeric excess was determined byHPLC for the corresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,23nm):t1＝15.4min(major),t2＝16.5min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝7.7,5.7Hz,2H),7.14(d,J＝4.2Hz,2H),7.06–6.98(m,3H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.09(s,1H),3.29–3.22(m,1H),3.13–3.02(m,2H),2.86–2.79(m,1H),1.89(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.13(d,J＝245.6Hz),140.7,138.1,135.4,130.5(d,J＝8.0Hz),129.1,128.0,126.4,125.7,115.2(d,J＝21.3Hz),61.4,42.3,29.7；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.22.
(R)-1-(4-Fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2h):ConditionB:yield:94％,ee:95％,[α]20 D＝-10.67(c 0.30,CHCl3)[lit.2:(-)-(R)[α]25 D＝-11.6(c0.50,CHCl3)for 98％ee]；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝15.4min,t2＝16.6min(major).
(S)-1-(4-Chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2i):ConditionA:pale yellow solid,yield:95％,ee:85％；Enantiomeric excess was determined byHPLC for the corresponding benzamide (AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝17.5min(major),t2＝22.2min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝4.1Hz,2H),7.06–7.02
Figure BDA0001033855090000091
(2i):Condition B:yield:93％,ee:94％；Enantiomeric excess was determined byHPLC for the corresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝17.6min,t2＝22.1min(major).
(S)-1-(4-Bromophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2j):
Condition A:pale yellow solid,yield:98％,ee:85％；
Figure BDA0001033855090000092
1H),5.06(s,1H),3.27–3.20(m,1H),3.11–2.99(m,2H),2.86–2.79(m,1H),1.92(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,137.6,135.4,131.5,130.8,129.2,128.0,126.5,125.8,121.4,61.4,42.1,29.6.
(R)-1-(4-Bromophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2j):Condition B:yield:92％,ee:93％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝20.1min,t2＝24.7min(major).
Figure BDA0001033855090000101
70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝16.7min(major),t2＝22.1min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(t,J＝8.8Hz,3H),7.73(s,1H),7.48–7.46(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.19–7.14(m,2H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.27(s,1H),3.35–3.29(m,1H),3.19–3.07(m,2H),2.90–2.83(m,1H),1.99(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.1,138.1,135.5,133.3,133.0,129.2,128.4,128.3,128.0,127.9,
Figure BDA0001033855090000102
CHCl3)[lit.2:(-)-(R)[α]20 D＝-89.9(c 0.50,CHCl3)for 98％ee]；Enantiomericexcesswas determined by HPLC for the corresponding benzamide(AD-Hcolumn,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝16.8min,t2＝22.2min(major).
(S)-1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2l):Condition A:paleyellow oil,yield:92％,ee:75％；Enantiomeric excess was determined by HPLC forthe corresponding benzamide(AD-H column,hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝8.1min,t2＝11.7min(major)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–6.08(m,4H),3.96(d,J＝3.7Hz,1H),3.34–3.29(m,1H),2.95–2.87(m,2H),2.68(dt,J＝6.8,3.1Hz,1H),2.44–2.27(m,1H),1.64(brs,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.7,136.1,129.0,125.8,125.6,125.4,60.8,42.4,32.1,30.3,20.1,15.6.
(R)-1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline(2l):Condition B:yield:78％,ee:60％；Enantiomeric excess was determined by HPLC for the correspondingbenzamide (AD-H column, hexane/iPrOH 70/30,0.70mL/min,230nm):t1＝8.1min(major),t2＝11.8min.
本发明应用均相铱催化剂，通过对反应体系中非手性添加剂N-溴代丁二酰亚胺用量的调节，利用单一手性源实现了对1-取代-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化，同时分别获得手性1-取代四氢异喹啉的两个对映异构体，其对映体过量分别最高可达到89％ee(S)和98％ee(R)。本发明操作简便易行，原料及催化剂均简单易得，反应条件温和，对环境友好。

Claims (1)

1.一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法，是铱催化不对称氢化合成手性四氢异喹啉的方法，其催化剂为铱的手性双膦配合物，反应式和条件如下：
Figure 392086DEST_PATH_IMAGE001
具体的反应过程为：在手套箱中，制备催化剂：向反应瓶中投入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，用量为底物用量的2 mol%和手性配体(R)-BINAP，用量为底物用量的4.4 mol%及溶剂1,2-二氯乙烷1 mL，室温搅拌10分钟，得到催化剂；随后将催化剂转移至盛有底物0.3毫摩尔、添加剂N-溴代丁二酰亚胺的安培瓶中，并加入溶剂2 mL，添加剂N-溴代丁二酰亚胺用量为底物用量的10 mol%，随后将反应瓶转移至高压反应釜中，通入压力为1000 psi氢气，于0oC下反应36小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物S构型产物；
所述R为C1-C6的烷基、苯基、取代苯基，苯基上的取代基为F、Cl、Me、MeO中的一种取代基，取代基个数为1；
R1和R2分别为H、Me、MeO中的一种取代基。
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