CN110872260B - 一种钯催化2-羟基吡嗪化合物的不对称氢化合成手性内酰胺的方法 - Google Patents

一种钯催化2-羟基吡嗪化合物的不对称氢化合成手性内酰胺的方法 Download PDF

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CN110872260B CN201811025333.4A CN201811025333A CN110872260B CN 110872260 B CN110872260 B CN 110872260B CN 201811025333 A CN201811025333 A CN 201811025333A CN 110872260 B CN110872260 B CN 110872260B
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Abstract

本发明提供一种钯催化2‑羟基吡嗪化合物的不对称氢化合成手性内酰胺的方法，
Figure DDA0001788378410000011
式中：R为C1‑6烷基或含有取代基的芳基，所述的取代基为F、Cl、Br、CF3、Me、MeO、Et、nPr中的至少一种。本发明原料易得，产物对映选择性高，产率好，其对映体过量可达到90％。催化剂廉价易得，空气稳定性好，对2‑羟基吡嗪化合物不对称氢化合成手性内酰胺提供了一条原子经济性，环境友好的路线。同时，本发明操作简便实用易行，收率高，环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

Description

一种钯催化2-羟基吡嗪化合物的不对称氢化合成手性内酰胺 的方法
技术领域
本发明涉及一种应用钯催化体系高度对映选择性催化2-羟基吡嗪化合物不对称氢化合成手性内酰胺的方法，属于手性环状胺的化学合成领域。
背景技术
手性哌嗪酮结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。虽然目前已有多种方法构建手性哌嗪酮结构，但是这些方法大多从手性氨基酸出发，通过关环等步骤，因此存在原料价格昂贵，步骤繁琐等缺点，[(a)Dinsmore,C.J.；Beshore,D.C.Org.Prep.Proced.Int.2002,34,367；(b)Crestey,F.；Witt,M.；Jaroszewski,J.W.；Franzyk,H.J.Org.Chem.2009,74,5652；(c)Maity,P.；
Figure BDA0001788378400000011
B.Org.Lett.2008,10,1473；(d)Kwon,S.H.；Lee,S.M.；Byun,S.M.；Chin,J.；Kim,B.M.Org.Lett.2012,14,3664；(e)Manna,S.K.；Panda,G.RSC Adv.2013,3,18332；]。利用不对称氢化芳香杂环化合物来获得手性胺类化合物是一种非常简洁有效的方法，近年来，芳香杂环化合物的不对称氢化已经取得了很大的进展。若能从简单易得的吡嗪出发，经由不对称氢化，可以简洁、快速的合成手性哌嗪酮化合物，极大的缩短合成路线。
由于吡嗪具有稳定的芳香稳定性和较强的配位能力，吡嗪类化合物的不对称氢化报道不多。1997年，Fuchs等人采用铑-双膦催化剂，成功实现了吡嗪-2-羧酸衍生物的不对称氢化，最高只取得78％的ee值[Fuchs,R.European Patent Application EP 803502,1997.]。除了吡嗪的直接不对称氢化，Rossen等人设计了三步反应策略来实现吡嗪的氢化。首先，采用钯碳对底物进行部分氢化，然后上保护基，最后通过均相铑(钌)催化剂实现其不对称氢化。虽然能得到相对较好的对映选择性，但是步骤繁琐，底物范围局限于吡嗪-2-羧酸衍生物[K.Rossen,S.A.Weissman,J.Sager,R.A.Reamer,D.Askin,R.P.Volante,P.J.Reider,Tetrahedron Lett.1995,36,6419]。烷基盐活化策略也适用于吡嗪的不对称氢化，2016年，Zhou等人使用底物活化策略，实现了吡嗪烷基盐的不对称氢化。该反应具有良好的底物适用范围，3-取代，3,5-二取代和2,3-二取代吡嗪盐均有很好的反应活性，反应可以高收率、高对映选择性得到氢化产物，为手性哌嗪的不对称合成提供了一条简便、高效的路线。该反应可以成功地应用于药物维替吡坦和米氮平的合成，显示了其较好的应用价值[W.-X.Huang,L.-J.Liu,B.Wu,G.-S.Feng,B.Wang,Y.-G.Zhou,Org.Lett.2016,18,3082]。Mashima小组利用双核手性铱催化剂，成功地实现了2-氨基吡嗪的高对映选择性氢化，以最高取得93％的ee值得到手性环状脒类化合物[K.Higashida,H.Nagae,K.Mashima,Adv.Synth.Catal.2016,358,3949]。结合以上背景，发展一种高对映选择性、步骤简单、底物适用范围广泛的体系，来实现2-羟基吡嗪底物的不对称氢化具有重要的研究和应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化2-羟基吡嗪化合物来合成手性内酰胺化合物的方法，为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种合成手性内酰胺的方法，其特征在于：催化2-羟基吡嗪化合物不对称氢化制备，催化剂为钯金属前体和手性配体的配合物；
Figure BDA0001788378400000021
式中：
R为C1-6的烷基或含有取代基的芳基，所述的取代基为F、Cl、Br、CF3、Me、MeO、Et、nPr中的至少一种，所述的烷基包括直链、支链和环烷基，例如：甲基，乙基，丙基、异丙基、环己基等，优选为甲基，乙基丙基。
不对称氢化合成的方法具体包括催化剂的制备和氢化反应两个阶段：
(1)催化剂制备
将钯金属前体、手性配体、有机溶剂混合，室温搅拌15～30分钟，减压除掉溶剂，得到催化剂
(2)不对称氢化反应
将所得催化剂、添加剂、有机溶剂在氮气的保护下加入到2-羟基吡嗪底物中，转入高压釜中，充氢气600～1200psi，在50～100摄氏度下搅拌12～24小时，生成产物。
所述钯金属前体优选自醋酸钯或三氟醋酸钯。
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、三氟乙醇中的至少一种。
所用添加剂为布朗斯特酸，优选三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸中的一种。
所述手性配体为手性双磷配体，所述手性双磷配体选自(1R,1’R,2S,2’S)-DuanPhos，(R)-MeOBiphep，(R)-DifluorPhos，(R)-SynPhos，(R)-TolBINAP，(R)-H8BINAP。
所述方法的投料比例为：钯金属前体、手性配体、添加剂、底物的摩尔比为：0.01～0.05:0.011～0.055:0.5～1:1。
有益效果
本发明发展了一种互变异构化活化底物的方法，采用廉价易得，空气稳定性好的均相钯催化剂，通过对溶剂、氢气压力、反应温度以及手性配体的筛选，成功实现了2-羟基吡嗪底物的氢化，高收率、高对映选择性得到手性的哌嗪酮化合物，为5,6-二取代哌嗪衍生物的不对称合成提供了一条简洁的路线。该反应速度快、产物分离方便、副反应少，操作简便实用易行，收率高，环境友好绿色，反应条件温和，易于放大，具有潜在的实际应用价值。
1.反应体系干净，产物的对映选择性好，能够以90％的对映选择性得到手性内酰胺类化合物；
2.催化剂制备方便，催化剂便宜，在空气中稳定，反应操作简便实用；
3.氢化反应条件温和，清洁，绿色，原子经济性好。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，实施案例中选择性的给出一些实施例，但本发明并不限于下述的实施例。
不对称氢化反应的方法包括催化剂制备和底物氢化两个阶段
(1)催化剂制备：将钯金属前体和手性双膦配体，加入有机溶剂中在室温下搅拌10-20分钟，得到催化剂。
(2)氢化反应，将上述催化剂、添加剂和有机溶剂在氮气保护下加入到底物中，封入高压釜中，通入氢气在25～80摄氏度下搅拌12～24小时生成产物。
其中氢化反应具体条件如下：氮气保护下，上述催化剂、添加剂和有机溶剂加入2-羟基吡嗪底物的安培瓶中，移至反应釜中，通入氢气，一定温度下反应12～24小时后释放氢气，减压浓缩除去溶剂后，柱层析分离得到目标产物。
本发明催化剂为钯的金属前体和双膦配体的配合物，钯的金属前体及双膦配体均为市售且无需任何处理。
实施例1-12
5,6-二取代-2-羟基吡嗪的氢化反应条件优化
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(底物用量的1mol％-5mol％)和手性双膦配体(底物用量的1.1mol％-5.5mol％)，氮气置换后加入有机溶剂丙酮(1.0-4.0mL)，室温搅拌30分钟，减压除掉有机溶剂；然后在手套箱中，用有机溶剂(1.0-3.0mL)将此催化剂转到预先放有底物1a(0.2mmol)和添加剂(底物用量的10mol％-100mol％)的反应瓶中，移至反应釜中，通入氢气(400psi-1200psi)，40-100摄氏度下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到目标产物，改变反应过程中有机溶剂、添加剂、手性手性双膦配体的种类，得到12个不同的实施例，改变的种类具体见表1。反应式和配体结构如下：
Figure BDA0001788378400000041
注：式中Pd(OCOCF3)2为三氟醋酸钯，L为手性配体，Additive为添加剂，Solvents为溶剂。
其产率为转化率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，详见表1。
表1.2-羟基吡嗪1a的不对称氢化条件优化a
Figure BDA0001788378400000051
实施例13-24
钯催化不对称氢化5,6-二取代-2-羟基吡嗪合成手性内酰胺
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(底物用量的3.0mol％)和(R)-TolBINAP(底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入有机溶剂丙酮(1.0mL)，室温搅拌30分钟，减压除掉溶剂。然后在手套箱中，用二氯甲烷和苯(1.5mL/1.5mL)将此溶液转到预先放有底物1(0.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(100mol％)的安培瓶中，移至反应釜中，通入氢气(1000psi)，80摄氏度下反应24小时；释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，改变反应过程中的底物的种类，得到12个不同的实施例，改变的种类具体见表2。反应式如下：
Figure BDA0001788378400000052
注：式中Pd(OCOCF3)2为三氟醋酸钯，(R)-TolBINAP为手性配体(R)-(+)-2,2'-联[二-(4-甲基苯基)膦基]-1,1'-联萘，TsOH·H2O为对甲苯磺酸一水合物，DCM为二氯甲烷，Benzene为苯。
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。
表2.钯催化不对称氢化合成手性内酰胺2a
Figure BDA0001788378400000061
(5S,6R)-(+)-5,6-Diphenylpiperazin-2-one(2a):yellowish oil,92％yield,the known compound,4 90％ee,>20:1d.r.,[α]20 D＝+283.2(c0.90,CHCl3),Rf＝0.40(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J＝4.6Hz,1H),7.18–7.09(m,5H),6.90–6.78(m,5H),4.64(s,1H),4.51(s,1H),3.90–3.78(m,2H),2.00(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,138.5,137.0,128.3,128.1,127.8,127.7,127.5,127.0,61.4,61.1,50.4；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝80/20,detector:230nm,flow rate:0.80mL/min,30℃),t1＝14.6min,t2＝22.0min(maj).
(+)-5,6-Dim-tolylpiperazin-2-one(2b):yellowish oil,95％yield,84％ee,>20:1d.r.,[α]20 D＝+251.2(c0.90,CHCl3),Rf＝0.30(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05–6.97(m,3H),6.87(s,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),6.58–6.55(m,2H),4.58(t,J＝3.8Hz,1H),4.42(d,J＝3.8Hz,1H),3.81(q,J＝17.8Hz,2H),2.18(s,3H),2.17(s,3H),1.95(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,138.4,137.6,137.1,136.9,129.0,128.5,128.3,127.8,127.3,125.4,124.1,61.3,61.1,50.4,21.3,21.2；Enantiomeric excess was determined by HPLC for the corresponding 4-tosylpiperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝80/20,detector:230nm,flow rate:0.80mL/min,30℃),t1＝11.0min,t2＝13.5min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated forC18H21N2O1[M+H]+281.1648,found 281.1646.
(+)-5,6-Dip-tolylpiperazin-2-one(2c):pale oil,94％yield,90％ee,>20:1d.r.,[α]20 D＝+313.9(c1.0,CHCl3),Rf＝0.29(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H),6.93(dd,J＝11.4,8.0Hz,4H),6.68(dd,J＝15.0,7.8Hz,4H),4.56(t,J＝3.4Hz,1H),4.39(d,J＝3.6Hz,1H),3.77(q,J＝17.8Hz,2H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),1.95(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,137.3,137.1,135.6,134.1,128.7,128.2,128.2,126.9,61.0,60.8,50.4,21.1,21.1；Enantiomeric excess wasdetermined by HPLC for the corresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝80/20,detector:230nm,flow rate:0.80mL/min,30℃),t1＝15.8min,t2＝22.6min(maj),HRMS(ESI)m/z Calculated for C18H21N2O1[M+H]+281.1648,found281.1649.
(+)-5,6-Bis(3-methoxyphenyl)piperazin-2-one(2d):yellowish oil,96％yield,85％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+250.4(c0.24,CHCl3),Rf＝0.62(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.05(m,2H),6.88–6.84(m,1H),6.74–6.71(m,2H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝1.8Hz,1H),6.31–6.26(m,1H),4.61(t,J＝3.8Hz,1H),4.46(t,J＝3.8Hz,1H),3.89–3.76(m,2H),3.59(s,3H),3.57(s,3H),1.94(s,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ169.9,159.4,158.9,140.1,138.7,129.1,128.6,120.6,119.5,113.8,113.7,112.2,61.3,61.0,55.1,55.1,50.4；Enantiomeric excess was determined by chiral HPLC for the corresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230nm,flowrate:0.70mL/min,30℃),t1＝14.8min,t2＝18.3min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated forC18H21N2O3[M+H]+313.1547,found 313.1555.
(+)-5,6-Bis(4-methoxyphenyl)piperazin-2-one(2e):yellowish oil,95％yield,90％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+330.2(c0.76,CHCl3),Rf＝0.60(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(d,J＝8.8Hz,4H),6.71–6.67(m,4H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.56(t,J＝3.8Hz,1H),4.43(d,J＝3.8Hz,1H),3.86(q,J＝17.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.75(s,3H),1.72(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,159.2,159.0,130.7,129.4,129.1,128.2,113.4,113.0,61.1,60.9,55.2,55.2,50.7；Enantiomericexcess was determined by HPLC for the corresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230 nm,flow rate:0.70mL/min,30℃),t1＝18.5min,t2＝35.4min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C18H21N2O3[M+H]+313.1547,found 313.1553.
(+)-5,6-Bis(4-ethylphenyl)piperazin-2-one(2f):pale yellow solid,mp:167-168℃,94％yield,84％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+292.9(c0.86,CHCl3),Rf＝0.60(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.96(t,J＝8.6Hz,4H),6.86(s,1H),6.73–6.68(m,4H),4.60(t,J＝3.8Hz,1H),4.43(d,J＝3.8Hz,1H),3.81(q,J＝17.6Hz,2H),2.59–2.57(m,2H),2.54(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),1.91(s,1H),1.19–1.17(m,3H),1.16–1.14(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,143.8,143.7,135.8,134.3,128.2,127.5,127.1,127.0,61.2,61.0,50.5,28.5,28.4,15.6,15.6；Enantiomeric excess wasdetermined by HPLC for the corresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230nm,flow rate:0.70mL/min,30℃),t1＝10.0min,t2＝14.2min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C20H25N2O1[M+H]+309.1961,found309.1960.
(+)-5,6-Bis(4-propylphenyl)piperazin-2-one(2g):pale yellow solid,mp:115-116℃,89％yield,87％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+299.2(c1.12,CHCl3),Rf＝0.50(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08–7.02(m,1H),6.93–6.89(m,4H),6.71–6.65(m,4H),4.57(t,J＝3.8Hz,1H),4.41(d,J＝38Hz,1H),3.78(q,J＝17.6Hz,2H),2.51–2.47(m,4H),2.12(s,1H),1.61–1.50(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,142.1,141.9,135.8,134.3,128.1,127.6,126.8,61.1,60.8,50.4,37.5,37.5,24.4,13.6,13.5；Enantiomeric excess was determined by HPLC forthe corresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230nm,flow rate:0.70mL/min,30℃),t1＝8.0min,t2＝10.5min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C22H29N2O1[M+H]+337.2274,found 337.2271.
(+)-5,6-Bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-2-one(2h):yellowishoil,91％yield,85％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+210.3(c0.56,CHCl3),Rf＝0.55(ethylacetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝12.4,8.2Hz,4H),7.07(s,1H),6.98(dd,J＝16.0,8.2Hz,4H),4.70(t,J＝3.8Hz,1H),4.62(d,J＝3.8Hz,1H),3.96–3.83(m,2H),1.76(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,142.1,140.8,130.4(q,J＝32.0Hz),130.3(q,J＝32.0Hz),128.8,127.4,126.48(q,J＝270.0Hz),126.59(q,J＝270.0Hz),125.25(q,J＝3.8Hz),124.52(q,J＝3.8Hz),61.0,60.9,50.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.6,-62.7；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230 nm,flow rate:0.70 mL/min,30℃),t1＝7.9min,t2＝11.6min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C18H15F6N2O1[M+H]+389.1083,found 389.1084.
(+)-4-(4-Fluorophenyl)tetrahydropyrimidin-2(1H)-one(2i):yellowishoil,91％yield,89％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+223.3(c0.64,CHCl3),Rf＝0.65(ethylacetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.88–6.78(m,8H),4.56(d,J＝3.6Hz,1H),4.47(d,J＝3.8Hz,1H),3.85(q,J＝17.4Hz,2H),1.83(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,162.0(d,J＝247.0Hz),161.7(d,J＝247.0Hz),133.8,132.3,129.5(d,J＝8.0Hz),128.1(d,J＝8.0Hz),114.6(d,J＝21.6Hz),114.0(d,J＝21.6Hz),60.3,60.2,50.1；19F NMR(377 MHz,CDCl3)δ-113.9,-114.2；Enantiomeric excess wasdetermined by HPLC for the corresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230nm,flow rate:0.70mL/min,30℃),t1＝11.4min,t2＝15.1min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C16H15F2N2O1[M+H]+289.1147,found289.1152.
(+)-5,6-Bis(4-chlorophenyl)piperazin-2-one(2j):pale yellow solid,mp:239-240℃,86％yield,88％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+388.8(c0.86,CHCl3),Rf＝0.55(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.10(m,4H),7.04(s,1H),6.78(dd,J＝12.2,8.4Hz,4H),4.55(t,J＝3.8Hz,1H),4.46(d,J＝4.0Hz,1H),3.83(q,J＝17.4Hz,2H),1.81(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.6,136.8,135.4,133.9,133.7,129.7,128.5,128.3,127.8,60.7,60.7,50.5；Enantiomeric excess was determined byHPLC for the corresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230nm,flow rate:0.70mL/min,30℃),t1＝13.4min,t2＝17.5min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C16H15Cl2N2O1[M+H]+321.0556,found 321.0562.
(+)-5,6-Bis(4-bromophenyl)piperazin-2-one(2k):pale oil,92％yield,87％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+332.8(c1.06,CHCl3)；Rf＝0.45(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,4H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝12.6,8.4Hz,4H),4.54(t,J＝3.8Hz,1H),4.45(d,J＝3.8Hz,1H),3.84(q,J＝17.4Hz,2H),1.75(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,137.3,135.9,131.4,130.8,130.1,128.7,122.2,121.9,60.7,60.7,50.5；Enantiomeric excess was determined by HPLC for thecorresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230nm,flow rate:0.70mL/min,30℃),t1＝15.5min,t2＝21.1min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C16H15Br2N2O1[M+H]+408.9546,found 408.9546.
(+)-5,6-Di(naphthalen-2-yl)piperazin-2-one(2l):yellowish oil,95％yield,88％ee,>20:1 d.r.,[α]20 D＝+440.9(c1.44,CHCl3),Rf＝0.56(ethyl acetate/methanol＝80/1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.67–7.63(m,2H),7.57–7.52(m,2H),7.44–7.35(m,6H),7.31(s,1H),6.97(s,1H),6.92(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.88(t,J＝3.8Hz,1H),4.70(d,J＝3.8Hz,1H),4.02–3.86(m,2H),1.97(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,135.8,134.7,132.9,132.8,132.8,132.6,128.0,127.9,127.8,127.6,127.5,127.2,127.0,126.4,126.1,126.1,126.0,124.9,61.4,61.3,50.6；Enantiomeric excess was determined by HPLCfor thecorresponding 4-tosyl piperazin-2-one(AD-H column,Hexanes/i-PrOH＝70/30,detector:230nm,flow rate:0.70mL/min,30℃),t1＝21.8min,t2＝23.1min(maj)；HRMS(ESI)m/z Calculated for C24H21N2O1[M+H]+353.1648,found 353.1648.

Claims (2)

1.一种不对称氢化合成手性内酰胺的方法，其特征在于：
Figure FDA0003095492880000011
式中：
R为含有取代基的芳基，所述的取代基为F、Cl、Br、CF3、Me、MeO、Et、nPr中的至少一种；
所述的不对称氢化合成手性内酰胺的方法，所述方法包括两个阶段：
(1)催化剂制备
将钯金属前体、手性配体、丙酮混合，常温搅拌15～30分钟，减压除掉溶剂，得到催化剂；
(2)不对称氢化反应
将所得催化剂、添加剂、有机溶剂加入2-羟基吡嗪类化合物底物中，转入高压釜中，充氢气600～1200psi，在50～100摄氏度下搅拌12～24小时，生成产物；
所述钯金属前体选自醋酸钯或三氟醋酸钯；
所述有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、三氟乙醇中的至少一种；
所述添加剂为三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸中的一种；
所述手性配体选自(R)-MeOBiphep、(R)-TolBINAP。
2.根据权利要求1所述的不对称氢化合成手性内酰胺的方法，其特征在于所述方法的投料比例为：钯金属前体、手性配体、添加剂、底物的摩尔比为：0.01～0.05:0.011～0.055:0.5～1:1。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102838522A (zh) * 2011-06-21 2012-12-26 中国科学院大连化学物理研究所 一种钯催化不对称氢化合成手性二氢吡咯的方法
CN105859622A (zh) * 2015-01-22 2016-08-17 中国科学院大连化学物理研究所 钯催化不对称氢化合成手性氟代吡唑啉酮类衍生物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102838522A (zh) * 2011-06-21 2012-12-26 中国科学院大连化学物理研究所 一种钯催化不对称氢化合成手性二氢吡咯的方法
CN105859622A (zh) * 2015-01-22 2016-08-17 中国科学院大连化学物理研究所 钯催化不对称氢化合成手性氟代吡唑啉酮类衍生物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asymmetric Hydrogenation of Tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-Piperazine-2-tert-butylcarboxamide, an Intermediate in the Preparation of the HIV Protease Inhibitor Indinavir;K. Rossen et al.,;《Tetrahedron Letters》;19951231;第36卷(第36期);第6420页反应式和第1段 *

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