CN101068551A - 喹啉速激肽受体拮抗剂 - Google Patents

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CN101068551A CNA2005800412373A CN200580041237A CN101068551A CN 101068551 A CN101068551 A CN 101068551A CN A2005800412373 A CNA2005800412373 A CN A2005800412373A CN 200580041237 A CN200580041237 A CN 200580041237A CN 101068551 A CN101068551 A CN 101068551A
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Abstract

本发明涉及某些喹啉化合物，其用作神经激肽－1(NK－1)受体拮抗剂，和速激肽及特别是P物质抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂以及这些化合物和其制剂在治疗某些疾病，包括呕吐、尿失禁、抑郁及焦虑中的应用。

Description

喹啉速激肽受体拮抗剂
发明背景
P物质是一种天然存在的十一肽，属于肽类速激肽家族，后者由于其对血管外的平滑肌组织的迅速的收缩作用而命名。速激肽的特征在于保留的C-末端序列。除P物质外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。目前命名法分别命名P物质、神经激肽A和神经激肽B受体为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽特别是P物质拮抗剂用于治疗特征在于存在过量速激肽，特别是P物质活性的临床症状，其包括中枢神经系统障碍，伤害感受性和疼痛，胃肠道病症，膀胱功能障碍和呼吸疾病。为了更有效地治疗上述各种病症和疾病已经开始尝试制备P物质和其它速激肽类肽的受体拮抗剂。
发明概述
本发明涉及某些喹啉化合物，其用作神经激肽-1(NK-I)受体拮抗剂，和速激肽及特别是P物质抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物作为活性成分的药物制剂以及这些化合物和其制剂在治疗某些病症包括呕吐、尿失禁、抑郁及焦虑中的应用。
发明详述
本发明涉及式I化合物：
Figure A20058004123700101
及其N-氧化物，
其中：
Q选自：
(1)-O-CH2-，
(2)-O-CH(CH3)-，
(3)-O-CH(CH2OH)-，
(4)-N(R5)-C(R6R7)-，其中R5、R6和R7独立地选自：
(a)氢和
(b)-CH3，
(5)-N(R5)-，
(6)-N(R5)-CO-C(R6R7)-和
(7)-N(R5)-CH2-C(R6R7)-；
Y和Z选自氢和苯基，其中Y和Z中一个为氢并且Y和Z中另一个为苯基，且其中苯基被R12、R13和R14取代，而R12、R13和R14独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素和
(3)C1-6烷基；
R2和R3独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其未被取代或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氧基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)卤素，
(g)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自：
(I)氢，
(II)C1-6烷基，
(III)苯基，
(IV)(C1-6烷基)-苯基，
(V)(C1-6烷基)-羟基和
(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)
或该-NR9R10形成吗啉，哌啶或奎宁环
(h)-NR9-COR11，其中R11独立地选自：
(I)氢，
(II)C1-6烷基，
(III)苯基，
(IV)(C1-6烷基)-苯基，
(V)(C1-6烷基)-羟基，和
(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，
(j)-NR9-CO2R11，
(k)-CO-NR9R10，
(l)-COR11，
(m)-CO2R11，
(3)羟基，
(4)C1-6烷氧基，
(5)氧基，
(6)卤素，
(7)-CN，
(8)-CF3，
(9)-NR9R10，
(10)-NR9-COR11，
(11)-NR9-CO2R11，
(12)-CO-NR9-COR11，
(13)-COR11，
(14)-O-(CO)R11，
(15)-CO2R11，
(16)-咪唑基和
(17)-三唑基；
和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Ia化合物：
Figure A20058004123700121
其中R2、R3、R5、R6和R7如本文所定义；
和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Ib化合物：
其中R2、R3、R5、R6和R7如本文所定义；
和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Ic化合物：
Figure A20058004123700132
其中R2、R3、R5、R6和R7如本文所定义；
和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Id化合物：
Figure A20058004123700141
其中R2、R3、R5、R6和R7如本文所定义；
和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Ie化合物：
其中R2和R3如本文所定义；
和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括其中Y为苯基且Z为氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中Y为氢且Z为苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中Y为2-甲基-苯基且Z为氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中Y为氢且Z为2-甲基-苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2选自下述基团的化合物：
(1)氢，
(2)吗啉基，
(3)奎宁环基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：
(a)吗啉基，
(b)-CO2(C1-6烷基)和
(c)-CO2H，
(5)羟基，
(6)-CO2H和
(7)-CN。
在这个实施方案中，本发明包括其中R2为氢的化合物。
还是在这个实施方案中，本发明包括其中R2为吗啉基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R2为氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中R3为氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中化合物以奎宁环上的N-氧化物存在的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自本文实施例中的主题化合物的化合物，和其可药用盐以及其各个对映体和非对映体。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因此以外消旋化合物和外消旋混合物、单个对映体、非对映体混合物以及各个非对映体存在。可以存在另外的不对称，取决于分子中不同取代基的性质。每一个这样的不对称中心将独立地产生两个旋光异构体并且预计混合物中所有可能的旋光异构体和非对映体以及纯的或部分纯的化合物均包括在本发明的范围。意味着本发明包括这些化合物的所有这样的异构形式。式I表明没有优选的立体化学的这类化合物的结构。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以如本领域内已知的那样通过对本文公开的方法学进行适当的修改来完成。其绝对立体化学可以通过对结晶产物或衍生的结晶性中间体进行X射线晶体学来测定，如果需要，使用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便使各个对映体分离出来。该分离可以通过本领域内众所周知的方法实现，例如化合物的外消旋混合物的偶合成对映体纯的化合物以形成非对映体混合物，接着通过标准方法分离各个非对映体，例如分步结晶或色谱法。偶合反应通常利用对映体纯的酸或碱来形成盐。非对映体衍生物然后可以通过使添加的手性残余物解离而被转化成纯的对映体。该化合物的外消旋混合物也可以通过采用手性固定相的色谱方法直接分离，此方法是本领域内众所周知的。或者，化合物的任何对映体可以通过本领域内众所周知的方法利用光学纯的起始原料或已知构型的试剂进行立体选择性合成而获得。
有几个可接受的方法来命名本文所讨论的化合物。
Figure A20058004123700161
例如，上述化合物A可以被命名为“N-(5-苯基喹啉-6-基)-3，5-双(三氟甲基)苯酰胺”。核心结构A通常可以指的是5-苯基-喹啉。同样地，化合物B可以被命名为“N-(4-苯基喹啉-6-基)-3，5-双(三氟甲基)苯酰胺”。核心结构B通常可以指的是4-苯基喹啉。
同本领域中技术人员的理解，这里使用的卤原子或卤素意欲包括氟、氯、溴和碘。同样地，如C1-6烷基中C1-6被定义为在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5或6个碳的基团，以便C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。指定被取代基独立地取代的基团可以被多个这样的取代基独立地取代。
术语“可药用盐”是指由可药用的非毒性碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。从无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可能以一种以上的晶体结构存在，也可能以水合物的形式存在。从可药用的有机非毒性碱得来的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和阳离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、卡巴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。当本发明的化合物为碱性的，可以由可药用的非毒性酸包括无机和有机酸来制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。特别优选的是苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和酒石酸。应该理解，如这里使用的，对于本发明化合物意味着也包括可药用盐。
举例说明本发明是使用实施例和本文公开的化合物。本发明中特别的化合物包括选自公开于下列实施例的化合物，及其可药用盐和其各个非对映体。
在下面的方案中描述化合物制备的一般方法。取代或未取代的喹啉A可以在本领域中技术人员已知的条件下被硝化得到6-硝基喹啉中间体B。在多种条件下可以还原这些化合物的硝基得到6-氨基喹啉化合物C。氨基化合物可以用溴处理得到6-氨基-5-溴衍生物，该衍生物可以被保护基团如本领域中技术人员已知的BOC-或CBZ-保护基保护得到通式结构D的中间体。在芳香基交叉偶合反应中，溴与例如芳香基金属反应物如芳香基锡烷或芳香基硼酸与许多种金属催化剂如钯反应得到通式结构E的5-芳香基喹诺酮中间体。通过许多种本领域中技术人员已知的条件移去氮保护基团得到6-氨基喹啉中间体，其可以通过反应如氨甲酰形成，胺化反应，尿素形成或氨基甲酸酯形成在氮上被官能化得到通式结构I的本发明化合物(其中R1为Q-((3，5-双-三氟甲基)苯基)基团)。
Figure A20058004123700181
在6-位上的进一步修饰的化学作用在下面的方案中被描述。通过许多种条件如HNO2，上述6-氨基中间体C可以被转化为重氮盐。此重氮盐粗品可以在硫酸和冰水存在下被分解得到6-羟基喹啉中间体F。6-羟基基团可以通过许多种反应如醚化作用、酯化作用、氨基甲酸酯形成被官能化得到本发明通式结构I的6-氧化化合物。
类似的反应顺序可用于制备通式结构II的化合物。2，4-二羟基喹啉衍生物G可以被硝酸硝化得到2，4-二羟基-6-硝基喹啉中间体H。2，4-羟基基团通过POCl3或本领域中技术人员已知的其它试剂处理转化成氯基团得到2，4-二氯-6-硝基喹啉化合物I。通过许多种反应如胺取代、有机金属交叉偶合或其它2-杂芳基氯化物反应2-氯基团可以被选择性地官能化得到通式结构J的2-取代的中间体。4-氯基团可以与许多种芳基金属试剂如芳香基锡酸盐或芳香基硼酸，金属催化剂如钯-催化剂反应得到中间体K。6-硝基基团可以通过氢化作用或化学还原而被还原成6-氨基中间体L。6-氨基基团可以被上述官能化得到通式结构II的本发明化合物。
Figure A20058004123700201
同上述操作类似，通式结构L的中间体可以被重氮化和分解得到6-羟基-4-苯基喹诺酮中间体M。这些化合物的6-羟基基团可以通过本领域中已知的方法被进一步官能化得到醚、酯和氨基甲酸酯以得到通式结构II的本发明的6-氧基类似物。
Figure A20058004123700211
这些通式化合物I和II也可以用作中间体并且可以通过本领域中技术人员已知的反应被进一步取代或官能化并详细地概括于本文包含的试验中。
本发明的化合物用于预防和治疗广泛多样的以存在过量速激肽特别是P物质活性为特征的临床症状。因此，例如，过量速激肽特别是P物质活性牵涉许多种中枢神经系统疾病。这样的疾病包括心境障碍，如抑郁或更具体而言是抑郁症，例如，单个偶发或复发主抑郁症和精神抑郁症，或双相性精神障碍，例如I型双相情感障碍，II型双相情感障碍及循环情感性精神障碍；焦虑症如伴或不伴广场恐怖症的惊恐性障碍，无恐怖病史的广场恐怖，特定恐怖症如特定动物恐怖症，社会恐怖，强制性障碍，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，及泛化性焦虑症；精神分裂症和其它精神障碍，例如精神分裂症样精神障碍，情感分裂性精神障碍，妄想性精神障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍和伴有妄想或幻想的精神障碍；谵妄，痴呆，遗忘和其他认知或神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，阿尔茨海默氏型痴呆，血管性痴呆及其他痴呆，例如由于HIV疾病，头部创伤，帕金森氏病，亨延顿氏舞蹈病，皮克氏病，克罗伊茨费尔特-雅各布病或者由于多重病因学引发的疾病；帕金森氏病和其他锥体束外的运动失调如药物治疗诱发的运动障碍，例如，精神安定剂诱发的帕金森综合征，神经阻滞剂恶性综合征，精神安定剂诱发的急性张力障碍，精神安定剂诱发的急性静坐不能，精神安定剂诱发的迟发性运动障碍和药物治疗诱导的体位震颤；源自使用酒精，安非他明(或安非他明样物质)，咖啡因，大麻，可卡因，迷幻剂，吸入剂和气雾喷射剂，烟碱，类阿片，phenylglycidine衍生物，镇静药，安眠药和抗焦虑剂的物质相关性精神障碍，与物质相关的精神障碍包括依赖和滥用，中毒，戒除，中毒谵妄，戒除谵妄，持久痴呆，精神障碍，心境障碍，焦虑症，性功能障碍和睡眠障碍；癫痫；唐氏综合征；脱髓鞘性病如MS和ALS以及其他神经病理性病症例如外周神经病如糖尿病性神经病和化疗诱导的神经病变，以及带状疱疹后神经痛，三叉神经痛，节段性神经痛或肋间神经痛和其它神经痛；和由于急性的或慢性的脑血管损伤如脑梗塞，蛛网膜下腔出血或脑水肿引发的大脑血管病症。
速激肽特别是P物质活性也与伤害和疼痛有关。因此本发明的化合物用于预防或治疗以疼痛为主的疾病和症状，包括软组织和周围神经损害，如急性创伤，骨关节炎，类风湿性关节炎，肌肉骨骼痛，尤其在创伤后，脊柱痛，肌盘膜痛综合征，头痛，外阴切开术疼痛和烧伤；深部和内脏痛，如心疼，肌肉痛，眼痛，口面部痛，例如，牙痛，腹痛，妇科疼痛例如，痛经和分娩疼痛；伴随着神经和根损伤的疼痛，与外周神经病症相关的疼痛，例如，神经卡压和臂神经丛抽出术，截肢术，外周神经病，三叉神经痛，不典型面痛，神经根损伤和蛛网膜炎；与癌相关的疼痛，通常指的是癌性疼痛；中枢神经系统疼痛，如由于脊髓或脑干损伤引起的疼痛；腰疼；坐骨神经痛；强直性脊柱炎，痛风以及疤痕疼痛。
速激肽特别是P物质拮抗剂也可以用于治疗呼吸疾病，特别是那些伴随过度粘液分泌的疾病，如慢性阻塞性气道疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，纤维囊泡症和哮喘，成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎性疾病如炎性肠病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，搔痒症和晒斑；变态反应如湿疹和鼻炎，过敏性病症如常春藤毒素；眼科疾病如结膜炎，春季结膜炎等等；与细胞增殖相关的眼部病变如增殖性玻璃体视网膜病变；皮肤疾病如接触性皮炎，特应性皮炎，荨麻疹，以及其它湿疹样皮炎。速激肽特别是P物质拮抗剂还可用于治疗肿瘤，包括乳房肿块，神经节胚细胞瘤和小细胞癌如小细胞肺癌。
速激肽特别是P物质拮抗剂也可用于治疗胃肠(GI)疾病，包括炎性疾病和胃肠道疾病如胃炎，胃十二指肠溃疡，胃癌，胃淋巴瘤，与内脏神经元控制有关的病症，溃疡性结肠炎，克罗恩病，过敏性肠综合征以及呕吐，包括急性，慢性或可预知的呕吐，如化疗，辐射，毒素，病毒或细菌感染，妊娠，前庭病症例如运动病、眩晕、头晕和梅尼尔氏病，手术，偏头痛，内颅压力变化，胃食管反流疾病，酸性消化不良，饮食过量，胃酸过多，反酸或反胃，胃灼热，例如偶发，夜间或膳食-诱导的胃灼热和消化不良诱导的呕吐。
速激肽特别是P物质拮抗剂还可用于治疗许多种其它症状，包括应激相关的躯体障碍；交感反射性营养不良如肩/手综合征；不利的免疫反应如移植组织的排异反应和免疫增强或抑制相关的病症如系统性红斑狼疮；细胞因子化学疗法引发的血浆外渗，膀胱功能障碍如膀胱炎，膀胱逼尿肌反射亢进，尿频和尿失禁，包括预防或治疗紧急尿失禁，尿急和尿频症状的活动过度活动性的膀胱；纤维化和胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞的片吸虫病；由血管舒张和血管痉挛引起的血流疾病如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和Reynaud′s疾病；和可归因或伴随任何上述症状的疼痛或伤害，特别是偏头痛中疼痛传递。本发明化合物还可用于治疗上述状态的组合，特别是治疗结合的手术后疼痛与术后恶心和呕吐。
本发明化合物特别用于预防或治疗呕吐，包括急性，延缓或可预知的呕吐，如由化学疗法、辐射、毒素、妊娠、前庭病症、运动、手术、偏头痛和颅内压力变化诱导的呕吐。例如，本发明化合物任选与其它止吐剂并用来预防与中重度催吐癌化学疗法的起始和重复过程相关的急性和慢性恶心和呕吐，包括高剂量顺铂。最特别地，本发明化合物用于治疗由抗瘤(细胞毒素)剂诱导的呕吐，包括那些在癌化学疗法中常规使用，和其它药理试剂诱导的呕吐，例如咯利普兰。这样的化学治疗剂的实例包括烷化剂，例如亚乙基亚胺化合物，烷基磺酸盐和其它具有烷基化作用的化合物如亚硝基脲，顺铂和卡巴咪唑；抗代谢物例如，叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如，长春花生物碱和鬼臼毒素衍生物；和细胞毒素的抗生素。化学治疗剂的具体例子，例如，由D.J.Stewart描述于Nausea and Vomiting：Recent Research andClinical Advances，Eds.J.Kucharczyk等，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)177-203页，特别是188页。常用的化学治疗剂包括顺铂，达卡巴嗪(DTIC)，放线菌素D，氮芥，链佐星，环磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，多柔比星(阿霉素)，柔红霉素，丙卡巴肼，丝裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春碱，长春新碱，博来霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等，CancerTreatment Reports(1984)68(1)，163-172]。本发明的另一方面包含本发明化合物在哺乳动物中在获得生物寿命(生理节律相位移)效应和减轻生理节律病症中的应用。本发明更进一步涉及本发明化合物在阻断哺乳动物体内光的相位移作用中的应用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐，在增强或改善睡眠质量及预防和治疗哺乳动物睡眠障碍和睡眠疾病上的应用。特别地，本发明提供一种通过增加睡眠效率和增进睡眠维持来增强或改善睡眠质量的方法。另外，本发明提供一种用于预防和治疗哺乳动物睡眠障碍和睡眠疾病的方法，该方法包含本发明化合物或其可药用盐的施用。本发明用于治疗睡眠障碍，包括开始和保持睡眠的障碍(失眠)(“DIMS”)，其可以起源于精神病病症(尤其涉及焦虑)所致的心理生理性原因，起源于药物和酒精使用和滥用(尤其在戒除阶段)，儿童期发病DIMS，夜间肌阵挛，纤维肌痛，肌肉痛，睡眠性呼吸暂停和多动腿和在老年中可见的非特异性REM障碍。
本发明特别优选的实施方案是通过给需要这种治疗的患者(人或伴侣动物)施用本发明化合物来治疗呕吐，尿失禁，抑郁或焦虑。
本发明涉及一种制备在哺乳动物中用于在其受体位置拮抗P物质的作用或用于阻断神经激肽-1受体的药剂的方法，包含本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。本发明进一步涉及一种制备用于治疗与哺乳动物体内速激肽过量相关的生理疾病的药剂的方法，包含本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。
本发明也提供了一种治疗或预防与过量速激肽特别是P物质相关的生理疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的病人施用速激肽减少量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。这里使用的术语“治疗”或“用于治疗”指的是给患有所述症状或表现临床指标的主体(人或动物)施用本发明的化合物来减低、改善或消除所述疾病状况的症状或基本原因。术语“预防”或“用于预防”指的是给易受所述症状影响的或易感染的主体(人或动物)施用本发明的化合物来减低、改善或消除所述疾病状态发生的风险或可能性。
本发明的化合物可在治疗胃肠道疾病，中枢神经系统疾病，炎性疾病，疼痛或偏头痛以及哮喘时在需要这样的治疗的哺乳动物中用于拮抗速激肽特别是P物质。这种效能可以通过下述测定得到证明。
在COS上的受体表达：为了短暂地在COS上表达克隆的人神经激肽-1受体(NK1R)，用于人的NK1R的cDNA被克隆成表达载体pCDM9，该表达载体pCDM9得自pCDM8(INVITROGEN)，通过将对氨苄西林的耐药性基因(核苷酸1973-2964，来自BLUESCRIPT SK+)插入Sac II位点。在260V和950uF利用IBI GENEZAPPER(IBI，NewHaven，CT)在800ul转染缓冲液(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mMMgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mM KH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPESpH7.4)，通过电穿孔术完成20ug质粒DNA转染入一千万个COS细胞中。细胞在测定前在10％胎牛血清、2mM谷酰胺、100U/ml青霉素-链霉素和90％DMEM培养基(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2下37℃培养三天。
在CHO上稳定表达：为了建立表达克隆的人NK1R的稳定的细胞系，cDNA被亚克隆到载体pRcCMV(INVITROGEN)上。在300V，950uF利用IBI GENEZAPPER(IBI)，通过电穿孔术在800ul转染缓冲液中补加0.625mg/ml鱼精子DNA而完成将20ug质粒DNA转染入CHO细胞中。转染细胞在5％CO2，37℃下在CHO培养基[10％胎牛血清，100U/ml青霉素-链霉素，2mM谷酰胺，1/500次黄嘌呤-脱氧胸腺嘧啶苷(ATCC)，90％IMDM培养基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]中培养至可看见菌落。各菌落被分离并培养。将具有最高数量人NK1R细胞克隆选择用于后来的应用如药物筛选。
利用COS或CHO测定程序：在COS或CHO细胞上表达的人NK1R的结合测定是根据125I-P物质(125I-SP，购于DU PONT，Boston，MA)作为放射性标记配基的应用，其与未标记的P物质或任何其它结合到人NK1R上的配基竞争。COS或CHO的单层细胞培养通过非酶的溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)被离解和在适当体积的结合缓冲液中(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽酶素，0.2mg/ml BSA，0.01mM磷酰胺)中再悬浮，这样200ul细胞悬浮液将得到大约10,000cpm特异的125I-SP结合(大约50,000～200,000细胞)。在结合测定中，200ul细胞加入到含有20ul 1.5～2.5nM 125I-SP和20ul未标记的P物质或任何其它的试验化合物的试管中，该试管在4℃或在室温下温和的振摇并培养1小时。通过GF/C过滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)将结合放射性与非结合放射性分离开，该过滤器用0.1％聚亚乙基亚胺预先润湿。过滤器用3ml洗涤缓冲液(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗三次并且其放射性通过γ计数器进行确定。磷脂酶C被NK1R激活可以在表达人NK1R的CHO细胞上通过判定肌醇-单磷酸的聚集而测定，肌醇-单磷酸是IP3的降解产物。CHO细胞以250,000细胞/孔浓度接种于12-孔板上。在CHO培养基中培养4天后，通过整夜的孵化，细胞用0.025uCi/ml 3H-肌醇装载。通过用磷酸盐缓冲盐水洗消除细胞外放射性。LiCl以终浓度0.1mM含有或不含有试验化合物被加入到孔中，并且37℃继续培养15分钟。为了活化人NK1R，P物质以终浓度0.3nM加入到孔中。37℃培养30分钟后，除去培养基并加入0.1N HCl。每一个孔在4℃被声处理并用CHCl3/甲醇(1∶1)萃取。将水相加到1ml Dowex AG1X8离子交换柱上。柱先用0.1N甲酸洗，接着用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗。肌醇单磷酸盐用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸洗脱并用β-射线计数器定量。特别地，本发明化合物内源性速激肽受体拮抗剂活性可以通过这些测定证明。下述实施例化合物在前述分析中0.05nM-10μM下具有活性。本化合物的活性也可以通过Lei，等， British J.Pharmacol.， 105，261-262(1992)中公开的方法来证明。
依照进一步的或可选的方面，本发明提供作为组合物使用的本发明化合物，该组合物可施用给需要减少体内速激肽或P物质的量的主体使用。
在本发明中使用的术语“组合物”打算包含由预定量或比例的特定成分组成的产品，以及任何直接地或间接地来自特定量的特定成分组合的产品。与药物组合物有关的这个术语，打算包括包含一种或多种活性成分和一种任选包含惰性成分的载体组成的产物，以及任何直接地或间接地得自任何两个或多种成分的组合，络合或聚合，或者得自一种或多种成分的分解，或者得自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的产品。一般而言，药物组合物通过使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀和紧密结合，并且然后如果需要，加工成所需配方的产品。在药物组合物中包括足够量的活性目标化合物以期对疾病的过程或状态产生预期效应。因而，本发明的药物组合物包含任何通过本发明化合物与可药用的载体混合制备的组合物。对于“可药用的”意味着载体，稀释剂或赋形剂必须与配方中的其它成分相容并且对其接受者是无毒的。
用于口服的药物组合物可以依照本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法制备并且这样的组合物为了得到药学上精致适口的制剂可以包含一种或多种选自包括甜味剂，香料，着色剂和防腐剂的试剂。片剂包含活性成分与适合片剂制备的无毒的可药用的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉，明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术进行包衣来延缓在胃肠道崩解和吸收从而在比较久的周期内提供持久的作用。口服的组合物也可以以硬胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性的固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油类介质，例如花生油，液体石腊或橄榄油混合。水混悬液包含活性物质与适宜制备水混悬液的赋形剂混合。可以通过使活性成分混悬于适合的油中制备油混悬液。也可以使用水包油乳剂。适宜通过加入水制备水混悬液的可分散的粉末和颗粒提供例如活性成分与分散剂或润湿剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合。
本发明化合物的药物组合物可以是无菌注射水或油混悬液形式。本发明化合物也可以以用于直肠给药的栓剂的形式给药。对于局部给药，可以使用包含本发明化合物的乳膏，软膏，凝胶剂，溶液或混悬液等等。本发明化合物也可以制成吸入剂给药。本发明化合物也可以采用本领域内已知的方法通过透皮贴剂给药。
含有本发明化合物的组合物可以以单元剂型存在并且可以通过任何药物领域内已知的方法制备。术语“单元剂型”意味着单次剂量其中所有的活性和非活性成分组合在适宜的系统中，以便患者或将药品发放给患者的人可以打开一个里面包含整个剂量的单个的容器或包装，而不必从两个或多个容器或包装中将任何成分混合一起。单元剂型的典型的例子是口服给药的片剂或胶囊剂，单剂量注射瓶，或用于直肠给药的栓剂。单元剂型的这种列举无意于以任何方式进行限定，而只是表示单元剂型的药学领域中的典型的实例。含有本发明化合物的组合物也可以以试剂盒的形式存在，因而可以提供给患者或将药品发放给患者的人带有实际剂型药物说明书的两种或多种成分(其可以是活性或非活性成分，载体，稀释剂等等)。这样的试剂盒可以配有包含其中的所有必需的原料和成分，或者它们可以包含必须由患者或将药品发放给患者的人独立地获得的使用说明书或制备材料或组分。
“可药用的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容并且对其接受者是无害的。
术语化合物“给予”或“施用”化合物应该理解为是指可以以一种有用的治疗剂型和治疗的有效量被引入个体的形式提供本发明化合物给需要治疗的个体，包括但不限于：口服剂型如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等等；可注射剂型如IV、IM或IP等；经皮剂型，包括乳膏，凝胶剂，散剂或贴膏剂；口腔剂型；吸入粉剂，喷雾剂，混悬液等等；以及直肠栓剂。术语“治疗有效量”指的是在适合的组合物和适合的剂型中足以治疗或预防所述疾病状态的量。
本发明化合物可以与其它的对本发明速激肽和P物质抑制剂具有互补作用的物质结合给药。因而，在预防或治疗呕吐上，本发明化合物可以与其它的止吐剂结合使用，特别是5HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、palenosetron和扎托司琼，皮质类固醇如地塞米松，或GABAB受体激动剂如巴氯芬。同样地，在预防或治疗偏头痛上本发明化合物可以与其它的抗偏头痛药结合使用，如麦角胺或5HT1受体激动剂，特别是舒马普坦，那拉曲坦，佐米曲坦或利扎曲坦。
应当理解，在抑郁症或焦虑症的治疗上，本发明化合物可以与其它的抗抑郁剂或抗焦虑药结合使用，如去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，α-肾上腺素受体拮抗剂，非典型的抗抑郁药，苯并二氮杂类，5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，和其可药用盐。在治疗或预防进食障碍疾患包括肥胖症，神经性贪食症和强迫进食障碍疾患，本发明化合物可以与其它的厌食药结合使用。应当理解，在治疗或预防疼痛或伤害或炎性疾病上，本发明化合物可以与抗炎药或止痛剂结合使用，如阿片制剂激动剂类，脂肪氧化酶抑制剂如5-脂肪氧化酶抑制剂，环氧合酶抑制剂如环氧化酶-2抑制剂，白细胞介素抑制剂如白细胞介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂，非甾体类固醇性抗炎剂或细胞因子-抑制抗炎剂。
应当理解，若使用任何本文所述的合并用药时，本发明化合物和其它活性剂都在合理的时间周期内给患者施用。化合物可以采用相同的可药用的载体，因此同时给药。它们可以处于不同的药物载体种如常规口服剂型，其可同时服用。术语“组合”也指的是化合物以不同的剂型提供并被连续给药的情况。因此，经由实施例，一种活性成分可以以片剂给药并且随后，在合理的时间内，可以将第二种活性成分以口服剂型如片剂或速溶口服剂型给药。“速溶口服剂型”意思是，当放在患者舌上时在约10秒钟内溶解的口服释药形式。“合理的时间周期”意味着时间期限不超过约1小时。即，例如，如果第一个活性成分是以片剂提供，那么在1小时内，第二个活性成分应以相同的剂型类型或者以提供有效的药物传输的另一种剂型给药。
本发明化合物可以向需要这样治疗的受治疗者(人或动物，包括伴侣动物，如狗、猫和马)以提供最佳药效的剂量施用。应当理解，在特殊用法中需要服用的剂量将随着病人不同而改变，不仅与选择的特别化合物或组合物有关，而且与给药途径，治疗状态的性质，病人的年龄和状态，同时给药或当时患者遵循的特殊饮食，以及其它本领域技术人员认识到的因素，最终在场医师确定适当的剂量。
在治疗与过量速激肽相关的症状时，本发明化合物或其可药用盐的适合的剂量水平是约0.001-50mg/kg/天，尤其是约0.01-约25mg/kg，如约0.05-约10mg/kg/天。剂量范围通常为约0.5-1000mg/患者/天，可以单剂量或多个剂量给药。优选地，剂量范围为约0.5mg～500mg/患者/天；更优选约0.5mg～200mg/患者/天；且甚至更优选约5mg～50mg/患者/天。用于给药的特定的本发明化合物或其可药用盐的剂量，包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。制剂中的本发明药物组合物包含约0.5mg-1000mg活性成分；更优选包含约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治疗或预防过量速激肽的特定的药物组合物包含约1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg活性成分。
在下述实施例中，举例说明了制备本发明化合物的几种方法。起始原料和必需的中间体在一些情况下是市售的，或可以依照文献步骤或本文所述制备。所有NMR光谱在仪器中，400或500MHz场强下，CDCl3或CD3OD溶剂获得，报告为化学位移δ。HPLC/MS分析通过Agilent 1100 Series HPLC与Waters Micromass ZQ质谱仪结合使用获得。HPLC RP柱为Waters Exterra MS-C18(5μm)3.0×50mm色谱柱，用10-100％乙腈/水(二者都包含0.05％TFA)梯度洗脱3.75min，运行时间5.50min。在210nm进行UV检测。保留时间(Rt)根据MS数据以分钟形式报告。报告的m/e值通常是母分子离子，除当100％离子不是已经标明的母离子之外。制备型手性HPLC采用标明的Chiracel 25×250mm色谱柱以9mL/min流速，用标明百分比的异丙醇/庚烷溶剂混合物洗脱。根据在210或254nm的UV色谱检测，保留时间(Rt)以分钟报告。
                        实施例1
Figure A20058004123700301
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-[5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基丙酰胺
步骤A：2-吗啉4-基-6-硝基喹啉
向压力管中的3.93g(18.8mmol)2-氯-6-硝基喹啉的MeOH溶液中加入2.0g(23mmol)吗啉和7mL TEA。密封压力管并于80℃下加热反应混合物20小时。将得到的混合物冷却到室温并且加入～20mL 5NNaOH水溶液。得到的混合物室温下搅拌5分钟。然后用CHCl3稀释。分离各层并且水层用CHCl3进一步萃取。合并的有机萃取液用干燥剂干燥，过滤。真空除去溶剂得到标题化合物，该化合物不用进一步纯化即可使用。MS(MH)+：260.1。
步骤B：2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
2-吗啉-4-基-6-硝基喹啉(步骤A)的MeOH溶液在50 PSI氢于室温下超过0.5g PtO2被氢化0.5小时。通过助滤剂过滤催化剂并真空蒸发滤液中的溶剂得到标题化合物，该化合物不用进一步纯化即可使用。MS(MH)+：230.2。
步骤C：5-溴-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
0℃下向3.6g(15.7mmol)2-吗啉-4-基喹啉-6-胺(步骤B)的CH2Cl2溶液中加入含0.81mL(15.7mmol)溴的CH2Cl2溶液。得到的混悬液0℃下搅拌0.5小时然后加入2N NaOH水溶液猝灭。分离各层并且水层用CHCl3进一步萃取。将合并的有机萃取液用干燥剂干燥，过滤，并真空下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法用己烷/EtOAc(1/1)洗脱纯化得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：δ8.18(1H，d)，7.50(1H，d)，7.20(1H，d)，7.15(1H，d)，3.82(4H，m)，3.60(4H，m).MS(MH)+：310.1。
步骤D：(5-溴-2-吗啉-4-基喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯
氮气氛下0℃下向5-溴-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺(步骤C)的HOAc溶液中加入CBZ-Cl。移走冷却浴并室温下搅拌反应混合物16小时。得到的混合物用二氯甲烷稀释并且用过量水猝灭。分离各层并且有机层用干燥剂干燥，过滤并且真空下蒸发溶剂得到粗品标题化合物，该化合物不用进一步纯化即可使用，并且被一些起始原料污染。
步骤E：[5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]氨基甲酸苄酯
氮气氛下向含1.4g步骤D中间体的甲苯溶液加入0.76g(1.5当量)2-甲苯基硼酸，1.2mL EtOH，3.6mL饱和NaHCO3溶液和0.15g(催化剂)四(三苯基膦)Pd(O)。反应混合物回流加热16小时。反应混合物被冷却到室温，用EtOAc和水稀释然后转移至分液漏斗。分离有机层，有机层用水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并且于真空下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法用己烷/EtOAc(1/1)洗脱纯化得到标题化合物。MS(MH)+：454.2。
步骤F：5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
在50 PSI氢，在催化剂量的10％Pd-C中，室温下将[5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]氨基甲酸苄酯(步骤E)的MeOH溶液氢化几个小时。通过助滤剂过滤催化剂并且真空蒸发滤液中的溶剂得到标题化合物，该化合物不用进一步纯化即可使用。1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(1H，d)，7.45-7.05(6H，m)，6.97(1H，d)，3.82(4H，m)，3.60(4H，m)，1.98(3H，s).MS(MH)+：320.2。
步骤G：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-[5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]丙酰胺
在氮气氛下室温下向含0.06g 5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺(步骤F)的干燥的二氯甲烷的溶液中加入0.04g DMAP，0.08g EDC和0.08g 2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酸。得到的混合物室温下搅拌24小时。真空蒸发溶剂，残余物通过制备型TLC用EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物。LC-MS(MH)+：602.2。
步骤H：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-[5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]丙酰胺
氮气氛下，-78℃下向含0.60g(1.24mmol)2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-[5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]丙酰胺(步骤G)的干燥的THF溶液中用注射器加入KHMDS的甲苯溶液。得到的混合物-78℃搅拌0.33小时，然后用过量MeI处理。移走冷却浴，得到的反应混合物环境温度下搅拌1小时。用水猝灭反应混合物然后用EtOAc稀释。将有机层分离并且用硫酸钠干燥，过滤并且真空下蒸发溶剂。残余物通过制备型TLC用EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物。MS(MH)+：616.3。
实施例2
Figure A20058004123700331
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-甲基-5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
步骤A：N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
氮气氛下室温下向含0.02g 5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺(实施例1，步骤F)的干燥的二氯甲烷溶液中加入0.15g 3，5-双(三氟甲基)苯甲醛和0.53g NaBH(OAc)3。得到的混合物室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，残余物通过制备型TLC用EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物。MS(MH)+：546.3
步骤B：N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-甲基-5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
氮气氛下0℃下，向N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺(步骤A)的甲醇溶液中加入30％甲醛水溶液和乙酸钠。得到的混合物0℃下搅拌0.5小时然后加入NaBH3CN。室温下搅拌反应混合物2小时。真空蒸发溶剂，残余物通过制备型TLC用EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物。MS(MH)+：560.3
                       实施例3
Figure A20058004123700332
6-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-(2-甲苯基)喹啉
步骤A：5-溴喹啉-6-胺
按照实施例1，步骤C的操作从6-氨基喹啉制备标题化合物。MS：(MH)+：225.0
步骤B：(5-溴喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
室温下向5-溴喹啉-6-胺(步骤A)的CH2Cl2溶液中加入重碳酸二叔丁酯和催化量的DMAP。室温下搅拌反应混合物几个小时并用通常方法反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ9.0(1H，d)，8.65(1H，d)，8.10(1H，d)，7.60(1H，d)，7.55(1H，m)，1.40(9H，s).
步骤C：[5-(2-甲苯基)喹啉-6-基氨基甲酸叔丁酯
依照实施例1，步骤E的操作从(5-溴喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)和2-甲苯基硼酸制备标题化合物。
步骤D：5-(2-甲苯基)喹啉-6-胺三氟乙酸盐
0.23g(0.69mmol)步骤C的中间体的10mL CH2Cl2/TFA(2/1)溶液室温下搅拌1小时。真空下蒸发溶剂得到标题化合物，该化合物不用进一步纯化即可使用。MS(MH)+：235.1。
步骤E：5-(2-甲苯基)喹啉-6-醇
0℃下5-(2-甲苯基)喹啉-6-胺三氟乙酸盐(步骤D)的1.5mL 3NH2SO4水溶液中加入NaNO2水溶液。0℃下搅拌反应混合物0.33小时同时加入10mg尿素。0℃下搅拌反应混合物10分钟同时加入10mL50％H2SO4水溶液。110℃下加热反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温然后在冰浴中冷却至0℃。小心加入5N NaOH水溶液调节混合物的pH值至～3-4然后加入饱和的NaHCO3水溶液调节pH值至～9。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取液用干燥剂干燥，过滤且真空除去溶剂。残余物通过制备型TLC纯化得到标题化合物。MS(MH)+：236.1
步骤F：6-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-(2-甲苯基)喹啉
向0.085g 5-(2-甲苯基)喹啉-6-醇(步骤E)的丙酮溶液中加入0.2gCsCO3和0.2mL 3，5-双(三氟甲基)苄基溴化物。得到的混合物50℃下加热16小时。冷却到室温后，滤出固体并且在真空下蒸发滤液中的溶剂。残余物通过制备型TLC洗脱纯化得到标题化合物。MS(MH)+：462.5
                        实施例4
Figure A20058004123700351
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺1-氧化物
步骤A：(5-苯基喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
依照实施例1，步骤E的操作从(5-溴喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤B)和苯基硼酸制备标题化合物。MS(MH)+：325.1
步骤B：5-苯基喹啉-6-胺
依照实施例3，步骤D的操作从(5-苯基喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)制备标题化合物，并通过制备型TLC在MeOH/CHCl3中1/9 2NNH3的混合溶剂转化为游离碱。1H-NMR(CDCl3)：δ8.67(1H，d)，8.00(1H，m).7.68(1H，d)，7.59(2H，m)，7.50(1H，m)，7.20(2H，d)，7.28(2H，m)，7.20(1H，m)，3.85(2H，bs).MS(MH)+：225.0。
步骤C：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺
氮气氛下室温下向0.51g 5-苯基喹啉-6-胺三氟乙酸盐(步骤B)的干燥二氯甲烷溶液加入DIPEA和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基氯化物。得到的混合物50℃下加热16小时。混合物冷却至室温，用2N NaOH水溶液猝灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用干燥剂干燥，过滤。真空下蒸发溶剂得到标题化合物。MS(MH)+：503.2
步骤D：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺
氮气氛下室温下向2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺(步骤C)的干燥DMF溶液中加入分散在油中的NaH。得到的混合物室温下搅拌然后在室温下用过量的MeI处理。得到的反应混合物在环境温度下搅拌至反应完成。反应混合物用水猝灭然后用EtOAc稀释。将分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤然后真空蒸发溶剂。通过制备型TLC用EtOAc/己烷洗脱纯化残留物得到标题化合物。MS(MH)+：517.2。
步骤E：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺-氧化物
向0.54g 2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺(步骤D)CHCl3溶液中加入1.0g(4当量)75％m-CPBA。得到的混合物室温下搅拌16小时然后加入2N NaOH水溶液。得到的混合物室温下搅拌0.5小时然后用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗，用干燥剂干燥，过滤并且在真空下蒸发溶剂得到标题化合物。MS(MH)+：533.2。
                        实施例5
Figure A20058004123700361
N-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-5-苯基喹啉-6-胺
步骤A：2-甲基喹啉-6-胺
依照实施例1，步骤B的操作从2-甲基-6-硝基喹啉制备标题化合物。MS(MH)+：159.1。
步骤B：5-溴-2-甲基喹啉-6-胺
依照实施例1，步骤C的操作从2-甲基喹啉-6-胺(步骤A)制备标题化合物。MS(MH)+：238.0。
步骤C：(5-溴-2-甲基喹啉啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
依照实施例3，步骤B的操作从5-溴-2-甲基喹啉-6-胺(步骤B)和重碳酸二叔丁酯制备标题化合物。
步骤D：(2-甲基-5-苯基喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
依照实施例1，步骤E的操作从(5-溴-2-甲基喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤C)和苯基硼酸制备标题化合物。MS(MH)+：335.3。
步骤E：2-甲基-5-苯苯喹啉-6-胺
依照实施例3，步骤D的操作从(2-甲基-5-苯基喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤D)制备标题化合物，并且通过制备型TLC在1/9 2N NH3在MeOH/CHCl3的混合溶剂中转化为游离碱。1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(1H，d)，7.60-7.55(2H，m)，7.50(1H，m)，7.35(2H，d)，7.15(1H，d)，7.10(1H，d)，3.80(2H，bs)，2.70(3H，s).MS(MH)+：235.1。
步骤F：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲基-5-苯基喹啉-6-基)乙酰胺
依照实施例1，步骤G的操作从2-甲基-5-苯基喹啉-6-胺三氟乙酸盐(步骤E)和2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酸制备标题化合物。MS(MH)+：489.3。
步骤G：N-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-5-苯基喹啉-6-胺
氮气氛下向0.60g(1.24mmol)2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲基-5-苯基喹啉-6-基)乙酰胺(步骤F)的干燥THF溶液中，注射加入甲硼烷-THF复合物的THF溶液。得到的混合物室温下搅拌16小时。反应混合物用甲醇猝灭并且在真空下蒸发溶剂。残余物通过制备型TLC纯化得到标题化合物。MS(MH)+：475.1。
                         实施例6
Figure A20058004123700381
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-氰基-5-苯基喹啉-6-基)-N，2-二甲基丙酰胺
步骤A：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-氰基-5-苯基喹啉-6-基)-N，2-二甲基丙酰胺
0.25g(0.47mmol)2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺1-氧化物(实施例4)的DMF溶液用0.07g(3当量)NaCN，0.4mL(4当量)TEA和0.3mL(5当量)三甲基氯化甲硅烷处理。室温下搅拌反应混合物72小时并且以通常方法反应得到标题化合物。MS(MH)+：543.1。
                        实施例7
Figure A20058004123700382
{6-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-5-苯基喹啉-2-基}乙酸三氟乙酸盐
步骤A：{6-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-5-苯基喹啉-2-基}乙酸乙酯
依照Iwao and Kuraishi(J.Heterocycl.Chem.1978，15，1425.)的操作从2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺1-氧化物(实施例4)和乙酰乙酸乙酯(3-氧基丁酸乙酯)制备标题化合物。2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺1-氧化物(0.17g)和乙酰乙酸乙酯(3-氧基丁酸乙酯，0.062g)40℃下加热16小时。混合物注入冰水中。室温下，过滤收集固体并用10mL 10％HCl水溶液搅拌0.5小时。混合物制成碱性(pH＝～12)，用CHCl3萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂并通过制备型TLC纯化粗品物质。MS(MH)+：603.1。
步骤B：{6-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-5-苯基喹啉-2-基}乙酸三氟乙酸盐
向0.015g{6-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-5-苯基喹啉-2-基}乙酸乙酯(步骤A)的CHCl3溶液中加入0.32g 75％m-CPBA。得到的混合物室温下搅拌16小时然后加入1N NaOH水溶液。得到的混合物室温下搅拌0.5小时然后用CHCl3萃取。将合并的萃取液用干燥剂干燥，过滤并且在真空下蒸发溶剂。残余物用MeOH中的2N NaOH水溶液处理5小时。反应混合物用2N HCl水溶液酸化至pH值为～4-7然后用CHCl3萃取。将合并的萃取液用干燥剂干燥，过滤并且在真空下蒸发溶剂。残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物。MS(MH)+：575.1。
                        实施例8
Figure A20058004123700391
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-甲基-4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
步骤A：6-硝基喹啉-2，4-二醇
室温下向3g喹啉-2，4-二醇在27mL H2SO4浓溶液中的混合物中加0.7mL发烟硝酸。室温下搅拌反应混合物0.5小时。小心地将反应混合物倒在冰上。固体被滤过并用水、EtOAc洗并干燥过夜得到3.5g标题化合物，该化合物不用进一步纯化即可使用。
步骤B：2，4-二氯-6-硝基喹啉
3g 6-硝基喹啉-2，4-二醇在40mL POCl3中的混合物80℃下加热2小时。反应混合物冷却到室温并在真空下除去挥发物。残余物小心地用冰/水猝灭。将固体滤出并用水洗，干燥得到3.2g标题化合物，该化合物不用进一步纯化即可使用。
步骤C：4-氯-2-吗啉-4-基-6-硝基喹啉
依照实施例1，步骤A的操作从2，4-二氯-6-硝基喹啉(步骤B)和吗啉制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ9.00(1H，s)，8.40(1H，d)，7.73(1H，d)，7.20(1H，s)，3.90(4H，m)，3.85(4H，m).MS(MH)+：294.1
步骤D：4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基-6-硝基喹啉
依照实施例1，步骤E的操作从4-氯-2-吗啉-4-基-6-硝基喹啉(步骤C)和2-甲苯基硼酸制备标题化合物并且直接应用在下一步中。
步骤E：4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
依照实施例1，步骤B的操作从4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基-6-硝基喹啉(步骤D)制备标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(1H，d)，3.35(2H，m)，7.30(1H，m)，7.20(1H，d)，7.11(1H，d)，6.92(2H，s)，6.47(1H，s)，3.82(4H，m)，3.61(4H，m)，2.07(3H，s).MS(MH)+：320.4.
步骤F：[4(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯
依照实施例3，步骤B的操作从4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺(步骤E)制备标题化合物。
步骤G：N-甲基-4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
氮气氛下0℃下向[4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤F)的干燥的THF溶液中用注射器加入LiAlH4的THF溶液。得到的混合物被加温到室温然后在80℃下加热16小时。反应混合物用常规方法(水和NaOH碱水溶液猝灭)猝灭，滤出固体并在真空下蒸发溶剂得到标题化合物。MS(MH)+：334.3。
步骤H：N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-甲基-4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺
氮气氛下向压力管中的74mg 1-溴-3，5-双(三氟甲基)苯的干燥的THF溶液中加入31mg Na-Ot-Bu，9mg Pd(Cl)2DPPF和18mg DPPG配基。向得到的溶液中加入71mg N-甲基-4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺(步骤G)。压力管用氮气清洁，密封并且反应混合物在100℃下加热4小时。得到的混合物冷却至室温并在真空下除去溶剂。残余物通过制备型TLC用EtOAc/己烷洗脱纯化得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：δ7.86(1H，d)，7.45(1H，d)，7.35-7.25(3H，m)，7.20(1H，d)，7.15(1H，s)，7.10(2H，s)，3.87(4H，m)，3.75(4H.m)，2.05(3H，s)。MS(MH)+：546.4.
                           表1
表1中的化合物用前述的方法合成，但替换上述实施例中所述的适当的取代反应物。需要的起始原料是市售的，文献中记载的或容易被有机合成领域中的技术人员合成而没有不适当的试验。
实施例     化合物   母离子(MH+)m/z
Figure A20058004123700421
Figure A20058004123700431
Figure A20058004123700441
Figure A20058004123700451
虽然本发明已参照其某些特定的实施方案描述和说明，但本领域中的技术人员应当理解，对操作和方案的各种改进、变化、改变、取代、删除、或加成可以不背离本发明的精神和范围的情况下进行。

Claims (20)

1.式I化合物：
Figure A2005800412370002C1
及其N-氧化物，
其中：
Q选自：
(1)-O-CH2-，
(2)-O-CH(CH3)-，
(3)-O-CH(CH2OH)-
(4)-N(R5)-C(R6R7)-，其中R5、R6和R7独立地选自：
(a)氢和
(b)-CH3，
(5)-N(R5)-，
(6)-N(R5)-CO-C(R6R7)-，和
(7)-N(R5)-CH2-C(R6R7)-；
Y和Z选自氢和苯，其中Y和Z中的一个是氢并且另一个是苯，并且其中苯被R12、R13和R14取代，而R12、R13和R14独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素和
(3)C1-6烷基；
R2和R3独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其未取代或被一个或多个选自下述基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氧基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)卤素，
(g)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自：
(I)氢，
(II)C1-6烷基，
(III)苯基
(IV)(C1-6烷基)-苯基，
(V)(C1-6烷基)-羟基和
(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)
或该-NR9R10形成吗啉，哌啶或奎宁环
(h)-NR9-COR11，其中R11独立地选自：
(I)氢，
(II)C1-6烷基，
(III)苯基，
(IV)(C1-6烷基)-苯基，
(V)(C1-6烷基)-羟基和
(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，
(j)-NR9-CO2R11，
(k)-CO-NR9R10，
(l)-COR11，
(m)-CO2R11，
(3)羟基，
(4)C1-6烷氧基，
(5)氧基，
(6)卤素，
(7)-CN，
(8)-CF3，
(9)-NR9R10，
(10)-NR9-COR11，
(11)-NR9-CO2R11，
(12)-CO-NR9-COR11，
(13)-COR11，
(14)-O-(CO)R11，
(15)-CO2R11，
(16)-咪唑基和
(17)-三唑基；
和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
2.权利要求1所述的式Ia化合物：
Figure A2005800412370004C1
和其N-氧化物，和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
3.权利要求1所述的式Ib化合物：
Figure A2005800412370005C1
和其N-氧化物，和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
4.权利要求1所述的式Ic化合物：
Figure A2005800412370005C2
和其N-氧化物，和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
5.权利要求1所述的式Id化合物：
Figure A2005800412370006C1
和其N-氧化物，和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
6.权利要求1所述的式Ie化合物：
Figure A2005800412370006C2
和其N-氧化物和其可药用盐及其各个对映体和非对映体。
7.权利要求1所述的化合物，其中Y为苯基并且Z为氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中Y为氢并且Z为苯基。
9.权利要求1所述的化合物，其中Y为2-甲基-苯基并且Z为氢。
10.权利要求1所述的化合物，其中Y为氢并且Z为2-甲基-苯基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R2选自：
(1)氢，
(2)吗啉基，
(3)奎宁环基，
(4)C1-6烷基，其未被取代或被一个或多个选自下述基团的取代基取代：
(a)吗啉基，
(b)-CO2(C1-6烷基)和
(c)-CO2H，
(5)羟基，
(6)-CO2H和
(7)-CN。
12.权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
13.权利要求1所述的化合物，其中R2为吗啉基。
14.权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
15.权利要求1所述的化合物，其中R3为氢。
16.权利要求1所述的化合物，其中化合物以奎宁环上的N-氧化物形式存在。
17.一种化合物，选自：
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-[5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-基]丙酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-甲基-5-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺；
6-{[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]氧基}-5-(2-甲苯基)喹啉；
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-(5-苯基喹啉-6-基)丙酰胺1-氧化物；
N-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-5-苯基喹啉-6-胺；
2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-氰基-5-苯基喹啉-6-基)-N，2-二甲基丙酰胺；
{6-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-5-苯基喹啉-2-基}乙酸；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-甲基-4-(2-甲苯基)-2-吗啉-4-基喹啉-6-胺；
及其可药用盐。
18.一种药物组合物，包含惰性载体和权利要求1的化合物或其可药用盐。
19.一种制备在哺乳动物体中用于在其受体位点拮抗P物质的作用或用于阻断神经激肽-1受体的药剂的方法，包含将本发明的化合物或其可药用盐与药用载体或稀释剂结合。
20.一种制备用于治疗与哺乳动物中的过量速激肽有关的生理学病症的药剂的方法，包含将本发明化合物或其可药用盐与药学载体或稀释剂结合。
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