CN1639121A - 具有鸦片样受体亲合性的3－氮杂二环并(3.1.0)己烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其药学上或兽医上可接受的衍生物或前体药物在药学上和兽医上是有用的，确切地说它们与鸦片受体(例如μ、κ和δ鸦片样受体)结合。它们有可能用于治疗由鸦片受体调节的疾病或病症，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒性皮肤病，例如变应性皮炎和特异反应；进食障碍；鸦片用药过量；抑郁；烟酒成瘾；性机能障碍；休克；中风；脊髓损伤；和头部创伤。

Description

具有鸦片样受体亲合性的3-氮杂二环并(3.1.0)己烷衍生物
本发明涉及药学上有用的化合物，确切为与鸦片受体(例如μ、κ和δ鸦片样受体)结合的化合物。与这类受体结合的化合物有可能用于治疗动物和人由鸦片受体调节的疾病，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；和瘙痒性皮肤病，例如变应性皮炎和特异反应。与鸦片受体结合的化合物还适合治疗进食障碍、鸦片用药过量、抑郁、烟酒成瘾、性机能障碍、休克、中风、脊髓损伤和头部创伤。
人们对改进瘙痒的治疗存在特别的需要。瘙痒或瘙痒症是常见的皮肤病症状，它能够给人和动物带来不容忽视的痛苦。瘙痒症经常与炎性皮肤疾病有关，这些疾病可以是由过敏反应导致的，包括对昆虫叮咬的反应，例如跳蚤叮咬，和对环境变应原的反应，例如居室尘螨或花粉；可以是由皮肤细菌和真菌感染导致的；或者是由外寄生物感染导致的。
已经用于治疗瘙痒症的现有治疗包括使用皮质类固醇和抗组胺药。不过，这些治疗已知都具有不可取的副作用。其他已经采用的疗法包括使用必需脂肪酸饮食添加剂，不过具有起效缓慢和对抗变应性皮炎的功效有限的缺点。还采用了各种润肤剂，例如软石蜡、甘油和羊毛脂，但是仅取得有限的成功。
因而继续需要瘙痒症的替代和/或改进治疗。
某些4-芳基哌啶类化合物尤其在欧洲专利申请EP 287339、EP506468和EP 506478中被公开为鸦片样接抗剂。另外，国际专利申请WO 95/15327公开了氮杂二环烷烃衍生物可用作精神抑制剂。
在本申请优先权日之前提交但是公开在后的国际专利申请WO00/39089全文结合在此作为参考，它公开了与下文所述结构相似的氮杂二环烷烃，具有不同的R4基团。
按照本发明，提供了式I化合物，
Figure A0181160800211
其中“Ar”环代表可选为苯并-稠合的苯基或5-或6-元杂芳基环；
R1在单独时候是H、卤素、NO2、NH2、NY2WY1、Het1、AD、CO2R7、C(O)R8、C(＝NOH)R8或OE，
Y2是H、C1-6烷基、C3-6链烯基(该烷基和链烯基各自可选地被芳基、芳氧基或Het1取代)，
W是SO2、CO、C(O)O、P(Y1)＝O、P(Y1)＝S，
Y1是C1-10烷基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷酰氧基、CONH2、C1-6烷氧羰基、NH2、芳基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基、邻苯二甲酰亚氨基、Het1)、Het1、芳基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素)、NH2、N(C1-6烷基)2或NH(C1-6烷基)，
Het1是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为杂芳基，可选为苯并-或吡啶并-稠合的杂芳基)，可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、＝O、OH、卤素、NO2、SiR19aR19bR19c、CONR20aR20b、NR20aR20b、SR21a、NR21bSO2R22a、NR21cC(O)OR22b、NR21dCOR22d和C1-6烷氧羰基，
如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，环中的碳原子可以是羰基部分的一部分，
R19a、R19b、R19c各自独立地代表C1-6烷基或芳基，
R20a和R20b各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基、(C1-4烷基)苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、NH2和/或卤素取代，
或者R20a和R20b可以与它们所连接的N原子一起构成可选被一个或更多取代基取代的4-至6-元环，取代基独立地选自一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素，
R21a、R21b、R21c和R21d各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
R22a、R22b和R22c各自独立地代表C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
A是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，它们各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和/或OH取代，
D是H、OH、CN、NR25R26、CONR25R26、NHR27、CO2R28、COR29、C(＝NOH)R29，
或者AD是CN、NR25R26、CONR25R26，
其中R25和R26各自独立地是H、C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-4烷基苯基(该C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代(该后者C1-4烷基和C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代))，
或者R25和R26与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步结合一个或更多选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，该环可选地被一个或更多C1-4烷基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素取代，
R27是COR30、CO2R31a、SO2R31b，
R28和R29各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(该后者C1-4烷基和C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代)，
R30是H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基、苯基C1-4烷氧基(该C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基和苯基C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(该后者烷基和烷氧基可选地被一个或更多卤素取代))，
R31a和R31b各自独立地是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，它们各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，该后者烷基和烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代，
E是H、CONR32R33、CSNR32R33、COR34、CO2R34、COCH(R34a)NH2、R35、CH2CO2R35a、CHR35bCO2R35a、CH2OCO2R35c、CHR35dOCO2R35c、COCR36＝CR37NH2、COCHR36CHR37NH2或PO(OR38)2，
R32和R33各自独立地是H、C3-10烷基链烯基、C3-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n取代)、C1-10烷基(可选地被C4-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)或可选被(X)n取代的苯基取代)，
或者R32和R33可以与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步包含选自N、O和S的杂原子的5-至8-元杂环，该杂环可选地被可选被一个或更多卤素取代的C1-4烷基取代，
R34是H、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)，
R34a是H、C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或天然存在的氨基酸取代基，
R35是可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)、C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)取代)、C1-4烷氧基(C1-4烷基)、苯基C1-4烷氧基C1-4烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、肉桂基或三甲代甲硅烷基，
R35a、R35b、R35c和R35d各自独立地代表H、可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)取代的苯基，
R36和R37各自独立地代表H、C3-6烷基链烯基、C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)，
R38是可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)；
R2在单独时候是H或卤素；
或者R1和R2在与相邻碳原子连接时可以与它们所连接的碳原子一起可以代表Het1a，
Het1a是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为可选为苯并-稠合的5-至7-元杂环)，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自OH、＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，
该C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多C3-6环烷基、芳基C1-6烷基取代，
该芳基可选地被一个或更多卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基取代，
该后者C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多NR23R24，NR23S(O)nR24，NR23C(O)mR24取代，
如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，
R23和R24在单独时候独立地代表H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
或者R23和R24可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含一个或更多选自N、O或S的杂原子的4-至6-元杂环，该杂环可选地被一个或更多卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和/或C1-4卤代烷氧基取代；
R3是H、CN、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR12R13、CONR12R13、NY2WY1、C1-6烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(该烷基、链烯基和炔基各自可选地被一个或更多CN、卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)；
R4是C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，它们各自经由sp3碳与N原子连接，该基团被一个或更多取代基取代，取代基选自：
C2-6烷氧基(被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
S(O)nC1-6烷基(可选地被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
芳基2，
CO2CH2(杂芳基1)，
CO2CH2(芳基1)，
环烷基1，
CO(杂芳基1)，
CO(芳基1)，
OCO(芳基1)，
OCO(杂芳基1)，
OCO(C1-6烷基)，
OCOCH2CN，
CO2(杂芳基1)，
CO2(芳基1)，
COCH2(杂芳基1)，
S(O)n芳基1，
S(O)nCH2芳基1，
S(O)n(杂芳基1)，
S(O)nCH2(杂芳基1)，
NHSO2芳基1，
NHSO2(C1-6烷基)，
NHSO2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(芳基1)，
NHCO芳基1，
NHCO(C1-6烷基)，
NHCONH芳基1，
NHCONH(C1-6烷基)，
NHCO杂芳基1，
NHCONH杂芳基1，
NHCO2(芳基1)，
NHCO2(C1-6烷基)，
NHCO2(杂芳基1)，
芳基2氧基，
杂芳基1氧基，
C1-6烷氧羰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰氧基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
环烷基1氧基，
CO环烷基1，
被一个或更多取代基取代的杂环，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，
被一个或更多取代基取代的杂环氧基，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，
其中芳基1是可选与C5-7碳环稠合的苯基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C1-6烷基(可选地被OH、CN或卤素取代)、C1-6卤代烷氧基、OH、＝O、NY2WY1、卤素、C1-6烷氧基、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO2NR25R26、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基)、S(O)n(杂芳基)、CO2(C1-6烷基)、CO2(芳基)、CO2(杂芳基)、CO2H、(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、(CH2)1-4CO2H、(CH2)1-4CO2(芳基)、(CH2)1-4CO2(杂芳基)、O(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、O(CH2)1-4CO2H、O(CH2)1-4CO2(芳基)、O(CH2)1-4CO2(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN、O(CH2)1-4CONR25R26和C3-7环烷基，
芳基2是可选与C5-7碳环稠合的苯基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO2NR25R26、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基)、S(O)n(杂芳基)、CO2(C1-6烷基)、CO2(芳基)、CO2(杂芳基)、CO2H、(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、(CH2)1-4CO2H、(CH2)1-4CO2(芳基)、(CH2)1-4CO2(杂芳基)、O(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、O(CH2)1-4CO2H、O(CH2)1-4CO2(芳基)、O(CH2)1-4CO2(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN、O(CH2)1-4CONR25R26和C3-7环烷基，
杂芳基1是可选与C5-7碳环稠合的杂芳基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C1-6烷基(可选地被OH、CN或卤素取代)、C1-6卤代烷氧基、OH、＝O、NY2WY1、卤素、C1-6烷氧基、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO2NR25R26、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基)、S(O)n(杂芳基)、CO2(C1-6烷基)、CO2(芳基)、CO2(杂芳基)、CO2H、(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、(CH2)1-4CO2H、(CH2)1-4CO2(芳基)、(CH2)1-4CO2(杂芳基)、O(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、O(CH2)1-4CO2H、O(CH2)1-4CO2(芳基)、O(CH2)1-4CO2(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN、O(CH2)1-4CONR25R26和C3-7环烷基，
环烷基1是具有一个或两个环的C3-10碳环系统，它被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
其条件是若存在经由一个sp3碳与另一个杂原子连接的杂原子，则不存在N-R4基团；
Z是直接的键、CO或S(O)n基团；
B是(CH2)p；
R12和R13各自独立地代表H或C1-4烷基，
或者R12和R13可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含选自NR16、O和/或S的杂部分的4-至7-元杂环，它可选地被一个或更多C1-4烷基取代，
R14和R15各自独立地代表H、C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，
或者R15和R15可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含选自NR16、O和/或S的杂部分的4-至7-元杂环，它可选地被一个或更多C1-4烷基取代，
R16是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、(C1-6亚烷基)(C3-8环烷基)或(C1-6亚烷基)芳基；
R5和R8在分开时各自独立地是H、C1-6烷基，
R5和R8可以与它们所连接的碳原子一起构成C3-8环烷基环；
R6、R7、R9和R10在分开时是H，
R5和R6或R7可以与它们所连接的碳原子一起构成C3-8环烷基环；
X是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
q是0或1；
“天然存在的氨基酸取代基”表示存在于任意一种下列天然氨基酸中的α-取代基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸或脯氨酸；
“杂芳基”代表含有至多四个独立选自N、O和S的杂原子的芳族环，如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，并且可以经由任意可利用的原子与化合物的其余部分连接；
“杂环”是含有1、2或3个环的基团，它含有至多4个选自N、O和S的环杂原子和至多18个环碳原子；
“芳基”以及包括在“芳氧基”等中的定义，表示包含苯基环的基团，它可以进一步结合与所述苯基环稠合的碳环，并且可以经由任意可利用的原子与化合物的其余部分连接(这类基团的实例包括萘基、二氢茚基等)；
“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以是直链或支链的，只要碳原子数允许；
“环烷基”可以是多环的，只要碳原子数允许；
或其药学上或兽医上可接受的衍生物或前体药物。
若存在稠合的杂环基，则它可以经由任意可利用的原子与化合物的其余部分连接。
“卤代烷基”、“卤代烷氧基”等可以含有一个以上卤原子，例如可以是全卤化的。
某些本发明化合物可以存在一种或更多几何异构和/或立体异构形式。本发明包括所有这类单个的异构体及其盐和前体药物。
某些本发明化合物可以存在一种以上互变异构形式。类似地，某些本发明化合物可以具有两性离子形式。可以理解的是本发明涵盖所有这类互变异构体、两性离子和它们的衍生物。
式(I)化合物在药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。适合的酸加成盐是从生成无毒盐的酸生成的，实例有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。适合的碱盐是从生成无毒盐的碱生成的，实例有铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于适合的盐的评论，参见Berge等，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，66，1-19(1977)。
将为本领域技术人员所领会到的是，式(I)化合物的某些被保护的衍生物可以在最终的去保护阶段之前制备，它们本身可能不具有药理学活性，但是在某些情况下，可以在对体内或体上给药后例如通过代谢作用转化为药理学活性的式(I)化合物。这类衍生物包括在术语“前体药物”中。进一步将为本领域技术人员所领会到的是，某些部分是本领域技术人员已知的“前体部分”，例如描述在″Design of Prodrugs″(前体药物设计)H Bundgaard(Elsevier)1985中，它们可以被置于适当的官能度上，也生成“前体药物”，当式(I)化合物中存在这类官能度时。
进而，某些式I化合物可以充当其他式I化合物的前体药物。
式I化合物的所有被保护的衍生物和前体药物都包括在本发明的范围内。
优选地，“Ar”环代表苯基或吡啶基。
最优选地，“Ar”环代表下式基团：
Figure A0181160800311
优选地，R1在单独时候是OH、CN、卤素、NO2、NH2、NY2WY1或Het1。
更优选地，R1在单独时候是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、可选为苯并-稠合的杂芳基、NHSO2Y1、NHCOY1或NHCO2Y1。
更加优选地，R1在单独时候是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基、咪唑-4-基、苯并咪唑-2-基、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(被甲氧基、CONH2、OH、CO2(C2-6烷基)、邻苯二甲酰亚氨基、NH2或卤素取代的C1-6烷基)、NHSO2NH2、NHSO2NH(C1-6烷基)、NHSO2N(C1-6烷基)2、NHSO2Het1a、NHCO(C1-6烷基)或NHCO2(C1-6烷基)。
进而更优选地，R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2(n-C3H7)、NHSO2(i-C3H7)、NHSO2(n-C4H7)、NHSO2NH(i-C3H7)、NHSO2(N-甲基咪唑-4-基)、NHSO2(CH2)2OCH3、NHSO2(CH2)2OH、1，2，4-三唑基或咪唑-2-基。
最优选地，R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5或咪唑-2-基。
优选地，R2在单独时候是H。
R1和R2在与它们所连接的碳原子一起时优选为可选为苯并稠合的5-至7-元杂芳基环，可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。
更优选地，R1和R2在与它们所连接的碳原子一起时是可选被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的5-元杂芳基部分。
更加优选地，R1和R2在与它们所连接的碳原子一起时是可选被CF32-取代的咪唑基。
优选地，X是Cl。
优选地，n是0。
优选地，q是0。
优选地，R3是H、CN、C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、C2-6烷氧羰基氧基、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)。
更优选地，R3是H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7或CH2OCH3。
最优选地，R3是CH3。
优选地，R4是被一个或更多取代基取代的C1-10烷基，取代基选自：
C2-6烷氧基(被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
S(O)nC1-6烷基(可选地被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
芳基2，
CO2CH2(杂芳基1)，
CO2CH2(芳基1)，
环烷基1，
CO(杂芳基1)，
CO(芳基1)，
OCO(芳基1)，
OCO(杂芳基1)，
OCO(C1-6烷基)，
OCOCH2CN，
CO2(杂芳基1)，
CO2(芳基1)，
COCH2(杂芳基1)，
S(O)n芳基1，
S(O)nCH2芳基1，
S(O)n(杂芳基1)，
S(O)nCH2(杂芳基1)，
NHSO2芳基1，
NHSO2(C1-6烷基)，
NHSO2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(芳基1)，
NHCO芳基1，
NHCO(C1-6烷基)，
NHCONH芳基1，
NHCONH(C1-6烷基)，
NHCO杂芳基1，
NHCONH杂芳基1，
NHCO2(芳基1)，
NHCO2(C1-6烷基)，
NHCO2(杂芳基1)，
芳基2氧基，
杂芳基1氧基，
C1-6烷氧羰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰氧基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
环烷基1氧基，
CO环烷基1，
被一个或更多取代基取代的杂环，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，
被一个或更多取代基取代的杂环氧基，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基。
更优选地，R4是被环烷基1取代的C1-10烷基。
更加优选地，R4是被环烷基1取代的C2-4烷基。
进而更优选地，R4是被环烷基1取代的丙基。
进而更加优选地，R4是被C3-10碳环系统取代的丙基，该环系具有一个或两个环，并且被OH取代。
进而更优选地，R4是被环己基(被OH取代)取代的丙基。
最优选地，R4是(1-羟基环己基)丙-3-基。
另一组优选的化合物是其中R4如下实施例145-203所示的那些。
优选地，R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H。
优选的一组物质是其中“Ar”环、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、q和(X)n如下实施例所述的那些。
本发明进一步提供用于制备本发明化合物和盐的合成方法，描述在下文和实施例与制备例中。技术人员将领会到，本发明化合物可以通过除本文所述以外的方法加以制备，对本文所述方法和/或本领域、例如本文所述领域已知的方法加以调整，或者利用标准教科书，例如″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations″(综合有机转化：官能团转化指导)，RCLarock，VCH(1989或新版)，
″Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms andStructure″(有机化学进展：反应、机理与结构)，J.March，WileyInterscience(第3版或新版)，
″Organic Synthesis-The Disconnection Approach″(有机合成：断开方法)，S Warren(Wiley)，(1982或新版)，
″Designing Organic Syntheses″(设计有机合成)，S Warren(Wiley)(1983或新版)，
″Guidebook To Organic Synthesis″(有机合成指南)，RK Mackie andDM Smith(Longman)(1982或新版)等，引用在此作为指导。
可以理解的是，本文提到的合成转化方法仅仅是示范性的，它们可以按照各种不同的顺序进行，目的是能够高效地装配所需化合物。有经验的化学人员将发挥他的判断和技能，找到最有效的用于合成既定目标化合物的反应顺序。例如，借助下文提到的特定反应，可以向不同的中间体加入取代基和/或对不同的中间体进行化学转化。这将尤其取决于这样的因素，例如在特定底物中存在的其他官能团的性质、关键中间体的可利用性和所要采取的保护基团策略(如果有的话)。显然，所涉及的化学类型将影响用于所述合成步骤的试剂的选择、所采用的保护基团的必要性与类型和完成合成的顺序。可以根据反应物、试剂和其他反应参数酌情调整工艺，其方式将参照标准教科书和下文提供的实施例而为技术人员所显而易见。
将为本领域技术人员所显而易见的是，敏感的官能团可能需要在本发明化合物合成期间加以保护和去保护。这可以通过常规方法实现，例如″Protective Groups in Organic Synthesis″(有机合成中的保护基团)TW Greene and PGM Wuts，John Wiley & Sons Inc(1999)，引用在此。可能需要保护的官能团包括氧代、羟基、氨基和羧酸。适合于氧代的保护基团包括缩醛、缩酮(例如乙二醇缩酮)和二噻烷。适合于羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基与二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三甲代甲硅烷基)和四氢吡喃基。适合于氨基的保护基团包括叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或苄氧羰基。适合于羧酸的保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。
在下列方法中，除非另有指定，取代基是如上关于式(I)化合物所定义的。
本发明提供用于制备如上所定义的式I化合物或其药学上或兽医上可接受的衍生物的方法，包含：
(a)关于其中q是0、R1代表NY2WY1的式I化合物，使式II化合物
与式III化合物反应，
Z1-WY1                                    III
其中Z1是适合的离去基团，例如卤素或Y1SO2O-；
(b)关于其中q是0、R6和R7都代表H的式I化合物，将式IV化合物
Figure A0181160800362
用适合的还原剂还原；
(c)关于其中q是0、R9和R10都代表H的式I化合物，将式V化合物
Figure A0181160800371
用适合的还原剂还原；
(d)关于其中q是0、R1和R2与相邻的碳原子连接并与它们所连接的碳原子一起代表Het1a、其中Het1a代表咪唑并单元的式I化合物，使对应的式VI化合物
Figure A0181160800372
与式VII化合物反应，
RyCO2H                              VII
其中Ry代表H或Het1a(如上所定义)上任意可选的取代基，优选为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(e)若q是0，则使式VIII化合物
Figure A0181160800381
与式式IX化合物反应，
R4-Lg                                        IX
其中Lg是离去基团；
(f)关于其中q是0、R6、R7、R9和R10都是H的式I化合物，将式X化合物
Figure A0181160800382
用适合的还原剂还原；
(g)关于其中q是0、R1代表OH的式I化合物，使其中Y2是H的如上所定义的式II化合物与氟硼酸和异戊腈反应；
(h)关于其中q是0、R1代表Cl的式I化合物，使其中Y2是H的如上所定义的式II化合物与亚硝酸钠在稀酸的存在下反应，然后与氯化铜(I)在浓酸的存在下反应；
(i)关于其中q是1的式I化合物，使其中q是0的式I化合物与适合的氧化剂反应，例如含水过氧化氢；
(j)关于其中q是0的式I化合物，还原对应的式XXXI化合物，
Figure A0181160800391
其中R4aCH2具有与上述R4所定义相同的含义；或者
(k)关于其中q是0的式(I)化合物，使上式VIII胺与式R4a-CHO醛进行还原性胺化反应，其中R4aCH2具有与上述R4所定义相同的含义，
如果需要或必要的话，将所得式I化合物转化为药学上或兽医上可接受的衍生物，反之亦然。
在方法(a)中，反应可以这样进行，在0℃与室温之间，在适合的碱(例如吡啶)和适当的有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下。
式II化合物可以这样制备，在适合的还原剂的存在下，例如氢化锂铝，还原对应的式XI或式XII化合物，
反应可以这样进行，在室温与回流温度之间，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下。
式XI和XII化合物可以这样制备，在本领域技术人员熟知的条件下(例如利用H2/阮内Ni或者在CaCl2和铁粉的存在下，在适合的溶剂系统(例如EtOH、EtOAc和/或水)的存在下)，还原对应的-NO2化合物。技术人员将领会到，在从这样一种对应的-NO2化合物制备其中Y2是H的式II化合物时，上述两个还原步骤可以在同一步骤中进行或者以任意顺序先后进行。
所述对应的-NO2化合物可以这样制备，酌情使式XII或式XIV化合物
Figure A0181160800402
其中L1代表适合的离去基团(例如卤素(例如氯或溴))，L2代表适合的离去基团(例如C1-3烷氧基)，R3是如上所定义的，
与式XV化合物反应，
R4NH2                                  XV
反应可以这样进行，在室温与回流温度之间，在适合的碱(例如NaHCO3)和适当的有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)的存在下，或者在更高的温度下(例如50与200℃之间，优选在100与160℃之间)，在净式XV化合物的存在下。
式XIII和XIV化合物可以按照标准技术制备。例如，式XIII和XIV化合物可以这样制备，分别使对应的式XVI或XVII化合物
与式XVIII或XIX化合物反应，
N2CHR5COL2                         XVIII
N2CHR8COL2                         XIX
其中L2是如上所定义的。反应可以这样进行，在室温下，在适合的催化剂(例如Rh2(OAc)4)和适当的非质子有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下。
式XVI和式XVII化合物是可得到的或者可以利用已知技术制备。式XVI和式XVII化合物例如可以这样制备，从对应的式XX化合物开始，
例如在本领域技术人员熟知的条件下，酌情利用适当的亲核基团供体RO2C-CR5H-或RO2C-CR8H-(其中R代表低级(例如C1-3)烷基)进行维蒂希反应。在本领域技术人员熟知的条件下，利用标准技术(例如酯向伯醇的还原和后者向烷基卤的转化)可以将所得化合物的CO2R基团转化为适当的-CH2L1基团。
在方法(b)和(c)中，适合的还原剂包括氢化锂铝。反应可以这样进行，在室温与回流温度之间，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下。
式II化合物可以这样制备，通过类似于上面提到的方法步骤，还原对应的式XXX化合物，
Figure A0181160800421
式IV和V化合物可以利用标准官能团取代或转化技术而分别从式XXI和XXII化合物制备，
其中L3代表能够经历官能团转化的基团(例如氰基)。
例如：
(1)其中R1代表1，2，4-三唑-3-基的式IV和V化合物可以这样制备，在适当的低级烷基醇(例如乙醇)的存在下，例如在0℃与室温之间，使其中L3代表-CN的适当的式XXI或XXII化合物与HCl(气)反应，然后使所得中间体与甲酰肼反应(例如在回流温度下，在有或没有适合的有机溶剂(例如甲醇)的存在下，然后如果必要的话，除去溶剂，加热所得残余物至高温(例如约150℃))。
(2)其中R1代表咪唑-2-基的式IV和V化合物可以这样制备，在适当的低级烷基醇(例如乙醇)的存在下，例如在0℃与室温之间，使其中L3代表-CN的适当的式XXI或XXII化合物与HCl(气)反应，然后使所得中间体与氨基乙醛二烷基乙缩醛(例如二甲基乙缩醛)反应(例如在回流温度下或附近，在适当的溶剂的存在下，例如甲醇)。
(3)其中R1代表1，2，3-三唑-3-基的式IV和V化合物可以这样制备，例如在0℃与室温之间，在适合的碱(例如n-BuLi)和可选的适当的有机溶剂(例如THF)的存在下，使其中L3代表-CN的适当的式XXI或XXII化合物与重氮甲烷或其被保护的(例如三烷基甲硅烷基)衍生物反应，然后根据需要除去保护基团。
(4)其中R1代表苯并咪唑-2-基的式IV和V化合物可以这样制备，使其中L3代表C＝NH(OEt)的适当的式XXI或XXII化合物与1，2-二氨基苯反应。反应可以这样进行，在溶剂中，例如甲醇，在高温(例如溶剂的回流温度)下。制备例81等提供进一步的细节。其中R1代表Het1的式IV和V化合物还可以按照下列流程分别从式XI和XII化合物制备：
Figure A0181160800431
XI  i)HCl，NaNO2，H2O                 XXIII                          Pd2aba3，PhAs          IV
    ii)KI，H2O                                                          Bu3Sn-Het1
Figure A0181160800441
其中Het1是如上所定义的。进一步的细节可以参见WO 00/39089制备例67、68等，全文结合在此作为参考。
式XXI和XXII化合物可以按照类似于本文所述方法的方式加以制备，例如上文关于式II化合物制备所述的那些。
其中式(IV)和(V)化合物可以类似于本文所述方法制备(例如类似于上文关于式XI和XII化合物制备所述方法(尤其是对应的-NO2化合物))。
在方法(d)中，反应可以这样进行，在回流下加热，在有或没有适当的有机溶剂的存在下。
式VI化合物可以利用已知技术制备。例如，式VI化合物可以这样制备，通过对应的3-氨基苯化合物(式II化合物)的(4-位)硝化作用，后者化合物可以因3-氨基转化为3-酰氨基而被活化，然后水解酰胺，还原4-硝基苯化合物。所有这些反应都可以利用技术人员熟悉的技术加以进行，阐述在下列制备例45-48等中。
在方法(e)中，Lg可以代表的适合的离去基团包括卤素，例如溴，或磺酸酯基，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。反应可以这样进行，在不会不利影响反应的极性溶剂中，在适合的温度下，例如0-150℃，在碱的存在下。可以可选地加入催化剂，例如碘化钠。
优选的选择是略微过量的R4-Lg，其中Lg＝Cl或Br，过量的碱(2.0-4.0eq)，例如K2CO3、NaHCO3，或叔胺，例如三乙胺或Hunigs碱，在极性溶剂中，例如THF、DMF或MeCN，在40℃与120℃之间，可选地在催化剂的存在下，例如NaI或KI，时间2-24小时。参见RC Larrock，″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，VCH，(1989)，p397，引用在此作为参考。
式VIII化合物可以从式XXV化合物制备，
Figure A0181160800451
其中Pg代表适合的保护基团。适合的保护基团包括烯丙基，它可以利用钯(O)催化剂和N，N-二甲基巴比土酸除去(参见下列制备例53等)。式XXV化合物可以利用类似于本文关于式I化合物制备所述方法加以制备。
在方法(f)中，适合的还原剂包括氢化锂铝。反应可以这样进行，在不会不利影响反应的溶剂(例如四氢呋喃)中，在高温(例如溶剂的回流温度)下。
式X化合物可以这样制备，在氧化剂的存在下，使式XXVI化合物与式XXVII化合物反应。适合的氧化剂包括二氧化锰。反应可以这样进行，在不会不利影响反应的溶剂(例如二噁烷)中，在高温下，例如溶剂的回流温度(例如参见WO 00/39089制备例77)。中间体化合物XXIXa可以利用适合的条件分离之(例如参见WO 00/39089制备例58)。
Figure A0181160800461
式XXVI化合物可以这样制备，从式XXVIII化合物开始，利用已知技术使对应的酮与一水合肼反应(如WO 00/39089制备例76等所述)。
当Ar代表可选为苯并-稠合的5-或6-元杂芳基环时，方法(f)是特别有用的。相似的方法可以用于获得式II化合物：前体硝基化合物可以利用上述步骤从如上所定义的式XX化合物制备(例如参见WO00/39089制备例57-61)。
在方法(g)中，反应可以这样进行，在不会不利影响反应的溶剂(例如乙醇)中，先在室温下，再在高温下(WO 00/39089实施例79等提供进一步的细节)。
在方法(h)中，适合的酸分别包括稀盐酸水溶液和浓盐酸。反应可以这样进行，在室温下或附近，终止于高温(例如90℃)。WO 00/39089实施例51提供进一步的细节。
在方法(j)中，式XXXI化合物可以这样制备，将如上所定义的式VIII化合物用式R4aCO-Lg酰化剂酰化，其中Lg是如上关于(e)所定义的适合的离去基团，包括卤素、(烷基、卤代烷基或芳基)磺酸酯、OCOR4a(即酸酐)等，都是本领域所熟知的。例如参见制备例47所用条件。偶联作用可以可选地在催化剂、例如DMAP的存在下、在适合的溶剂中进行；参见RC Larrock，″Comprehensive Organic Transformations-AGuide to Functional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1941-1949，引用在此作为参考。优选地，将羧酸(0.9-1.1eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、HCl(1-1.5eq)和1-羟基苯并三唑(1.0eq)在DMF或DCM中、在RT下搅拌5-15分钟，然后加入胺盐(1eq)和碱(NaHCO3或有机碱Et3N或Hunigs碱(2-4eq))，反应在RT下进行2-24小时。
酰胺键可以这样被适合的还原剂还原，例如氢化锂铝或硼烷，在醚溶剂中，例如THF，在0-100℃下，生成所需的叔胺，参见RC Larrock，″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，VCH，(1989)，pp 432-434，引用在此作为参考。优选地，在0℃-RT下，在THF中，将酰胺(1.0eq)用氢化锂铝(1.0-3eq)处理1-24小时。
在方法(k)中，在适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者利用Pd、Pt或Ni催化剂的催化氢化作用)的存在下，使适当的醛与可选以酸加成盐形式存在的胺反应。反应适合这样进行，在乙酸的存在下，在0-100℃下，在THF、甲醇、DCM(二氯甲烷)或DCE(1，2-二氯乙烷)中，适合的时间例如1-24小时。
优选地，在DCM或DCE中，在室温下，将胺盐、例如三氟乙酸(TFA)盐用有机碱(1-3摩尔当量)处理，例如三乙胺或Hunigs碱，再用醛(1-1.5摩尔当量)处理，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1-2.0摩尔当量)处理，时间2-24小时。参见RC Larrock；″Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，p 835-842，引用在此作为参考，和Abdel-Magid等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1996，61，3849。
用在该方法中的醛可以利用适合的氧化剂从对应的醇制备；参见RC Larrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide toFunctional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1234-1236和1238-1247，引用在此作为参考。优选的氧化剂是过钌酸四丙铵(Ley等，Synthesis(合成)，1994，639-666)、Swern氧化作用与有关方法(Tidwell，Organic Reactions(有机反应)，1990，39，297-572)和Dess-Martin Periodinane试剂(Dess等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1983，48，4155-4156)。
式(I)化合物或其中间体上各种官能团可以进行相互转化，得到不同的式(I)化合物或中间体。有些如下所述。
在酸性水溶液中，苯胺可以用氰酸钾(过量)转化为脲，参见Cross等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1985，28，1427-1432。
酯可以用适合的还原剂转化为对应的醇，参见RC Larrock；″ComprehensiVe Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1117-1120，引用在此作为参考。适合的还原剂包括氢化二异丁基铝(DIBAL，参见Winterfeldt，Synthesis(合成)，1975，617)和氢化锂铝(LiAlH4，参见Brown，Org.Reactions(有机反应)，1951，6，469)，也就是下列类型的反应：
醇可以利用适合的还原剂从对应的酸制备；参见RC Larrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1114-1116。优选地，还原剂是硼烷(BH3(1-2eq)，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1973，38，2786)或LiAlH4(1-4eq)，反应在醚溶液中，例如THF，在0-80℃下进行1-24小时，也就是下列类型的反应：
从它们的醇直接制备烷基卤和烷基磺酸酯的方法描述在RCLarrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide toFunctional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 689-700中，引用在此作为参考。
在路易斯酸或有机酸的存在下，可以将苄基乙缩醛用适合的还原剂处理，得到苄氧基醇。关于代表性实例，参见Organic Preparationsand Procedures，Int.(有机制备与工艺国际版)，1991，23，4，427-431，ZrCl4/LiAlH4；J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1987，52，2594，Zn(BH4)2/Me3SiCl；Organic Preparations and Procedures，Int.(有机制备与工艺国际版)，1985，17(1)，11-16，NaBH4/TFA，也就是下列类型的反应：
Figure A0181160800501
对本领域技术人员来说将显而易见的是，利用已知技术可以将式I化合物转化为其他式I化合物。例如，通过用LiAlH4还原，其中Y1代表烷氧羰基的式I化合物可以转化为其中Y1代表被OH取代的烷基的化合物(实施例57提供进一步的细节)。类似地，中间体化合物可以利用已知技术相互转化(例如参见制备例85)。
中间体化合物、例如式III、XV、XVIII、XIX、XX、VII、IX、XXVI、XXVII和XXVIII那些及其衍生物当不是商业上可得到的或者随后也没有描述过时，可以这样获得，利用适当的试剂和反应条件，从容易得到的原料开始，按照标准技术，进行类似于本文所述的方法或常规的合成工艺。
本发明进一步提供如上所定义的式II、IV、V、VI、X、Xa、XI、XII、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXIX、XXIXa、XXX和XXXI中间体化合物。
在需要或必要时，式(I)化合物可以这样转化为其药学上可接受的盐，适宜将式(I)化合物的溶液酌情与所需的酸或碱混合在一起。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集之，或者可以通过其他手段收集，例如蒸发溶剂。还可以利用离子交换树脂技术生成或相互转化这两种类型的盐。
本发明化合物可以通过常规方法纯化，例如非对映异构体的分离可以通过常规技术实现，例如式(I)化合物或其盐的立体异构混合物的分步结晶、色谱或H.P.L.C。式(I)化合物的单个对映异构体还可以从对应的旋光纯中间体制备，或者利用适合的手性载体拆分对应的外消旋物加以制备，例如通过H.P.L.C，或者通过对应的外消旋物与适当旋光活性的碱或酸反应所生成的非对映异构盐的分步结晶加以制备。
本发明化合物是有用的，因为它们对动物、尤其是哺乳动物、包括人具有药理学活性。它们因此适合作为药物，确切地用作动物药剂。
按照本发明的进一方面，提供了用作药剂、例如药物和动物药剂的本发明化合物，例如用于治疗鸦片介导的疾病和病症。
术语“治疗”包括治疗性(治愈)和预防性处理。
确切地，已经发现本发明的物质可用于治疗经由鸦片受体调节的疾病和病症，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒症；进食障碍；鸦片用药过量；抑郁；烟酒成瘾；性机能障碍；休克；中风；脊髓损伤和/或头部创伤；和以具有瘙痒症状为特征的病症。
因此，按照本发明的进一方面，提供了本发明化合物在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗经由鸦片受体调节的疾病。进一步提供了本发明化合物在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒症；进食障碍；鸦片用药过量；抑郁；烟酒成瘾；性机能障碍；休克；中风；脊髓损伤和/或头部创伤；和以具有瘙痒症状为特征的病症。
本发明化合物因此预期可用于治愈或预防动物和人的瘙痒性皮肤病，包括变应性皮炎和特异反应。其他可以提到的疾病和病症包括接触性皮炎、牛皮癣、湿疹和昆虫叮咬。
因此，本发明提供治疗或预防经由鸦片受体调节的疾病的方法。进一步提供了治疗动物(例如哺乳动物)的肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒症；进食障碍；鸦片用药过量；抑郁；烟酒成瘾；性机能障碍；休克；中风；脊髓损伤和/或头部创伤；或以具有瘙痒症状为特征的医学病症的方法，包含对需要这种治疗的动物给以治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物通常将这样给药，通过口服或任意肠胃外途径，以包含活性成分的药物制剂形式，可选地以无毒的有机或无机酸或碱加成盐的形式，以药学上可接受的剂型。根据所要治疗的障碍和患者以及给药途径，组合物可以按不同剂量给药(见下)。
尽管无需任何配制直接给以本发明化合物是可能的，不过优选地采用化合物的药物或兽医制剂形式，其中包含药学上或兽医上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和本发明化合物。载体、稀释剂或赋形剂可以根据计划给药途径和标准药学和/或兽医实践加以选择。包含本发明化合物的药物组合物可以含有0.1重量％至90.0重量％的活性成分。
兽用给药方法包括通过胶囊剂、大丸剂、片剂或顿服剂口服给药，以软膏剂、倾倒剂(pour-on)、涂剂(spot-on)、浸剂、喷雾剂、摩丝、香波、颈圈或粉剂形式局部给药，或者作为替代选择，可以通过注射(例如皮下、肌内或静脉内)或作为植入物给药。这类制剂可以按照标准兽医实践以常规方式加以制备。
制剂将因其中所含有的活性化合物重量而异，这取决于所要治疗的动物品种、感染的严重性与类型和动物的体重。关于肠胃外、局部和口服给药，活性成分的典型剂量范围是0.01至100mg每kg动物体重。优选地，范围是0.1至10mg每kg。
无论如何，兽医或技术人员将能够确定最适合于单个患者的实际剂量，这将因特定患者的品种、年龄、体重和反应性而异。上述剂量是一般情况的例证；当然可以存在适用更高或更低剂量范围的个别情况，这也属于本发明的范围。
关于兽用，本发明化合物特别可用于治疗宠物和马的瘙痒症，宠物例如猫和狗。
作为治疗动物的替代选择，化合物可以与动物饲料一起给药，为此可以制备浓缩的饲料添加剂或预混合物，用于与正常的动物饲料混合。
关于人用，化合物可以以药物制剂形式给药，其中含有活性成分以及药学上可接受的稀释剂或载体。这类组合物包括常规的片剂、胶囊剂和软膏剂，它们是按照标准药学实践配制的。
本发明化合物可以单独给药或者与一种或更多用于治疗或预防疾病或者减少或抑制症状的药物结合给药。这类药物的实例(仅供举例说明，不应被解释为限制性的)包括抗寄生物剂，例如fipronil、氯芬奴隆、imidacloprid、阿凡曼菌素(例如阿巴美丁、伊维菌素、多拉克汀)、米尔倍霉素、有机磷酸酯、pyrethroids；抗组胺药，例如氯苯那敏、三甲泼拉嗪、苯海拉明、多西拉敏；抗真菌剂，例如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、灰黄霉素、两性霉素B；抗细菌剂，例如恩氟沙星、马波沙星、氨苄西林、阿莫西林；抗炎剂，例如泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、卡洛芬、酮洛芬；饮食添加剂，例如γ-亚油酸；和润肤剂。
因此，本发明进一步提供产品，其中含有本发明的化合物和一种或更多选自上列的化合物，作为组合制剂，用于同时、单独或先后治疗经由鸦片受体调节的疾病。
技术人员还将领会到，本发明化合物可以采取单一剂量或者在“因需”基础上(也就是根据必要或需要)。
因此，按照本发明的进一方面，提供了药物或兽医制剂，其中包括本发明的化合物以及药学上或兽医上可接受的助剂、稀释剂或载体。
本发明化合物还可以具有这样的优点，在治疗人和/或动物患者时，它们可以比现有技术已知的化合物更加有效，更少毒性，具有更广泛的活性，作用更强，产生更少副作用，更易吸收，或者它们还可能具有其他有用的药理学性质。
本发明化合物的生物活性是由下列试验方法测定的。
生物试验
已经发现本发明化合物在狗脑三种鸦片样受体结合测定法中显示活性，选自μ、κ和δ鸦片样受体。
测定法是按照下列工艺进行的。
使用实验室喂养的beagles犬作为狗脑组织来源。使动物安乐死，取出它们的脑，弃去小脑。将其余脑组织切成重约3g的小块，利用Kinematica Polytron组织匀浆器在4℃ 50mM Tris pH7.4缓冲液中匀化。将所得匀浆在48,400×g下离心10分钟，弃去上清液。将粒状沉淀再悬浮在Tris缓冲液中，在37℃下培育10分钟。离心、再悬浮和培育步骤再重复两次，将最终的粒状沉淀再悬浮在Tris缓冲液中，贮存在-80℃下。以这种方式制备的膜材料可以在使用之前贮存长达四周。
关于μ、κ和δ测定，在聚苯乙烯试管内合并递增浓度的实验化合物(5×10-12至10-5M)、Tris缓冲液和3H配体(μ＝[D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly-ol5]-脑啡肽，DAMGO；κ＝U-69,593；δ＝脑啡肽，[D-pen2，5]DPDPE)。加入组织引发反应，将混合物在室温下培育90分钟。利用Brandel细胞收获器通过Betaplate GF/A玻璃纤维滤器快速过滤，终止反应，滤器预先浸泡在50mM Tris pH7.4，0.1％聚乙烯亚胺缓冲液中。然后将滤器用0.5ml冰冷的Tris pH7.4缓冲液洗涤三次。关于μ和δ测定，将洗涤后的滤器放入袋内，加入StarscintTM闪烁剂，关于κ测定，使用MeltilexTM B/HS固体闪烁剂。将含有滤器和闪烁剂的袋子热密封，利用BetaplateTM 1204 β计数器计数。
每种实验化合物样本一式两份，利用Graphpad Prism的IC50分析软件分析所生成的数据。按照下式利用Graphpad Prism计算Ki值：
Ki＝IC50/1+[3H配体]/KD
其中IC50是50％3H配体被供试化合物置换时的浓度，KD是3H配体在受体部位的离解常数。
生物活性
在鸦片样受体结合测定法中测定了某些本发明化合物的Ki值，发现关于μ受体具有4000nM或以下的Ki值。
据信用在下列实施例中的方法生成具有下示相对立体化学的化合物，这样的化合物是优选的：
Figure A0181160800541
其中R1-4和(X)n是如上所定义的。
下列实施例和制备例阐述本发明，其中可以使用下列缩写：
APCI＝大气压化学电离
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
d(关于时间)＝天
d(关于NMR)＝双峰
ES(关于MS)＝电子喷雾
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
MeOH＝甲醇
min＝分钟
MS＝质谱
n-BuOH＝正丁醇
ODS＝十八烷基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
TSP＝热喷雾
熔点是利用Gallenkamp熔点仪测定的，是未校正的。核磁共振(NMR)光谱数据涉及1H，是利用Varian Unity 300或400光谱计得到的，所观察到的化学漂移(δ)与拟定结构一致。质谱(MS)数据是在Fisons Instruments Trio 1000或Fisons Instruments Trio 1000APCI或Finnigan Navigator MS或Micromass Platform LC光谱计上得到的。所计算和观察到的离子引述涉及最低质量的同位素组成。室温表示20至25℃。在分析型HPLC-MS系统上用作检测器的质谱计是运行在Masslynx/Openlynx软件上的Micromass VG Platform II。系统可以利用电子喷雾或APCI探针运行阳离子和阴离子，校准至1972道尔顿，它收集从190nm至600nm的全二极管阵列数据。
HPLC表示高效液相色谱法。所用HPLC条件是：
条件1：Rainin DynamaxTM柱，8μODS，24×300mm，柱温40℃，流速45ml/min，用甲醇∶水(70∶30)洗脱，在246nm下UV检测产物。
条件2：Rainin DynamaxTM柱，5μODS，21.6×250mm，柱温40℃，流速5ml/min，用乙腈∶水(50∶50)洗脱，在246nm下UV检测产物。
条件3：Rainin DynamaxTM柱，8μODS，41×250mm，柱温40℃，流速45ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液(50∶50)洗脱，在235nm下UV检测产物。
条件4：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(30∶70至95∶5历经10min)洗脱，在220nm下UV检测产物。
条件5：Phenomenex MagellanTM柱，5μODS，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(5∶95至95∶5历经20min)洗脱，在215nm下UV检测产物。
条件6：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，4.6×150mm，柱温40℃，流速1ml/min，用乙腈∶0.1M含水庚磺酸梯度(10∶90至90∶10历经30min)洗脱，在220nm下UV检测产物。
条件7：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.05M含水乙酸铵缓冲液梯度(50∶50 15min，然后50∶50至90∶10历经5min)洗脱，在220nm下UV检测产物。
条件8：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(15∶85至85∶15)洗脱，在220nm下UV检测产物。
条件9：Phenomenex MagellanTM柱，5μODS，10×150mm，柱温40℃，流速5ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(5∶95至30∶70历经5min，然后30∶70 20min)洗脱，在225nm下UV检测产物。
条件10：Phenomenex MagellanTM柱，5μC18二氧化硅，21.2×150mm，柱温40℃，流速20ml/min，用乙腈∶0.1M含水乙酸铵缓冲液梯度(5∶95至40∶60历经5min，然后40∶60 25min)洗脱，在210nm下UV检测产物。
条件11：Phenomenex MagellanTM柱，5μODS，10×150mm，柱温40℃，流速5ml/min，用乙腈∶水梯度(5∶95至55∶45历经5min)洗脱，在210nm下UV检测产物。
氮杂二环的游离碱形式可以从盐酸盐或乙酸盐得到，例如以下列方式。将盐(0.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。分离碱性混合物，含水层用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中干燥，得到游离碱。
SPE药筒指的是固相萃取药筒。它们在商业上可以从Varian(MegaBond Elut)或IsoluteTM获得。
注意：1-144号“实施例”是本发明所涉及的化合物，但是具有不同的R4基团，本身也公开在国际专利申请No.WO 00/39089中，全文结合在此作为参考。
经由下述方法A-K和表后实验细节，可以制备大量进一步的实施例，例如下表中的那些。
方法A
烷基化作用
在碱的存在下，可选地在催化剂的存在下，在极性溶剂中，在0℃与150℃之间，式VIII胺或其盐与R4-Lg的烷基化作用，其中Lg是适合的离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。
优选地，烷基化作用是这样进行的，与R1-Lg(略微过量)，其中Lg＝Cl或Br，过量的碱(2.0-4.0eq)，例如K2CO3、NaHCO3或叔胺，例如三乙胺或Hunings碱，在极性溶剂中，例如THF、DMF或MeCN，在40℃与120℃之间，可选地在催化剂的存在下，例如NaI或KI，时间2-24小时。参见RC Larrock，″Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，VCH，(1989)，p 397，引用在此作为参考。
例如：
Figure A0181160800581
      Lg＝Br或Cl
条件：胺盐(1.0eq)，RX(1.1eq)，NaHCO3(2-4.0eq)，DMF，NaI(催)，40℃
方法B
还原性胺化作用
在适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或利用Pd、Pt或Ni催化剂的催化氢化作用)的存在下，将适当的醛R4aCHO用式VIII胺处理。反应经常这样进行，在乙酸的存在下，在0-100℃下，在THF、MeOH、DCM或DCE(1，2-二氯乙烷)中，时间1-24小时。
优选地，在二氯甲烷或DCE中，在室温下，将胺盐用有机碱(1-3eq)处理，例如三乙胺或Hunigs碱，再用醛(1-1.5eq)处理，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1-2.0eq)处理，时间2-24小时。参见RC Larrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，p 835-842，引用在此作为参考，和Abdel-Magid等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1996，61，3849。
例如：
条件：胺盐(1.0eq)RCHO(1-1.5eq)，Et3N(1-3eq)，Na(OAc)3BH(1-2eq)，DCM，RT
方法C
式XXXI酰胺的还原作用
在醚溶剂中，例如THF，在0-100℃下，可以将酰胺羰基用适合的还原剂还原，例如氢化锂铝或硼烷，生成所需的叔胺，参见RCLarrock，″Comprehensive Organic Transformations-A Guide toFunctional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，VCH，(1989)，pp 432-434，引用在此作为参考。
优选地，在0℃-RT下，在THF中，将酰胺(1.0eq)用氢化锂铝(1.0-3eq)处理1-24小时，例如：
Figure A0181160800591
方法D
氧化作用
用在方法B中的醛可以利用适合的氧化剂制备；参见RC Larrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1234-1236和1238-1247，引用在此作为参考。优选的氧化剂是过钌酸四丙铵(Ley等，Synthesis(合成)，1994，639-666)、Swern氧化作用与有关方法(Tidwell，Organic Reactions(有机反应)，1990，39，297-572)和Dess-Martin Periodinane试剂(Dess等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1983，48，4155-4156)。
Figure A0181160800601
方法E
酸/胺盐偶联得到式XXXI酰胺
使用酰氯+胺，在适合的溶剂中，或者用适合的试剂活化酸，可选地在催化剂的存在下，例如DMAP，在适合的溶剂中；参见RC Larrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1941-1949，引用在此作为参考。优选地，将羧酸(0.9-1.1eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、HCl(1-1.5eq)和1-羟基苯并三唑(1.0eq)在DMF或DCM中、在RT下搅拌5-15分钟，然后加入胺盐(1eq)和碱(NaHCO3或有机碱Et3N或Hunigs碱(2-4eq))，反应在RT下进行2-24小时。
例如：
方法F
脲的生成
在酸性水溶液中，苯胺可以用氰酸钾(过量)转化为脲，参见Cross等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1985，28，1427-1432，也就是下列类型的反应：
方法G
酯到醇
酯可以用适合的还原剂转化为对应的醇，参见RC Larrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1117-1120，引用在此作为参考。适合的还原剂包括氢化二异丁基铝(DIBAL，参见Winterfeldt，Synthesis(合成)，1975，617)和氢化锂铝(LiAlH4，参见Brown，Org.Reactions(有机反应)，1951，6，469)，也就是下列类型的反应：
方法H
酸到醇
应当领会到，用在方法D中的醇可以利用适合的还原剂从对应的酸制备；参见RC Larrock；″Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 1114-1116。优选地，还原剂是硼烷(BH3(1-2eq)，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1973，38，2786)或LiAlH4(1-4eq)，反应在醚溶液中，例如THF，在0-80℃下进行1-24小时。
Figure A0181160800613
方法I
醇到卤化物
应当领会到，用在方法A中的R4Lg可以从对映的醇R4aOH制备。
从它们的醇直接制备烷基卤和烷基磺酸酯的方法描述在RCLarrock；″Comprehensive Organic Transformations-A Guide toFunctional Group Preparations″(综合有机转化：官能团制备指导)，第二版，(1999)，pp 689-700中，引用在此作为参考。
方法J
苄基卤到苄氧基醇
苄氧基醇可以这样制备，在二甲苯中，将适当的苄基卤与氢化钠或氢化钾和聚甲二醇一起回流，参见J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，1951，3159-3162，也就是下列类型的反应：
Figure A0181160800621
X＝halide
方法K
乙缩醛到苄氧基醇
在路易斯酸或有机酸的存在下，可以将苄基乙缩醛用适合的还原剂处理，得到苄氧基醇。关于代表性实例，参见Organic Preparationsand Procedures，Int.(有机制备与工艺国际版)，1991，23，4，427-431，ZrCl4/LiAlH4；J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1987，52，2594，Zn(BH4)2/Me3SiCl；Organic Preparations and Procedures，Int.(有机制备与工艺国际版)，1985，17(1)，11-16，NaBH4/TFA，也就是下列类型的反应：
Figure A0181160800622
Figure A0181160800631
Figure A0181160800641
Figure A0181160800651
Figure A0181160800671
Figure A0181160800681
Figure A0181160800701
Figure A0181160800711
Figure A0181160800741
Figure A0181160800751
Figure A0181160800761
实施例199：N-(3-{3-[3-(4-乙酰基苯基)丙基]-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺和甲酸盐
Figure A0181160800771
向N-[3-(6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的三氟乙酸盐(106mg，0.27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入碳酸氢钠(90mg，1.1mmol)、1-[4-(3-氯丙基)苯基]乙酮(58mg，0.29mmol)和碘化钠(催化量)，将反应混合物在70℃下加热20小时。冷却后，在真空中除去溶剂，得到粗残余物。经过二氧化硅(14g)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(75∶25)洗脱，然后用净乙酸乙酯洗脱。合并和蒸发适当部分，得到部分纯化的产物。该物质进一步经过制备型HPLC纯化(条件1)，得到标题化合物的甲酸盐(16mg，12％)，为黄色的油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，甲酸盐数据)：0.85(t，3H)，1.70(q，2H)，2.05五重峰，2H)，2.15(s，2H)，2.55(s，3H)，2.70(t，2H)，2.80-2.85(m，4H)，2.95(s，3H)，3.70-3.80(m，2H)，7.00(d，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.20-7.28(m，3H)，7.90(d，2H)，8.40(s，1H).
MS(电子喷雾)：M/Z(M-H)439；C25H32N2O3S-H要求439.2.
实施例200：N-(3-{3-[2-(苄氧基)苄基]-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A0181160800772
在室温下，向2-苄氧基苯甲醛(27mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入N-[3-(6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(50mg，0.13mmol)和三乙胺(0.05ml，0.38mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。此时加入三乙酰氧基硼氢化钠(40.8mg，0.19mmol)，将反应在室温下搅拌16小时。然后向反应混合物加入水(5ml)，利用Whatman过滤试管(疏水性聚四氟乙烯膜)分离两层。然后将有机层在氮气流下吹干。残余物经过装有硅胶(10g)的Sep-PakTM药筒柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0，1∶1，1∶3，1∶6，1∶9和0∶100)洗脱，得到标题化合物(28mg，46％)，为一种油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.85(t，3H)，2.80(s，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.85(d，2H)，3.00(s，3H)，3.10-3.20(dd，2H)，3.80(s，2H)，5.10(s，2H)，6.90-7.05(m，3H)，7.10(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.40-7.50(m，6H).
MS(电子喷雾)：M/Z(M+H)477；C28H32N2O3S+H要求477.
实施例201：N-{3-[3-(4-氰基苄基)-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
使用N-[3-(6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的三氟乙酸盐(100mg，0.25mmol)和4-氰基苯甲醛(33mg，0.25mmol)作为原料，按照类似于实施例167的方法制备上述化合物。产物用制备型HPLC纯化(条件3)，得到标题化合物(28mg，28％)，为不完全白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.85(t，3H)，1.80(s，2H)，2.05(q，2H)，2.80(d，2H)，3.00(s，3H)，3.10(d，2H)，3.70(s，2H)，7.00-7.20(m，3H)，7.20(m，1H)，7.40(d，2H)，7.60(d，2H)
MS(Electrospray)：M/Z(M+H)396；C22H25N3O2S-H requires 396.
实施例202：N-(3-{3-[2-(4-环丙基苯氧基)乙基]-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
向N-[3-(6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的三氟乙酸盐(75mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入碳酸氢钠(64mg，0.8mmol)、1-(2-氯乙氧基)-4-环丙基苯(41mg，0.21mmol)和碘化钠(3mg，催化性)，将反应混合物在60℃下加热20小时。冷却后，在真空中除去溶剂，得到粗残余物。经过制备型HPLC纯化(条件2)，得到标题化合物的甲酸盐(4mg，5％)，为褐色的胶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，甲酸盐数据：0.55-0.60(m，2H)，0.80-0.95(m，5H)，1.80-1.90(m，3H)，2.25(bs，2H)，2.95(s，3H)，3.15(d，2H)，3.45(t，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.20(t，2H)，6.90(d，2H)，7.00(d，2H)，7.05-7.15(t，2H)，7.20(s，1H)，7.30(t，1H).
MS(电子喷雾)：M/Z(M-H)439；C25H32N2O3S-H要求439.2.
实施例203：N-(3-{6-乙基-3-[(2-苯基环丙基)甲基]-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基}苯基)甲磺酰胺
Figure A0181160800801
向反式-2-苯基环丙基甲醛(参照J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1992，57，1526)(30mg，0.2mmol)与N-[3-(6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺的三氟乙酸盐(50mg，0.13mmol)在无水1，2-二氯乙烷中的混合物加入Hunigs碱(0.02ml，0.12mmol)。将混合物用声波处理3分钟，然后进一步搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.25mmol)。搅拌72小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应，在饱和碳酸氢钠之间分配(2×25ml)。将有机层用盐水洗涤(2×20ml)，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到黄/褐色油。将该油溶于少量二氯甲烷，用BiotageTM 6g药筒纯化，用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)至乙酸乙酯(100％)梯度洗脱，得到标题化合物(32mg，62％)，为一种油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.78-0.90(m，3H)，0.97(m，1H)，1.24(m，1H)，1.72(m，1H)，1.76-1.79(m，2H)1.90-2.05(m，2H)2.45(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.84-2.95(m，2H)，2.99(s，3H)，3.02-3.08(m，2H)6.89-7.3(m，9H).
MS电子喷雾：M/Z(M+H)411；C24H30SO2N2+H要求411
制备例
注意：来自国际专利申请公报No.WO 00/39089的制备例1至148全文结合在此作为参考，相同的编号也适用于本文。
制备例149
1-[4-(3-氯丙基)苯基]乙酮
在室温下，将氯化铝(15.0g，0.11mol)和乙酰氯(16.0g，0.20mol)溶于二氯甲烷(50ml)。然后在室温下将该混合物历经15分钟滴加到1-氯-3-苯基丙烷(15.5g，0.10mol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后小心地倒在冰上。含水层用二氯甲烷(450ml)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物(19.2g，98％)，为一种油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.10(五重峰2H)，2.60(s，3H)，2.85(t，2H)，3.55(t，2H)，7.30(d，2H)，7.90(d，2H).
MS(thermospray)：M/Z[M+NH4]+214；C11H13ClO+NH4要求214.1.
制备例150
1-(2-氯乙氧基)-4-环丙基苯
将4-环丙基苯酚(6.75g，50.3mmol，参照Horrom等，Org.Prep.Proceed.Int.，1992，24(6)，696-698)、2-氯乙基对-甲苯磺酸酯(17.71g，75.5mmol)与碳酸钾(10.4g，75.4mmol)的无水乙腈(500ml)溶液一起在氮气氛和回流下搅拌30小时。使反应冷却至室温，用乙酸乙酯(1000ml)稀释。将有机层用水洗涤(3×250ml)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。该粗物质经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷∶二氯甲烷(4∶1)洗脱，然后用己烷∶二氯甲烷(3∶1)洗脱，得到标题化合物(8.7g，88％)，为固体。
Mpt：47-48℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.60-0.70(m，2H)，0.85-0.95(m，2H)，1.80-1.95(m，1H)，3.81(t，2H)，4.21(t，2H)，6.82(d，2H)，7.02(d，2H).
MS(thermospray)M/Z(M)196；C11H13OCl要求196.1.
制备例151
1-烯丙基-1H-吡咯-2，5-二酮(参见J.Org.Chem.1997，62，2652)
在室温和氮气氛下，向马来酸酐(98g，1.00mol)的无水甲苯(3000ml)溶液历经1小时滴加烯丙胺(57.1g，1.00mol)的甲苯(1000ml)溶液。将混合物在室温下搅拌20小时，然后加入氯化锌(136.3g，1.00mol)，将反应加热至80℃。然后历经1小时滴加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(242g，1.5mol)的甲苯(1000ml)溶液，将混合物在80℃下搅拌另外4小时。将混合物冷却至室温，然后倒在1N HCl(4000ml)上。分离两层，有机层用水(2000ml)、饱和碳酸氢钠(2000ml)和盐水(2000ml)洗涤。在真空中浓缩有机层，得到标题化合物(74g，54％)，为固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.05(d，2H)，5.00-5.15(m，2H)，5.60-5.80(m，1H)，6.65(2H，s).
制备例152
1-(3-硝基苯基)-1-丙酮腙
Figure A0181160800822
在室温下，经由滴液漏斗向3-硝基苯基乙基酮(168g，0.93m0l)的乙醇(830ml)溶液缓慢加入一水合肼(96.8g，1.93mol)。将反应混合物在回流下加热4小时，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(750ml)与水(750ml)之间分配。分离两层，将有机层用盐水(250ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到橙色的油。在-20℃下，使该残余物从二异丙醚中结晶，得到标题化合物(110g，61％)，为黄色结晶性固体。
Mpt：32℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.20(t，3H)，2.70(q，2H)，5.65(broad s，2H)，7.50(t，1H)，7.95(d，1H)，8.10(d，1H)，8.50(s，1H).
MS(电子喷雾)M/Z[MH]+194；C9H11N3O2+H要求194.1.
制备例153
3-烯丙基-6-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮
在室温下，向搅拌着的1-(3-硝基苯基)-1-丙酮腙(84.7g，439mmol)的1，4-二噁烷(1000ml)溶液快速加入二氧化锰(CMD-1级，来自Sumitromo，175g，2.01mol)，然后加入饱和氢氧化钾乙醇溶液(40ml)。将混合物在室温下搅拌18分钟，在此期间反应温度从19℃升至25℃。然后停止搅拌，使混合物沉降。然后将该混合物通过Celite垫过滤，直接滴加到1-烯丙基-1H-吡咯-2，5-二酮(57.3g，418mmol)的1，4-二噁烷(200ml)溶液中。将Celite垫用1，4-二噁烷(100ml)洗涤，以确保反应物的加入是完全的。在室温下搅拌1小时后，将混合物在回流下加热20小时。冷却混合物至室温，在真空中除去溶剂。然后在0℃下使残余物从二异丙醚(1000ml)中结晶，得到标题化合物(83g，66％)，为不完全白色结晶性固体。
MPt：128-129℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.90(t，3H)，1.80(q，2H)，2.80(s，2H)，4.05(d，2H)，5.20(d，1H)，5.30(d，1H)，5.75-5.85(m，1H)，7.55(t，1H)，7.70(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.25(s，1H).
制备例154
3-烯丙基-6-(3-氨基苯基)-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮
向搅拌着的3-烯丙基-6-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮(93g，310mmol)与铁粉(151g，2.70mol)的乙醇(6.75L)悬液加入氯化钙(16.7g，0.15mol)的水(1.2L)溶液。将混合物在回流下加热3小时，然后冷却至室温，再通过Celite过滤。在真空中浓缩滤液，得到湿固体。将该物质溶于二氯甲烷(500ml)，分离两层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到淡黄色固体(81g)。在室温下使该物质从乙酸乙酯与己烷(1∶1；6ml/g)中结晶，得到标题化合物(54g，65％)，为淡黄色结晶性固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.90(t，3H)，1.75(q，2H)，2.75(s，2H)，3.95(broad s，2H)，4.05(d，2H)，5.25(d，1H)，5.35(d，1H)，5.75-5.85(m，1H)，6.65(d，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，1H)，7.10(t，1H).
制备例155
3-(3-烯丙基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯胺
在氮气氛和-15℃下，经由滴液漏斗历经0.5小时向氢化锂铝(1MTHF溶液；400ml，400mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液加入3-烯丙基-6-(3-氨基苯基)-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮(44g，163mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液。然后使混合物历经1小时缓慢温热至室温。将混合物在50℃下加热3小时，然后冷却至5℃。然后向冷(5℃)反应混合物小心地加入水(400ml)。通过Celite垫过滤除去固体，用乙酸乙酯(400ml)洗涤。将滤液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物(38.1g，96％)，为金色的油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.85(t，3H)，1.80-1.95(m，4H)，2.85-3.00(m，4H)，3.15(d，2H)，3.60(broad s，2H)，5.10(d，1H)，5.20(d，1H)，5.80-5.95(m，1H)，6.50(d，1H)，6.60(s，1H)，6.65(d，1H)，7.05(t，1H).
MS(AP+)M/Z[MH]+243；C16H22N2+H  要求243.2.
制备例156
N-[3-(3-烯丙基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A0181160800852
在-40℃下，经由滴液漏斗向3-(3-烯丙基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯胺(41g，169mmol)与三乙胺(34g，337mmol)的二氯甲烷(750ml)溶液滴加甲磺酰氯(23.7g，206mmol)。使反应混合物历经2小时缓慢温热至室温，然后在室温下搅拌20小时。然后将有机层用水洗涤(4×500ml)，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物(59.0g)，为粗胶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.85(t，3H)，1.85(s，2H)，1.95(q，2H)，2.80-3.20(m，9H)，5.10-5.25(m，2H)，5.80-5.95(m，1H)，7.00-7.40(m，4H).
制备例157
N-[3-(6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
Figure A0181160800861
在氮气氛下，向脱气的N-[3-(3-烯丙基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺(54.0g，169mmol)与1，3-二甲基巴比土酸(80.0g，512mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液加入四(三苯膦)钯(O)(2.0g，1.73mmol)。将混合物在回流下加热8小时，然后在室温下搅拌20小时。有机层然后用2M HCl(2×100ml)和水(100ml)萃取。合并含水层，用二氯甲烷洗涤(4×100ml)，冷冻干燥，得到粗固体。该物质经过制备型HPLC纯化(条件4)，得到标题化合物的三氟乙酸盐(25.2g，53％)，为灰色固体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：0.90(t，3H)，1.65(q，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.90(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.20(s，1H)，7.30(t，1H).
MS(AP+)：M/Z[MH]+281；C14H20N2O2S+H  要求281.1.
制备例158
3-苄基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮
向1-(3-硝基苯基)-1-乙酮腙(100g，0.56mol)的二噁烷(1L)溶液加入二氧化锰(350g，2.3mol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过Celite过滤浆液，Celite垫用二噁烷(200ml)洗涤。将滤液倒回罐内，历经20分钟滴加N-苄基马来酰亚胺(110g)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在回流下加热16小时。冷却反应混合物至室温，在真空中除去溶剂。在甲醇(500ml)中研制残余物，过滤分离产物，为白色结晶性固体(56％)。
NMR(CDCl3)d：1.31(s，3H)，1.55(s，3H)，2.80(s，2H)，4.63(s，2H)，7.28-7.34(m，3H)，7.43-7.45(d，2H)，7.52-7.56(t，1H)，7.63-7.65(d，1H)，8.13-8.16(d，1H)，8.17(s，1H)
MS(APCl)：m/z[MH+]337.5    +H要求337.3
制备例159
6-(3-氨基苯基)-3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮
向3-苄基-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮(30g，89mmol)的乙酸乙酯(600ml)浆液加入5％Pt/C(1.5g，5wt％)。将混合物在4atm(＝60psi)/室温下氢化18小时。通过arbacel过滤浆液，在真空中蒸发所得溶液，得到产物，为白色结晶性固体(24g，88％)。
NMR(CDCl3)d：1.26(s，3H)，2.74(s，2H)，3.7(2H，bs)，4.60(s，2H)，6.56-6.58(d，1H，6.60(s，1H)，6.65-6.67(d，1H)，7.07-7.11(t，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.42-7.44(m，2H)。
MS(APCl)：m/z[MH+]307.5    +H要求307.4
制备例160
N-[3-(3-苄基-6-甲基-2，4-二氧代-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺
向6-(3-氨基苯基)-3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮(24g，78mmol)的乙酸乙酯(480ml)溶液加入吡啶(9.5ml，118mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(9.1ml，118mmol)。将反应在室温下搅拌2.5小时。反应混合物先后用1M HCl溶液(120ml)和水(120ml)洗涤。乙酸乙酯经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到产物，为橙色固体(30g，99％)。
NMR(CDCl3)d：1.27(s，3H)，2.77(s，2H)，3.02(s，3H)，4.61(s，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.26-7.32(m，4H)，7.41-7.42(d，2H).
MS(APCl)：m/z[MH+]385.7       +H requires 385.5
制备例161
N-{3-[3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
在氮下，向N-[3-(3-苄基-6-甲基-2，4-二氧代-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基]甲磺酰胺(150g，391mmol)的溶液加入硼氢化钠(31g，820mmol)。将反应混合物冷却至＜10℃，滴加BF3.OEt2(138.6ml，1094mmol)，同时保持温度＜10℃。使反应混合物历经2小时温热至室温，然后在回流下加热另外8.5小时。冷却反应混合物在0℃与5℃之间，加入哌嗪水溶液(198.5g，2304mmol，1.26L水)。然后将反应混合物在回流下加热18小时。在真空下除去THF，加入乙酸乙酯(900ml)，分离各相。含水相用第二部分乙酸乙酯(450ml)萃取。合并有机相，用水(750ml)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到产物，为白色结晶性固体(129g，93％)。
NMR(CDCl3)d：2.62(s，3H)，2.80-2.83(d，2H)，2.99(s，3H)，3.03-3.07(d，2H)，3.68(s，2H)，7.01-7.02(s，1H)，7.06-7.08(m，2H)，7.22-7.26(m，3H)，7.30-7.32(m，3H).
MS(APCl)：m/z[MH+]357.5      +H requires 357.5
制备例162
N-{3-[6-甲基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-{3-(3-苄基-6-甲基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基)苯基}甲磺酰胺(20g，56mmol)的甲醇溶液加入甲酸铵(10.6g，168mmol)，将反应搅拌5分钟。加入10％Pd/C(8g)，将所得混合物在回流下加热16小时。使混合物冷却，通过Celite过滤除去催化剂。在真空中除去溶剂，得到产物，为淡黄色油，放置后固化(15.2g，85％)。
NMR(CDCl3)d：1.27(s，3H)，1.85-1.88(d，2H)，2.93(s，3H)，3.07-3.10(d，2H)，3.39-3.44(d，2H)，6.92-6.97(m，2H)，7.06(s，1H)，7.20-7.23(m，1H).
MS(APCl)：m/z[MH+]267.4    +H requires 267.3
制备例163
3-苄基-6-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮
向1-(3-硝基苯基)-1-乙酮腙(42.1g，217mmol)的二噁烷(630ml)溶液加入二氧化锰(126g，1440mmol)，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。通过Celite过滤浆液，Celite垫用二噁烷(200ml)洗涤。将滤液倒回罐内，历经20分钟滴加N-苄基马来酰亚胺(44.9g，239mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60小时，然后在回流下加热16小时。冷却反应混合物至室温，在真空中除去溶剂。将残余物在甲醇(1200ml)中加热至回流3小时，然后冷却至室温。过滤分离产物，为白色结晶性固体(42.4g，56％)。
NMR(CDCl3)d：0.69-0.73(t，3H)，1.47-1.49(q，2H)，2.78(s，2H)，4.64(s，2H)，7.3-7.32(m，2H)，7.43-7.44(d，1H)，7.52-7.55(t，1H)，7.62-7.65(d，2H)，8.17-8.18(m，3H).
MS(APCl)：m/z[MH+]351.5    +H requires 351.3
制备例164
6-(3-氨基苯基)-3-苄基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮
向3-苄基-6-乙基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮(42.1g，120mmol)的乙酸乙酯(850ml)浆液加入5％Pt/C(2.1g，5wt％)。将混合物在60psi/室温下氢化18小时。通过arbacel过滤浆液，在真空中蒸发所得溶液，得到产物，为白色结晶性固体(34.1g，89％)。
NMR(CDCl3)d：0.70-0.74(t，3H)，1.41-1.47(q，2H)，2.73(s，2H)，3.68(bs，2H)，4.61(s，2H)，6.55-6.57(d，1H)，6.60(s，1H)，6.66-6.68(d，1H)，7.07-7.10(t，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.41-7.43(d，2H).
MS(APCl)：m/z[MH+]321.4    +H requires 321.4
制备例165
N-{3-[3-苄基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向6-(3-氨基苯基)-3-苄基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己烷-2，4-二酮(31.5g，98mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液加入吡啶(9.5ml，118mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(9.1ml，118mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。反应混合物先后用1M HCl溶液(250ml)和水(120ml)洗涤。二氯甲烷经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到产物，为蜡状粉红色固体(38.2g，98％)。
NMR(CDCl3)d：0.68-0.72(t，3H)，1.42-1.47(q，2H)，2.75(s，2H)，3.02(s，3H)，4.62(s，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.29-7.42(m，4H)，7.41-7.43(d，2H).
MS(APCl)：m/z[MH+]399.6    +H requires 399.5
制备例166
N-{3-苄基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
在氮下，向N-{3-[3-苄基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺(38.2g，95mmol)的THF(200ml)溶液加入硼氢化钠(7.46g，201mmol)。将反应混合物冷却至＜10℃，滴加BF3.OEt2(38.1ml，268mmol)，同时保持温度＜10℃。使反应混合物历经2小时温热至室温，然后在回流下加热另外12小时。冷却反应混合物在0℃与5℃之间，加入哌嗪水溶液(48.7g，565mmol，320ml水)。然后将反应混合物在回流下加热18小时。在真空下除去THF，加入乙酸乙酯(200ml)，分离各相。含水相用第二部分乙酸乙酯(200ml)萃取。合并有机相，用水洗涤(3×400ml)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到产物，为白色结晶性固体(33.5g，94％)。
NMR(CDCl3)d：0.84-0.88(t，3H)，1.76-1.77(d，2H)，2.06-2.12(q，2H)，2.79-2.81(d，2H)，2.99(s，3H)，3.06-3.08(d，2H)，3.67(s，2H)，7.01-7.03(d，1H)，7.08-7.10(d，2H)，7.22-7.26(m，3H)，7.30-7.32(m，3H).
MS(APCl)：m/z[MH+]371.3  +H requires 371.5
制备例167
N-{3-[6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺
向N-{3-苄基-6-乙基-3-氮杂二环并[3.1.0]己-6-基]苯基}甲磺酰胺(500mg，1.34mmol)的甲醇(30ml)溶液加入甲酸铵(255mg，4.05mmol)，将反应搅拌5分钟。加入10％Pd/C(200mg)，将所得混合物在回流下加热2小时。使混合物冷却，通过Celite过滤除去催化剂。在真空中除去溶剂，得到产物，为淡黄色油，放置后固化(15.2g，85％)。
NMR(CDCl3)d：0.80-0.84(t，3H)，1.64-1.69(q，3H)，1.82-1.86(d，2H)，2.98(s，3H)，3.12-3.18(d，2H)，3.21-3.26(d，2H)，7.01-7.06(d，1H)，7.10-7.14(m，2H)，7.25-7.28(m，1H).
MS(APCl)：m/z[MH+]281.7    +H requires 281.4
其他可用于合成具有各种不同R4基团的构件原料可以采用下表所示来源及其常规的衍化或相似的合成。
Figure A0181160800921
Figure A0181160800941
Figure A0181160800951
Figure A0181160800961
Figure A0181160800971
Figure A0181160800981
Figure A0181160800991

Claims (34)

1、物质，它是式I化合物，
其中“Ar”环代表可选为苯并-稠合的苯基或5-或6-元杂芳基环；
R1在单独时候是H、卤素、NO2、NH2、NY2WY1、Het1、AD、CO2R7、C(O)R8、C(＝NOH)R8或OE，
Y2是H、C1-6烷基、C3-6链烯基(该烷基和链烯基各自可选地被芳基、芳氧基或Het1取代)，
W是SO2、CO、C(O)O、P(Y1)＝O、P(Y1)＝S，
Y1是C1-10烷基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷酰氧基、CONH2、C1-6烷氧羰基、NH2、芳基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、C3-8环烷基、邻苯二甲酰亚氨基、Het1)、Het1、芳基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素)、NH2、N(C1-6烷基)2或NH(C1-6烷基)，
Het1是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为杂芳基，可选为苯并-或吡啶并-稠合的杂芳基)，可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、＝O、OH、卤素、NO2、SiR19aR19bR19c、CONR20aR20b、NR20aR20b、SR21a、NR21bSO2R22a、NR21cC(O)OR22b、NR21dCOR22d和C1-6烷氧羰基，
如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，环中的碳原子可以是羰基部分的一部分，
R19a、R19b、R19c各自独立地代表C1-6烷基或芳基，
R20a和R20b各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基、(C1-4烷基)苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、NH2和/或卤素取代，
或者R20a和R20b可以与它们所连接的N原子一起构成可选被一个或更多取代基取代的4-至6-元环，取代基独立地选自一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素，
R21a、R21b、R21c和R21d各自独立地代表H、C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
R22a、R22b和R22c各自独立地代表C1-6烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NO2、卤素、NH2取代，
A是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，它们各自可选地被一个或更多C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和/或OH取代，
D是H、OH、CN、NR25R26、CONR25R26、NHR27、CO2R28、COR29、C(＝NOH)R29，
或者AD是CN、NR25R26、CONR25R26，
其中R25和R26各自独立地是H、C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-4烷基苯基(该C1-3烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代(该后者C1-4烷基和C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代))，
或者R25和R26与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步结合一个或更多选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，该环可选地被一个或更多C1-4烷基、OH、＝O、NO2、NH2和/或卤素取代，
R27是COR30、CO2R31a、SO2R31b，
R28和R29各自独立地是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，该C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基和C1-4烷基苯基可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(该后者C1-4烷基和C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代)，
R30是H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基、苯基C1-4烷氧基(该C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C1-4烷基苯基和苯基C1-4烷氧基各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代(该后者烷基和烷氧基可选地被一个或更多卤素取代))，
R31a和R31b各自独立地是C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或C1-4烷基苯基，它们各自可选地被一个或更多NO2、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，该后者烷基和烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代，
E是H、CONR32R33、CSNR32R33、COR34、CO2R34、COCH(R34a)NH2、R35、CH2CO2R35a、CHR35bCO2R35a、CH2OCO2R35c、CHR35dOCO2R35c、COCR36＝CR37NH2、COCHR36CHR37NH2或PO(OR38)2，
R32和R33各自独立地是H、C3-10烷基链烯基、C3-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n取代)、C1-10烷基(可选地被C4-7环烷基(可选地被C1-4烷基取代)或可选被(X)n取代的苯基取代)，
或者R32和R33可以与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步包含选自N、O和S的杂原子的5-至8-元杂环，该杂环可选地被可选被一个或更多卤素取代的C1-4烷基取代，
R34是H、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)，
R34a是H、C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)取代)、C4-7环烷基(可选地被一个或更多C1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰氧基、NR32R33、CONR32R33和/或OH取代)或天然存在的氨基酸取代基，
R35是可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)、C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或苯基(可选地被(X)n、C1-4烷酰基、NHR32、CON(R32)2和/或OH取代)取代)、C1-4烷氧基(C1-4烷基)、苯基C1-4烷氧基C1-4烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、肉桂基或三甲代甲硅烷基，
R35a、R35b、R35c和R35d各自独立地代表H、可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)取代的苯基，
R36和R37各自独立地代表H、C3-6烷基链烯基、C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)，
R38是可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基、可选被一个或更多(X)n取代的苯基或C1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C1-4烷基取代的C4-7环烷基或可选被一个或更多(X)n取代的苯基取代)；
R2在单独时候是H或卤素；
或者R1和R2在与相邻碳原子连接时可以与它们所连接的碳原子一起可以代表Het1a，
Het1a是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为可选为苯并-稠合的5-至7-元杂环)，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自OH、＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，
该C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多C3-6环烷基、芳基C1-6烷基取代，
该芳基可选地被一个或更多卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基取代，
该后者C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多NR23R24，NR23S(O)nR24，NR23C(O)mR24取代，
如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，
R23和R24在单独时候独立地代表H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
或者R23和R24可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含一个或更多选自N、O或S的杂原子的4-至6-元杂环，该杂环可选地被一个或更多卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和/或C1-4卤代烷氧基取代；
R3是H、CN、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR12R13、CONR12R13、NY2WY1、C1-6烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(该烷基、链烯基和炔基各自可选地被一个或更多CN、卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)；
R4是C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，它们各自经由sp3碳与N原子连接，该基团被一个或更多取代基取代，取代基选自：
C2-6烷氧基(被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
S(O)nC1-6烷基(可选地被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
芳基2，
CO2CH2(杂芳基1)，
CO2CH2(芳基1)，
环烷基1，
CO(杂芳基1)，
CO(芳基1)，
OCO(芳基1)，
OCO(杂芳基1)，
OCO(C1-6烷基)，
OCOCH2CN，
CO2(杂芳基1)，
CO2(芳基1)，
COCH2(杂芳基1)，
S(O)n芳基1，
S(O)nCH2芳基1，
S(O)n(杂芳基1)，
S(O)nCH2(杂芳基1)，
NHSO2芳基1，
NHSO2(C1-6烷基)，
NHSO2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(芳基1)，
NHCO芳基1，
NHCO(C1-6烷基)，
NHCONH芳基1，
NHCONH(C1-6烷基)，
NHCO杂芳基1，
NHCONH杂芳基1，
NHCO2(芳基1)，
NHCO2(C1-6烷基)，
NHCO2(杂芳基1)，
芳基2氧基，
杂芳基1氧基，
C1-6烷氧羰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰氧基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
环烷基1氧基，
CO环烷基1，
被一个或更多取代基取代的杂环，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，
被一个或更多取代基取代的杂环氧基，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，
其中芳基1是可选与C5-7碳环稠合的苯基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C1-6烷基(可选地被OH、CN或卤素取代)、C1-6卤代烷氧基、OH、＝O、NY2WY1、卤素、C1-6烷氧基、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO2NR25R26、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基)、S(O)n(杂芳基)、CO2(C1-6烷基)、CO2(芳基)、CO2(杂芳基)、CO2H、(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、(CH2)1-4CO2H、(CH2)1-4CO2(芳基)、(CH2)1-4CO2(杂芳基)、O(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、O(CH2)1-4CO2H、O(CH2)1-4CO2(芳基)、O(CH2)1-4CO2(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN、O(CH2)1-4CONR25R26和C3-7环烷基，
芳基2是可选与C5-7碳环稠合的苯基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO2NR25R26、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基)、S(O)n(杂芳基)、CO2(C1-6烷基)、CO2(芳基)、CO2(杂芳基)、CO2H、(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、(CH2)1-4CO2H、(CH2)1-4CO2(芳基)、(CH2)1-4CO2(杂芳基)、O(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、O(CH2)1-4CO2H、O(CH2)1-4CO2(芳基)、O(CH2)1-4CO2(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN、O(CH2)1-4CONR25R26和C3-7环烷基，
杂芳基1是可选与C5-7碳环稠合的杂芳基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C1-6烷基(可选地被OH、CN或卤素取代)、C1-6卤代烷氧基、OH、＝O、NY2WY1、卤素、C1-6烷氧基、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO2NR25R26、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基)、S(O)n(杂芳基)、CO2(C1-6烷基)、CO2(芳基)、CO2(杂芳基)、CO2H、(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、(CH2)1-4CO2H、(CH2)1-4CO2(芳基)、(CH2)1-4CO2(杂芳基)、O(CH2)1-4CO2(C1-6烷基)、O(CH2)1-4CO2H、O(CH2)1-4CO2(芳基)、O(CH2)1-4CO2(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN、O(CH2)1-4CONR25R26和C3-7环烷基，
环烷基1是具有一个或两个环的C3-10碳环系统，它被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
其条件是若存在经由一个sp3碳与另一个杂原子连接的杂原子，则不存在N-R4基团；
Z是直接的键、CO或S(O)n基团；
B是(CH2)p；
R12和R13各自独立地代表H或C1-4烷基，
或者R12和R13可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含选自NR16、O和/或S的杂部分的4-至7-元杂环，它可选地被一个或更多C1-4烷基取代，
R14和R15各自独立地代表H、C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，
或者R14和R15可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含选自NR16、O和/或S的杂部分的4-至7-元杂环，它可选地被一个或更多C1-4烷基取代，
R16是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、(C1-6亚烷基)(C3-8环烷基)或(C1-6亚烷基)芳基；
R5和R8在分开时各自独立地是H、C1-6烷基，
R5和R8可以与它们所连接的碳原子一起构成C3-8环烷基环；
R6、R7、R9和R10在分开时是H，
R5和R6或R7可以与它们所连接的碳原子一起构成C3-8环烷基环；
X是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
m是1或2；
n是0、1或2；
p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
q是0或1；
“天然存在的氨基酸取代基”表示存在于任意一种下列天然氨基酸中的α-取代基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸或脯氨酸；
“杂芳基”代表含有至多四个独立选自N、O和S的杂原子的芳族环，如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O2)-基团的一部分，并且可以经由任意可利用的原子与化合物的其余部分连接；
“杂环”是含有1、2或3个环的基团，它含有至多4个选自N、O和S的环杂原子和至多18个环碳原子；
“芳基”以及包括在“芳氧基”等中的定义，表示包含苯基环的基团，它可以进一步结合与所述苯基环稠合的碳环，并且可以经由任意可利用的原子与化合物的其余部分连接(这类基团的实例包括萘基、二氢茚基等)；
“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以是直链或支链的，只要碳原子数允许；
“环烷基”可以是多环的，只要碳原子数允许；
或其药学上或兽医上可接受的衍生物或前体药物。
2、根据权利要求1的物质，其中“Ar”环代表苯基或吡啶基。
3、根据任意在先权利要求的物质，其中R1在单独时候是OH、CN、卤素、NO2、NH2、NY2WY1或Het1。
4、根据任意在先权利要求的物质，其中R2在单独时候是H。
5、根据权利要求1或2的物质，其中R1和R2在与它们所连接的碳原子一起时为可选为苯并稠合的5-至7-元杂芳基环，可选地被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。
6、根据任意在先权利要求的物质，其中X是Cl。
7、根据任意在先权利要求的物质，其中n是0，q是0。
8、根据任意在先权利要求的物质，其中R3是H、CN或C1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、C2-6烷氧羰基氧基、NR12R13、CONR12R13和/或NY2WY1取代)。
9、根据任意在先权利要求的物质，其中R4是被一个或更多取代基取代的C1-10烷基，取代基选自：
C2-6烷氧基(被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
S(O)nC1-6烷基(可选地被一个或更多选自OH、NR25R26、CONR25R26、卤素、C1-6烷氧基、C2-4炔基、C2-4链烯基、杂芳基1、芳基1、COCH2CN、CO(杂芳基1)、CO(芳基1)、CO2(杂芳基1)、COCH2(芳基1)、COCH2(杂芳基1)、CO2CH2(芳基1)、CO2CH2(杂芳基1)、S(O)n(C1-6烷基)、S(O)n(芳基1)、S(O)n(杂芳基1)、SO2NR25R26和环烷基1的基团取代)，
芳基2，
CO2CH2(杂芳基1)，
CO2CH2(芳基1)，
环烷基1，
CO(杂芳基1)，
CO(芳基1)，
OCO(芳基1)，
OCO(杂芳基1)，
OCO(C1-6烷基)，
OCOCH2CN，
CO2(杂芳基1)，
CO2(芳基1)，
COCH2(杂芳基1)，
S(O)n芳基1，
S(O)nCH2芳基1，
S(O)n(杂芳基1)，
S(O)nCH2(杂芳基1)，
NHSO2芳基1，
NHSO2(C1-6烷基)，
NHSO2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(杂芳基1)，
NHSO2CH2(芳基1)，
NHCO芳基1，
NHCO(C1-6烷基)，
NHCONH芳基1，
NHCONH(C1-6烷基)，
NHCO杂芳基1，
NHCONH杂芳基1，
NHCO2(芳基1)，
NHCO2(C1-6烷基)，
NHCO2(杂芳基1)，
芳基2氧基，
杂芳基1氧基，
C1-6烷氧羰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
C2-6烷酰氧基，被C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、CH2(芳基1)、C1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR25R26取代，
环烷基1氧基，
CO环烷基1，
被一个或更多取代基取代的杂环，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基，
被一个或更多取代基取代的杂环氧基，取代基选自C1-6烷基(被OH取代)、CONR25R26、CH2CONR25R26、NR25R26、NHCONR25R26、CO(C1-6烷基)、SO2NR25R26、SO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、CH2CO2(C1-6烷基)、OCH2CO2(C1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH2)氧基、芳基(CH2)、CN和C3-7环烷基。
10、根据任意在先权利要求的物质，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地都是H。
11、根据任意在先权利要求的物质，其中“Ar”环代表下式基团：
Figure A018116080013C1
12、根据任意在先权利要求的物质，其中R3是H、CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7或CH2OCH3。
13、根据除权利要求5以外任意在先权利要求的物质，其中R1是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、可选为苯并-稠合的杂芳基、NHSO2Y1、NHCOY1或NHCO2Y1。
14、根据任意在先权利要求的物质，其中R4是被环烷基1取代的C1-10烷基。
15、根据除权利要求3、4和13以外任意在先权利要求的物质，其中R1和R2在与它们所连接的碳原子一起时是可选被C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的5-元杂芳基部分。
16、根据任意在先权利要求的物质，其中R3是CH3或C2H5。
17、根据除权利要求5和15以外任意在先权利要求的物质，其中R1在单独时候是OH、CN、I、Cl、NH2、NO2、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基、咪唑-4-基、苯并咪唑-2-基、NHSO2(C1-6烷基)、NHSO2(被甲氧基、CONH2、OH、CO2(C2-6烷基)、邻苯二甲酰亚氨基、NH2或卤素取代的C1-6烷基)、NHSO2NH2、NHSO2NH(C1-6烷基)、NHSO2N(C1-6烷基)2、NHSO2Het1a、NHCO(C1-6烷基)或NHCO2(C1-6烷基)。
18、根据权利要求17的物质，其中R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2(n-C3H7)、NHSO2(i-C3H7)、NHSO2(n-C4H7)、NHSO2NH(i-C3H7)、NHSO2(N-甲基咪唑-4-基)、NHSO2(CH2)2OCH3、NHSO2(CH2)2OH、1，2，4-三唑基或咪唑-2-基。
19、根据权利要求18的物质，其中R1是OH、NHSO2CH3、NHSO2C2H5或咪唑-2-基。
20、根据权利要求15的物质，其中R1和R2在与它们所连接的碳原子一起时是可选被CF3 2-取代的咪唑基。
21、根据任意在先权利要求的物质，其中R4是被环烷基1取代的C2-4烷基。
22、根据任意在先权利要求的物质，其中R4是被环烷基1取代的丙基。
23、根据任意在先权利要求的物质，其中R4是被C3-10碳环系统取代的丙基，该环系具有一个或两个环，并且被OH取代。
24、根据任意在先权利要求的物质，其中R4是被(被OH取代的环己基)取代的丙基。
25、根据任意在先权利要求的物质，其中R4是(1-羟基环己基)丙-3-基。
26、根据权利要求1的物质，它具有下列相对立体化学：
27、根据权利要求1的物质，它选自本文所述的实施例化合物及其盐和前体药物。
28、药物或兽医组合物，包含根据任意在先权利要求的物质和药学上或兽医上可接受的载体。
29、根据任意权利要求1至26的医用物质。
30、用作药剂的根据任意权利要求1至26的物质，该药剂可用于治疗鸦片介导的疾病或病症。
31、根据权利要求1至26任意一项的物质在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗由鸦片受体介导的疾病或病症。
32、由鸦片受体介导的病症的治疗方法，包含治疗活性量根据权利要求1至26任意一项的物质的给药。
33、根据权利要求1的物质的制备方法，包含：
(a)关于其中q是0、R1代表NY2WY1的式I化合物，使式II化合物
Figure A018116080016C1
与式III化合物反应，
Z1-WY1                  III
其中Z1是适合的离去基团，例如卤素或Y1SO2O-；
(b)关于其中q是0、R6和R7都代表H的式I化合物，将式IV化合物
Figure A018116080016C2
用适合的还原剂还原；
(c)关于其中q是O、R9和R10都代表H的式I化合物，将式V化合物
用适合的还原剂还原；
(d)关于其中q是0、R1和R2与相邻的碳原子连接并与它们所连接的碳原子一起代表Het1a、其中Het1a代表咪唑并单元的式I化合物，使对应的式VI化合物
Figure A018116080017C1
与式VII化合物反应，
RyCO2H                       VII
其中Ry代表H或Het1a(如上所定义)上任意可选的取代基，优选为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(e)若q是0，则使式VIII化合物
Figure A018116080017C2
与式IX化合物反应，
R4-Lg                          IX
其中Lg是离去基团；
(f)关于其中q是0、R6、R7、R9和R10都是H的式I化合物，将式X化合物
Figure A018116080018C1
用适合的还原剂还原；
(g)关于其中q是0、R1代表OH的式I化合物，使其中Y2是H的如上所定义的式II化合物与氟硼酸和异戊腈反应；
(h)关于其中q是0、R1代表Cl的式I化合物，使其中Y2是H的如上所定义的式II化合物与亚硝酸钠在稀酸的存在下反应，然后与氯化铜(I)在浓酸的存在下反应；
(i)关于其中q是1的式I化合物，使其中q是0的式I化合物与适合的氧化剂反应，例如含水过氧化氢；
(j)关于其中q是0的式I化合物，还原对应的式XXXI化合物，
其中R4aCH2具有与上述R4所定义相同的含义；或者
(k)关于其中q是0的式(I)化合物，使上式VIII胺与式R4a-CHO醛进行还原性胺化反应，其中R4aCH2具有与上述R4所定义相同的含义，
如果需要或必要的话，将所得式I化合物转化为药学上或兽医上可接受的衍生物，反之亦然。
34、如本文所述的式II、IV、V、VI、X、Xa、XI、XII、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXIX、XXIXa、XXX或XXXI或其盐。
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