HRP20020998A2

HRP20020998A2 - 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives having opioid receptor affinity

Info

Publication number: HRP20020998A2
Application number: HR20020998A
Authority: HR
Inventors: Bernard Joseph Banks; Douglas James Critcher; Alhley Edward Fenwick; David Morris Gethin; Stephen Paul Gibson; Graham Lunn
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2004-02-29
Also published as: IS6637A; PA8519401A1; BG107329A; AU781837B2; CN1639121A; CZ20023967A3; MA26915A1; OA12293A; TNSN01094A1; HUP0301228A3; DZ3368A1; KR20040002386A; ZA200210278B; JP2004512263A; EA200201269A1; EA005117B1; IL153427A0; NO20026168D0; PL365956A1; AP2002002698A0

Description

Ovaj se izum odnosi na farmaceutski korisne spojeve, posebice spojeve koji se vežu na opijatne receptore (npr. mu, kapa i delta opijatne receptore). Spojevi koji se vežu na takve receptore vjerojatno su pogodni za liječenje bolesti koje reguliraju opijatni receptori, kao što su na primjer sindrom iziritiranih crijeva; konstipacija; nauzeja; povraćanje; te pruritične dermatoze, kao što su alergijski dermatitis i atopija kod životinja i ljudi. Spojevi koji se vežu na opijatne receptore indicirani također su za liječenje poremećaja prehrane, predoziranje opijatima, depresije, ovisnosti o pušenju i alkoholu, seksualne disfunkcije, šoka, kapi, oštećenja kralježnice te traume glave.

Postoji određena potreba za poboljšanje liječenja svrbeža. Svrbež ili pruritus je uobičajeni dermatološki simptom koji može prerasti do značajnog poremećaja i kod ljudi i kod životinja. Pruritus je često povezan s upalama kože koje mogu biti uzrokovane reakcijama preosjetljivosti, uključujući reakcije na ubode insekata, kao što su ugrizi buha, te na alergene iz okoliša, kao što su grinje iz kućne prašine ili pelud; s bakterijskim i gljivičnim infekcijama na koži; ili ektoparazitskim infekcijama.

Postojeći načini liječenja koji se upotrebljavaju za liječenje pruritusa uključuju uporabu kortikosteroida i antihistaminika. Međutim, oba ova načina liječenja poznata su po tome što imaju neželjene nuspojave. Druge terapije koje se upotrebljavaju uključuju uporabu esencijalnih masnih kiselina kao dodataka dijeti, te ako je njihova mana to što sporo djeluju, te to što imaju samo ograničeno djelovanje na alergijski dermatitis. Također se rabe raznovrsni omekšivači kao što su vazelin, glicerin i lanolin, no s ograničenim uspjehom.

Stoga postoji kontinuirana potreba za alternativnim i/ili poboljšanim liječenjem pruritusa.

Određeni 4-arilni spojevi na bazi piperidina objavljeni su među ostalim u europskim patentnim prijavama EP 287339, EP 506468 i EP 506478 kao opijoidni antagonisti. Nadalje, međunarodna patentna prijava WO 95/15327 opisuje derivate azabicikloalkana koji su pogodni kao neuroleptički agensi.

Međunarodna patentna prijava WO00/39089, podnesena prije prioritetnog datuma ove patentne prijave, no publicirana nakon toga, ovdje je u cijelosti inkorporirana kao referenca, a opisuje azabicikloalkane slične strukture kao i kod spojeva koji su opisani u nastavku, ali s različitim R4 skupinama.

Prema izumu pripravljen je spoj formule I,

[image]

gdje "Ar" prsten po mogućnosti predstavlja fenil spojen s benzenom ili 5- ili 6-člani heteroarilni prsten;

R1 kada se gleda pojedinačno je H, halogen, NO2, NH2, NY2WY1, Hetl, AD, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8 ili OE,

Y2 je H, C1-6 alkil, C3-6 alkenil (pri čemu su i alkil i alkenil po mogućnosti supstituirani s arilom, ariloksi ili Hetl),

W je SO2, CO, C(O)O, P(Y1)=O, P(Y1)=S,

Y1 je C1-10 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine halogen, OH, C1-4 alkoksi, C1-6 alkanoiloksi, CONH2, C1-6 alkoksikarbonil, NH2, aril, mono- ili di- (C1-4 alkil)amino, C3-8 cikloalkil, ftalimidil, Hetl), Hetl, aril (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil i halogen), NH2, N(C1-6 alkil)2 ili NH(C1-6alkil),

Hetl je heterociklička skupina koja sadržava do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koju čine N, O i S, koja može sadržavati do 3 prstena (pogodno je da to bude heteroarilna skupina, po mogućnosti heteroaril spojen s benzenskom ili piridinskom skupinom), po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkoksi, C1-6 haloalkil, C3-6 halocikloalkil, =O, OH, halogen, NO2, SiR19aR19bR19c, CON20aR20b, NR20aR20b, SR21a, NR21bSO2R22a, NR21cC(O)OR22b, NR21dCOR22d, te C1-6 alkoksikarbonil, a ako je S atom prisutan u prstenu, može biti prisutan kao dio -S-, S(O)- ili -S(O2)- skupine, a atom ugljika u prstenu može biti prisutan kao dio karbonilne jedinice;

R19a, R19b, R19c neovisno jedan o drugome predstavljaju C1-6 alkil ili aril,

R20a i R20b neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C1-6 alkil, aril, (C1-4 alkil) fenil, pri čemu su i alkil, aril te alkilfenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, NO2, NH2 i/ili halogen,

ili R20a i R20b mogu zajedno s atomom dušika na kojeg su spojeni tvoriti 4- do 6-člani prsten po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine jedan ili više C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, =O, NO2, NH2 i/ili halogen,

R21a, b, c i d neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C1-6 alkil, aril ili C1-4 alkilfenil, pri čemu su i alkil, aril, te alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, NO2, halogen, NH2,

R22a, b i c neovisno jedan o drugome predstavljaju C1-6 alkil, aril ili C1-4 alkilfenil, pri čemu su i alkil, aril, te alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, NO2, halogen, NH2,

A je C1-4 alkilen, C2-4 alkenilen ili C2-4 alkinilen, od kojih je svaki po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, halogen i/ili OH,

D je H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29, C(=NOH)R29,

ili je AD CN, NR25R26, CONR25R26,

gdje su R25 i R26 ili neovisno jedan o drugome H, C1-3 alkil, C3-8 cikloalkil, aril, C1-4 alkilfenil (pri čemu su i C1-3 alkil, C3-8 cikloalkil, aril, te C1-4 alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil i/ili C1-4 alkoksi, (pri čemu su i potonji C1-4 alkil i C1-4 alkoksi po mogućnosti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma)),

ili R25 i R26 zajedno s atomom dušika na kojeg su povezani mogu tvoriti 4- do 7-člani heterociklički prsten koji po mogućnosti sadržava jedan ili više daljnjih hetero atoma odabranih iz skupine koju čine N, O i S, pri čemu je prsten po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, OH, =O, NO2, NH2 i/ili halogen,

R27 je COR30, CO2R31a, SO2R31b,

R28 i R29 su neovisno jedan o drugome H, C1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, aril ili C1-4 alkilfenil, pri čemu su i C1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, aril te C1-4 alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil C1-4 alkoksi (pri čemu su i C1-4 alkil i C1-4 alkoksi po mogućnosti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma),

R30 je H, C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C3-8 cikloalkiloksi, aril, ariloksi, C1-4 alkilfenil, fenil(C1-4)alkoksi, (pri čemu su i C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C3-8 cikloalkiloksi, aril, ariloksi, C1-4 alkilfenil, te fenil(C1-4)alkoksi po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi (pri čemu su i alkil i alkoksi po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma)),

R31a i R31b su neovisno jedan o drugome C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, aril ili C1-4 alkilfenil, od kojih je svaki po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi, pri čemu su i potonji alkil i alkoksi po mogućnosti supstituirani s još jednim halogenim atomom,

E je H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35bCO2R35a, CH2OCO2R35C, CHR35dOCO2R35c, COCR36=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2, ili PO(OR38)2,

R32 i R33 su neovisno jedan o drugome H, C3-10 alkilalkenil, C3-7 cikloalkil (po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom), fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n), C1-10 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom (po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom) ili fenil po mogućnosti supstituiran s (X)n)

ili R32 i R33 zajedno s atomom dušika na kojeg su povezani mogu tvoriti 5- do 8-člani heterocikl kojih po mogućnosti sadržava daljnje hetero atome odabrane iz skupine koju čine N, O i S, pri čemu je heterocikl po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom, a koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma,

R34 je H, C4-7 cikloalkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH), ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C4-7 cikloalkilom (koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), ili fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH)),

R34a je H, C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C4-7 cikloalkilom (koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), ili fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH)), C4-7 cikloalkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH) ili supstituent prirodne aminokiseline,

R35 je C4-7 cikloalkil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, fenil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, C1-4 alkanoilom, NHR32, CON(R32)2, i/ili OH), C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom (koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, C1-4 alkanoilom, NHR32, CON(R32)2, i/ili OH)), C1-4 alkoksi(C1-4 alkil), fenil(C1-4)alkiloksi(C1-4)alkil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, cinamil ili trimetilsilil,

R35a, b, c i d su neovisno jedan o drugome H, C4-7 cikloalkil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkilna, fenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n),

R36 i R37 neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C3-6 alkilalkenil, C4-7 cikloalkil, fenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n,

R38 je C4-7 cikloalkil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, fenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom koji po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n,

R2 razmatran pojedinačno je H ili halogen;

ili Rl i R2, kada su spojeni sa susjednim atomima ugljika, mogu predstavljati zajedno s atomom ugljika na kojeg su spojeni Hetla;

Hetla je heterociklička skupina koja sadržava do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koju čine N, O i S, a koja može sadržavati do 3 prstena (a pogodno je da je po mogućnosti 5- do 7-člani heterociklički prsten spojen na benzen), pri čemu je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine OH, =O, halogen, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi, pri čemu C1-4 alkilne, C1-4 haloalkilne, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi skupine mogu biti po mogućnosti supstituirane s jednim ili više C3-6 cikloalkila, aril(C1-6)alkila, pri čemu je arilna skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više halogenih atoma, C1-4 alkilom, C1-4 haloalkilom, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi, pri čemu potonje C1-4 alkilne, C1-4 haloalkilne, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi skupine mogu biti po mogućnosti supstituirane s jednim ili više NR23R24, NR23S(O)nR24, NR23C(O)mR24, a ako je S atom prisutan u prstenu, može biti prisutan kao dio -S-, S(O)- ili -S(O2)- skupine,

pri čemu R23 i R24 razmatrani pojedinačno neovisno predstavljaju H, C1-4 alkil, ili C1-4 haloalkil,

ili R23 i R24 mogu zajedno s atomom dušika na kojeg su spojeni tvoriti 4- do 6-člani heterociklički prsten koji po mogućnosti sadržava jedan ili više daljnjih heteroatoma odabranih iz skupine koju čine, N, O, ili S, a pri čemu je heterociklički prsten po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, te C1-4 alkilnom, C1-4 haloalkilnom, C1-4 -4 alkoksi i/ili C1-4 haloalkoksi skupinom,

R3 je H, CN, halogen, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C2-6 alkanoil, C2-6 alkanoiloksi, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkiloksi, C4-9 cikloalkanoil, aril, ariloksi, heteroaril, zasićeni heterocikl, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1, C1-6 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, (pri čemu su skupine alkil, alkenil, te alkinil po mogućnosti supstituirane s jednim ili više supstituenata kao što su CN, halogen, OH, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C2-6 alkiloksikarboniloksi, C1-6 alkanoil, C1-6 alkanoiloksi, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkiloksi, C4-9 cikloalkanoil, aril, ariloksi, heteroaril, zasićeni heterocikl, NR12R13, CONR12R13, i/ili NY2WY1),

R4 je C1-10 alkil, C3-10 alkenil ili C3-10 alkinil, pri čemu je svaka ta skupina povezana s N atomom preko sp3 ugljika, te pri čemu je skupina supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:

C2-6 alkoksi [supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz skupine koju čine OH, NR25R26, CONR25R26, halogen, C1-6 alkoksi, C2-4 alkinil, C2-4 alkenil, heteroaril1, aril1, COCH2CN, CO(heteroaril1), CO(aril1), CO2(heteroaril1), COCH2(aril1), COCH2(heteroaril1), CO2CH2(aril1), CO2CH2(heteroaril1), S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril1), S(O)n(heteroaril1), SO2NR25R26 i cikloalkil1],

S(O)nC1-6 alkil [po mogućnosti supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz skupine koju čine OH, NR25R26, CONR25R26, halogen, C1-6 alkoksi, C2-4 alkinil, C2-4 alkenil, heteroaril1, aril1, COCH2CN, CO(heteroaril1), CO(aril1), CO2(heteroaril1), COCH2(aril1), COCH2(heteroaril1), CO2CH2(aril1), CO2CH2(heteroaril1), S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril1), S(O)n(heteroaril1), SO2NR25R26 i cikloalkil1],

aril2,

CO2CH2(heteroaril1),

CO2CH2 (aril1),

cikloalkil1,

CO(heteroaril1),

CO(aril1),

OCO(aril1),

OCO(heteroaril1),

OCO(C1-6 alkil),

OCOCH2CN,

CO2 (heteroaril1),

CO2(aril1),

COCH2(heteroaril1),

S(O)naril1,

S(O)nCH2aril 1,

S(O)n(heteroaril1),

S(O)nCH2(heteroaril1),

NHSO2aril1,

NHSO2(C1-6 alkil),

NHSO2(heteroaril1),

NHSO2CH2(heteroaril1),

NHSO2CH2(aril1),

NHCOaril1,

NHCO(C1-6 alkil),

NHCONHaril1,

NHCONH(C1-6 alkil),

NHCOheteroaril1,

NHCONHheteroaril1,

NHCO2(aril1),

NHCO2(C1-6 alkil),

NHCO2(heteroaril1),

aril2oksi,

heteroaril1oksi,

C1-6 alkoksikarbonil supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26

C2-6 alkanoil supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26,

C2-6 alkanoiloksi supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26,

cikloalkil1oksi,

COcikloalkil1,

heterocikl supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), SO2NR25R26, SO2(C1-6 alkil), CO2(C1-6 alkil), CH2CO2(C1-6 6 alkil), OCH2CO2(C1-6 alkil), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN i C3-7 cikloalkil,

heterocikliloksi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), SO2NR25R26, SO2(C1-6 alkil), CO2(C1-6 alkil), CH2CO2(C1-6 alkil), OCH2CO2(C1-6 alkil), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN i C3-7 cikloalkil,

PRI ČEMU aril1 predstavlja fenil koji je po mogućnosti spojen s C5-7 karboksilnim prstenom, čija je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s OH, CN ili halogenom), C1-6 haloalkoksi, OH, =O, NY2WY1, halogen, C1-6 alkoksi, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R2, CO(C1-6 alkil), COaril, COheteroaril, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril), S(O)n(heteroaril), CO2(C1-6 alkil), CO2(aril), CO2(heteroaril), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(aril), (CH2)1-4CO2 (heteroaril), O(CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), O(CH2)1-4CO2H; O(CH2)1-4CO2(aril), O(CH2)1-4CO2(heteroaril), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 i C3-7 cikloalkil,

aril2 je fenil koji je po mogućnosti spojen s C5-7 karboksilnim prstenom, čija je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R2, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), COaril, COheteroaril, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril), S(O)n(heteroaril), CO2(C1-6 alkil), CO2(aril), CO2(heteroaril), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(aril), (CH2)1-4CO2 (heteroaril), O(CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), O(CH2)1-4CO2H; O(CH2)1-4CO2(aril), O(CH2)1-4CO2(heteroaril), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 i C3-7 cikloalkil,

heteroaril1 je heteroaril koji je po mogućnosti spojen s C5-7 karboksilnim prstenom, čija je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s OH, CN ili halogenom), C1-6 haloalkoksi, OH, =O, NY2WY1, halogen, C1-6 alkoksi, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), COaril, COheteroaril, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril), S(O)n(heteroaril), CO2(C1-6 alkil), CO2(aril), CO2(heteroaril), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(aril), (CH2)1-4CO2 (heteroaril), O(CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), O(CH2)1-4CO2H; O(CH2)1-4CO2 (aril), O(CH2)1-4CO2(heteroaril), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 i C3-7 cikloalkil,

cikloalkil1 je C3-10 karboksilni sustav s jednim ili dva prstena, koji je supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26,

uz uvjet da ne postoje N-R4 skupine kod kojih je hetero-atom povezan s drugim hetero atomom preko jednog sp3 ugljika

Z je direktna veza, CO ili S(O)n skupina,

B je (CH2)p,

R12 i R13 neovisno jedan o drugome predstavljaju H ili C1-4 alkil,

ili R12 i R13 mogu zajedno s N atomom s kojim su povezani tvoriti 4- do 7-člani heterocikl koji po mogućnosti sadržava daljnju hetero jedinicu odabranu iz skupine koju čine NR16, O i/ili S, a koja je po mogućnosti supstituirana s jednim ili više C1-4 alkila,

R14 i R15 neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C1-10 alkil, C3-10 alkenil, C3-10 alkinil, C3-8 cikloalkil, aril ili heteroaril,

ili R14 i R15 mogu zajedno s N atomom s kojim su povezani tvoriti 4- do 7-člani heterocikl koji po mogućnosti sadržava daljnju hetero jedinicu odabranu iz skupine koju čine NR16, O i/ili S, a koja je po mogućnosti supstituirana s jednim ili više C1-4 alkila,

R16 je H, C1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, (C1-6 alkilen), (C3-8 cikloalkil) ili (C1-6 alkilen)aril,

R5 i R8 su kada se razmatraju odvojeno neovisno jedan o drugome H, C1-6 alkil,

R5 i R8 mogu zajedno s atomom ugljika na kojeg su vezani tvoriti C3-8 cikloalkilni prsten,

R6, R7, R9 i R10 su kada se razmatraju odvojeno H,

R5 i R6 ili R7 mogu zajedno s atomom ugljika na kojeg su vezani tvoriti C3-8 cikloalkilni prsten,

X je halogen C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkil ili C1-4 haloalkoksi,

m je 1 ili 2;

n je 0, 1 ili 2;

p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;

q je 0 ili 1;

"Supstituent prirodne aminokiseline" označava α-supstituent koji se javlja u bilo kojoj od slijedećih prirodnih aminokiselina: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, triptofan, tirozin, histidin, serin, treonin, metionin, cistein, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, asparagin, glutamin, lizin, arginin ili prolin;

"Heteroaril" predstavlja aromatski prsten koji sadržava do četiri heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koju čine N, O i S, a ako je S atom prisutan u prstenu, može biti prisutan kao dio -S-, S(O)- ili -S(O)2- skupine, koje mogu biti spojene na ostatak spoja preko bilo kojeg (kojih) dostupnog (dostupnih) atoma;

"Heterocikl" je skupina koja sadržava 1, 2 ili 3 prstena, s do 4 heteroatoma u prstenu odabrana iz skupine koju čine N, O i S, te do 18 atoma ugljika u prstenu;

"Aril", uključen u definicije "ariloksi", itd., označava skupinu koja sadržava fenilni prsten, a koja može inkorporirati slijedeći karboksilni prsten spojen s navedenim fenilnim prstenom, koji može biti spojen na ostatak spoja preko bilo kojeg (kojih) dostupnog (dostupnih) atoma (primjeri takvih skupina uključuju naftil, indanil, itd.);

"Alkilne", "alkenilne" i "alkinilne" skupine mogu biti ravne ili razgranate ako to dozvoljava broj ugljikovih atoma;

"Cikloalkilne" skupine mogu biti policikličke ako to dozvoljava broj ugljikovih atoma;

ili njegovi farmaceutski ili veterinarski prihvatljivi derivati ili predlijekovi.

Ako je prisutna spojena heterociklička skupina, ona može biti spojena s ostatkom spoja peko bilo kojeg (kojih) dostupnog (dostupnih) atoma.

"Haloalkilne", "haloalkoksi" skupine i slično mogu sadržavati više od jednog halogenog atoma, a mogu biti na primjer per-halogenane.

Određeni spojevi izuma mogu postojati u jednom ili više geometrijskih i/ili stereoizomernih oblika. Ovaj izum uključuje sve takve pojedinačne izomere i soli, te njihove predlijekove.

Određeni spojevi ovog izuma mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Slični odgovarajući spojevi izuma mogu biti u obliku zwitteriona. Potrebno je shvatiti da izum obuhvaća sve takve tautomere, zwitterione i njihove derivate.

Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I) uključuju njihove soli s kiselinama, te njihove bazične soli. Odgovarajuće kisele adicijske soli nastaju od kiselina koje tvore netoksične soli kao što su na primjer hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodide, sulfatne, hidrogensulfatne, nitratne, fosfatne, hidrogenfosfatne, acetatne, maleatne, fumaratne, laktatne, tartratne, citratne, glukonatne, sukcinatne, benzoatne, metansulfonatne, benzensulfonatne i p-toluensulfonatne soli. Odgovarajuće bazične soli nastaju od baza koje tvore netoksične soli kao što su na primjer aluminijeve, kalcijeve, litijeve, magnezijeve, kalijeve, natrijeve, cinkove i dietanolaminove soli. Za pregled odgovarajućih soli vidjeti Berge i suradnici, J. Farm. Sci., 66, 1-19 (1977).

Stručnjaci smatraju da je pogodno da određeni zaštićeni derivati spojeva formule (I), koji se mogu napraviti prije konačnog stupnja skidanja zaštite, nemaju sami po sebi farmakološko djelovanje, već se mogu pod određenim uvjetima transformirati nakon primjene u ili na tijelu, na primjer putem metabolizma, čime se stvaraju spojevi formule (I) koji su farmakološki aktivni. Takvi su derivati uključeni u pojam "predlijek". Stručnjaci nadalje smatraju da je pogodno da se određene jedinice, stručno poznate kao "pro-jedinice", kao što je opisano na primjer u "Design of Prodrugs" H Bundgaard (Elsevier) 1985., mogu smjestiti na odgovarajuće funkcionalne skupine, ako su takve funkcionalne skupine prisutne u spojevima formule (I), kako bi također nastao "predlijek". Nadalje, određeni spojeve formule I mogu djelovati kao predlijekovi drugih spojeva formule I. Svi zaštićeni derivati, te predlijekovi spojeva formule I uključeni su unutar područja izuma.

Pogodno je da "Ar" prsten predstavlja fenil ili piridil.

Najpogodnije je da "Ar" prsten predstavlja skupinu formule:

[image]

Pogodno je da R1, kada se razmatra pojedinačno, bude OH, CN, halogen, NO2, NH2, NY2WY1 ili Het1. Pogodnije je da R1, kada se razmatra pojedinačno, bude OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, po mogućnosti heteroaril spojen s benzenom, NHSO2Y1, NHCOY1 ili NHCO2Y1.

Još pogodnije je da R1, kada se razmatra pojedinačno, bude OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, imidazol-2-il, piridin-2-il, tien-2-il, imidazol-4-il, benzimidazol-2-il, NHSO2(C1-6 alkil), NHSO2(C1-6 alkil) supstituiran s metoksi, CONH2, OH, CO2(C2-6 alkilom), ftalimido, NH2 ili halogenom), NHSO2NH2, NHSO2NH(C1-6 alkil), NHSO2N(C1-6 alkil)2, NHSO2Het1a, NHCO(C1-6 alkil) ili NHCO2(C1-6 alkil).

Još pogodnije je da R1 bude OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2(n-C3H7), NHSO2(i-C3H7), NHSO2 (n-C4H7), NHSO2NH(i-C3H7), NHSO2(N-metilimidazol-4-il), NHSO2(CH2)2OCH3, NHSO2(CH2)2OH, 1,2,4-triazolil ili imidazol-2-il.

Najpogodnije je da R1 bude OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5 ili imidazol-2-il.

Pogodno je da R2, kada se razmatra pojedinačno, bude H.

Pogodno je da R1 i R2 zajedno s atomom ugljika s kojim su povezani tvore 5- do 7-člani heteroarilni prsten, po mogućnosti spojeni s benzenom, koji je po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom ili C1-4 haloalkilom.

Pogodnije je da R1 i R2 zajedno s atomom ugljika s kojim su povezani tvore 5- članu heteroarilnu jedinicu, po mogućnosti supstituiranu s C1-4 alkilom ili C1-4 haloalkilom.

Još pogodnije je da R1 i R2 zajedno s atomom ugljika s kojim su povezani tvore imidazolnu skupinu po mogućnosti supstituiranu na položaju 2 s CF3.

Pogodno je da X bude Cl.

Pogodno je da n bude 0.

Pogodno je da q bude 0.

Pogodno je da R3 bude H, CN, C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, OH, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C2-6 alkanoil, C2-6 alkanoiloksi, C2-6 alkiloksikarboniloksi, NR12R13, CONR12R13 i/ili NY2WY1).

Pogodnije je da R3 bude H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7 ili CH2OCH3.

Najpogodnije je da R3 bude CH3.

Pogodno je da R4 bude C1-10 alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:

aril2,

CO2CH2(heteroaril1),

CO2CH2 (aril1),

cikloalkil1,

CO(heteroaril1),

CO(aril1),

OCO(aril1),

OCO(heteroaril1),

OCO(C1-6 alkil),

OCOCH2CN,

CO2 (heteroaril1),

CO2(aril1),

COCH2(heteroaril1),

S(O)naril1,

S(O)nCH2aril 1,

S(O)n(heteroaril1),

S(O)nCH2(heteroaril1),

NHSO2aril1,

NHSO2(C1-6 alkil),

NHSO2(heteroaril1),

NHSO2CH2(heteroaril1),

NHSO2CH2(aril1),

NHCOaril1,

NHCO(C1-6 alkil),

NHCONHaril1,

NHCONH(C1-6 alkil),

NHCOheteroaril1,

NHCONHheteroaril1,

NHCO2(aril1),

NHCO2(C1-6 alkil),

NHCO2(heteroaril1),

aril2oksi,

heteroaril1oksi,

cikloalkil1oksi,

COcikloalkil1,

heterocikl supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), SO2NR25R26, SO2(C1-6 alkil), CO2(C1-6 alkil), CH2CO2(C1-6 alkil), OCH2CO2(C1-6 alkil), aril, eterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN i C3-7 cikloalkil,

Pogodnije je da R4 bude C1-10 alkil supstituiran s cikloalkiloml.

Još pogodnije je da R4 bude C2-4 alkil supstituiran s cikloalkiloml.

A još pogodnije je da R4 bude propil supstituiran s cikloalkiloml.

Pri tome je još pogodnije da R4 bude propil supstituiran s C3-10 karboksilnim sustavom s jednim ili dva prstena, a koji je supstituiran s OH.

A čak je još pogodnije da R4 bude propil supstituiran s (cikloheksilom koji je supstituiran s OH).

Najpogodnije je da R4 bude (1-hidroksicikloheksil)prop-3-il.

Slijedeća pogodna skupina spojeva je skupina u kojoj R4 ima takve vrijednosti kao što je specificirano u Primjerima 145-203 u nastavku.

Pogodno je da se R5, R6, R7, R8 R9 i R10 uzimaju pojedinačno i da su oni H.

Pogodna skupina supstancija je ona skupina u kojoj "Ar" prsten, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, q i (X)n imaju takve vrijednosti kao što je specificirano u Primjerima u nastavku.

Izum nadalje opisuje sintetske postupke za pripravu spojeva i soli izuma, koji su opisani u nastavku i u Primjerima, te u Pripravcima. Stručnjaku je poželjno da se spojevi izuma mogu pripraviti pomoću postupaka drukčijih od ovi koji su ovdje opisani, prilagodbom ovdje opisanih postupaka i/ili prilagodbom postupaka poznatih u struci, na primjer stručnog postupka koji je opisan ovdje, ili uporabom standardnih stručnih knjiga kao što su

"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, VCH (1989 ili kasnija izdanja),

"Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", J. March, Wiley- Interscience (3. izdanje ili kasnija izdanja),

"Organic Synthesis - Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 ili kasnija izdanja), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 ili kasnija izdanja),

"Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie i DM Smith (Longman) (1982 ili kasnija izdanja), itd.,

te tamo navedene reference navedene kao smjernice.

Potrebno je shvatiti da su ovdje spomenuti postupci sintetske transformacije samo primjeri, te da se nogu provesti na različitim sekvencijama kako bi se željeni spojevi mogli efikasno spojiti. Stručnjak kemičar upotrijebit će svoju prosudbu i znanje vezano uz najučinkovitije reakcijske sekvencije za sintezu danog ciljnog spoja. Na primjer, supstituenti se mogu dodati međuproduktima i/ili se kemijske transformacije mogu obaviti na međuproduktima, koji su spomenuti ovdje u nastavku vezano uz odgovarajuću reakciju. To će ovisiti među ostalim o faktorima kao što su svojstvo drugih funkcionalnih skupina koje su prisutne u odgovarajućem supstratu, dostupnosti ključnih međuprodukata i strategiji odabira zaštitnih skupina (ako postoji) koju treba usvojiti. Jasno, vrsta kemije koja je uključena utjecat će na odabir reagensa koji se rabi u spomenutom sintetskom stupnju, potrebi, te tipu zaštitne skupine koja se rabi, te sekvenciji kojom se nastoji provesti sinteza. Postupci se mogu prilagoditi kako to zahtijevaju reaktanti, reagensi, te ostali reakcijski parameteri tako da budu jasni stručnoj osobi, te u skladu s referencama u standardnim stručnim knjigama, kao i primjerima koji su opisani ovdje u nastavku.

Stručnoj osobi je očito da je potrebno zaštititi osjetljive funkcionalne skupine, kao i skinuti zaštitu tijekom sinteze spoja iz izuma. To se može postići pomoću uobičajenih postupaka kao što je na primjer opisano u "Protective Groups in Organic Synthesis", TW Greene i PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), te tamo navedenim referencama. U odgovarajuće skupine koje je poželjno zaštititi uključuju se okso, hidroksi, amino i karboksilna kiselina. U odgovarajuće zaštitne skupine za okso uključuju se acetali, ketali (npr. etilen ketali) i ditiani. U odgovarajuće zaštitne skupine za hidroksi uključuju se trialkilsililne i diarilalkilsililne skupine (npr. terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil ili trimetilsilil) i tetrahidropiranil. U odgovarajuće zaštitne skupine za amino uključuju se terc-butiloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil ili benziloksikarbonil. U odgovarajuće zaštitne skupine za karboksilnu kiselinu uključuju se C1-6 alkilni ili benzilni esteri.

U postupcima u nastavku, osim ako nije drukčije specificirano, supstituenti su takvi kao što je gore definirano za spojeve formule (I).

Izum opisuje postupke za pripravu spojeva formule I kao što je gore definirano, ili njihovih farmaceutski ili veterinarski prihvatljivih derivata, koji uključuju:

(a) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 predstavlja NY2WY1, reakciju spoja formule II,

[image]

sa spojem formule III,

Z1-WY1 III

gdje je Z1 odgovarajuća odlazeća skupina, kao što su halogen ili Y1SO2O-;

(b) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a i R6 i R7 predstavljaju H, redukciju spoja formule IV,

[image]

uporabom odgovarajućeg reducensa;

(c) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a i R9 i R10 predstavljaju H, redukciju spoja formule V,

[image]

uporabom odgovarajućeg reducensa;

(d) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 i R2 su spojeni sa susjednim atomima ugljika, a zajedno s atomima ugljika s kojima su povezani predstavljaju Het1a, u kojem Het1a predstavlja imidazolo jedinicu, reakciju odgovarajućeg spoja formule VI,

[image]

sa spojem formule VII,

RYCO2H VII

gdje RY predstavlja H ili bilo koji mogući supstituent na Het1a (kao što je gore definirano), pogodno je da to budu H, C1-4 alkil ili C1-4 haloalkil;

(e) gdje je q 0, reakciju spoja formule VIII,

[image]

sa spojem formule IX,

R4-Lg IX

gdje je Lg odlazeća skupina;

(f) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R6, R7, R9 i R10 su svi H, redukciju spoja formule X,

[image]

s odgovarajućim reducensom;

(g) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 predstavlja OH, reakciju spoja formule II gdje je Y2 H, kao što je gore definirano, s fluorobornom kiselinom i izoamil nitritom;

(h) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 predstavlja Cl, reakciju spoja formule II gdje je Y2 H, kao što je gore definirano, s natrijevim nitritom u prisustvu razrijeđene kiseline, nakon čega slijedi reakcija s bakar (I)-kloridom u prisustvu koncentrirane kiseline;

(i) za spojeve formule I kod kojih je q 1, reakciju spoja formule I gdje je q 0 s odgovarajućim oksidansom kao što je vodikov peroksid;

(j) za spojeve formule I gdje je q 0, redukciju odgovarajućeg spoja formule XXXI,

[image]

gdje R4aCH2 ima isto značenje kao R4 kao što je gore definirano; ili

(k) za spojeve formule (I) gdje je q 0, reduktivnu aminacijsku reakciju gornjeg amina formule VIII s aldehidom formule R4a-CHO, gdje R4aCH2 ima isto značenje kao R4 kao što je gore definirano, te gdje se to želi ili je potrebno, prevođenje nastalog spoja formule I u farmaceutski ili veterinarski prihvatljive derivate ili obrnuto.

U postupku (a), reakcija se može provesti između 0°C i sobne temperature u prisustvu odgovarajuće baze (npr. piridina) i odgovarajućeg organskog otapala (npr. diklormetana).

Spojevi formule II mogu se pripraviti redukcijom odgovarajućeg spoja formule XI ili formule XII,

[image]

u prisustvu odgovarajućeg reducensa, kao što je litijev aluminijev hidrid. Reakcija se može provesti između sobne temperature i temperature refluksa u prisustvu odgovarajućeg otapala (npr. tetrahidrofurana).

Spojevi formule XI i XII mogu se pripraviti redukcijom odgovarajućih -NO2 spojeva pod uvjetima koji su dobro poznati stručnim osobama (npr. uporabom H2/Raney Ni ili u prisustvu CaC12 i željeznog praha, u prisustvu odgovarajućeg smjese otapala (npr. EtOH, EtOAc i/ili vode)). Stručna osoba smatrat će pogodnim da se prilikom priprave spoja formule II, gdje je Y2 H, a počevši od odgovarajućeg - NO2 spoja, dva gore spomenuta redukcijska stupnja provedu u istom stupnju ili sekvencijski prema bilo kakvom redoslijedu.

Spomenuti odgovarajući -NO2 spojevi mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XII ili formule XIV, kako je već potrebno,

[image]

gdje L1 predstavlja odgovarajuću odlazeću skupinu [kao što su halo (npr. klor ili brom)], L2 predstavlja odgovarajuću odlazeću skupinu (kao što su C1-3 alkoksi) i R3 je kao što je gore definirano, sa spojem formule XV,

R4NH2 XV

Reakcija se može provesti u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa u prisustvu odgovarajuće baze (npr. NaHCO3) i odgovarajućeg organskog otapala (npr. dimetilformamida), ili na višoj temperaturi (npr. između 50 i 200°C, pogodnije je da bude između 100 i 160°C) u prisustvu čistog spoja formule XV.

Spojevi formule XIII i XIV mogu se pripraviti u skladu sa standardnim tehnikama. Na primjer, spojevi formule XIII i XIV mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja formule XVI ili XVII,

[image]

sa spojem formule XVIII ili XIX redom,

N2CHR5COL2 XVIII

N2CHR8COL2 XIX

gdje je L2 kao što je gore definirano. Reakcija se može provesti na sobnoj temperaturi u prisustvu odgovarajućeg katalizatora [npr. Rh2(OAc)4] i odgovarajućeg neprotičnog otapala (npr. diklormetana).

Spojevi formule XVI i formule XVII su dostupni ili se mogu pripraviti uporabom poznatih tehnika. Spojevi formule XVI i formule XVII mogu se pripraviti na primjer od odgovarajućih spojeva formule XX,

[image]

na primjer provođenjem Wittigove reakcije uporabom odgovarajućeg nositelja nukleofilne skupine RO2C-CR5H- ili RO2C-CR8H- (gdje R npr. predstavlja niži C1-3 alkil), pod uvjetima koji su dobro poznati stručnoj osobi. CO2R skupina nastalog spoja može se prevesti u odgovarajuću -CH2L1 skupinu uporabom standardnih tehnika (npr. redukcijom estera do primarnog alkohola i prevođenje potonjeg u alkil halid pod uvjetima koji su dobro poznati stručnoj osobi.

U postupcima (b) i (c), u odgovarajuće reducense uključuje se litijev aluminijev hidrid. Reakcija se može provesti u rasponu između sobne temperature i temperatura refluksa u prisustvu odgovarajućeg otapala (npr. tetrahidrofurana).

Spojevi formule II mogu se pripraviti redukcijom odgovarajućeg spoja formule XXX,

[image]

analogno stupnjevima iz postupka koji su spomenuti gore.

Spojevi formule IV i V mogu se pripraviti redom od spojeva formula XXI i XXII,

[image]

gdje L3 predstavlja skupinu koja je u stanju prijeći transformacije funkcionalne skupine (npr. cijano) uporabom standardnih tehnika za supstituciju ili konverziju funkcionalnih skupina.

Na primjer:

(1) Spojevi formule IV i V, gdje R1 predstavlja 1,2,4-triazol-3-il, mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja formule XXI ili XXII gdje L3 predstavlja -CN s HCl (plin) u prisustvu odgovarajućeg nižeg alkilnog alkohola (npr. etanola), na primjer u rasponu između 0°C i sobne temperature, nakon čega slijedi reakcija nastalog međuprodukta s hidrazidom mravlje kiseline (npr. na temperaturi refluksa, s ili bez odgovarajućeg organskog otapala (npr. metanola), nakon čega slijedi, ako je to potrebno, uklanjanje otapala i zagrijavanje nastalog ostatka na visokoj temperaturi (npr. oko 150°C)).

(2) Spojevi formule IV i V, gdje R1 predstavlja imidazol-2-il, mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja formule XXI ili XXII gdje L3 predstavlja -CN s HCl (plin) u prisustvu odgovarajućeg nižeg alkilnog alkohola (npr. etanola), na primjer u rasponu između 0°C i sobne temperature, nakon čega slijedi reakcija nastalog međuprodukta s aminoacetaldehid dialkilacetalom (npr. dimetilacetalom) (npr. na ili oko temperature refluksa, u prisustvu odgovarajućeg otapala, kao što je metanol).

(3) Spojevi formule IV i V, gdje R1 predstavlja 1,2,3-triazol-5-il, mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja formule XXI ili XXII, gdje L3 predstavlja –CN s diazometanom, ili njegov zaštićeni derivat (npr. trialkilsilil), na primjer u rasponu između 0°C i sobne temperature, u prisustvu odgovarajuće baze (npr. n- BuLi), te po mogućnosti odgovarajućeg organskog otapala (npr. THF), nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine ako je to potrebno.

(4) Spojevi formule IV i V gdje je R1 predstavlja benzimidazol-2-il, mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja formule XXI ili XXII, gdje je L3 predstavlja C=NH(OEt), s 1,2-diaminobenzenom. Reakcija se može provesti u otapalu kao što je metanol, pri povišenoj temperaturi (kao što je temperatura refluksa otapala). Pripravci 81, itd. opisuju daljnje detalje. Spojevi formule IV i V, gdje R1 predstavlja Het1, mogu se također pripraviti redom od spojeva formule XI i XII prema slijedećoj shemi:

[image]

gdje je Het1 definiran gore. Daljnji detalji mogu se proniči u Pripravcima 67, 68, itd. u WO00/39089, koji je ovdje inkorporirana kao referenca u cijelosti.

Spojevi formule XXI i XXII mogu se pripraviti na analogni način kao i za postupke koji su opisani ovdje, na primjer kao za postupke koji su ovdje prethodno opisani za pripravu spojeva formule II.

Ostali spojevi formule (IV) i (V) mogu se pripraviti analogno ovdje opisanim postupcima (npr. analogno postupcima koji su ovdje prethodno opisani za pripravu spojeva formule XI i XII (te posebice odgovarajućeg -NO2 spoj)).

U postupku (d), reakcija se može provesti zagrijavanjem uz povrat, s ili bez odgovarajućeg organskog otapala.

Spojevi formule VI mogu se pripraviti uporabom poznatih tehnika. Na primjer, spojevi formule VI mogu se pripraviti nitriranjem (na položaju 4) odgovarajućeg 3-aminobenzenskog spoja (spoj formule II), pri čemu se potonji spoj može aktivirati prevođenjem 3-amino skupine u 3-amido skupinu, nakon čega slijedi hidroliza amida i redukcija 4-nitrobenzenskog spoja. Sve ove reakcije mogu se provesti uporabom tehnika koje su poznate stručnoj osobi, a prikazane su u Pripravcima 45-48, itd. u nastavku.

U postupku (e), odgovarajuće odlazeće skupine, koje može predstavljati Lg, uključuju halogen kao što je brom, ili sulfonatnu skupinu kao što su tosilat, mesilat ili triflat. Reakcija se može provesti u polarnom otapalu koje ne koči reakciju, na odgovarajućoj temperaturi, npr. 0-150°C, u prisustvu baze. Može se po mogućnosti dodati katalizator kao što je natrijev jodid.

Pogodno je odabrati pristup gdje se rabi blagi suvišak R4-Lg, gdje je Lg = Cl ili Br, a suvišak baze (2,0-4.0 ekv.), čine spojevi kao što su K2CO3, NaHCO3, ili tercijarni amin, kao što su trietilamin ili Hunigsova baza, u polarnom otapalu, kao što su THF, DMF, ili MeCN, u rasponu između 40 i 120°C, po mogućnosti u prisustvu katalizatora kao što su NaI ili KI, tijekom 2-24 sata.

vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", VCH, (1989), str. 397, te tamo navedene reference.

Spojevi formule VIII mogu se pripraviti od spojeva formule XXV,

[image]

gdje Pg predstavlja odgovarajuću zaštitnu skupinu. Odgovarajuće zaštitne skupine uključuju alil koji se može ukloniti uporabom paladijevog (0) katalizatora i N,N-dimetilbarbituratne kiseline (vidjeti Priprava 53, itd. u nastavku). Spojevi formule XXV mogu se pripraviti uporabom postupaka analognih onima koji su opisani ovdje za pripravu spojeva formule I.

U postupku (f), u odgovarajuće reducense uključen je litijev aluminijev hidrid. Reakcija se može provesti u otapalu koji ne koči reakciju (na primjer tetrahidrofuran), pri povišenoj temperaturi (na primjer temperaturi refluksa otapala).

Spojeve formule X mogu se pripraviti reakcijom spoja formule XXVI sa spojem formule XXVII u prisustvu oksidansa. U odgovarajuće oksidanse uključen je manganov dioksid. Reakcija se može provesti u otapalu koji ne koči reakciju (na primjer dioksan), pri povišenoj temperaturi kao što je temperatura refluksa otapala (na primjer vidjeti Priprava 77, WO00/39089). Međuprodukti XXIXa mogu se izolirati uporabom odgovarajućih uvjeta (npr. vidjeti Priprava 58, WO00/39089).

[image]

Spojevi formule XXVI mogu se pripraviti od spojeva formule XXVIII, reakcijom odgovarajućeg ketona s hidrazin monohidratom uporabom poznatih tehnika (kao što je opisano u Pripravi 76, itd. WO00/39089).

Postupak (f) je posebno pogodan ako Ar predstavlja 5- ili 6-člani heteroarilni prsten koji je po mogućnosti spojen s benzenom. Slična metodologija može se upotrijebiti za dobivanje spojeva formule II: prekursor nitro spoja može se pripraviti od spoja formule XX, kao što je gore definirano, uporabom gore opisanih stupnjeva (vidjeti na primjer Pripravci 57-61, WO00/39089).

U postupku (g) reakcija se može provesti u otapalu koji ne koči reakciju (na primjer etanol), prvo ispod sobne temperature, te tada pri povišenoj temperaturi (Primjeri 79, itd. WO00/39089, navodi daljnje detalje).

U postupku (h), u odgovarajuće kiseline uključene su razrijeđena vodena otopina kloridne kiseline i koncentrirana kloridna kiselina, kako je redom navedeno. Reakcija se može provesti na ili oko sobne temperature, a završava pri povišenoj temperaturi (na primjer 90°C. Primjer 51 WO00/39089 navodi daljnje detalje).

U postupku (j), spoj formule XXXI može se pripraviti acilacijom spoja formule VIII, kao što je gore definirano, s acilacijskim agensom formule R4aCo-Lg, gdje je Lg odgovarajuća odlazeća skupina, kao što je gore definirano, pod (e), te uključuje halogen, (alkil, haloalkil ili aril)sulfonate, OCOR4a (npr. kiselinski anhidrid) i slično, što je dobro poznato stručnim osobama. Vidjeti na primjer uvjete rabljene za pripravu 47. Spajanje se po mogućnosti može provesti u prisustvu katalizatora, na primjer DMAP, u odgovarajućem otapalu; vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", drugo izdanje, (1999), str. 1941-1949, te tamo navedene reference. Pogodno je da se karboksilna kiselina (0,9-1,0 ekv.), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilakrbodiimid HCl (1-1,5 ekv.) i 1-hidroksibenzotriazol (1,0 ekv.) miješaju u DMF ili DCM na sobnoj temperaturi tijekom 5-15 min., te se tada dodaju amino sol (1 ekv.) i baza (NaHCO3 ili organska baza, Et3N ili Hunigsova baza (2-4 ekv.)), pri čemu se reakcija odvija 2-24 sata na sobnoj temperaturi.

Amidna se veza može reducirati s odgovarajućim reducensom, na primjer litijevim aluminijevim hidridom ili boranom, u eterskom otapalu, kao što je THF, na 0-100°C kako bi se dobio željeni tercijarni amin, vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", VCH, (1989), str. 432-434, te tamo navedene reference. Pogodno je da se amid (1,0 ekv.) tretira s litijevim aluminijevim hidridom (1,0-3 ekv.), na 0°C do sobne temperature, u THF tijekom 1-24 sata.

U postupku (k) odgovarajući aldehid reagira s aminom, po mogućnosti prisutnim u obliku kisele adicijske soli, u prisustvu odgovarajuće reducensa (kao što su natrijev cijanoborhidrid, natrijev triacetoksiborhidrid, ili katalitička hidrogenacija s Pd, Pt ili Ni katalizatorima). Pogodno je da se reakcija provodi u prisustvu octene kiseline na 0-100°C u THF, metanolu, DCM (diklormetanu), ili DCE (1,2-dikloretanu), tijekom odgovarajućeg vremena od 1-24 sata.

Pogodno je da se amino sol, kao što je sol trifluorooctene kiseline (TFA), tretira s organskom bazom (1-3 mol ekvivalenata), kao što su trietilamin ili Hunigsova baza, te tada aldehidom (1-1,5 mol ekvivalenata), nakon čega slijedi natrijev triacetoksiborhidrid (1-2,0 mol ekvivalenata), u DCM ili DCE, na sobnoj temperaturi tijekom 1-24 sata - vidjeti RC Larrock; "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", drugo izdanje, (1999), str. 835-842, te tamo navedene reference, kao i Abdel-Magid i suradnici, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849.

Aldehidi koji se rabe u tom postupku mogu se pripraviti od odgovarajućih alkohola uporabom odgovarajuće oksidansa; vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", drugo izdanje, (1999), str. 1234-1236 i 12381247, te tamo navedene reference. Pogodni oksidansi su tetrapropilamonijev perutenat (Ley, i suradnici, Synthesis, 1994, 639-666), Swern oksidacija i srodni postupci (Tidwell, Organic Reactions, 1990, 39, 297-572), te Dess-Martin Periodinane reagens (Dess i suradnici, J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156).

Mogu se provesti različite interkonverzije funkcionalne skupine na spojevima formule (I) ili njihovim međuproduktima, čime nastaju različiti spojevi formule (I) ili međuprodukti. Neki od njih spomenuti su u nastavku.

Anilini se mogu prevesti do ureje uporabom kalijevog cijanata (suvišak) u vodenoj otopini kiseline, vidjeti Cross i suradnici, J. Med. Chem., 1985, 28, 1427-1432.

Esteri se mogu prevesti u odgovarajuće Alkohole uporabom odgovarajućeg reducensa, vidjeti Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, drugo izdanje, (1999), str. 1117-1120 te tamo navedene reference. U odgovarajuće reducense uključeni su diizobutilaluminijev hidrid (DIBAL, vidjeti Winterfeldt, Synthesis, 1975, 617) i litijev aluminijev hidrid (LiAlH4, vidjeti Brown, Org. Reactions, 1951,6, 469) - vidjeti reakciju tipa:

[image]

Alkoholi se mogu pripraviti od odgovarajuće kiseline uporabom odgovarajućeg reducensa; vidjeti Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, drugo izdanje, (1999), str. 1114-1116. Pogodno je da reducens bude ili boran (BH3 (1-2 ekv.), J. Org. Chem., 1973, 38, 2786) ili LiAlH4 (1-4 ekv.), u eterskom otapalu, kao što je THF, na 0-80°C, tijekom 1-24 sata - vidjeti reakciju tipa::

[image]

Izravni postupci priprave alkil halida i alil sulfonata od njihovih alkohola opisani su u RC Larrock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, drugo izdanje, (1999), str. 689-700, te tamo navedenim referencama.

Benzilacetali mogu se tretirati s odgovarajućim reducensom u prisustvu Lewisove kiseline ili organske kiseline čime se dobivaju benziloksialkoholi.

Reprezentativne primjere vidjeti u Organic Preparations and Procedures, Int., 1991, 23,4, 427431, ZrCl4/LiAlH4; J. Org. Chem., 1987, 52,2594, Zn(BH4)2/Me3SiCl; i Organic Preparations and Procedures, Int., 1985, 17 (1), 11-16, NaBH4/TFA. vidjeti reakciju tipa:

[image]

Stručnoj osobi je očito da se spojevi formule I mogu prevesti u ostale spojeve formule I uporabom poznatih tehnika. Na primjer spojevi formule I, gdje Y1 predstavlja alkoksikarbonil, mogu se pomoću redukcije uporabom LiAlH4 prevesti u spojeve kod kojih Y1 predstavlja alkil supstituiran s OH (Primjer 57 navodi daljnje detalje). Slično, međuprodukti se mogu interkonvertirati uporabom poznatih tehnika (vidjeti na primjer Priprava 85).

Međuprodukti s formulama III, XV, XVIII, XIX, XX, VII, IX, XXVI, XXVII i XXVIII, kao i njihovi derivati, ako nisu komercijalno dostupni ili nisu opisani u nastavku, mogu se dobiti ili analogno postupcima koji su opisani ovdje, ili pomoću uobičajenih sintetskih postupaka, u skladu sa standardnim tehnikama od lako dostupnih početnih reagenasa, uporabom odgovarajućih reagenasa i reakcijskih uvjeta.

Izum nadalje opisuje međuprodukte formula II, IV, V, VI, X, Xa, XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, XXIXa, XXX, te XXXI kao što je gore definirano.

Gdje se to želi ili je to potrebno, spoj formule (I) može se prevesti u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, obično miješanjem otopina spoja formule (I) i željene kiseline ili baze, ovisno o tome što je pogodno. Sol se može istaložiti iz otopine i sakupiti filtriranjem, ili se može sakupiti na drugi način kao što je npr. uparavanje otapala. Oba tipa soli također mogu nastati ili se interkonvertirati uporabom tehnika ionsko izmjenjivačkih smola.

Spojevi ovog izuma mogu se pročišćavati uobičajenim postupcima, na primjer separacija diastereomera može se postići pomoću konvencionalnih tehnika, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom ili pomoću HPLC stereoizomerne smjese spoja formule (I) ili njegove soli. Pojedini enantiomer spoja formule (I) također se može pripraviti iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta ili razdvajanjem, kao što je HPLC odgovarajućeg racemata uporabom odgovarajućeg kiralnog nosača ili frakcijskom kristalizacijom diastereomerne soli koja se stvara u reakciji odgovarajućeg racemata s odgovarajućom optički aktivnom bazom ili kiselinom.

Spojevi izuma su pogodni jer ispoljavaju farmakološko djelovanje na životinjama, posebice sisavcima uključujući ljude. Oni se stoga mogu rabiti kao lijekovi, a posebice kao lijekovi za životinje.

Prema daljnjem aspektu izuma, opisani su spojevi izuma koji se rabe kao lijekovi, kao što su farmaceutski i životinjski lijekovi, koji se rabe za liječenje bolesti i stanja koja se reguliraju opijatima.

Pod pojmom "liječenje", ovaj pojam uključuje i terapeutsko (kurativno) liječenje i profilaksu.

Posebice, pronađeno je da su supstancije iz ovog izum pogodne za liječenje bolesti i uvjeta reguliranih preko opijatnih receptora, kao što su sindrom iziritiranih crijeva; konstipacija; nauzeja; povraćanje; pruritus; poremećaj prehrane; predoziranje opijatima; depresija; ovisnosti o pušenju i alkoholu; seksualne disfunkcije; šok; kap; oštećenja kralježnice i/ili trauma glave; i uvjeta kod kojih je karakteristično da se kao simptom pojavljuje pruritus.

Stoga se očekuje da su spojevi izuma pogodni za kurativno liječenje ili profilaksu pruritičkih dermatoza uključujući alergijski dermatitis i atopiju kod životinja i ljudi. U ostale bolesti i uvjete koji se mogu spomenuti uključuju se kontaktni dermatitis, psorijaza, ekcem i ugrizi insekata.

Stoga, izum opisuje postupak liječenja ili prevencije bolesti regulirane preko opijatnih receptora. Nadalje, opisan je postupak liječenja sindroma iziritiranih crijeva; konstipacije; nauzee; povraćanja; pruritusa; poremećaja prehrane; predoziranja opijatima; depresije; ovisnosti o pušenju i alkoholu; seksualnih disfunkcija; šoka; kapi; oštećenja kralježnice i/ili trauma glave; i uvjeta za koje je karakteristično da se kao simptom pojavljuje pruritus kod životinja (npr. sisavaca), koji obuhvaća davanje terapijski učinkovite količine spoja ovog izuma životinjama kojima je potrebno takvo liječenje.

Spojevi izuma uobičajeno se daju oralnim ili bilo kojim parenteralnim putem, u obliku farmaceutskih pripravaka koji sadržavaju djelatnu tvar, po mogućnosti u obliku netoksične organske, ili anorganske kiseline ili baze, adicijske soli, u farmaceutski prihvatljivoj dozi. Ovisno o poremećaju i pacijentu koji se liječi, kao i o putu primjene, primjerci se mogu primijeniti u različitim dozama (vidjeti u nastavku).

Iako je moguće primijeniti spoj izuma izravno bez ikakve formulacije, pogodno je da se spojevi daju u obliku farmaceutskih ili veterinarskih formulacija s farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim nosačem, diluensom ili ekscipijensima, te sa spojem izuma. Nosač, diluens ili ekscipijens mogu se odabrati s obzirom na namjeravani put primjene i standardnu farmaceutsku, i/ili veterinarsku praksu. Farmaceutski pripravci koji uključuju spojeve izuma mogu sadržavati od 0,1 posto do 90,0 posto masenog udjela djelatne tvari.

Postupci primjene spojeva za veterinarsku uporabu uključuju oralnu primjenu putem kapsula, bolusa, tableta ili otopine, topičku primjenu u obliku masti, pour-on, spot-on, dip, spreja, pjene, šampona, ogrlice ili praškaste formulacije, odnosno alternativno, mogu se primijeniti putem injekcija (npr. supkutano, te intramuskularno ili intravenski), ili kao implantat. Takvi pripravci mogu se pripraviti na uobičajeni način u skladu sa standardnom veterinarskom praksom.

Pripravci se razlikuju po masi djelatne tvari koju sadržavaju, a koja ovisi o vrsti životinje koji se liječi, ozbiljnosti i vrsti infekcije, te tjelesnoj težini životinje. Za parenteralnu, topičku i oralnu primjenu, uobičajeni raspon doza djelatne tvari iznosi od 0,01 to 100 mg po kg tjelesne težine životinje. Pogodno je da raspon bude od 0,1 do 10 mg po kg.

U svakoj prilici, veterinar ili stručna osoba u stanju je odrediti pravu dozu koja će biti najpogodnija za pojedinog pacijenta, što može varirati ovisno o vrsti, dobi, težini i reakciji određenog pacijenta. Gore navedene doze služe kao primjeri za prosječne slučajeve; no naravno mogu postojati i pojedinačni primjeri gdje su potrebne više ili niže doze, a i oni su unutar područja izuma.

Pri uporabi u veterinarske svrhe spojevi izuma su posebno pogodni za liječenje pruritusa kod domaćih životinja kao što su mačke, psi i konji.

Alternativno za liječenje životinja, spojevi se mogu primijeniti zajedno sa životinjskom hranom, te se u tu svrhu mogu pripraviti koncentrirani prehrambeni aditivi ili smjese koje se miješaju s normalnom životinjskom hranom.

Kod uporabe na ljudima spojevi se primjenjuju u obliku farmaceutskih formulacija koje sadržavaju djelatnu tvar zajedno s farmaceutski prihvatljivim diluensom ili nosačem. Takvi pripravci uključuju konvencionalne tablete, kapsule i masti koji su formulirani prema standardnoj farmaceutskoj praksi.

Spojevi ovog izuma mogu se primijeniti ili samostalno ili u kombinaciji s jednim ili više agensa koji se rabe za liječenje ili profilaksu bolesti ili za smanjenje ili suzbijanje simptoma. Primjeri takvih agensa (koji su opisani pomoću prikaza, te se ne trebaju smatrati ograničavajućim faktorom) uključuju anthelmintike, npr. fipronil, lufenuron, te midakloprid, avermektine (npr. abamektin, ivermektin, doramektin), milbemicine, organofosfate, piretroide; antihistaminike, npr. klorfeniramin, trimeprazin, difenhidramin, doksilamin; antimikotike, npr. flukonazol, ketokonazol, te trakonazol, grizeofulvin, amfotericin B; kemoterapeutike, npr. enroflaksacin, marbofloksacin, ampicilin, amoksicilin; antiflogistike npr. prednizolon, betametazon, deksametazon, karprofen, ketoprofen; dijetetske dodatke, npr. gama-linolnu kiselinu; te omekšivače. Stoga izum opisuje proizvod koji sadržava spoj izuma i jedan ili više odabranih spojeva iz gornjeg popisa u obliku višekomponentnog pripravka za istovremenu, odvojenu ili sekvencijsku uporabu za liječenje bolesti reguliranih preko opijatnih receptora.

Stručnjaku će smatrati pogodnim to što se spojevi ovog izuma mogu uzimati kao pojedinačna doza ili "kako se zahtijeva" (npr. kako je potrebno ili kako se želi).

Stoga je prema slijedećem aspektu izuma opisan farmaceutska ili veterinarska formulacija, uključujući spoj izuma u smjesi s farmaceutskim ili veterinarskim prihvatljivim adjuvansom, diluensom ili nosačem.

Prednost spojeva ovog izuma također može biti u tome da su učinkovitiji kod liječenja ljudi i/ili životinja, manje toksični, imaju šire područje djelovanja, da su potentniji, da uzrokuju manje nuspojava, mogu se lakše apsorbirati ili pak mogu imati druga korisna farmakološka svojstva u odnosu na dosad poznate spojeve.

Biološko djelovanje spojeva ovog izuma određeno je pomoću slijedećih postupaka ispitivanja.

Biološko ispitivanje

Pronađeno je da spojevi ovog izuma pokazuju djelovanje kod tri ispitivanja selektivnog vezanja na opijoidne receptore za mu, kapa i delta opijoidne receptore u psećem mozgu. Ispitivanja su provedena prema slijedećem postupku.

Laboratorijski lovački psi rabe se kao izvor tkiva psećeg mozga. Životinje se eutanaziraju, izvade im se mozgovi, a mali se mozak odbaci. Preostalo tkivo mozga secira se na male komadiće mase od oko 3 g, te se homogenizira u 50mM Tris puferu pH 7,4 na 4°C uporabom Kinematica Politron uređaja za homogeniziranje tkiva. Nastali se homogenat centrifugira pri 48400 g tijekom 10 minuta, a supernatant se odbaci. Peleta se ponovno suspendira u Tris puferu i inkubira na 37°C tijekom 10 minuta. Stupnjevi centrifugiranja, resuspendiranja i inkubacije ponove se još dva puta, a dobivena se peleta ponovno suspendira u Tris puferu i pohrani na -80°C. Membrana koja je pripravljena na ovakav način može se pohraniti do četiri tjedna prije uporabe.

Kod mu, kapa i delta ispitivanja, eksperimentalni spoj čije se koncentracije povećavaju (5 × 10-12 do 10-5 M), Tris pufer i 3H ligand, (mu = [D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly-ol5]-Enkefalin, DAMGO; kapa = U-69,593; delta = Enkefalin, [D-pen2,5] DPDPE) pomiješaju se u polistirenskim epruvetama. Reakcija započinje dodavanjem tkiva, te se smjesa inkubira na sobnoj temperaturi tijekom 90 minuta. Reakcija završava brzim filtriranjem uporabom Brandel Cell Harvester™ kroz Betaplate™ GF/A filtra od staklene vune prethodno namočenog u 50 mM Tris pH 7,4, 0,1% polietileniminskom puferu. Filtri se tada isperu tri puta s 0,5 ml ledeno hladnog Tris pH 7,4 puferom. Za mu i delta ispitivanja isprani se filtri stave u vrećice, te se doda Starscint™ scintilacijsko sredstvo, a za kapa ispitivanje rabi se Meltile™ B/HS kruto scintilacijsko sredstvo. Vrećice koje sadržavaju filtre i scintilacijsko sredstvo vruće se zabrtve te broje pomoću Betaplate™ 1204 beta brojača.

Napravljeni su duplikati od svakog uzorka za svaki ispitivani spoj, a dobiveni su podaci analizirani pomoću IC50 analitičkog programa Graphpad Prism. Ki vrijednosti izračunate su pomoću programa Graphpad Prism prema slijedećoj formuli:

Ki = IC50/1 + [3H ligand]/KD

gdje IC50 predstavljakoncentraciju kod koje je 50% 3H liganda slobodno u odnosu na testirani spoj, a KD je konstanta disocijacije za 3H ligand na mjestu receptora.

Biološka aktivnost

Određene su Ki vrijednosti odgovarajućih spojeva ovog izuma prilikom ispitivanja vezanja na opijoidne receptore, te je pronađeno da su Ki vrijednosti 4000 nM ili manje za μ receptore.

Vjeruje se da se pomoću postupaka koji se rabe u slijedećim Primjerima proizvode spojevi s relativnom stereokemijom prikazanom u nastavku, pri čemu se takvi se spojevi preferiraju:

[image]

gdje su R1-4 i (X)n kao što je gore definirano.

Izum je ilustriran pomoću slijedećih Primjera i Pripravaka u kojima se mogu rabiti slijedeće kratice:

APCI = kemijska ionizacija atmosferskim tlakom

DMF = dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

d (vezano uz vrijeme) = dan

d (vezano uz NMR) = dublet

ES (vezano uz MS) = Elektronsprej

EtOAc = etilacetat

EtOH = etanol

h = sat

MeOH = metanol

min = minuta

MS = maseni spektar

n-BuOH = n-butanol

ODS = oktadecilsilil

THF = tetrahidrofuran

TSP = termosprej

Točke tališta određene su pomoću Gallenkampovog aparata za određivanje točke tališta, te nisu korigirane. Spektralni podaci nuklearne magnetske rezonancije (NMR) odnose se na 1H, a dobiveni su pomoću Varian Unity 300 ili 400 spektrometra, a dobiveni su kemijski pomaci (δ) u skladu s predloženim strukturama. Podaci za maseni spektar (MS) dobiveni su na Fisons Instruments Trio 1000, odnosno Fisons Instruments Trio 1000 APCI, odnosno Finnigan Navigator MS, odnosno Micromass Platform LC spektrometru. Izračunati i dobiveni ioni odnose se na izotopnu smjesu najmanje mase. Sobna temperatura označava 20 do 25°C. Maseni spektrometar koji se rabi kao detektor analitičkog HPLC-MS sustava je Micromass VG Platform II, koji rabi Masslynx/Openlynx program. Sustav može obrađivati pozitivni i negativni ion pomoću Elektronspreja ili APCI probe, a kalibriran je do 1972 Daltona, te prikuplja cjelovite Diode array podatke od 190 nm do 600 nm.

HPLC označava tekućinsku kromatografiju visoke rezolucije. HPLC se provodi pod slijedećim uvjetima:

Uvjet 1: Rainin Dynamax™ kolona, 8μ ODS, 24 × 300 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 45 ml/min.., eluiranje pomoću smjese metanol : voda (70 : 30), UV detekcija produkta na 246 nm.

Uvjet 2: Rainin Dynamax™ kolona, 5μ ODS, 21,6 × 250 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 5 ml/min., eluiranje pomoću smjese acetonitril : voda (50 : 50), UV detekcija produkta na 246 nm.

Uvjet 3: Rainin Dynamax™ kolona, 8μ ODS, 41 × 250 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 45 ml/min., eluiranje pomoću smjese acetonitril : 0,1M vodeni pufer amonijevog acetata (50 : 50), UV detekcija produkta na 235 nm.

Uvjet 4: Phenomenex Magellan™ kolona, 5μ C18 silikagel, 21,2 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 20 ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril : 0,1M vodeni pufer amonijevog acetata (30 : 70 do 95 : 5 tijekom 10 min.), UV detekcija produkta na 220 nm.

Uvjet 5: Phenomenex Magellan™ kolona, 5μ ODS, 21,2 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 20 ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril : 0. 1M vodeni pufer amonijevog acetata (5 : 95 do 95: 5 tijekom 20 min.), UV detekcija produkta na 215 nm.

Uvjet 6: Phenomenex Magellan™ kolona, 5μ C18 silikagel, 4,6 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 1 ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril: 0,1M vodena otopina heptansulfonske kiseline (10 : 90 do 90 : 10 tijekom 30 min.), UV detekcija produkta na 220 nm.

Uvjet 7: Phenomenex Magellan™ kolona, 5μ C18 silikagel, 21,2 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 20 ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril : 0,05M vodeni pufer amonijevog acetata (50 : 50 tijekom 15 min., te tada 50 : 50 do 90 : 10 tijekom 5 min),

UV detekcija produkta na 220 nm.

Uvjet 8: Phenomenex Magellan™ kolona, 5μ C18 silikagel, 21,2 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 20 ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril : 0,1M vodeni pufer amonijevog acetata (15 : 85 do 85 : 15), UV detekcija produkta na 220 nm.

Uvjet 9: Phenomenex Magellen™ kolona, 5μ ODS, 10 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 5ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril : 0,1M vodeni pufer amonijevog acetata (5 : 95 do 30: 70 tijekom 5 min., te tada 30 : 70 slijedećih 20 min.), UV detekcija produkta na 225nm.

Uvjet 10: Phenomenex Magellan™ kolona, 5μ C18 silikagel, 21.2 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 20 ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril : 0,1M vodeni pufer amonijevog acetata (5 : 95 do 40: 60 tijekom 5 min, te tada 40 : 60 slijedećih 25 min.), UV detekcija produkta na 210 nm.

Uvjet 11: Phenomenex Magellan™ kolona, 5μ ODS, 10 × 150 mm, temperatura kolone 40°C, brzina protoka 5 ml/min., eluiranje pomoću gradienta smjese acetonitril : voda (5 : 95 do 55 : 45 tijekom 5 min.), UV detekcija produkta na 210 nm.

Azabiciklo spojevi u obliku slobodne baze mogu se dobiti od hidrokloridnih ili acetatnih soli, na primjer na slijedeći način. Sol (0,3 mmol) se otopi u diklormetanu (20 ml), te se ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Lužnata smjesa se odvoji i vodeni se sloj ekstrahira diklormetanom (2 × 20 ml). Spojeni se organski ekstrakti suše (Na2SO4) i ukoncentriraju uz podtlak čime se dobiva slobodna baza.

SPE spremnik odnosi se na spremnike za ekstrakciju na krutoj fazi. Oni se mogu komercijalno nabaviti od proizvođača Varian (Megaveza Elut®) ili Isolute™.

"Primjeri" označeni brojevima od 1-144 su spojevi koji se odnose na ovaj izum, no imaju različite R4 skupine, te su kao takvi objavljeni u međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO00/39089, koja je ovdje uključena kao referenca u cijelosti.

Određeni broj slijedećih Primjera, kao što su primjeri opisani u nastavku, mogu se pripraviti pomoću postupaka A-K navedenih u nastavku, te eksperimentalnih pojedinosti koji se nalaze u tablici.

Postupak A

Alkilacija

Alkilacija amina formule VIII ili njegove soli s R4Lg, gdje je Lg odgovarajuća odlazeća skupina, kao što su halogen, triflat, mesilat, itd., u prisustvu baze, po mogućnosti u prisustvu katalizatora, u polarnom otapalu, između 0 i 150°C.

Pogodno je da se alkilacija provodi s R4Lg (blagi suvišak), gdje je Lg = Cl ili Br, a bazu u suvišku (2,0-4,0 ekv.) predstavljaju K2CO3, NaHCO3, ili a tercijarni amin, kao što su trietilamin ili Hunigsova baza, u polarnom otapalu, kao što su THF, DMF ili MeCN, između 40 i 120°C, po mogućnosti u prisustvu katalizatora kao što su NaI ili KI, tijekom 2-24 sata.

vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", VCH, (1989), str. 397, te tamo citirane reference.

Na primjer:

[image]

Uvjeti: Amino sol (1,0 ekv.), RX (1.1 ekv.), NaHCO3 (2-4,0 ekv.), DMF, NaI (kat), 40

Postupak B

Reduktivna aminacija

Tretiranje odgovarajućeg aldehida R4aCHO s aminom formule VIII u prisustvu odgovarajućeg reducensa (kao što su natrijev cijanoborhidrid, natrijev triacetoksiborhidrid, ili katalitičko hidriranje s Pd, Pt ili Ni katalizatorima). Reakcija se često provodi u prisustvu octene kiseline na 0-100°C u THF, MeOH, DCM, ili DCE (1,2-dikloretanu), tijekom 1-24 sata.

Pogodno je da se amino sol tretira s organskom bazom (1-3 ekv.), kao što su trietilamin ili Hunigsova baza, te nakon toga aldehidom (1-1,5 ekv.), nakon čega slijedi natrijev triacetoksiborhidrid (1-2,0ekv.), u diklormetanu ili DCE, na sobnoj temperaturi tijekom 2-24 sata, vidjeti RC Larrock; "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", drugo izdanje, (1999), str. 835-842, te tamo citirane reference, kao i Abdel-Magid i suradnici, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849.

Na primjer:

[image]

Uvjeti: Amino sol (1,0 ekv.), RCHO (1-1,5ekv.), Et3N (1-3 ekv.), Na(OAc)3BH (1-2 ekv.), DCM, sobna temperatura.

Postupak C

Redukcija amida formule XXXI

Amid karbonil može se reducirati s odgovarajućim reducensom, kao što je na primjer litijev aluminijev hidrid ili boran, u eterskom otapalu kao što je THF, na 0-100°C, kako bi se proizveo željeni tercijarni amin, vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations ", VCH, (1989), str. 432434, te tamo citirane reference.

Pogodno je da se amid (1,0 ekv.) tretira s litijevim aluminijevim hidridom (1,0-3 ekv.), na 0°C - sobnoj temperaturi, u THF, tijekom 1-24 sata, npr.:

[image]

Postupak D

Oksidacija

Aldehidi koji se rabe u postupku B mogu se pripraviti uporabom odgovarajućeg oksidansa; vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations ", drugo izdanje, (1999), str. 1234-1236 i 1238-1247, te tamo citirane reference.

Pogodni oksidansi su tetrapropilamonijev perutenat (Ley, i suradnici, Synthesis, 1994,639-666), Swern oksidacija i srodni postupci (Tidwell, Organic Reactions, 1990, 39, 297-572), te Dess-Martin Perjodinanov reagens (Dess i suradnici, J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156).

[image]

Postupak E

Spajanje kisele/amino soli čime se dobivaju amidi formule XXXI

Uporabom ili kiselinskog klorida + amina u odgovarajućem otapalu, ili kiseline aktivirane odgovarajućim agensom, po mogućnosti u prisustvu katalizatora, na primjer DMAP, u odgovarajućem otapalu; vidjeti RC Larrock u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", drugo izdanje, (1999), str. 1941-1949, te tamo citirane reference. Pogodno je da se karboksilna kiselina (0,9-1,1 ekv.), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkrbodiimid HCl (1-1,5 ekv.) i 1-hidroksibenzotriazole (1,0 ekv.) miješaju u DMF ili DCM na sobnoj temperaturi tijekom 5-15 min. Tada se dodaju amino sol (1 ekv.) i baza (NaHCO3 ili organska baza, Et3N ili Hunigsova baza (2-4 ekv.)), a reakcija se odvija 2-24 sata na sobnoj temperaturi.

Na primjer:

[image]

Postupak F

Dobivanje ureje

Anilini se mogu prevesti u ureju uporabom kalijevog cijanata (suvišak) u zakiseljenoj vodenoj otopi, vidjeti Cross i suradnici, J. Med. Chem., 1985, 28, 1427-1432. vidjeti reakcija tipa:

[image]

Postupak G

Ester u alkohol

Esteri se mogu prevesti u odgovarajući alkohol uporabom odgovarajućeg reducensa, vidjeti Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, drugo izdanje, (1999), str. 1117-1120, te tamo citirane reference. U odgovarajuće reducense uključuju se diizobutilaluminijev hidrid (DIBAL, vidjeti Winterfeldt, Synthesis, 1975, 617) i litijev aluminijev hidrid (LiAIH4, vidjeti Brown, Org. Reactions, 1951, 6, 469). vidjeti reakcija tipa:

[image]

Postupak H

Kiselina u alkohol

Pogodno je da se alkoholi koji se rabe u postupku D mogu pripraviti od odgovarajuće kiseline uporabom odgovarajućeg reducensa; vidjeti Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, drugo izdanje, (1999), str. 1114-1116. Pogodno je da reducens bude boran (BH3 (1-2 ekv.), J. Org. Chem., 1973, 38, 2786), ili LiAIH4 (1-4 ekv.), u eterskom otapalu, kao što je THF, na 0-80°C, tijekom 1-24 sata.

[image]

Postupak I

Alkohol u halid

Pogodno je da se R4Lg, koji se rabi u postupku A, može pripraviti od odgovarajućeg alkohola R4aOH.

Izravni postupci priprave alkil halida i alkil sulfonata od njihovih alkohola opisani su u RC Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, drugo izdanje, (1999), str. 689-700, te tamo citiranim referencama.

Postupak J

Benzil halidi u benziloksi alkohole

Benziloksialkoholi mogu se pripraviti refluksiranjem odgovarajućeg benzil halida s natrijem ili natrijevim hidridom, te polimetilenglikolom u ksilenu, vidjeti J. Am. Chem. Soc., 1951, 3159-3162. vidjeti reakcija tipa:

[image]

Postupak K

Acetali u benziloksialkohole

Acetali se mogu tretirati s odgovarajućim reducensom u prisustvu Lewisove kiseline ili organske kiseline čime se dobivaju benziloksialkoholi.

Reprezentativne primjere vidjeti u Organic Preparations and Procedures, int., 1991, 23, 4, 427-431, ZrC14/LiAIH4; J. Org. Chem., 1987, 52, 2594, Zn(BH4)2/Me3SiCl; i Organic Preparations and Procedures, int. 1985, 17 (1), 11-16, NaBH4/TFA. vidjeti reakcija tipa:

[image]

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Primjer 199

N-(3-{3-[3-(4-acetilfenil)propil]-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid - i formijatna sol

[image]

U otopinu N-[3-(6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilimetansulfonamid trifluoroacetata (106 mg, 0,27 mmol) u N, N-dimetilformamidu (4 ml) dodaju se natrijev hidrogenkarbonat (90 mg, 1,1 mmol), 1-[4-(3-kloropropil)fenil]etanon (58 mg, 0,29 mmol), te natrijev jodid (katalitička količina) i reakcijska se smjesa zagrijava na 70°C tijekom 20 sati. Nakon hlađenja, otapalo se ukloni uz podtlak čime se dobiva sirovi ostatak. On se pročišćava (14 g) na kromatografskoj koloni od silikagela eluiranjem pomoću smjese etil acetat:heksan (75:25), te tada čistim etilacetatom. Spajanjem i uparavanjem odgovarajućih frakcija dobiven je djelomično pročišćeni produkt. Ta se tvar nadalje pročišćava pomoću preparativne HPLC (Uvjet 1) čime se dobiva formijatna sol naslovnog spoja (16 mg, 12%) u obliku žutog ulja.

1H-NMR (300MHz, CDCl3, podaci za formijatnu sol): 0,85 (t, 3H), 1,70 (q, 2H), 2,05 (kvintet, 2H), 2,15 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,80-2,85 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H).

MS (Elektronsprej): M/Z (M-H) 439; C25H32N2O3S - H izračunato 439,2.

Primjer 200:

N-(3-{3-[2-(benziloksi)benzil]-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid

[image]

U otopinu 2-benziloksibenzaldehida (27mg, 0,13mmol) u diklormetanu (5 ml) na sobnoj temperaturi doda se N-[3-(6-etil-3-azabiciklo[3. 1.0] heks-6-il) fenil]metansulfonamid trifluoroacetat (50 mg, 0,13 mmol) i trietilamin (0,05 ml, 0,38 mmol). Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. U tom se trenutku doda natrijev triacetoksiborhidrid (40,8 mg, 0,19 mmol) i reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Tada se doda voda (5ml) u reakcijsku smjesu, te se dva sloja odvoje uporabom Whatman filter cijevi (hidrofobna politetrafluoroetilenska membrana). Tada se organski sloj upari do suha u struji dušika. Ostatak se pročišćava na kromatografskoj koloni uporabom Sep-Pak™ spremnika pakiranog sa silikagelom (10 g) uz eluiranje pomoću smjese heksan:etil acetat (100:0, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9 i 0:100) čime se dobiva naslovni spoj (28 mg, 46%) u obliku ulja.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0,85 (t, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10-3,20 (dd, 2H), 3,80 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 6H).

MS (Elektronsprej): M/Z (M+H) 477; C28H32N2O3S + H izračunato 477.

Primjer 201

N-{3-[3-(4-cijanobenzil)-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid

[image]

Gore navedeni spoj pripravljen je sličnim postupkom kao u Primjeru 167, uporabom N-[3-(6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida trifluoroacetata (100 mg, 0,25 mmol) i 4-cijanobenzaldehida (33 mg, 0,25 mmol) kao polaznih sirovina. Produkt se pročišćava uporabom preparativne HPLC (uvjete 3) čime se dobiva naslovni spoj (28 mg, 28 %) u obliku gotovo bijele krutine.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0.85 (t, 3H), 1,80 (s, 2H), 2,05 (q, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 2H)

MS (Elektronsprej): M/Z (M+H) 396; C22H25N3O2S - H izračunato 396.

Primjer 202

N-(3-{-[2-(4-ciklopropilfenoksi)etil]-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid

[image]

U otopinu N-[3-(6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid trifluoroacetata (75 mg, 0,19 mmol) u N, N-dimetilformamidu (3 ml) doda se natrijev hidrogenkarbonat (64 mg, 0,8 mmol), 1-(2-kloroetoksi)-4-ciklopropilbenzen (41 mg, 0,21 mmol) i natrijev jodid (3 mg, katalitička količina), te se reakcijska smjesa zagrijava na 60°C tijekom 20 sati. Nakon hlađenja, otapalo se ukloni uz podtlak čime se dobiva sirovi ostatak. On se pročišćava pomoću preparativne HPLC (Uvjet 2) čime se dobiva formijatna sol naslovnog spoja (4 mg, 5%) u obliku smeđe gume.

1H-NMR (300MHz, CDCl3, podaci za formijatnu sol): 0,55-0,60 (m, 2H), 0,80-0,95 (m, 5H), 1,80-1,90 (m, 3H), 2,25 (bs, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,803,90 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,05-7,15 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (t, 1H).

MS (Elektronsprej): M/Z (M-H) 439; C25H32N2O3S - H izračunato 439.2.

Primjer 203

N-(3-{6-etil-3-[(2-fenilciklopropil)metil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid

[image]

U smjesu trans-2-fenilciklopropilkarboksaldehid {ref. J. Org. Chem., 1992, 57, 1526} (30 mg, 0,2 mmol) i soli trifluorooctene kiseline N-[3-(6-etil-3azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilimetansulfonamida (50 mg, 0,13 mmol) u bezvodnom 1,2-dikloretanu doda se Hunigsova baza (0,02ml, 0,12mmol). Smjesa se stavi u ultrazvučnu kupelj tijekom 3 minute, te se nakon toga miješa tijekom slijedećih 30 minuta, nakon čega slijedi dodavanje natrijevog triacetoksiborhidrida (50 mg, 0,25 mol). Nakon miješanja tijekom 72 sata, reakcijska se smjesa razrijedi etilacetatom (50ml) i razdvoji između zasićene otopine natrijevog bikarbonata (2 × 25 ml). Organski se sloj ispere otopinom soli (2 × 20 ml), suši na bezvodnom natrijevom sulfatu, filtrira te se otapalo upari uz sniženi tlak čime nastaje žuto/smeđe ulje. To se ulje otopi u minimalnoj količini diklormetana i pročišćava uporabom Biotage™ 6 g spremnika eluiranjem pomoću gradijenta smjese etilacetat:heksan (30:70) do etilacetat (100%) čime se dobiva naslovni spoj (32 mg, 62%) u obliku ulja.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0,78-0,90 (m, 3H), 0,97 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,76-1,79 (m, 2H) 1,90-2,05 (m, 2H) 2,45 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,84-2,95 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,02-3,08 (m, 2H) 6,89-7,3 (m, 9H).

MS (Elektronsprej): M/Z (M+H) 411; C24H30SO2N2 + H izračunato 411

PRIPRAVE

Br. Priprava 1 do 148 iz međunarodne patentne prijave WO00/39089 ovdje su inkorporirani kao reference u cijelosti, te se ovdje pridodaju iste brojčane oznake.

Priprava 149:

1-[4-(3-kloropropil)fenil]etanon

[image]

Otope se aluminijev klorid (15,0 g, 0,11 mol) i acetil klorid (16,0 g, 0,20 mol) u diklormetanu (50 ml) na sobnoj temperaturi. Tada se ta smjesa dodaje kap po kap u otopinu 1-kloro-3-fenilpropana (15,5 g, 0,10 mol) u diklormetanu (25 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. Smjesa se miješa tijekom 1 sata, te tada izlije pažljivo na led. Vodeni se sloj ekstrahira diklormetanom (450 ml). Organski se sloj ispere vodom i otopinom soli, te tada suši (MgSO4) i ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva naslovni spoj (19,2 g, 98%) u obliku ulja.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 2,10 (kvintet, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

MS (termosprej): M/Z [M+NH4] + 214; C11H13ClO + NH4 izračunato 214,1.

Priprava 150:

1-(2-kloroetoksi)-4-ciklopropilbenzen

[image]

4-Ciklopropilfenol (6,75 g, 50,3 mmol, referenca: Horrom i suradnici, Org. Prep. Proceed. Inf., 1992, 24 (6), 696-698), 2-kloroetil p-toluensulfonat (17,71 g, 75,5 mmol), te kalijev karbonat (10,4 g, 75,4 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (500 ml) miješaju se u atmosferi dušika uz povrat tijekom 30 sati. Reakcijska se smjesa ohladi do sobne temperature i razrijedi etilacetatom (1000 ml). Organski se sloj ispere vodom (3 × 250 ml), suši (MgSO4), filtrira i ukoncentrira uz podtlak. Ta se sirovina pročišćava na kromatografskoj kolni silikagela eluiranjem pomoću smjese heksan:dikormetan (4:1), te nakon toga pomoću smjese heksan:dikormetan (3:1) čime se dobiva naslovni spoj (8,7 g, 88%) u obliku krutine.

T.t.: 47-48°C

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0,60-0,70 (m, 2H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,80-1, 95 (m, 1H), 3,81 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,02 (d, 2H).

MS (termosprej) M/Z (M) 196; C11H13OCl izračunato 196,1.

Priprava 151:

1-Alil-1H-pirol-2,5-dion (vidjeti J. Org. Chem., 1997, 62, 2652)

[image]

U otopinu maleinskog anhidrida (98 g, 1,00 mol) u bezvodnom toluenu (3000 ml), na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika, dodaje se kap po kap otopina alilamina (57,1 g, 1,00 mol) u toluenu (1000 ml) tijekom jednog sata. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, te se tada doda cink klorid (136,3 g, 1,00 mol) i reakcija se zagrijava do 80°C. Tada se tijekom jednog sata dodaje kap po kap 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan (242 g, 1,5 mol) u toluenu (1000 ml) i smjesa se miješa na 80°C tijekom slijedeća 4 sata. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, te tada izlije na 1 N HCl (4000 ml). Razdvoje se dva sloja i organski se sloj ispere vodom (2000 ml), zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata (2000 ml) i otopinom soli (2000 ml). Organski se sloj ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva naslovni spoj (74 g, 54%) u obliku krutine.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.05 (d, 2H), 5,00-5,15 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 1H), 6,65 (2H, s).

Priprava 152:

1-(3-nitrofenil)-1-propanon hidrazon

[image]

U otopinu 3-nitropropiofenona (168 g, 0,93 mol) u etanolu (830 ml) na sobnoj temperaturi polako se doda hidrazin monohidrat (96,8 g, 1,93 mol) pomoću lijevka za dokapavanje. Reakcijska se smjesa zagrijava uz povrat tijekom 4 sata, te tada ohladi na sobnu temperaturu. Otapalo se ukloni uz podtlak, a ostatak se razdvoji između diklormetana (750 ml) i vode (750 ml). Razdvoje se dva sloja i organski se sloj ispere otopinom soli (250 ml), suši (Na2SO4), filtrira i ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva narančasto ulje. Taj se ostatak prekristalizira iz diizopropil etera na -20°C čime se dobiva naslovni spoj (110 g, 61 %) u obliku žute kristalinične krutine.

T.t.: 32°C

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1,20 (t, 3H), 2,70 (q, 2H), 5,65 (široki s, 2H), 7,50 (t, 1 H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).

MS (Elektronsprej) M/Z [MH] 194; C9H11N3O2 + H izračunato 194,1.

Priprava 153:

3-Alil-6-etil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion

[image]

U otopinu 1-(3-nitrofenil)-1-propanon hidrazona (84,7 g, 439 mmol) u 1,4-dioksanu (1000 ml) koja se miješa brzo se doda manganov dioksid (stupnja CMD-1 od proizvođača Sumitromo, 175 g, 2,01 mol), nakon čega slijedi zasićena otopina kalijevog hidroksida (40 ml) u etanolu na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 minuta i za to se vrijeme reakcijska temperatura povisi od 19°C na 25°C. Tada se zaustavi miješanje i pusti da se smjesa slegne. Ta se smjesa tada filtrira preko stupca Celite®; kap po kap, izravno u otopinu 1-alil-1H-pirol-2,5-diona (57,3 g, 418 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml). Stupac Celite® se ispere s 1,4-dioksanom (100 ml) kako bi se osiguralo potpuno dodavanje reaktanata. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata, smjesa se zagrijava uz povrat tijekom 20 sati. Smjesa se ohladi do sobne temperature i otapalo se ukloni uz podtlak. Ostatak se tada prekristalizira iz diizopropil etera (1000 ml) na 0°C čime se dobiva naslovni spoj (83 g, 66%) u obliku gotovo bijele kristalinične krutine.

T.t.: 128-129°C

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0,90 (t, 3H), 1,80 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 4,05 (d, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5, 75-5,85 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,25 (s, 1 H).

Priprava 154:

3-alil-6-(3-aminofenil)-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2.4-dion

[image]

U suspenziju 3-alil-6-etil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dione (93 g, 310 mmol) i praha željeza (151 g, 2,70 mol) u etanolu (6,75 l) koja se miješa doda se kalcijev klorid (16,7 g, 0,15 mol) u vodi (1,2 l). Smjesa se zagrijava uz povrat tijekom tri sata, te tada ohladi do sobne temperature prije nego što se filtrira preko Celite®. Filtrat se ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva vlažna krutina. Ta se tvar otopi u diklormetanu (500 ml), nakon čega se razdvoje dva sloja. Organski se sloj suši (MgSO4), filtrira i ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva svjetložuta krutina (81 g). Ta se tvar prekristalizira iz etilacetata i heksana (1:1; 6 ml po gramu) na sobnoj temperaturi čime se dobiva naslovni spoj (54 g, 65%) u obliku svjetložute kristalinične krutine.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0,90 (t, 3H), 1,75 (q, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,95 (široki s, 2H), 4,05 (d, 2H), 5,25 (d, 1 H), 5,35 (d, 1 H), 5,75-5,85 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,10 (t, 1H).

Priprava 155:

3-(3-Alil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)anilin

[image]

U otopinu litijevog aluminijevog hidrida (1 M otopina u THF; 400 ml, 400 mmol) u tetrahidrofuranu (400 ml), u atmosferi dušika na -15°C, doda se 3-alil-6-(3-aminofenil)-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (44 g, 163 mmol) u tetrahidrofuranu (250 ml) pomoću lijevka za dokapavanje tijekom 0,5 sata. Tada se smjesa blago zagrijava do sobne temperature tijekom jednog sata. Smjesa se zagrijava na 50°C tijekom 3 sata, te tada ohladi na 5°C. Tada se pažljivo doda voda (400 ml) u ohlađenu (5°C) reakcijsku smjesu. Krutina se ukloni filtriranjem preko stupca Celite®, ispere etilacetatom (400 ml). Filtrat se suši (MgSO4), filtrira, i ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva naslovni spoj (38,1 g, 96%) u obliku zlatnog ulja.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0,85 (t, 3H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,85-3,00 (m, 4H), 3,15 (d, 2H), 3,60 (široki s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,80-5,95 (m, 1H), 6,50 (d, 1 H), 6,60 (s, 1H), 6,65 (d, 1 H), 7,05 (t, 1 H).

MS (AP+) M/Z [MH] + 243; C16H22N2 + H izračunato 243,2.

Priprava 156:

N-[3-(3-alil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid

[image]

U otopinu 3-(3-alil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)anilina (41 g, 169 mmol) i trietilamina (34 g, 337 mmol) u diklormetanu (750 ml) na -40°C doda se kap po kap metansulfonil klorid (23,7 g, 206 mmol) pomoću lijevka za dokapavanje. Reakcijska se smjesa polako zagrije do sobne temperature tijekom 2 sata pa se tada miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Organski se sloj tada ispere vodom (4 × 500 ml), suši (MgSO4), filtrira i ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva naslovni spoj (59,0 g) u obliku sirove gume.

1H-NMR (300MHz, CDCl3): 0,85 (t, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,95 (q, 2H), 2,80-3,20 (m, 9H), 5,10-5,25 (m, 2H), 5,80-5,95 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 4H).

Priprava 157:

N-[3-(6-etil-3- azabiciklo[3.1.0]heks-6-il) fenil]metansulfonamid

[image]

U degasiranu otopinu N-[3-(3-alil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida (54,0 g, 169 mmol) i 1,3-dimetilbarbituratne kiseline (80,0 g, 512 mmol) u diklormetanu (500 ml), u atmosferi dušika, doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (2,0 g, 1,73 mmol). Smjesa se zagrijava uz povrat tijekom 8 sati, te tada miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Organski se sloj tada ekstrahira s 2M HCl (2 × 100 ml) i vodom (100 ml). Spojeni se vodeni slojevi tada isperu diklormetanom (4 × 100 ml) i liofiliziraju čime se dobiva sirova krutina. Ta se tvar pročišćava pomoću preparativne HPLC (Uvjet 4) čime se dobiva sol trifluorooctene kiseline naslovnog spoja (25,2 g, 53%) u obliku sive krutine.

1H-NMR (300MHz,, CD3OD): 0,90 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (t, 1H).

MS (AP+): M/Z [MH] + 281; C14H20N2O2S + H izračunato 281,1.

Priprava 158:

3-Benzil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion

U otopinu 1-(3-nitrofenil)-1-etanon hidrazona (100g, 0,56mol), u dioksanu (1 l) doda se MnO2 (350g, 2,3mol) i reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 min. Smjesa se filtrira preko celita, te se stupac celita ispere dioksanom (200 ml). Filtrat se vrati u tikvicu, te se u obrocima doda N-benzil maleimid (110 g,) tijekom 20 min. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata prije nego što se počne zagrijavati uz povrat tijekom 16 sati. Reakcijska se smjesa ohladi do sobne temperature, te se otapalo ukloni uz podtlak. Ostatak se triturira u metanolu (500 ml), a produkt se izolira filtriranjem u obliku bijele kristalinične krutine (56%).

NMR (CDCl3) d: 1.31 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,43-7,45 (d, 2H), 7,52-7,56 (t, 1H), 7,63-7,65 (d, 1H), 8,13-8,16 (d, 1H), 8,17 (s, 1H)

MS (APCI): m/z [MH+] 337,5 +H izračunato 337,3

Priprava 159:

6-(3-Aminofenil)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion

U smjesu 3-benzil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (30g, 89 mmol) u etilacetatu (600 ml) doda se 5% Pt/C (1,5g, 5% masenog udjela). Smjesa se hidrira pri 4 atm. (=60 psi)/sobnoj temperaturi tijekom 18 sati Smjesa se filtrira preko arbacel, a nastala se otopine upari uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku bijele kristalinične krutine (24 g, 88%).

NMR (CDCl3) d: 1,26 (s, 3H), 2,74 (s, 2H), 3,7 (2H, bs), 4,60 (s, 2H), 6,56-6,58 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,65-6,67 (d, 1H), 7,07-7,11 (t, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 2H).

MS (APCI): m/z [MH+] 307,5 +H izračunato 307,4

Priprava 160:

N-{3-[3-Benzil-6-metil-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid

U otopinu 6-(3-aminofenil)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (24 g, 78 mmol) u etilacetatu (480 ml) doda se piridin (9,5ml, 118 mmol) nakon čega slijedi polagano dodavanje metansulfonil klorida (9,1 ml, 118 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sati. Reakcijska se smjesa ispere redom s 1 M HCl otopinom (120 ml) i vodom (120 ml). Etilacetat se suši na MgSO4 i upari uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku narančaste krutine (30 g, 99%).

NMR (CDCl3) d: 1,27 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 7,08-7,14 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,41-7,42 (d, 2H).

MS (APCI): m/z [MH+] 385,7 +H izračunato 385,5

Priprava 161:

N-{3-Benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid

U otopinu N-{3-[3-benzil-6-metil-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamida (150 g, 391 mmol), u atmosferi dušika doda se natrijev borhidrid (31 g, 820 mol). Reakcijska se smjesa ohladi na <10°C, te se dodaje BF3OEt2 (138,6 ml, 1094 mmol) kap po kap pri čemu se održava temperatura na < 10°C. Reakcijska se smjesa zagrijava do sobne temperature tijekom 2 sata prije nego što se počne zagrijavati uz povrat tijekom slijedećih 8,5 sati. Reakcijska se smjesa ohladi između 0°C i 5°C, te se doda vodena otopina piperazina (198,5 g, 2304 mol u 1,26 l vode). Reakcijska se smjesa tada zagrijava uz povrat tijekom 18 sati. THF se ukloni uz vakuum, doda se etilacetat (900 ml), te se faze razdvoje. Vodena se faza ekstrahira s dodatnom količinom etilacetata (450ml). Organske se faze spoje, te se isperu vodom (750 ml). Organski se sloj suši na MgSO4 i upari uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku bijele kristalinične krutine (129 g, 93%).

NMR (CDCI3) d: 2,62 (s, 3H), 2,80-2,83 (d, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,03-3,07 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,01-7,02 (s, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,30-7,32 (m, 3H).

MS (APCI): m/z [MH+] 357,5 +H izračunato 357,5

Priprava 162:

N-{3-[6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid

U otopinu N-{3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid (20 g, 56 mol), u metanolu doda se amonijev format (10,6 g, 168 mmol), te se reakcija miješa 5 minuta. 10% Pd/C (8 g) se doda, te se nastala smjesa zagrijava uz povrat tijekom 16 sati. Smjesa se ohladi, a katalizator ukloni filtriranjem preko celita. Otapalo se ukloni uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku svjetložutog ulja, koje se skrutne stajanjem (15,2 g, 85%).

NMR (CDCl3) d: 1,27 (s, 3H), 1,85-1,88 (d, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,07-3,10 (d, 2H), 3,39-3,44 (d, 2H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,20-7,23 (m, 1H).

MS (APCI): m/z [MH+] 267,4 +H izračunato 267,3

Priprava 163:

3-Benzil-6-etil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion

U otopinu 1-(3-nitrofenil)-1-propanon hidrazona (42,1 g, 217 mmol), u dioksanu (630 ml) doda se MnO2 (126 g, 144 0mol) i reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 min. Smjesa se filtrira preko celita, te se stupac celita ispere dioksanom (200 ml). Filtrat se vrati u tikvicu, te se u obrocima dodaje N-benzil maleimid (44,9 g, 239 mmol) tijekom 20 min. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 60 sati prije nego što se počne zagrijavati uz povrat tijekom 16 sati Reakcijska se smjesa ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni uz podtlak. Ostatak se zagrijava uz povrat u metanolu (1200 ml) tijekom 3 sata, te tada ohladi na sobnu temperaturu. Filtriranjem se izolira produkt u obliku bijele kristalinične krutine (42,4 g, 56%).

NMR (CDCl3) d: 0,69-0,73 (t, 3H), 1,47-1,49 (q, 2H), 2,78 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,3-7,32 (m, 2H), 7,43-7,44 (d, 1H), 7,52-7, 55 (t, 1H), 7,62-7,65 (d, 2H), 8,17-8,18 (m, 3H).

MS (APCI): m/z [MH+] 351,5 +H izračunato 351,3

Priprava 164:

6-(3-Aminofenil)-3-benzil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion

U smjesu 3-benzil-6-etil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (42,1 g, 120 mmol) u etilacetatu (850 ml) doda se 5% Pt/C (2,1 g, 5% masenog udjela). Smjesa se hidrira pri 60psi/sobna temperatura tijekom 18 sati. Smjesa se filtrira preko arbacel, a nastala se otopine upari uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku bijele kristalinične krutine (34,1 g, 89%).

NMR (CDCl3) d: 0,70-0,74 (t, 3H), 1,41-1,47 (q, 2H), 2,73 (s, 2H), 3,68 (bs, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,55-6,57 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,66-6,68 (d, 1H), 7,07-7,10 (t, 1H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,41-7,43 (d, 2H).

MS (APCI): m/z [MH+] 321,4 +H izračunato 321,4

Priprava 165:

N-{3-[3-Benzil-6-etil-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6 il]fenil}metansulfonamid

U otopinu 6-(3-aminofenil)-3-benzil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (31,5 g, 98 mmol) u diklormetanu (250 ml) doda se piridin (9,5 ml, 118 mmol) nakon čega slijedi polagano dodavanje metansulfonil klorida (9,1 ml, 118 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska se smjesa ispere redom s 1M HCl otopinom (250 ml) i vodom (120ml). Diklormetan se suši na MgSO4 i upari uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku ružičaste krutine nalik na vosak (38,2 g, 98%).

NMR (CDCl3) d: 0,68-0,72 (t, 3H), 1,42-1,47 (q, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,29-7,42 (m, 4H), 7,41-7,43 (d, 2H).

MS (APCl): m/z [MH+] 399,6 +H izračunato 399,5

Priprava 166:

N-{3-Benzil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid

U otopinu N-{3-[3-benzil-6-etil-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamida (38,2 g, 95 mmol), u THF (200 ml) u atmosferi dušika doda se natrijev borhidrid (7.46 g, 201 mmol). Reakcijska se smjesa ohladi na < 10°C i dodaje se BF3OEt2 (38,1 ml, 268 mmol) kap po kap, pri čemu se održava temperatura na < 10°C. Reakcijska se smjesa zagrijava na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata prije nego što se počne zagrijavati uz povrat tijekom slijedećih 12 sati Reakcijska se smjesa ohladi između 0°C i 5°C, te se doda vodena otopina piperazina (48,7 g, 565 mmol u 320 ml vode). Reakcijska se smjesa nakon toga zagrijava uz povrat tijekom 18 sati THF se ukloni uz vakuum, doda se etilacetat (200ml), a faze se razdvoje. Vodena se faza ekstrahira dodatnom količinom etilacetata (200 ml). Organske se faze spoje, te se isperu s 3 odvojene količine vode (3 × 400 ml). Organski se sloj suši na MgSO4 i upari uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku bijele kristalinične krutine (3,5g, 94%).

NMR (CDCl3) d: 0,84-0,88 (t, 3H), 1,76-1,77 (d, 2H), 2,06-2 12 (q, 2H), 2,79-2,81 (d, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,06-3,08 (d, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,01-7,03 (d, 1H), 7,08-7,10 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,30-7,32 (m, 3H).

MS (APCI): m/z [MH+] 371,3 +H izračunato 371,5

Priprava 167:

N-{3-[6-Etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid

U otopinu N-{3-benzil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamida (500 mg, 1,34 mmol) u metanolu (30 ml) doda se amonijev formijat (255 mg, 4,05 mmol) i reakcijska se smjesa miješa tijekom 5 minuta. Doda se 10% Pd/C (200 mg), a nastala se smjesa zagrijava uz povrat tijekom 2 sata. Smjesa se ohladi, a katalizator ukloni filtriranjem preko celita. Otapalo se ukloni uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku svjetložutog ulja koje se skrutne stajanjem (15,2 g, 85%).

NMR (CDCl3) d: 0.80-0,84 (t, 3H), 1,64-1,69 (q, 3H), 1,82-1,86 (d, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,12-3,18 (d, 2H), 3,21-3,26 (d, 2H), 7,01-7,06 (d, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,257,28 (m, 1 H).

MS (APCI): m/z [MH+] 281,7 +H izračunato 281,4

Ostale pogodne tvari za sintezu spojeva formule (I) s različitim R4 skupinama dostupne su preko izvora naznačenih u tablici koja se nalazi u nastavku, u kojoj su navedene i njihove rutinske derivatizacije ili analogne sinteze.

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Claims

1. Supstancija koja predstavlja spoj formule I, [image] naznačena time da "Ar" prsten po mogućnosti predstavlja fenil spojen s benzenom ili 5- ili 6-člani heteroarilni prsten; R1 kada se uzima jedan po jedan je H, halogen, NO2, NH2, NY2WY1, Hetl, AD, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8 ili OE, Y2 je H, C1-6 alkil, C3-6 alkenil (pri čemu su i alkil i alkenil po mogućnosti supstituirani s arilom, ariloksi ili Hetl), W je SO2, CO, C(O)O, P(Y1)=O, P(Y1)=S, Y1 je C1-10 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine halogen, OH, C1-4 alkoksi, C1-6 alkanoiloksi, CONH2, C1-6 alkoksikarbonil, NH2, aril, mono- ili di- (C1-4 alkil)amino, C3-8 cikloalkil, ftalimidil, Hetl), Hetl, aril (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil i halogen), NH2, N(C1-6 alkil)2 ili NH(C1-6alkil), Hetl je heterociklička skupina koja sadržava do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koju čine N, O i S, koja može sadržavati do 3 prstena (pogodno je da to bude heteroarilna skupina, po mogućnosti heteroaril spojen s benzenskom ili piridinskom skupinom), po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkil, C1-6 haloalkoksi, C1-6 haloalkil, C3-6 halocikloalkil, =O, OH, halogen, NO2, SiR19aR19bR19c, CON20aR20b, NR20aR20b, SR21a, NR21bSO2R22a, NR21cC(O)OR22b, NR21dCOR22d, te C1-6 alkoksikarbonil, a ako je S atom prisutan u prstenu, može biti prisutan kao dio -S-, S(O)- ili -S(O2)- skupine, a atom ugljika u prstenu može biti prisutan kao dio karbonilne jedinice; R19a, R19b, R19c neovisno jedan o drugome predstavljaju C1-6 alkil ili aril, R20a i R20b neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C1-6 alkil, aril, (C1-4 alkil) fenil, pri čemu su i alkil, aril te alkilfenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, NO2, NH2 i/ili halogen, ili R20a i R20b mogu zajedno s atomom dušika na kojeg su spojeni tvoriti 4- do 6-člani prsten po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine jedan ili više C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, =O, NO2, NH2 i/ili halogen, R21a, b, c i d neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C1-6 alkil, aril ili C1-4 alkilfenil, pri čemu su i alkil, aril, te alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, NO2, halogen, NH2, R22a, b i c neovisno jedan o drugome predstavljaju C1-6 alkil, aril ili C1-4 alkilfenil, pri čemu su i alkil, aril, te alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, OH, NO2, halogen, NH2, A je C1-4 alkilen, C2-4 alkenilen ili C2-4 alkinilen, od kojih je svaki po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, halogen i/ili OH, D je H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29, C(=NOH)R29, ili je AD CN, NR25R26, CONR25R26, gdje su R25 i R26 ili neovisno jedan o drugome H, C1-3 alkil, C3-8 cikloalkil, aril, C1-4 alkilfenil (pri čemu su i C1-3 alkil, C3-8 cikloalkil, aril, te C1-4 alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil i/ili C1-4 alkoksi, (pri čemu su i potonji C1-4 alkil i C1-4 alkoksi po mogućnosti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma)), ili R25 i R26 zajedno s atomom dušika na kojeg su povezani mogu tvoriti 4- do 7-člani heterociklički prsten koji po mogućnosti sadržava jedan ili više daljnjih hetero atoma odabranih iz skupine koju čine N, O i S, pri čemu je prsten po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su C1-4 alkil, OH, =O, NO2, NH2 i/ili halogen, R27 je COR30, CO2R31a, SO2R31b, R28 i R29 su neovisno jedan o drugome H, C1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, aril ili C1-4 alkilfenil, pri čemu su i C1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, aril te C1-4 alkilfenil po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil C1-4 alkoksi (pri čemu su i C1-4 alkil i C1-4 alkoksi po mogućnosti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma), R30 je H, C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C3-8 cikloalkiloksi, aril, ariloksi, C1-4 alkilfenil, fenil(C1-4)alkoksi, (pri čemu su i C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C3-8 cikloalkiloksi, aril, ariloksi, C1-4 alkilfenil, te fenil(C1-4)alkoksi po mogućnosti supstituirani s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi (pri čemu su i alkil i alkoksi po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma)), R31a i R31b su neovisno jedan o drugome C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, aril ili C1-4 alkilfenil, od kojih je svaki po mogućnosti supstituiran s jednim ili više supstituenata kao što su NO2, halogen, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi, pri čemu su i potonji alkil i alkoksi po mogućnosti supstituirani s još jednim halogenim atomom, E je H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35bCO2R35a, CH2OCO2R35C, CHR35dOCO2R35c, COCR36=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2, ili PO(OR38)2, R32 i R33 su neovisno jedan o drugome H, C3-10 alkilalkenil, C3-7 cikloalkil (po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom), fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n), C1-10 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom (po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom) ili fenil po mogućnosti supstituiran s (X)n) ili R32 i R33 zajedno s atomom dušika na kojeg su povezani mogu tvoriti 5- do 8-člani heterocikl kojih po mogućnosti sadržava daljnje hetero atome odabrane iz skupine koju čine N, O i S, pri čemu je heterocikl po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom, a koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, R34 je H, C4-7 cikloalkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH), ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C4-7 cikloalkilom (koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), ili fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH)), R34a je H, C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, C4-7 cikloalkilom (koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), ili fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH)), C4-7 cikloalkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila), fenil (po mogućnosti supstituiran s (X)n, C1-4 alkanoiloksi, NR32R33, CONR32R33 i/ili OH) ili supstituent prirodne aminokiseline, R35 je C4-7 cikloalkil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, fenil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, C1-4 alkanoilom, NHR32, CON(R32)2, i/ili OH), C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom (koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, C1-4 alkanoilom, NHR32, CON(R32)2, i/ili OH)), C1-4 alkoksi(C1-4 alkil), fenil(C1-4)alkiloksi(C1-4)alkil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, cinamil ili trimetilsilil, R35a, b, c i d su neovisno jedan o drugome H, C4-7 cikloalkil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkilna, fenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n), R36 i R37 neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C3-6 alkilalkenil, C4-7 cikloalkil, fenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, R38 je C4-7 cikloalkil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, fenil po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s C4-7 cikloalkilom koji je po mogućnosti supstituiran s jednim ili više C1-4 alkila, ili fenilom koji po mogućnosti supstituiran s jednim ili više (X)n, R2 razmatran pojedinačno je H ili halogen; ili Rl i R2, kada su spojeni sa susjednim atomima ugljika, mogu predstavljati zajedno s atomom ugljika na kojeg su spojeni Hetla; Hetla je heterociklička skupina koja sadržava do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koju čine N, O i S, a koja može sadržavati do 3 prstena (a pogodno je da je po mogućnosti 5- do 7-člani heterociklički prsten spojen na benzen), pri čemu je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine OH, =O, halogen, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi, pri čemu C1-4 alkilne, C1-4 haloalkilne, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi skupine mogu biti po mogućnosti supstituirane s jednim ili više C3-6 cikloalkila, aril(C1-6)alkila, pri čemu je arilna skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više halogenih atoma, C1-4 alkilom, C1-4 haloalkilom, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi, pri čemu potonje C1-4 alkilne, C1-4 haloalkilne, C1-4 alkoksi i C1-4 haloalkoksi skupine mogu biti po mogućnosti supstituirane s jednim ili više NR23R24, NR23S(O)nR24, NR23C(O)mR24, a ako je S atom prisutan u prstenu, može biti prisutan kao dio -S-, S(O)- ili -S(O2)- skupine, pri čemu R23 i R24 razmatrani pojedinačno neovisno predstavljaju H, C1-4 alkil, ili C1-4 haloalkil, ili R23 i R24 mogu zajedno s atomom dušika na kojeg su spojeni tvoriti 4- do 6-člani heterociklički prsten koji po mogućnosti sadržava jedan ili više daljnjih heteroatoma odabranih iz skupine koju čine, N, O, ili S, a pri čemu je heterociklički prsten po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, te C1-4 alkilnom, C1-4 haloalkilnom, C1-4 -4 alkoksi i/ili C1-4 haloalkoksi skupinom, R3 je H, CN, halogen, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C2-6 alkanoil, C2-6 alkanoiloksi, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkiloksi, C4-9 cikloalkanoil, aril, ariloksi, heteroaril, zasićeni heterocikl, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1, C1-6 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil, (pri čemu su skupine alkil, alkenil, te alkinil po mogućnosti supstituirane s jednim ili više supstituenata kao što su CN, halogen, OH, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C2-6 alkiloksikarboniloksi, C1-6 alkanoil, C1-6 alkanoiloksi, C3-8 cikloalkil, C3-8 cikloalkiloksi, C4-9 cikloalkanoil, aril, ariloksi, heteroaril, zasićeni heterocikl, NR12R13, CONR12R13, i/ili NY2WY1), R4 je C1-10 alkil, C3-10 alkenil ili C3-10 alkinil, pri čemu je svaka ta skupina povezana s N atomom preko sp3 ugljika, te pri čemu je skupina supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine: C2-6 alkoksi [supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz skupine koju čine OH, NR25R26, CONR25R26, halogen, C1-6 alkoksi, C2-4 alkinil, C2-4 alkenil, heteroaril1, aril1, COCH2CN, CO(heteroaril1), CO(aril1), CO2(heteroaril1), COCH2(aril1), COCH2(heteroaril1), CO2CH2(aril1), CO2CH2(heteroaril1), S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril1), S(O)n(heteroaril1), SO2NR25R26 i cikloalkil1], S(O)nC1-6 alkil [po mogućnosti supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz skupine koju čine OH, NR25R26, CONR25R26, halogen, C1-6 alkoksi, C2-4 alkinil, C2-4 alkenil, heteroaril1, aril1, COCH2CN, CO(heteroaril1), CO(aril1), CO2(heteroaril1), COCH2(aril1), COCH2(heteroaril1), CO2CH2(aril1), CO2CH2(heteroaril1), S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril1), S(O)n(heteroaril1), SO2NR25R26 i cikloalkil1], aril2, CO2CH2(heteroaril1), CO2CH2 (aril1), cikloalkil1, CO(heteroaril1), CO(aril1), OCO(aril1), OCO(heteroaril1), OCO(C1-6 alkil), OCOCH2CN, CO2 (heteroaril1), CO2(aril1), COCH2(heteroaril1), S(O)naril1, S(O)nCH2aril 1, S(O)n(heteroaril1), S(O)nCH2(heteroaril1), NHSO2aril1, NHSO2(C1-6 alkil), NHSO2(heteroaril1), NHSO2CH2(heteroaril1), NHSO2CH2(aril1), NHCOaril1, NHCO(C1-6 alkil), NHCONHaril1, NHCONH(C1-6 alkil), NHCOheteroaril1, NHCONHheteroaril1, NHCO2(aril1), NHCO2(C1-6 alkil), NHCO2(heteroaril1), aril2oksi, heteroaril1oksi, C1-6 alkoksikarbonil supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26 C2-6 alkanoil supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26, C2-6 alkanoiloksi supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26, cikloalkil1oksi, COcikloalkil1, heterocikl supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), SO2NR25R26, SO2(C1-6 alkil), CO2(C1-6 alkil), CH2CO2(C1-6 6 alkil), OCH2CO2(C1-6 alkil), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN i C3-7 cikloalkil, heterocikliloksi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), SO2NR25R26, SO2(C1-6 alkil), CO2(C1-6 alkil), CH2CO2(C1-6 alkil), OCH2CO2(C1-6 alkil), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN i C3-7 cikloalkil, PRI ČEMU aril1 predstavlja fenil koji je po mogućnosti spojen s C5-7 karboksilnim prstenom, čija je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s OH, CN ili halogenom), C1-6 haloalkoksi, OH, =O, NY2WY1, halogen, C1-6 alkoksi, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R2, CO(C1-6 alkil), COaril, COheteroaril, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril), S(O)n(heteroaril), CO2(C1-6 alkil), CO2(aril), CO2(heteroaril), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(aril), (CH2)1-4CO2 (heteroaril), O(CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), O(CH2)1-4CO2H; O(CH2)1-4CO2 (aril), O(CH2)1-4CO2(heteroaril), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 i C3-7 cikloalkil, aril2 je fenil koji je po mogućnosti spojen s C5-7 karboksilnim prstenom, čija je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R2, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), COaril, COheteroaril, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril), S(O)n(heteroaril), CO2(C1-6 alkil), CO2(aril), CO2(heteroaril), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(aril), (CH2)1-4CO2 (heteroaril), O(CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), O(CH2)1-4CO2H; O(CH2)1-4CO2 (aril), O(CH2)1-4CO2(heteroaril), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 i C3-7 cikloalkil, heteroaril1 je heteroaril koji je po mogućnosti spojen s C5-7 karboksilnim prstenom, čija je skupina po mogućnosti supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s OH, CN ili halogenom), C1-6 haloalkoksi, OH, =O, NY2WY1, halogen, C1-6 alkoksi, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), COaril, COheteroaril, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril), S(O)n(heteroaril), CO2(C1-6 alkil), CO2(aril), CO2(heteroaril), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(aril), (CH2)1-4CO2 (heteroaril), O(CH2)1-4CO2(C1-6 alkil), O(CH2)1-4CO2H; O(CH2)1-4CO2 (aril), O(CH2)1-4CO2(heteroaril), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 i C3-7 cikloalkil, cikloalkil1 je C3-10 karboksilni sustav s jednim ili dva prstena, koji je supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26, uz uvjet da ne postoje N-R4 skupine kod kojih je hetero-atom povezan s drugim hetero atomom preko jednog sp3 ugljika Z je direktna veza, CO ili S(O)n skupina, B je (CH2)p, R12 i R13 neovisno jedan o drugome predstavljaju H ili C1-4 alkil, ili R12 i R13 mogu zajedno s N atomom s kojim su povezani tvoriti 4- do 7-člani heterocikl koji po mogućnosti sadržava daljnju hetero jedinicu odabranu iz skupine koju čine NR16, O i/ili S, a koja je po mogućnosti supstituirana s jednim ili više C1-4 alkila, R14 i R15 neovisno jedan o drugome predstavljaju H, C1-10 alkil, C3-10 alkenil, C3-10 alkinil, C3-8 cikloalkil, aril ili heteroaril, ili R14 i R15 mogu zajedno s N atomom s kojim su povezani tvoriti 4- do 7-člani heterocikl koji po mogućnosti sadržava daljnju hetero jedinicu odabranu iz skupine koju čine NR16, O i/ili S, a koja je po mogućnosti supstituirana s jednim ili više C1-4 alkila, R16 je H, C1-6 alkil, C3-8 cikloalkil, (C1-6 alkilen), (C3-8 cikloalkil) ili (C1-6 alkilen)aril, R5 i R8 su kada se razmatraju odvojeno neovisno jedan o drugome H, C1-6 alkil, R5 i R8 mogu zajedno s atomom ugljika na kojeg su vezani tvoriti C3-8 cikloalkilni prsten, R6, R7, R9 i R10 su kada se razmatraju odvojeno H, R5 i R6 ili R7 mogu zajedno s atomom ugljika na kojeg su vezani tvoriti C3-8 cikloalkilni prsten, X je halogen C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkil ili C1-4 haloalkoksi, m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10; q je 0 ili 1; "Supstituent prirodne aminokiseline" označava α-supstituent koji se javlja u bilo kojoj od slijedećih prirodnih aminokiselina: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, triptofan, tirozin, histidin, serin, treonin, metionin, cistein, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, asparagin, glutamin, lizin, arginin ili prolin; "Heteroaril" predstavlja aromatski prsten koji sadržava do četiri heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koju čine N, O i S, a ako je S atom prisutan u prstenu, može biti prisutan kao dio -S-, S(O)- ili -S(O)2- skupine, koje mogu biti spojene na ostatak spoja preko bilo kojeg (kojih) dostupnog (dostupnih) atoma; "Heterocikl" je skupina koja sadržava 1, 2 ili 3 prstena, s do 4 heteroatoma u prstenu odabrana iz skupine koju čine N, O i S, te do 18 atoma ugljika u prstenu; "Aril", uključen u definicije "ariloksi", itd., označava skupinu koja sadržava fenilni prsten, a koja može inkorporirati slijedeći karboksilni prsten spojen s navedenim fenilnim prstenom, koji može biti spojen na ostatak spoja preko bilo kojeg (kojih) dostupnog (dostupnih) atoma (primjeri takvih skupina uključuju naftil, indanil, itd.); "Alkilne", "alkenilne" i "alkinilne" skupine mogu biti ravne ili razgranate ako to dozvoljava broj ugljikovih atoma; "Cikloalkilne" skupine mogu biti policikličke ako to dozvoljava broj ugljikovih atoma; ili njegovi farmaceutski ili veterinarski prihvatljivi derivati ili predlijekovi.

2. Supstancija prema zahtjevu 1, naznačena time da "Ar" prsten predstavlja fenil ili piridil.

3. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je Rl razmatran pojedinačno OH, CN, halogen, NO2, NH2, NY2WY1 ili Het1.

4. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R2 razmatran pojedinačno H.

5. Supstancija prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time da R1 i R2 zajedno s atomom ugljika s kojim su povezani tvore 5- do 7-člani heteroarilni prsten, po mogućnosti spojeni s benzenom, koji je po mogućnosti supstituiran s C1-4 alkilom ili C1-4 haloalkilom.

6. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je X Cl.

7. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je n 0 i da je q 0.

8. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R3 H, CN, ili C1-6 alkil (po mogućnosti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, OH, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonilom, C2-6 alkanoilom, C2-6 alkanoiloksi, C2-6 alkiloksikarboniloksi, NR12R13, CONR12R13, i/ili NY2WY1).

9. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R4 je C1-10 alkil, supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine: C2-6 alkoksi [supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz skupine koju čine OH, NR25R26, CONR25R26, halogen, C1-6 alkoksi, C2-4 alkinil, C2-4 alkenil, heteroaril1, aril1, COCH2CN, CO(heteroaril1), CO(aril1), CO2(heteroaril1), COCH2(aril1), COCH2(heteroaril1), CO2CH2(aril1), CO2CH2(heteroaril1), S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril1), S(O)n(heteroaril1), SO2NR25R26 i cikloalkil1], S(O)nC1-6 alkil [po mogućnosti supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz skupine koju čine OH, NR25R26, CONR25R26, halogen, C1-6 alkoksi, C2-4 alkinil, C2-4 alkenil, heteroaril1, aril1, COCH2CN, CO(heteroaril1), CO(aril1), CO2(heteroaril1), COCH2(aril1), COCH2(heteroaril1), CO2CH2(aril1), CO2CH2(heteroaril1), S(O)n(C1-6 alkil), S(O)n(aril1), S(O)n(heteroaril1), SO2NR25R26 i cikloalkil1], aril2, CO2CH2(heteroaril1), CO2CH2 (aril1), cikloalkil1, CO(heteroaril1), CO(aril1), OCO(aril1), OCO(heteroaril1), OCO(C1-6 alkil), OCOCH2CN, CO2 (heteroaril1), CO2(aril1), COCH2(heteroaril1), S(O)naril1, S(O)nCH2aril 1, S(O)n(heteroaril1), S(O)nCH2(heteroaril1), NHSO2aril1, NHSO2(C1-6 alkil), NHSO2(heteroaril1), NHSO2CH2(heteroaril1), NHSO2CH2(aril1), NHCOaril1, NHCO(C1-6 alkil), NHCONHaril1, NHCONH(C1-6 alkil), NHCOheteroaril1, NHCONHheteroaril1, NHCO2(aril1), NHCO2(C1-6 alkil), NHCO2(heteroaril1), aril2oksi, heteroaril1oksi, C1-6 alkoksikarbonil supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26 C2-6 alkanoil supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26, C2-6 alkanoiloksi supstituiran sa supstituentima kao što su C1-6 alkil, aril, C1-6 alkoksi, CH2(aril1), C1-4 haloalkil, halogen, OH, CN ili NR25R26, cikloalkil1oksi, COcikloalkil1, heterocikl supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), SO2NR25R26, SO2(C1-6 alkil), CO2(C1-6 alkil), CH2CO2(C1-6 6 alkil), OCH2CO2(C1-6 alkil), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN i C3-7 cikloalkil, heterocikliloksi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 alkil (supstituiran s OH), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 alkil), SO2NR25R26, SO2(C1-6 alkil), CO2(C1-6 alkil), CH2CO2(C1-6 alkil), OCH2CO2(C1-6 alkil), aril, heterociklil, ariloksi, aril (CH2)oksi, aril(CH2), CN i C3-7 cikloalkil.

10. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da se R5, R6, R7, R8 R9 i R10 pojavljuju pojedinačno i oni su svi H.

11. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da "Ar" prsten predstavlja skupina formule: [image]

12. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R3 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7 ili CH2OCH3.

13. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu osim zahtjeva 5, naznačena time da je R1 OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, po mogućnosti heteroaril spojen s benzenom, NHSO2Y1, NHCOY1 ili NHCO2Y1.

14. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R4 C1-10 alkil supstituiran s cikloalkilom1.

15. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu osim zahtjeva 3, 4 i 13, naznačena time da R1 i R2 zajedno s atomom ugljika s kojim su povezani tvore 5- do 7-člani heteroarilnu jedinicu, po mogućnosti supstituiranu s C1-4 alkilom ili C1-4 haloalkilom.

16. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da jeR3 CH3 ili C2H5.

17. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu osim zahtjeva 5 i 15, naznačena time da R1, kada se razmatra pojedinačno, je OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, imidazol-2-il, piridin-2-il, tien-2-il, imidazol-4-il, benzimidazol-2-il, NHSO2(C1-6 alkil), NHSO2(C1-6 alkil) supstituiran s metoksi, CONH2, OH, CO2(C2-6 alkilom), ftalimido, NH2 ili halogenom), NHSO2NH2, NHSO2NH(C1-6 alkil), NHSO2N(C1-6 alkil)2, NHSO2Het1a, NHCO(C1-6 alkil) ili NHCO2(C1-6 alkil).

18. Supstancija prema zahtjevu 17, naznačena time da je R1 OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2(n-C3H7), NHSO2(i-C3H7), NHSO2(n-C4H7), NHSO2NH(i-C3H7), NHSO2(N-metilimidazol-4-il), NHSO2(CH2)2OCH3, NHSO2(CH2)2OH, 1,2,4-triazolil ili imidazol-2-il.

19. Supstancija prema zahtjevu 18, naznačena time da je R1 OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5 ili imidazol-2-il.

20. Supstancija prema zahtjevu 15, naznačena time da R1 i R2 zajedno s atomom ugljika s kojim su povezani tvore imidazolnu skupinu po mogućnosti supstituiranu na položaju 2 s CF3.

21. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R4 C2-4 alkil supstituiran s cikloalkilom1.

22. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R4 propil supstituiran s cikloalkilom1.

23. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R4 propil supstituiran s C3-10 karboksilnim sustavom s jednim ili dva prstena, a koji je supstituiran s OH.

24. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R4 propil supstituiran s (cikloheksilom supstituiranim s OH).

25. Supstancija prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time da je R4 (1-hidroksicikloheksil)prop-3-il.

26. Supstancija prema zahtjevu 1, naznačena time da ima slijedeću relativnu stereokemiju: [image]

27. Supstancija prema zahtjevu 1, naznačena time da je odabrane iz skupine koju čine spojevi Primjera koji su ovdje opisani, te njene soli i predlijekovi

28. Farmaceutski ili veterinarski pripravak, naznačena time da sadržava supstanciju prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, te farmaceutski ili veterinarski prihvatljivi nosač.

29. Supstancija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 26, naznačena time da se rabi u medicini.

30. Supstancija prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 26, naznačena time da se rabi kao lijek pogodan za liječenje bolesti ili stanja kojima upravlja opijat.

31. Uporaba supstancije prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 26, naznačena time da se rabi u proizvodnji lijeka pogodnog za liječenje bolesti ili stanja u kojima posreduje opijat.

32. Postupak liječenja stanja u kojima posreduje (ju) opijatni receptor ili receptori, naznačen time da uključuje davanje terapeutski djelatne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 26.

33. Postupak priprave supstancije prema zahtjevu 1, naznačen time da uključuje: (a) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 predstavlja NY2WY1, reakciju spoja formule II, [image] sa spojem formule III, Z1-WY1 III gdje je Z1 odgovarajuća odlazeća skupina, kao što su halogen ili Y1SO2O-; (b) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a i R6 i R7 predstavljaju H, redukciju spoja formule IV, [image] uporabom odgovarajućeg reducensa; (c) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a i R9 i R10 predstavljaju H, redukciju spoja formule V, [image] uporabom odgovarajućeg reducensa; (d) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 i R2 su spojeni sa susjednim atomima ugljika, a zajedno s atomima ugljika s kojima su povezani predstavljaju Het1a, u kojem Het1a predstavlja imidazolo jedinicu, reakciju odgovarajućeg spoja formule VI, [image] sa spojem formule VII, RYCO2H VII gdje RY predstavlja H ili bilo koji mogući supstituent na Het1a (kao što je gore definirano), pogodno je da to budu H, C1-4 alkil ili C1-4 haloalkil; (e) gdje je q 0, reakciju spoja formule VIII, [image] sa spojem formule IX, R4-Lg IX gdje je Lg odlazeća skupina; (f) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R6, R7, R9 i R10 su svi H, redukciju spoja formule X, [image] s odgovarajućim reducensom; (g) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 predstavlja OH, reakciju spoja formule II gdje je Y2 H, kao što je gore definirano, s fluorobornom kiselinom i izoamil nitritom; (h) za spojeve formule I kod kojih je q 0, a R1 predstavlja Cl, reakciju spoja formule II gdje je Y2 H, kao što je gore definirano, s natrijevim nitritom u prisustvu razrijeđene kiseline, nakon čega slijedi reakcija s bakar (I)-kloridom u prisustvu koncentrirane kiseline; (i) za spojeve formule I kod kojih je q 1, reakciju spoja formule I gdje je q 0 s odgovarajućim oksidansom kao što je vodikov peroksid; (j) za spojeve formule I gdje je q 0, redukciju odgovarajućeg spoja formule XXXI, [image] gdje R4aCH2 ima isto značenje kao R4 kao što je gore definirano; ili (k) za spojeve formule (I) gdje je q 0, reduktivnu aminacijsku reakciju gornjeg amina formule VIII s aldehidom formule R4a-CHO, gdje R4aCH2 ima isto značenje kao R4 kao što je gore definirano.

34. Spoj formule II, IV, V, VI, X, Xa, XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, XXIXa, XXX, ili XXXI, ili njegova sol, naznačeni time da su opisani ovdje.