JPH11501667A

JPH11501667A - タキキニンアンタゴニストとしての３―アゼチジニルアルキルピペリジンまたは―ピロリジン

Info

Publication number: JPH11501667A
Application number: JP9520769A
Authority: JP
Inventors: マッケンジー，アレグザンダー・ロデリック; マーチントン，アラン・パトリック; ミドルトン，ドナルド・スチュアート; メドウズ，サンドラ・ドーラ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-01-05
Filing date: 1996-12-09
Publication date: 1999-02-09
Anticipated expiration: 2016-12-09
Also published as: OA10863A; EP0871623B1; KR100275402B1; AP709A; GB9600235D0; EP0871623A1; ZA9747B; UY24429A1; YU71496A; CA2237189A1; PL327665A1; CZ209398A3; WO1997025322A1; BG102589A; ES2190486T3; SK89598A3; CA2237189C; AR005339A1; NO982651D0; DK0871623T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。このような化合物および塩は、タキキニンアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】タキキニンアンタゴニストとしての３−アゼチジニルアルキルピペリジンまたは−ピロリジン本発明は、治療薬、具体的には、Ｎ置換窒素複素環式化合物のアゼチジニルアルキル誘導体、並びにこのような複素環式化合物の製造方法、その製造において用いられる中間体、このような化合物を含有する組成物およびその使用に関する。国際特許公開第ＷＯ96/05193号は、種々の（アゼチジン−１−イルアルキル）ラクタムをタキキニンアンタゴニストとして開示している。本複素環式化合物は、ヒトニューロキニン−１（ＮＫ₁）、ニューロキニン− ２（ＮＫ₂）若しくはニューロキニン−３（ＮＫ₃）受容体またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）およびサブスタンスＰを含めたタキキニンのアンタゴニストである。したがって、それら複素環式化合物は、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（ＧＩ）障害；ヘリコバクター・ピロリ（Helicoba cter pylori）または他のウレアーゼ陽性グラム陰性細菌によって引き起こされる疾患；失禁、反射亢進、不能症または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、湿疹様皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏性障害；アンギナまたはレーノー病などの血管痙攣性疾患；癌または線維芽細胞増殖に関係した疾患などの増殖性疾患；強皮症または好酸性肝蛭症などの線維症または膠原病；肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；アルコール症などの嗜癖障害；ストレス関連身体障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；アルツハイマー病または多発性硬化症などの神経病理学的障害；全身性エリテマトーデスなどの免疫増強または抑圧に関係した障害；結合組織炎、嘔吐、咳、急性または慢性痛、片頭痛などのリウマチ疾患；増殖性網膜症などの眼疾患；インフルエンザ；または感冒を予防するまたは治療するのに有用である。本誘導体は、ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃受容体またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するＮＫＡ、ＮＫＢおよびサブスタンスＰを含めたタキキニンの特に強力な且つ選択的アンタゴニストである。それらは、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若しくは慢性痛を治療するまたは予防するのに特に有用である。本発明は、式［式中、Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリールまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、前記Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、場合により、フルオロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アダマンチル、アリールまたはｈｅｔ¹で置換されていて、そして前記Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルは、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；Ａは、ＣＯまたはＳＯ₂であり；Ｒ¹は、フェニル、ベンジル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインドリルであり、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；Ｒ²は、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＯＮＲ⁵（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−ＮＲ⁵（Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイル）、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂Ｎ−、−ＮＲ⁵ＣＯＣＦ₃、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂アリール）、Ｎ（アリール）（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＯＲ⁵、−Ｏ（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ｈｅｔ³、または式を有する基であり；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＣ₁−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂またはｈｅｔ²で置換されたものから選択され；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合によりフルオロで置換されていて；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよびフルオロ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；Ｒ⁸は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイルまたはＣ₂−Ｃ₅アルカノイルオキシであり；Ｒ⁹は、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁵、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂モルホリノ）、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂アリール）、−Ｎ（アリール）（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または式を有する基であり；Ｘは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンであり；Ｘ¹は、直接結合またはＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり；Ｘ²は、直接結合、ＣＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁵ＣＯであり；Ｗは、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）₂、ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨＦ、ＣＦ₂、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、ＣＨ（ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−イル）、ＣＨ（モルホリノ）、ＣＨ（ベンゾオキサゾール−２−イル）、ＣＨＲ⁹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_pＮＲ⁵、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、ＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＳＯ₂ （モルホリノ）、ＮＳＯ₂（アリール）、ＮＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＣＯＲ⁵、ＮＣＯ（アリール）またはＮＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｗ¹は、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）₂、ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨＦ、ＣＦ₂、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、ＣＨ（ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−イル）、ＣＨ（モルホリノ）またはＣＨＲ⁹であり；Ｗ²は、Ｗ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂− であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、１または２であり、そしてＷがメチレンである場合、０、１または２であり；ｐは、０、１または２であり；ｑは、１または２であり；ｒは、１、２、３または４であり；Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁹およびＷの定義で用いられる「アリール」は、ナフチルまたはフェニルであって、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ、−ＯＲ⁵、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイル、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ ＮＲ⁵Ｒ⁶またはフェニルで置換されたものを意味し；Ｒの定義で用いられる「ｈｅｔ¹」は、チエニル、または１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子かまたは１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する５員または６員環ヘテロアリール基であって、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）およびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたものを意味し；Ｒ³およびＲ⁴の定義で用いられる「ｈｅｔ²」は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）_p からそれぞれ独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環の非芳香族複素環式基を意味し、前記基は、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基でＣ置換され、そして前記環窒素ヘテロ原子は、場合により、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイル、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶または−ＳＯ²ＮＲ⁵Ｒ⁶置換基を有し；そしてＲ²の定義で用いられる「ｈｅｔ³」は、１〜４個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によりベンゾ縮合しＮ結合した５員環ヘテロアリール基を意味し、これは、場合により、ベンゾ縮合した部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フルオロおよびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換される］を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。上の定義において、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、そして３個またはそれ以上の炭素原子を含有するアルキル基、アルキレン基およびアルコキシ基並びに４個またはそれ以上の炭素原子を含有するアルカノイル基は、直鎖または分岐状鎖でありうる。好ましくは、Ｒは、アリール、場合によりフルオロで置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである。更に好ましくは、Ｒは、場合によりＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたフェニル、場合によりフルオロで置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである。最も好ましくは、Ｒは、フェニル、２−メトキシフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘクス−１−イルまたはシクロプロピルメチルである。好ましくは、ＡはＣＯである。好ましくは、Ｒ¹は、場合により１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニルである。更に好ましくは、Ｒ¹は、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されたフェニルである。また更に好ましくは、Ｒ¹は、フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３− クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ¹は３，４−ジクロロフェニルである。好ましくは、Ｒ²は、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＯＮＲ⁵（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−ＮＲ³Ｒ⁴、ｈｅｔ³、または式を有する基であり、この場合、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によりフルオロで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシまたはフェニルであり、Ｒ⁸は、ヒドロキシまたはＣ₂−Ｃ₅アルカノイルオキシであり、Ｗは、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨＦ、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨ（ベンゾオキサゾール−２−イル）、ＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨＮＲ⁵ＣＯＲ⁵、ＣＨＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨＮＲ⁵ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＲ⁵、ＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＳＯ₂（モルホリノ）、ＮＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＣＯＲ⁵、ＮＣＯ（アリール）またはＮＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、１または２であり、そしてＷがメチレンである場合、０または１であり、そしてｐは、０、１または２である。更に好ましくは、Ｒ²は、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＯＮＲ⁵（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−ＮＲ³Ｒ⁴、１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子を含有するＮ結合した５員環ヘテロアリール基、または式を有する基であり、この場合、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、メチル、およびヒドロキシまたはメトキシで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、Ｒ⁵ およびＲ⁶は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルから選択され、Ｒ⁷は、Ｈ、ヒドロキシまたはフェニルであり、Ｒ⁸は、ヒドロキシまたはアセチルオキシであり、Ｗは、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨＯＣＨ₃、ＣＨＦ、ＣＯ、ＣＨＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨＯ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃ 、ＣＨＯＣ（ＣＨ₃）₃、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＨＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ベンゾオキサゾール−２−イル）、ＣＨＮＨ₂、ＣＨＮＨＣＨ₂（シクロプロピル）、ＣＨＮＨＣＯＣＨ₃、ＣＨＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨＮＨＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃ ）₃、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＨ、ＮＣＨ₃、ＮＣＨ₂（シクロプロピル）、ＮＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＳＯ₂ＮＨＣＨ₃、ＮＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＳＯ₂（モルホリノ）、ＮＣＯＮＨ₂、ＮＣＯＮＨＣＨ₃、ＮＣＯＣＨ₃、ＮＣＯＣＦ₃、ＮＣＯ（フェニル）またはＮＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃であり、ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、１または２であり、そしてＷがメチレンである場合、０または１であり、そしてｐは、０、１または２である。また更に好ましくは、Ｒ²は、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）− Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−１− イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６− ジメチルピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−エトキシピペリジン−１−イル、４−（ｎ−プロポキシ）ピペリジン−１−イル、４ −（ｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル、４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１− イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルアミノピペリジン−１−イル、４−アセトアミドピペリジン−１−イル、４−メタンスルホンアミドピペリジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリノ、２−フェニルモルホリノ、ホモモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル、４− アミノスルホニルピペラジン−１−イル、４−メチルアミノスルホニルピペラジン−１−イル、４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−１−イル、４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル、４−カルバモイルピペラジン−１−イル、４−Ｎ−メチルカルバモイルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル、４−ベンゾイルピペラジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、３− オキソモルホリノ、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト− ８−イル、３−アセチルオキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８− イル、４−フルオロピペリジン−１−イルまたは４−オキソピペリジン−１−イルである。最も好ましくは、Ｒ²は、４−アミノピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリノ、１ −オキソチオモルホリノ、４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル、４−メチルアミノスルホニルピペラジン −１−イル、４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イルまたは４-オキソピペリジン−１−イルである。好ましくは、Ｘは、エチレンまたはプロピレンである。好ましくは、Ｘ¹は直接結合である。好ましくは、Ｘ²は直接結合である。好ましくは、ｍは、０または１である。式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、そして例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、そして例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩である。適当な塩の論評については、ベルゲ（Berge）ら，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977 )を参照されたい。式（Ｉ）を有する化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有しているので、２種類またはそれ以上の立体異性体の形で存在しうる。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）を有する化合物またはその適当な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって行うことができる。式（Ｉ）を有する化合物の個々の鏡像異性体もまた、該当する光学的に純粋な中間体から、或いは、該当するラセミ化合物の高性能液体クロマトグラフィーなどの分割によって適当なキラル支持体を用いてまたは該当するラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸若しくは塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によって製造することができる。式（Ｉ）を有する好ましい化合物およびその塩は、下記の式（ＩＡ）においてＮアシル化されたまたはＮスルホニル化された環に対する基ＸおよびＲ¹の結合の位置で示された立体化学を有する。式（Ｉ）を有する化合物の好ましい例は、（ｉ）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（ii）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−アミノスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（iii）Ｒがシクロヘキシルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（iv）Ｒがシクロヘキシルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−アミノスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（ｖ）Ｒがシクロプロピルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（vi）Ｒがシクロプロピルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−アミノスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（vii）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが０である；（viii）Ｒが２−メトキシフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４− ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが０である；（ix）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（ｘ）Ｒが２−メトキシフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（xi）Ｒがフェニルであり、ＡがＳＯ₂であり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（xii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（xiii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４− ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１であるもの、または上の式（ＩＡ）においてＮアシル化されたまたはＮスルホニル化された環に対する基ＸおよびＲ¹の結合の位置で示された立体化学を有するいずれかのこのような化合物、或いはそれらのいずれかの薬学的に許容しうる塩である。本発明によって提供された式（Ｉ）を有する化合物は、次の方法によって製造することができる。（１）Ｘが（Ｃ₀−Ｃ₃アルキレン）ＣＨ₂−であり、そのメチレン基がアゼチジン窒素原子に対して結合していて、そしてＲ、Ｒ¹、Ａ、Ｒ²、Ｘ¹およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、出発物質として、式（式中、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物、および式（式中、Ｒ²およびＸ¹は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物またはその酸付加塩を用いる還元的アミノ化によって製造することができる。その反応は、好ましくは、適当な酸、例えば、酢酸の存在下で行われる。反応は、安定であり且つ単離可能でありうる式を有する中間体イミニウム塩の最初の形成によって進行する。その反応は、好ましくは、式（IIIＡ）を有する中間体の単離を伴うことなく行われ、この場合、それは現場で還元されて式（Ｉ）の化合物を与える。典型的な手順において、式（II）を有するアルデヒドを、最初に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において式（III）を有するアゼチジンと反応させた後、その混合物を、適当な酸、例えば、酢酸の存在下において適当な還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムで処理して、必要な生成物を与える。式（III）を有するアゼチジン酸付加塩を出発物質として用いる場合、還元剤を加える前に、適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンを加えることができる。その反応は、典型的に、室温で行われる。式（II）を有する出発アルデヒドは、スキーム１で示された方法によって製造することができる。式中、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺおよびＺ¹は、それぞれ適当な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、そしてＲ−Ａ−Ｚ²は、ＲＣＯ₂Ｈ若しくはアミンのアシル化に適当なその誘導体、またはアミンのスルホニル化に適当なＲＳＯ₂Ｚ²である。Ｚ²の例には、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。典型的な手順において、式（IV）を有するアセトニトリル誘導体を、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて最初に脱プロトン化した後、好ましくはＺがブロモである式（Ｖ）を有するアルキル化剤を用いて現場でアルキル化する。その反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドラフラン中において、脱プロトン化には約０℃でおよびアルキル化にはほぼ室温で行われる。反応は、相転移条件下においても、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、適当な相転移触媒、例えば、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび適当な溶媒、例えば、シクロヘキサン、ｎ−ペンタンまたはトルエンを用いて行うことができる。次に、製造される式（VI）を有するアセトニトリル誘導体を、適当な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドを用いて最初に脱プロトン化した後、好ましくはＺ¹がブロモである式（VII）の化合物を用いて現場でアルキル化する。その反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドラフラン中において約− ７０℃で、反応を完了させるためにほぼ室温まで加温しながら行われる。ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムは、場合により、反応速度を増加させるために、式（VII）を有する化合物の添加後に加えることができる。次に、製造された式（VIII）を有する化合物を還元し、そして適当な条件下において、例えば、ラニーニッケルを用いて水素の雰囲気下において大気圧および室温で、溶媒としてアンモニア性エタノールを用いて環化して、式（IX）を有するラクタムにする。次に、式（IX）を有するラクタムを、適当な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を用いて、窒素雰囲気下などの適当な条件下においておよびテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中において還元する。次に、そのように製造された環状アミン（Ｘ）を、ＲＳＯ₂Ｚ²と、または酸若しくは酸誘導体ＲＣＯＺ²と反応させる。Ａ＝ＣＯに典型的な手順では、酸塩化物ＲＣＯＣｌを、トリエチルアミンなどの適当な塩基、アミン（Ｘ）およびジクロロメタンなどの適当な溶媒の混合物に対して加える。Ａ＝ＳＯ₂に典型的な手順では、塩化スルホニルＲＳＯ₂Ｃｌを、トリエチルアミンなどの適当な塩基、アミン（Ｘ）およびジクロロメタンなどの適当な溶媒の混合物に対して加える。次に、製造された式（XI）を有する（スルホン）アミドを、適当なＣ₁−Ｃ₄アルコール、例えば、メタノール中の塩化水素飽和溶液を用いてほぼ室温で処理して、テトラヒドロピラン保護基を除去する。その脱保護は、適当なイオン交換樹脂、例えば、アンバリイスト（Amberiyst）15（商標）を用いておよび適当な溶媒、例えば、メタノール中においても行うことができる。製造された式（XII）を有するアルコールを、適当な条件下、例えば、スワーン（Swern）酸化条件下（塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミンおよび溶媒としてジクロロメタンを用いること）において酸化して式（II ）を有するアルデヒドにする。式（II）を有するアルデヒドの別の製造方法をスキーム２で図示する。式中、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＲ−Ａ−Ｚ²は、上のスキーム１に関して前に定義の通りである。式（XIII）を有する出発シアノ−酸は、慣用法によって製造することができる。典型的な手順において、式（XIII）を有するシアノ−酸のニトリル基を、適当な系、例えば、接触水素添加を用いて還元し且つ環化する。反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、氷酢酸中において室温および高圧で、および酸化白金などの適当な触媒上で行われる。次に、そのように製造されたラクタム（XIV）を還元して環状アミン（XV）にする。典型的な手順では、ラクタム（XIV）の溶液を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中の水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元系に対して加える。次に、そのように製造された環状アミン（XV）をＲ−Ａ−Ｚ²で処理するが、このＲ−Ａ−Ｚ²は、スキーム１に関して上に定義の通りである。Ａ＝ＣＯに典型的な手順では、アミン（XV）およびＲＣＯ₂Ｈを、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中において、Ｎ−メチルモルホリン／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング系を用いて縮合して、アミド（XVI；Ａ＝ＣＯ）を形成する。次に、そのように製造された（スルホン）アミド（XVI）を、塩酸塩などの適当な酸を用いて適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中においてほぼ室温で処理して、アセタール保護基を除去する。その脱保護は、アセトン／水などの適当な溶媒中においてアンバリイスト15（ＴＭ）を用いても行うことができる。アセタールに適当な他の脱保護は、ＴＷグリーン（Greene）およびＰＧＭヴッツ（ Wuts）による“Protective Groups in Organic Synthesis”（第２版，ウィリー・インターサイエンス（Wiley Interscience））で見出されるはずである。ｍ＝１である式（II）を有するアルデヒドの更にもう一つ別の製造方法をスキーム３で図示する。式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｚ、Ｒ、ＡおよびＺ²は、前に定義の通りである。典型的な手順では、式（IV）を有するニトリルを、水素化ナトリウムなどの適当な塩基で処理した後、Ｚが前に定義の通りである式（XVII）を有する化合物を用いて現場でアルキル化する。式（XVII）を有する化合物は、慣用法によって製造することができる。Ｚは、好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメタンスルホニルオキシである。その反応は、典型的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で行われる。次に、そのように製造されたニトリル（XVIII）は、カリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基で脱プロトン化された後、アクリル酸エチルなどの適当なアクリル酸エステルと反応することができる。次に、そのように形成されたエステル中間体を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液などの適当な加水分解系を用い、室温で撹拌するなどの適当な条件下において加水分解して、シアノ−酸（XIX）にすることができる。次に、そのように形成されたニトリル（XIX）は、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中において水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤を用いる還元によって、または水素化後のそのように形成されたアミドのボランによる還元によって変換することができる。次に、そのように形成されたピペリジン（XX）を、変換（Ｘ）→（XI）（スキーム１）および（XV）→（XVI）（スキーム２）について上で記載されたのと同様に反応させる。次に、そのように製造されたアミン誘導体（XXI）を、例えば、オゾン分解などによってメタノールなどの適当な溶媒中で酸化した後、硫化ジメチルなどの適当な還元剤で処理して、ｍが１である式IIを有するアルデヒドを与える。式（III）を有する出発アゼチジンは、慣用法によって製造することができる。（２）Ｘ、Ａ、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は全て、式（XXII）を有する化合物と、式Ｒ−Ａ−Ｚ² （式中、Ｒ、ＡおよびＺ²は前に定義の通りである）を有する化合物との反応によって製造することができ、そしてその反応は、変換（Ｘ）→（XI）について、またはＡがＣＯである場合、（XV）→（XVI）について前に記載されたのと同様に行われる。式（XXII）およびＲ−Ａ−Ｚ²の出発物質は、Ｊ．マーチ（March）による“Ad vanced Organic Chemistry”（第３版，ウィリー・インターサイエンス）およびその参考文献で記載された製造の応用などによる慣用法によって製造することができる。（３）Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は全て、式（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺ³は適当な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）を有する化合物と、式（式中、Ｒ²およびＸ¹は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物との反応によって製造することができる。典型的な手順において、好ましくはＺ³がメタンスルホニルオキシである式（X XIII）を有する化合物と式（III）を有する化合物とを、適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミン若しくは炭酸カリウムまたはそれらの組合わせの存在下において適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中でおよびほぼその還流温度で反応させる。式（III）を有する化合物は、その酸付加塩から、モル過剰の酸受容体を用いることによって現場で製造することができる。式（XXIII）を有する出発物質は、例えば、Ｚ³がメタンスルホニルオキシである式（XII）を有するアルコールと塩化メタンスルホニルとの、トリエチルアミンなどの適当な酸受容体の存在下での反応による式（XII）のアルコールのヒドロキシ官能基変換などによる慣用法によって製造することができる。（４）Ｒ¹がフェニルであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ²およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が、クロロ、ブロモまたはヨードで置換されたフェニルであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ｒ²およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物の水素化分解によって製造することができる。典型的な手順において、水素化分解は、アンモニア性エタノール中において適当な触媒、例えば、ラニーニッケルまたは、好ましくは、炭素上パラジウムを用いて約５０℃でおよび約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の水素の雰囲気下で行われる。（５）Ｒ²が式 −ＮＨＲ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ＨＮ−、を有する基であり、Ｒ⁹が−ＮＨＲ⁵であり、ＷがＮＨまたはＣＨＮＨＲ⁵であり、Ｗ¹がＣＨＮＨＲ⁵であり、Ｗ²が、Ｗ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または −ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷ 、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、式［式中、Ｒ¹⁰は、式 −ＮＺ⁴Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｚ⁴Ｎ−、を有する基であり、それぞれ、Ｒ^9Aは−ＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^AはＮＺ⁴またはＣＨＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^1AはＣＨＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^2Aは、Ｗ^1A、−ＣＨ₂Ｗ^1A−、 −ＣＨ₂Ｗ^AＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｗ^AＣＨ₂−であり、Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺ⁴は適当な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（例えば、ＷがＮＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃であるかまたはＲ⁹が−ＮＲ⁵ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃ ）₃である式（Ｉ）の化合物）またはベンジルオキシカルボニルである］を有する化合物の脱保護によって製造することができる。この方法において、脱保護の方法と一緒に用いることができる適当な保護基は、当業者に周知であり、例えば、グリーンら，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第２版，1991年，ウィリー・インターサイエンスを参照されたい。Ｚ⁴がt−ブトキシカルボニルである場合の典型的な手順において、脱保護は、トリフルオロ酢酸を用いて適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中において室温で行うことができる。式（XXIV）を有する出発物質は、式（Ｉ）の化合物を製造するための本明細書中で記載された方法の適切な応用などによる慣用法によって製造することができる。（６）Ｒ²が式を有する基であり、式中、ｐは１または２であり、Ｗ²は−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₂ −または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が、式を適宜有する基であり、式中、Ｗ²は−ＣＨ₂（ＳまたはＳＯ）ＣＨ₂−または− ＣＨ₂ＣＨ₂（ＳまたはＳＯ）ＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物の酸化によって製造することができる。その酸化反応は、スルホキシドをスルホンに変換する場合は少なくとも１モル当量の適当な酸化剤、スルフィドをスルホンに変換する場合は少なくとも２モル当量の適当な酸化剤、そしてスルフィドをスルホキシドに変換するのに実質的に１モル当量の適当な酸化剤を用いて行われる。この目的に適当な酸化剤および条件は、塩基性条件下（例えば、炭酸カリウム、アセトニトリルの存在下において溶媒としてメタノールを用いること）の過酸化水素水溶液、または適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸である。（７）Ｒ²が式を有する基であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、式［式中、Ｚ⁵は適当な保護基、例えば、アセチル（すなわち、Ｒ⁸がアセチルオキシである式（Ｉ）の化合物）またはテトラヒドロピラン−２−イルであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである］を有する化合物の脱保護によって製造することができる。この方法において、脱保護の方法と一緒に用いることができる適当な保護基は、当業者に周知であり、例えば、グリーンら，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第２版，1991年，ウィリー・インターサイエンスを参照されたい。Ｚ⁵がアセチルである場合の典型的な手順において、脱保護は、適当な強塩基、例えば、水酸化ナトリウムの水性アルコール溶液を用いて行うことができる。反応は、典型的に、水性メタノール中においてほぼ室温で行われる。式（XXV）を有する出発物質は、式（Ｉ）の化合物を製造するための本明細書中で記載された方法の応用などによる慣用法によって製造することができる。（８）Ｘ¹が直接結合であり、そしてＲ²が、−ＮＲ³Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂Ｎ−、または式を有する基であり、そしてＸ、Ｗ、Ｗ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、式（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺ⁷は適当な脱離基、例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）を有する化合物と、式ＨＮＲ³Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵ＮＨ、（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂ＮＨ、（式中、Ｗ、Ｗ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびｎは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）をそれぞれ有する化合物との反応によって製造することができる。典型的な手順において、その反応は、過剰のアミンを用い且つ適当な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジクロロメタン中でおよび溶媒の還流温度で行われる。或いは、更に別の適当な酸受容体、例えば、炭酸カリウムを、その反応混合物に対して加えることができる。出発アミンは、慣用法によって製造することができる。式（XXVI）を有する出発物質は、式（II）を有する化合物およびアンモニアを出発物質として用いる還元的アミノ化で対応する第一アミンを製造し、そのアミンとエピクロロヒドリンまたは１，３−ジクロロプロパン−２-オールとの反応で対応するアゼチジン−３−オール誘導体を製造した後、ヒドロキシ官能基相互変換で式（XXVI）を有する化合物を与えることなどによる慣用法によっても製造することができる。（９）Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍが、方法（８）について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、出発物質として、式（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物および式ＨＮＲ³Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵ＮＨ、（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂ＮＨ、（式中、Ｗ、Ｗ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびｎは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物または適宜その酸付加塩を用いる還元的アミノ化によって製造することができる。その反応は、好ましくは、適当な酸、例えば、酢酸の存在下で行われる。行うことができる典型的な手順は、方法（１）で記載されている。第一アミンを用いる場合、その反応は、イミン中間体を経て進行する。第二アミンを用いる場合、その反応は、中間体イミニウム塩（式（IIIＡ）を有する化合物を参照されたい）を経て進行する。イミンおよびイミニウム塩は両方とも、安定で且つ単離可能でありうる。その反応は、好ましくは、イミンまたはイミニウム塩中間体の単離を伴うことなく行われ、この場合、それは現場で還元されて式（Ｉ）を有する化合物を与える。式（XXVII）を有する出発物質は、慣用的な条件下において、例えば、クロロギ酸ピリジニウムまたは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを酸化剤として用いて、対応するアゼチジン−３−オールの酸化（方法（８）の出発物質の製造で記載された製造）によって製造することができる。（１０）Ｒ²がモルホリノであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が−ＮＨ₂であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物とビス（２−クロロエチル）エーテルとの反応によって製造することができる。典型的な手順では、Ｒ²が−ＮＨ₂である式（Ｉ）の化合物を、適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下においておよび適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中でビス（２−クロロエチル）エーテルと反応させる。出発アミン誘導体、すなわち、３−アミノアゼチジン誘導体のいくつかは、Ｚ⁷ が適当な脱離基、例えば、メタンスルホニルオキシである式（XXVI）を有する化合物と、適当なアジ化物、例えば、アジ化ナトリウムまたはアジ化トリメチルシリルとを反応させて、対応する３−アジドアゼチジン誘導体を与えた後、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いるその還元で、必要な３−アミノアゼチジン誘導体を与える（方法（８）も参照されたい）。（１１）式（Ｉ）を有する若干の化合物は、式（Ｉ）を有する若干のアミンの誘導体化によって製造することができる。例えば、Ｒ²が、であり、ここにおいて、ＷがＮＨまたはＣＨＮＨＲ⁵であり、Ｗ¹がＣＨＮＨＲ⁵ であり、Ｗ²がＷ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂ −であり、またはＲ⁹が−ＮＨＲ⁵であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、次の化合物に変換することができる。（ａ）式（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）ＣＨＯまたは（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁ −Ｃ₃アルキル）ＣＨＯを有し、該Ｃ₁−Ｃ₃アルキルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルが場合によりフルオロで置換されているアルデヒドを用いる還元的アミノ化による、ＷがＮＲ⁵またはＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であるかまたはＲ⁹が−ＮＨＲ⁵であり、ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、但し、Ｒ⁵はＨではないし且つそれは、窒素原子に対して結合したメチレン基を有することを条件とする式（Ｉ）の化合物または適宜その酸付加塩。この変換に適当な条件は、方法（１）で記載されている；（ｂ）式Ｒ⁶ＮＣＯ（式中、Ｒ⁶はこの方法について前に定義のとおりである）を有するイソシアネートとの反応による、ＷがＮＣＯＮＨＲ⁶またはＣＨＮＲ⁵ＣＯＮＨＲ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＣＯＮＨＲ⁶であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ＣＯＮＨＲ⁶であり、ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、但し、Ｒ⁶はＨではないことを条件とする式（Ｉ）の化合物。その反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いて行われる；（ｃ）塩化トリフルオロメタンスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸との、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムの存在下の反応による、ＷがＮＳＯ₂ＣＦ₃またはＣＨＮＲ⁵ ＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃であり、ここにおいて、Ｒ⁵は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物。その反応は、典型的に、適当な有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中で行われる；（ｄ）塩化若しくは臭化Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホニル、無水Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホン酸、または式Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＳＯ₂（ＣｌまたはＢｒ）、（モルホリノ）ＳＯ₂（ＣｌまたはＢｒ）または（アリール）ＳＯ₂（ＣｌまたはＢｒ）を適宜有する化合物との、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下の反応による、ＷがＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＳＯ₂（モルホリノ）、ＮＳＯ₂（アリール）ＣＨＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）またはＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）またはＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であるか、または適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物。その反応は、典型的に、適当な有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中において０ ℃〜室温で行われる；（ｅ）式Ｒ⁶ＣＯ（ＣｌまたはＢｒ）または（Ｒ⁶ＣＯ）₂ （式中、Ｒ⁶はこの方法について前に定義のとおりである）を有する化合物との、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下での反応による、ＷがＮＣＯＲ⁶またはＣＨＮＲ⁵ＣＯＲ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＣＯＲ⁶であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶であり、ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、但し、Ｒ⁶はＨではないことを条件とする式（Ｉ）の化合物。その反応は、典型的に、適当な有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中において０ ℃〜室温で行われる；（ｆ）式Ｒ⁶ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒ⁶はこの方法について前に定義のとおりである）を有する化合物との縮合による、Ｗ、Ｗ¹またはＲ⁹が方法１２（ｅ）について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物。その反応は、慣用的な条件下において、例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾールまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて行われ、活性中間体を生じることができる；または（ｇ）式Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＳＯ₂ＮＨ₂ を有する化合物との反応による、ＷがＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶である式（Ｉ）の化合物。その反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中において高温で行われる（１２）Ｒ²が、であり、ここにおいて、ＷおよびＷ¹はＣＨＣＯ₂Ｈであり、そしてＷ²はＷ¹、− ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、ＷおよびＷ¹がＣＨＣＯ₂ （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、Ｗ²がＷ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物の加水分解によって製造することができる。好ましくは、ＷおよびＷ¹はＣＨＣＯ₂ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃である。その加水分解は、典型的に、適当な酸または塩基、例えば、塩酸若しくは硫酸などの鉱酸または水酸化ナトリウム若しくはカリウムなどの塩基の水溶液を用いて、場合により適当な有機補助溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールの存在下で行われる。（１３）Ｒ²が、であり、ここにおいて、ＷおよびＷ¹はＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ²はＷ¹、−ＣＨ₂ Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、Ｒ⁹は−ＮＲ⁵Ｒ⁶ であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、式（式中、Ｒ¹²は、であり、ここにおいて、Ｗ^BおよびＷ^1BはＣＨＺ⁸であり、Ｗ^2BはＷ^1B、−ＣＨ₂ Ｗ^1B−、−ＣＨ₂Ｗ^BＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｗ^BＣＨ₂−であり、Ｚ⁸は適当な脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロまたはブロモ）、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物と、式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物との、場合により適当な追加の酸受容体、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下での反応によって製造することができる。反応は、典型的に、アセトニトリルなどの適当な溶媒中で行われる。（１４）Ｒ²が、であり、ＷおよびＷ¹がＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、出発物質として、Ｒ²が、であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物および式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物を用いる還元的アミノ化によって製造することができる。方法（１）にいついて記載されたような慣用的な条件を用いる。再度、形成された中間体イミンまたはイミニウム塩は、安定でありうるしまたは単離可能でありうる。反応は、好ましくは、この中間体の単離を伴うことなく行われ、この場合、それは現場で還元されて式（Ｉ）の化合物を与える。（１５）式（Ｉ）を有する化合物は全て、式（式中、Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺ⁹は適当な脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロまたはブロモ）、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）を有する化合物の、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下での分子内環化によって製造することができる。その反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われる。（１６）ＡがＣＯである式（Ｉ）を有する化合物は、式（XXX）（式中、Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺ⁹は方法１５について上に定義の通りである）を有する化合物の分子内環化によって製造することができ、そしてその反応は、ｎ−ブチルリチウムなどの適当な塩基での処理によって行われる。上の反応、および前の方法で用いられる新規出発物質の製造はいずれも慣用的であり、そしてそれらの性能または製造に適切な試薬および反応条件並びに所望の生成物を単離するための手順は、参考文献先例並びに本明細書の実施例および製造例に関して当業者に周知であろう。式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩または塩基塩は、式（Ｉ）の化合物および適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造することができる。その塩は、溶液から沈澱し且つ濾過によって集めることができるしまたは溶媒の蒸発によって回収することができる。ヒトＮＫ₁受容体に対する式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の親和性は、全細胞を用いたマクリーン（McLean），Ｓ．ら，J.Pharm.Exp.Ther.,267,472-9(19 93)で記載された方法の変法を用いて、ヒトＮＫ₁受容体を発現するヒトＩＭ９細胞系から製造された膜に対する［³Ｈ］−サブスタンスＰ結合を阻害するそれらの能力を調べることによって in vitro で検査できる。ヒトＮＫ₂受容体に対する式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の親和性は、クローン化ヒトＮＫ₂受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から製造された膜に対する結合について［³Ｈ］または［¹²⁵Ｉ］ＮＫＡ（ニューロキニンＡ）と拮抗するそれらの能力を調べることによって in vitro で検査できる。この方法において、洗浄したチャイニーズハムスター卵巣細胞膜は、ＩＭ９細胞を変わりに用いた前の方法について記載のように製造される。その膜を、［¹²⁵Ｉ］ＮＫＡと一緒におよび一定範囲の濃度の試験化合物と一緒にインキュベートする（９０分間，２５℃）。非特異的結合は、１０μＭＮＫＡの存在下で測定された。式（Ｉ）の化合物のＮＫ₂受容体アンタゴニスト活性は、パタッキニ（Patacch ini）およびマギ（Maggi），Eur.J.Pharmacol.,236,31-37(1933)の方法を用いて、ウサギ肺動脈における選択的ＮＫ₂受容体アゴニスト［βＡｌａ⁸］ＮＫＡ_(4-1 ₀₎ の収縮作用に拮抗するそれらの能力を調べることによって in vitro で検査できる。式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、ムライ（Murai）ら，J.Pharm.Exp.The r.,262,403-408(1992)またはメトカーフ（Metcalfe）ら，Br.J.Pharmacol.,112, 563頁(1994)によって記載の方法を用いて、麻酔されたモルモットにおける［β Ａｌａ⁸］ＮＫＡ_(4-10)によって誘導された気管支収縮を阻害するそれらの能力を調べることによって、ＮＫ₂受容体アンタゴニスト活性について in vitro で検査できる。式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、マギ，Br.J.Pharmacol.,101,996-1000 (1990)の方法を用いて、モルモット回腸における選択的ＮＫ₃受容体アゴニストセンクチド（senktide）の収縮作用に拮抗するそれらの能力を調べることによって、ＮＫ₃受容体アンタゴニスト活性について in vitro で検査できる。ヒト使用には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を単独で投与できるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された薬学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それらは、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独でかまたは賦形剤との混合物でのカプセル剤若しくは小卵剤で、または着香剤または着色剤を含有するエリキシル剤、水剤若しくは懸濁剤の形で、舌下を含めた経口で投与できる。それらは、非経口によって、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。非経口投与用に、それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にするのに充分な塩またはグルコースを含有してよい滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。ヒト患者に対する経口および非経口投与用に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の１日用量は、（１回または分割用量で）０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、そして最も好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇであろう。したがって、これら化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回のまたは１度に２個若しくはそれ以上の投与用に、活性化合物０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、５０〜２００ｍｇを含有するであろう。いずれにせよ、医師が、個々の患者に最も適する実際用量を決定するであろうし、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重および応答で変化するであろう。上の用量は、平均的な場合の例であり、当然、より高いまたはより低い用量範囲に価値があるそれぞれの場合が存在しうるし、そしてそれらは本発明の範囲内である。或いは、式（Ｉ）の化合物は、吸入によってまたは坐剤若しくは腟坐剤の形で投与できるし、またはそれらは、ローション剤、水剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所投与してよい。別の経皮投与手段は、皮膚パッチの使用による。例えば、それらを、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンから成るクリーム中に包含させることができるし、またはそれらを、白色ろう若しくは白色ワセリン基剤と一緒に、必要でありうる安定剤および保存剤とから成る軟膏剤中に１〜１０％の濃度で包含させることができる。治療の意味には、予防、更には、疾患の慢性症状の緩和が含まれるということは理解されるはずである。したがって、本発明は、更に、（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩と一緒に薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物；（ii）薬剤として用いるための式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物；（iii）ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂若しくはＮＫ₃受容体またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するタキキニンに対してアンタゴニスト作用を生じることによる疾患の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用；（iv）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射穴進または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若しくは慢性痛である（iii）の場合の使用；（ｖ）ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂若しくはＮＫ₃受容体またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するタキキニンに対してアンタゴニスト作用を生じることによって疾患を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを、有効量の式（Ｉ）を有する化合物でまたはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物で治療することを含む上記方法；（vi）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若しくは慢性痛である（vi）の場合の方法；（vii）式（II）、（IIIＡ）、（XXII）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（ XXVI）、（XXVII）、（XXVIII）、（XXIX）または（XXX）を有する化合物を提供する。次の実施例は、式（Ｉ）を有する化合物の製造を例示する。実施例１１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］プロピル）ピペリジンアルデヒド（製造例７を参照されたい）（０．４８ｇ，１．２３ミリモル）および３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩（製造例１３を参照されたい）（０．２９１ｇ，１．１モル当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中窒素下溶液に対して、トリエチルアミン（０．３８ｍｌ，２．２モル当量）を加えた。３０分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３９１ｇ，１．５モル当量）を加えた後、直ちに氷酢酸（０．０７ｍｌ）を加え、そしてその混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。次に、水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で再度抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留物を、シリカゲルを用いジクロロメタン：メタノール（９：１容量）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１６６ｍｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．２５（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，９：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５１６（ｍ＋１）⁺。元素分析実測値Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．１８；Ｎ，８．０４。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂．０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値Ｃ，６１．２３；Ｈ，４．４９；Ｎ，７．５２％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９５−１．１（ｍ），１．２−１．５（ｍ），１．５５−１．９（ｍ），２．０−２．１（ｍ），２．２５−２．３（ｍ），２．４−２．６（ｍ），２．９−３．０（ｍ），３．２５−３．４（ｍ），３．６−３．７（ｍ），７．２−７．４（ｍ）。実施例２〜８一般式を有する次に表示された製造例の化合物は、実施例１で用いられたのと同様の方法により、適当なアルデヒド（製造例７、８、９、３６および３７を参照されたい）および３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩（製造例１３）かまたは３−（４ −アミノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオロ酢酸塩（製造例１６）を用いて製造された。実施例９１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］エチル）ピペリジンメシレート（製造例２４を参照されたい）（１３７ｍｇ，０．３ミリモル）、３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩（製造例１３）（１６０ｍｇ，３モル当量）、トリエチルアミン（０．１２５ｍｌ，３モル当量）および炭酸カリウム（８３ｍｇ，２モル当量）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を還流下で４時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、水（２ｍｌ）を加え、そしてアセトニトリルを減圧下で除去した。次に、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、そしてその水性相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール（９：１〜４：１容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（４３ｍｇ）を与えた。Ｒ_f＝０．１６（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５０２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３５−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．０５− ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．３−３．６（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．５（Ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ）。実施例１０３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシベンゾイル）−３−（２−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］エチル）ピペリジンこの化合物は、実施例９で用いられたのと同様の方法により、製造例２５で製造されたメシレートおよび３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩（製造例１３）を用いて製造された。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５３２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．２−２．４（ｍ，５Ｈ），２．７−３．１（ｍ，３Ｈ），３．１５−４．０（ｍ，１１Ｈ），４．６５−４．７（ｍ，１Ｈ），６．８−７．１（ｍ，３Ｈ），７．１−７．５（ｍ，４Ｈ）。実施例１１３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［３−モルホリノアゼチジン− １−イル］エチル）−１−フェニルスルホニルピペリジンこれは、実施例９で用いられたのと同様の方法により、製造例４５で製造のメシレートを用いて製造された。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５３８（ｍ＋１）⁺。元素分析実測値Ｃ，５７．２６；Ｈ，６．０１；Ｎ，７．９７。Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ．０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値Ｃ，５７．３１；Ｈ，６．１１；Ｎ，７．６８。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．５−１．９（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，５Ｈ），２．７−３．０（ｍ，５Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，５Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）。実施例１２３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（２−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］エチル）ピペリジン製造例４２の化合物（０．３１ｇ，０．８８ミリモル）、３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩（０．１８７ｇ，１モル当量）（製造例１３）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍｌ，１モル当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対して、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ，１．３５モル当量）および氷酢酸（０．０５３ｍｌ，１モル当量）を加えた。その混合物を室温で６４時間撹拌した。次に、その混合物を濃縮して約５ｍｌとし、そして酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール（９２：８〜９：１容量）の溶媒勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．２（シリカ，メタノール：ジクロロメタン，８：９２容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４８０（ｍ＋１）⁺。元素分析実測値Ｃ，６０，７８；Ｈ，７．１３；Ｎ，７．３１。Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｃｌ₂Ｏ₂．０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値Ｃ，６０．４５；Ｈ，７．３；Ｎ，８．３８％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ），０．５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３５−２．３（ｍ，１４Ｈ），２．６５−２．８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２−４．４（ｍ，１０Ｈ），７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）。実施例１３３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（２−［３−｛４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル｝アゼチジン− １−イル］エチル）ピペリジン製造例４２の化合物（０．３１ｇ，０．８８ミリモル）、３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジンビスートリフルオロ酢酸塩（０．３９ｇ，１モル当量）（製造例４６）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍｌ，１モル当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対して、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ，１モル当量）および氷酢酸（０．０５３ｍｌ，１．０５モル当量）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、その反応混合物を濃縮して約３ｍｌとし、そして酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して残留物を与え、これを、シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール，１０：１容量）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３７５ｍｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．３５（シリカ，ジクロロメタン：メタノール１０：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５５７（ｍ＋１）⁺。元素分析実測値Ｃ，５４．９８；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．４０。Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ．０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂計算値Ｃ，５４．６３；Ｈ，６．７２；Ｎ，９．７０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０（ｍ，１Ｈ），１．４−２．４（ｍ，１４Ｈ），２．７−３．０（ｍ，６Ｈ），３．２−４．４（ｍ，１０Ｈ），７．２− ７．４（ｍ，３Ｈ）。実施例１４３（Ｒ）−３−（３−［３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］プロピル）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン製造例５４の化合物（１９０ｍｇ，０．４０４ミリモル）、１−アミノスルホニル−４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジンビストリフルオロ酢酸塩（製造例１６）（５４２ｍｇ，３モル当量）、炭酸カリウム（３３４ｍｇ，６モル当量）およびトリエチルアミン（０．３３５ｍｌ，６モル当量）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物を、還流下で８時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して残留物を与え、これを、シリカゲルを用い、酢酸エチル：メタノール（９：１〜３：２容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１９ｍｇ）を与えた。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）５１５（ｍ−ＳＯ₂ＮＨ₂）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６−１．９（ｍ，５Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，７Ｈ），３．３５−３．５（ｍ，６Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ）。次の製造例は、前の実施例で用いられたいくつかの出発物質の製造を例示する。製造例１２−（３，４−ジクロロフェニル）ヘクス−５−エンニトリル水素化ナトリウム（１４．８ｇ，３７０．４ミリモル，鉱油中６０％分散液）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（６８．９ｇ，１モル当量）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中溶液を加え、そしてその混合物を３時間撹拌した。次に、４−ブロモブト−１−エン（５０ｇ，１モル当量）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液を加え、そしてその混合物を室温で１時間撹拌した後、６０℃ まで５時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、そして水（１１）を加えた。次に、その混合物を酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（２ｘ１１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留物を、シリカゲルを用い、酢酸エチル：ヘキサン（１：１９〜１：６容量）の溶媒勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５１．５ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．４７（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル，６：１容量）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８５−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１（ｍ，２Ｈ），５．７−５．８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４５（ｍ，２Ｈ）。製造例２４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−オクト−７−エン酸製造例１の化合物（５０．５ｇ，２１０．４ミリモル）のジオキサン（１５０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、カリウムｔ−ブトキシド（１．５ｇ，０．０６モル当量）およびアクリル酸エチル（２５．４ｍｌ，１．１１モル当量）を加え、そしてその混合物を１時間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を室温で７０分間撹拌した。次に、メチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を、２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ１まで酸性にした。次に、その溶液をメチルｔ− ブチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。減圧下での溶媒の除去は、標題化合物（６８．１２ｇ）を与え、これを、次の工程において更に精製することなく用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８−２．６（ｍ，９Ｈ），４．９−５．０（ｍ，２Ｈ），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５（ｍ，２Ｈ）。製造例３３−（ブト−１−エン−４−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン水素化アルミニウムリチウム（１６．６ｇ，２モル当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、製造例２の化合物（６８．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中溶液を徐々に加え、そしてその反応を２時間撹拌した。次に、水（６０ｍｌ）を慎重に加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，３００ｍｌ）を加えた。次に、その混合物を濾過し、そして固体残留物をメチルｔ −ブチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機洗液を濾液と合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物を、シリカゲルを用い、メタノール：酢酸エチル（１：１９〜２：５容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物を非環状アミノアルコール（１９．６ｇ）との混合物として与え、これを、次の工程において更に精製することなく用いた。製造例４３−（ブト−１−エン−４−イル）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン製造例３の生成物（６．０２ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中窒素下０℃ 溶液に対して、塩化ベンゾイル（９．３７ｍｌ，４モル当量）およびトリエチルアミン（１３．８ｍｌ，５モル当量）を加え、そしてその混合物を４５分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を２Ｎ塩酸水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去した。次に、水酸化ナトリウムのメタノール（１００ｍｌ）中４％溶液を加え、そしてその混合物を室温で５０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、その混合物を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去して残留物を与えた。シリカゲルを用い、酢酸エチル：ヘキサン（１：４〜３：５容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーは、標題化合物（３．３７ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．８７（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル，３：５容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３８８（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３−２．２（ｍ，８Ｈ），３．１−３．６（ｍ，３Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５５（ｍ，８Ｈ）。製造例５３−（ブト−１−エン−４−イル）−１−シクロヘキサノイル−３−（３，４− ジクロロフェニル）−ピペリジンこの化合物は、製造例４で記載されたのと同様の方法により、塩化ベンゾイルの代わりに塩化シクロヘキサノイルを用いて製造された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：＝１．１−１．９（ｍ，１９Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５（ｍ，１Ｈ），４．８− ４．９（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）。製造例６３−（ブト−１−エン−４−イル）−１−シクロプロパノイル−３−（３，４− ジクロロフェニル）−ピペリジンこの化合物は、製造例４で記載されたのと同様の方法により、塩化ベンゾイルの代わりに塩化シクロプロパノイルを用いて製造された。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３５２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．６５−１．１（ｍ，４Ｈ），１．４−２．１５（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，３Ｈ）。製造例７１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ホルミルエチル）ピペリジン製造例４の化合物（３．３７ｇ，８．７ミリモル）のメタノール（１１０ｍｌ）中窒素下−７８℃溶液中に、オゾンを５０ｍｌ／分の速度で（１．５Ａの電荷を用いて酸素からオゾンを生じさせる）１０分間通気した。この時間後、アンペア数を０まで減少させ、そして反応混合物中に酸素を５ｍｌ／分の速度で１０分間通気した。次に、酸素供給を除去し、そして窒素を反応混合物中に２０分間通気した。この時間後、ジメチルスルフィド（６．４ｍｌ，１４モル当量）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液を滴加し、そしてその反応を放置して室温まで１８時間にわたって暖めた。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、そして水性部分を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で更に抽出した。次に、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して標題化合物（３．１８ｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３−２．１（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４５（ｍ，８Ｈ），９．６（ｓ．ｂｒ．，１Ｈ）。製造例８．９一般式を有する化合物は、製造例７で用いられたのと同様の方法により、製造例５および６の化合物をそれぞれ用いて製造された。製造例１０１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オールベンズヒドリルアミン（２００ｍｌ，１．１６モル）およびエピクロロヒドリン（１８６ｍｌ，１モル当量）のメタノール（６００ｍｌ）中溶液を、室温で５日間撹拌した後、４０℃で２日間加熱した。次に、その溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロピルアルコール（５００ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を還流下で６時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして沈澱を濾去した。この固体をジクロロメタン（４００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）とに分配した。水性相をジクロロメタン（２ｘ４００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に、溶液を濾過し、そして減圧下で濾液から溶媒を除去して、標題化合物（８６ｇ）を結晶性固体として与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８−２．３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．８５ −２．９（ｍ，２Ｈ），３．５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，１０Ｈ）。製造例１１１−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール（製造例１０を参照されたい）（６５．９ｇ，２７５．７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（７００ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、トリエチルアミン（５７ｍｌ，１．２モル当量）を加えた。５分後、塩化メタンスルホニル（２５．６ｍｌ，１．５モル当量）を加え、そしてその混合物を１時間撹拌した。次に、水（３００ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に、その溶液を濾過し、そして減圧下で濾液から溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：４９容量）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（７３．４ｇ）を固体として与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．４（ｓ，１Ｈ），５．０５ −５．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，１０Ｈ）。製造例１２１−ジフェニルメチル−３−モルホリノアゼチジン１−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン（製造例１１を参照されたい（２４．４６ｇ，７．７２ミリモル）、炭酸カリウム（３２ｇ，３モル当量）およびモリホリン（７．３４ｍｌ，１．０９モル当量）のアセトニトリル（２００ｍｌ）中溶液を、還流下で４時間加熱した。次に、その溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）とに分配し、そして有機相を分離し且つ水（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濾液から溶媒を除去した。次に、その残留物を、シリカゲルを用い、ヘキサン：ジエチルエーテル（１：１容量）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１６．５ｇ）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２５−２．３（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．７−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，１０Ｈ）。製造例１３３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩１−ジフェニルメチル-３−モルホリノアゼチジン（製造例１２を参照されたい）（１８．６ｇ，６０．４ミリモル）、水酸化パラジウム（２ｇ）、エタノール（２００ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（５２ｍｌ）の混合物を、３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）の水素の雰囲気下において３日間撹拌した。次に、触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発乾固させた。残留物に対するジクロロメタン（１００ｍｌ）の添加および研和は固体を生じ、これをメタノールから再結晶させて、標題化合物（１０．２ｇ）を結晶性固体として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝１７９（ｍ＋１）⁺。（注記若干の反応において二塩酸塩の代わりに用いられた一塩酸塩は、１モル当量の塩化水素を用いて同様に製造することができる）。製造例１４１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジンピペラジン（１４９．２ｇ，８モル当量）を加熱して溶融液とした後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン（国際特許出願公開第ＷＯ93/19059号を参照されたい）（５４．５ｇ，２１７ミリモル）を加えた。その混合物を１１５℃で２４時間加熱した。その反応を冷却し、そして過剰のピペラジンを減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上においてメタノール：ジクロロメタン（５：９５容量）を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５１ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２４２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ＝１．４（ｍ，９Ｈ），２．５−２．６（ｍ，４Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），３．９− ３．９５（ｍ，２Ｈ），４．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。製造例１５３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン製造例１４の化合物（５０ｇ，１３２．６ミリモル）およびスルファミド（８８ｇ，６．９モル当量）の１，４−ジオキサン（１３００ｍｌ）中溶液を、還流下で５５時間加熱した。その溶液を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上においてメタノール：ジクロロメタン（５：９５容量）を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５０ｇ）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。製造例１６３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオロ酢酸塩製造例１５の化合物（３６４ｍｇ，１．１４ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｌ）中窒素雰囲気下０℃溶液に対して、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ，３５モル当量）を徐々に加え、そしてその反応混合物を室温まで２時間にわたって暖めた。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）と一緒に共沸させた。得られた油状物をジエチルエーテルで研和して標題化合物（３７９ｍｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．４−２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．５（ｍ，１Ｈ），３．８−４．１（ｍ，４Ｈ），６．６−６．８（ｍ，２Ｈ），８．６−８．８５（ｍ，３Ｈ）。製造例１７２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル油中６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム分散液（１９．２４ｇ，１．０５モル当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中窒素下０℃混合物に対して、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８９．５ｇ，１モル当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中溶液を４０分間にわたって滴加した。更に３０分後、２−ブロモエトキシテトラヒドロピラン（１００ｇ，１モル当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を加え、そしてその混合物を室温まで暖め且つ１４時間撹拌した。３０％塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジエチルエーテル（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ且つ水（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物を、シリカゲルを用い、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：９〜１：１容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（５１ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．５５（シリカ，メチルｔ−ブチルエーテル：ヘキサン，１：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３３３（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．５−１．９（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，１Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，２Ｈ）。製造例１８４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ヘキサン酸エチルジイソプロピルアミン（１５ｍｌ，０．７７モル当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中窒素下−７８℃溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液７７．３ｍｌ，１．４モル当量）を加えた後、その溶液を室温まで２時間にわたって暖めた。その溶液を−７８℃まで冷却し、そして製造例１７の化合物（４３．９ｇ，１３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中溶液を徐々に加えた。得られた溶液を室温まで徐々に２時間にわたって暖めた。次に、その溶液を−７８℃まで冷却し、そして３−ブロモプロパン酸エチル（２２．３６ｍｌ，１．３モル当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中溶液を滴加した。次に、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５０ｇ，１モル当量）を加え、その反応を室温まで暖め且つ１４時間撹拌した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、そしてその溶液を減圧下で濃縮した。水（４００ｍｌ）およびブライン（４００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１容量）で溶離するクロマトグラフィーは、標題化合物（３５ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．３０（シリカ，ジエチルエーテル：ヘキサン，１：１容量）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．８（ｍ，６Ｈ），２．０−２．５５（ｍ，６Ｈ），３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５５（ｍ，３Ｈ）。製造例１９５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）−２（１Ｈ）−ピペリドン製造例１８の化合物（１８．７ｇ，４５．２ミリモル）を、ラニーニッケル（３．５ｇ）を含有した飽和アンモニア性エタノール溶液（５００ｍｌ）中に溶解させた。その混合物を大気圧の水素下で７時間撹拌した。次に、触媒を濾過によって除去し、エタノールを減圧下で除去し、そして残留物を、シリカゲルを用い、最初にジエチルエーテルで、そして次にメタノール：ジクロロメタン（１：９容量）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１０．４ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．４５（シリカ，メタノール：ジクロロメタン，１：９容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３７２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４−１．８（ｍ，６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，５Ｈ），２．３−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４（ｍ，１Ｈ），６．０５），（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，３Ｈ）。製造例２０および２１３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（製造例２０）および３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）ピペリジン（製造例２１）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−［テトラヒドロピラン−２− イルオキシ］エチル）−２−（１Ｈ）−ピペリドン（製造例１９）（１．７５ｇ，４．７ミリモル）のテトラヒドロフラン中窒素下０℃溶液に対して、ボラン− ジメチルスルフィド錯体の溶液（２．３６ｍｌ，５モル当量，１０Ｍ溶液）を滴加した。次に、その溶液を室温まで徐々に暖めた後、還流下で２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）とに分配した。水性相を追加部分のジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次に、溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：１９容量）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、最初にアルコール（２０）をボラン−ジメチルスルフィド錯体として、そして次に保護アルコール（２１）（１３２ｍｇ）を与えた。（２０）のボラン錯体を含有する画分を減圧下で蒸発させ、その残留物をメタノール（１０ｍｌ）および２Ｎ水性塩酸（１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその混合物を還流下で１時間加熱した。次に、その溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去して、標題アルコール（２０）（４２４ｍｇ）を与えた。（２０）のスペクトルデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ２７４（ｍ＋１）⁺；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４５−２．０（ｍ，６Ｈ），２．３（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，２Ｈ），７．１− ７．２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４（ｍ，２Ｈ）。（２１）のスペクトルデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ３５８（ｍ＋１）⁺；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４−２．１（ｍ，１２Ｈ），２．８−３．６（ｍ，８Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．１５−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ）。製造例２２１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン製造例２０の化合物（１５０ｍｇ，０．５５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、トリエチルアミン（０．１１４ｍｌ，１．５モル当量）および塩化ベンゾイル（０．０７６ｍｌ，１．２モル当量）を加え、そしてその混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して標題化合物（１８７ｍｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．３４（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳ３７８ｍ／ｚ（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４−２．３（ｍ，７Ｈ），３．２５−４．３（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．６（ｍ，８Ｈ）。製造例２３１−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンこの化合物は、製造例２２で用いられたのと同様の方法で、製造例２０で製造された化合物および塩化ベンゾイルの代わりの塩化２−メトキシベンゾイルを用いて製造された。化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカ，勾配溶離，ジクロロメタン：メタノール（４９：１〜２４：１容量）によって精製された。ＬＲＭＳ４１０ｍ／ｚ（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３５−２．２（ｍ，８Ｈ），３．１−４．５（ｍ，８Ｈ），６．８−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．５５（ｍ，５Ｈ）。製造例２４１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン製造例２２の化合物（１７０ｍｇ，０．４５ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中窒素下溶液に対して、トリエチルアミン（０．０９４ｍｌ，１．５モル当量）を加え、そしてその溶液を０℃まで冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（０．０４２ｍｌ，１．２モル当量）を加え、そしてその混合物を１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、そして水性相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留物を、シリカを用い、ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１４５ｍｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．３９（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳ４５６ｍ／ｚ（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．６５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），２．９（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．３５（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），４．１（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），４．３（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，８Ｈ）。製造例２５１−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジンこれは、製造例２４で用いられたのと同様の方法で、製造例２３で記載された化合物を用いて製造された。ＬＲＭＳ４８６ｍ／ｚ（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４−２．４（ｍ，６Ｈ），２．９−４．６（ｍ，１２Ｈ），６．７５−７．６（７Ｈ）。製造例２７１−（フェニルスルホニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）ピペリジン製造例２１の化合物（１２３ｍｇ，０．３４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ，１．５モル当量）および塩化ベンゼンスルホニル（０．０７ｍｌ，１．２モル当量）を加えた。その反応を１時間撹拌した。次に、水（１０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去してガムを与え、これを、シリカゲルを用い、ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１３１ｍｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．９２（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ５１５（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４５−２．０５（ｍ，１２Ｈ），２．５５ −２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），７．３−７．８（ｍ，８Ｈ）。製造例２８１−（フェニルスルホニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２− ヒドロキシエチル）ピペリジン塩化水素のメタノール（５ｍｌ）中室温飽和溶液に対して、製造例２７の化合物（１２５ｍｇ）を加え、そしてその混合物を室温で２時間撹拌した。次に、その溶媒を減圧下で除去した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、そして水性相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して標題化合物（１５５ｍｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．４５（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ４１４（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４５−２．５（ｍ，１２Ｈ），２．５５− ２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），７．３−７．８（ｍ，８Ｈ）。製造例２９３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ペンタン酸エチルジイソプロピルアミン（２５．９ｍｌ，１モル当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中窒素下−７８℃溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液７３．９ｍｌ，１モル当量）を加えた。その溶液を室温まで２時間にわたって暖めた。次に、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン −２−イルオキシ）ブタンニトリル（製造例１７）（５８ｇ，１５８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を加え、そしてその溶液を１時間撹拌した。次に、２−ブロモ酢酸エチル（２０．５ｍｌ，１モル当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を加え、そしてその反応を加熱して２時間還流させた。次に、水（１０ｍｌ）を加え、そしてその溶液を減圧下で濃縮した。水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用い、ジエチルエーテル：ヘキサンの勾配溶離（４：１〜１：１容量）を用いて溶離するクロマトグラフィーは、標題化合物を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ４１７（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８５−０．９（ｍ，１Ｈ），１．１−１．７５（ｍ，１０Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，３Ｈ）。製造例３０４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）−２（１Ｈ）−ピロリドン製造例２９の化合物（９．０ｇ，２２．５ミリモル）を、ラニーニッケル（１．０ｇ）を含有した飽和アンモニア性エタノール溶液（１００ｍｌ）中に溶解させた。その混合物を、水素下において３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）および５０℃ で２時間撹拌した後、水素雰囲気下で１４時間放置した。次に、追加部分のラニーニッケル（０．２ｇ）を加え、そしてその反応混合物を水素下において３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）および５０℃で更に３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、エタノールを減圧下で除去し、そして残留物を、シリカゲルを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：１９〜１：９容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（６．０ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ３５８（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４−１．８（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．２（ｍ，２Ｈ），２．７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７（ｍ，４Ｈ），４．４（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），５．９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，２Ｈ）。製造例３１３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）ピロリジン水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ，２モル当量）の乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、製造例３０の化合物（０．５ｇ，１．４ミリモル）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）中溶液を加え、そしてその混合物を２４時間撹拌した。次に、追加部分の水素化アルミニウムリチウム（５０ｍｇ，１モル当量）を加え、そしてその反応を更に２時間撹拌した。水（０．１ｍｌ）に続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を加えた。固体を濾過によって除去した。次に、濾液を減圧下で濃縮して油状物を与えた。シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４：５：１容量）で溶離するクロマトグラフィーは、標題化合物（２００ｍｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．４２（シリカ，ジクロロメタン：メタノール：アンモニア，９０：９：１容量）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４５−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．９５−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，３Ｈ）。製造例３２１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）ピロリジン製造例３１の化合物（１．４ｇ，４．０６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に対して、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ，１モル当量）を加えた。次に、その溶液を０℃まで冷却した。塩化ベンゾイル（０．４７ｍｌ，１モル当量）を滴加し、そしてその溶液を０℃で３０分間、続いて室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物を水（５０ｍｌ）で、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して油状物を与えた。シリカゲルを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：１９〜１：９容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーは、標題化合物（１．５ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ４４８（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２５−２．４（ｍ，１０Ｈ），３．０−４．４（ｍ，９Ｈ），６．９−７．６（ｍ，８Ｈ）。製造例３３１−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）ピロリジンこの化合物は、製造例３２で用いられたのと同様の方法により、製造例３１で製造された化合物および塩化ベンゾイルの代わりの塩化２−メトキシベンゾイルを用いて製造された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２−２．２５（ｍ，１０Ｈ），３．０５− ４．４５（ｍ，１１Ｈ），６．９−７．４５（ｍ，７Ｈ）。製造例３４１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン製造例３２の化合物（１．５ｇ，３．３４ミリモル）の、塩化水素で飽和したメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、その溶媒を減圧下で除去して標題化合物を与え、これを更に精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．６１（シリカ，ジクロロメタン：メタノール，９：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ３６４（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．９−２．４（ｍ，ｂｒ．，４Ｈ），３．３ −４．１（ｍ，ｂｒ．，６Ｈ），５．５−５．９（ｍ，ｂｒ．，２Ｈ），７．０ −７．６（ｍ，ｂｒ．，２Ｈ）。製造例３５１−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンこの化合物は、製造例３４で用いられたのと同様の方法により、製造例３３で製造された化合物を用いて製造された。ＬＲＭＳｍ／ｚ３９４（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８５−２．３（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．８−４．０（ｍ，６Ｈ），６．９−７．４５（ｍ，７Ｈ）。製造例３６１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ホルミルメチル）ピロリジン塩化オキサリル（０．１３ｍｌ，１．１モル当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中窒素下−７８℃溶液に対して、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍｌ，２．４モル当量）を加え、そしてその溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。製造例３４の化合物（０．５ｇ，１．３７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を加え、そしてその反応を−７８℃で１．７５時間撹拌した。トリエチルアミン（０．９５ｍｌ，５モル当量）を加え、そしてその反応を室温まで暖め且つ１時間撹拌した。その混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカを用い、酢酸エチル：メタノール（１９：１容量）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３００ｍｇ）を与えた。ＬＲＭＳ３６２ｍ／ｚ（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２５−２．４５（ｍ），２．６５−２．９（ｍ），３．４−４．１（ｍ），９．４５−９．６（ｍ）。製造例３７１−（２−メトキシベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ホルミルメチル）ピロリジンこの化合物は、製造例３６で用いられたのと同様の方法により、製造例３５で製造された化合物を用いて製造された。ＬＲＭＳｍ／ｚ３９２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．９（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，７Ｈ），９．４５−９．５５（ｍ，１Ｈ）。製造例３８４（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタン−１−オン酸ヘキサメチルジシリルアジ化リチウムのテトラヒドロフラン（４．６９ｌ）中１．０Ｍ窒素下５℃溶液に対して、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（７５０ｇ，４．２８モル）のテトラヒドフラン（７５０ｍｌ）中溶液を４５分間にわたって滴加した。その反応を２時間撹拌した。その反応を５℃まで再度冷却し、そして２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（７８２ｇ）のテトラヒドロフラン（７８０ｍｌ）中溶液を５０分間にわたって滴加した。ヨウ化テトラ− ｎ−ブチルアンモニウム（７５ｇ）を少量ずつ加え、そしてその混合物を室温まで暖め且つ１４時間撹拌した。次に、その反応を５℃まで冷却し、そしてヘキサメチルジシリルアジ化リチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１．０Ｍ，４．６９ｌ）を滴加した。その混合物を室温で５時間撹拌した。その溶液を５℃まで冷却し、そして３−ブロモプロパン酸エチル（８４０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（８４０ｍｌ）中溶液を５０分間にわたって滴加した。その反応を１４時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、そして１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２５ｌ，水酸化ナトリウム２５５ｇ含有）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ３ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ５ｌ）で洗浄した。水性相を合わせ且つ５Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性にした後、酢酸エチル（２ｘ３ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、生成物の理論収量に基づき約３ｍｌ／ｇの濃度にした。次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そしてその溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して標題化合物（３９０ｍｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．２８（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル，２：３容量）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２５−４．４（ｍ，１７Ｈ），７．２５− ７．５５（ｍ，８Ｈ）。次に、上の実験手順を同規模で繰返した。両方の反応から一緒にした有機溶液に対して、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１．１３ｋｇ）を加え、そしてその混合物を１４時間撹拌した。次に、その濃厚スラリーを氷浴中で冷却しながら２時間撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチル（２ｘ１ｌ）で洗浄した後、減圧下において３５℃で乾燥させて、１．８５ｋｇの材料を与えた。この材料の一部分（１．３４ｋｇ）を、還流下で加熱されたブタノン（２ｌ）および水（５０３ｍｌ）の混合物中に溶解させた。追加部分のブタノン（４．７ｌ）を加え、そしてその溶液を室温まで徐々に一晩中冷却させた。得られた固体を濾去し、ブタノン（２ｘ１ｌ）で洗浄し、そして減圧下において３５℃で１０時間乾燥させて５６３ｇの材料（９３．８％e.e.）を与えた。更に、ブタノン／水からの再結晶は、標題化合物を（Ｓ）−（−）α− メチルベンジルアミン塩として９９．８％e.e.で与えた。この塩の酢酸エチルおよび水中撹拌溶液に対して、５Ｎ塩酸水溶液をｐＨ１に達するまで加えた。その混合物を更に３０分間撹拌し、層を分離し、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．７−４．０（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，３Ｈ），９．９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ，酸）。製造例３９５（Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン− ２−イルメチル）−２（１Ｈ）−ピペリドン製造例３８の化合物（１３．５ｇ，３９．２２ミリモル）の氷酢酸（１３０ｍｌ）中溶液に対して、酸化白金（１．２１ｇ）を加え、そしてその混合物を水素の雰囲気下において４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）および室温で１７時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして追加部分の酸化白金（１．２１ｇ）を加えた。次に、その反応混合物を水素の雰囲気下において４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）および室温で４８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そしてその溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（８０ｍｌ）中に溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をヘキサン（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の溶液中において０℃で２時間撹拌した後、濾去して、標題化合物（８．１５ｇ）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．２−７．４５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。製造例４０３（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン− ２−イルメチル）ピペリジン水素化アルミニウムリチウム（１２．７ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，２．１モル当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中窒素下撹拌溶液に対して、５（Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２（１Ｈ）ピペリドン（２ｇ，６．０６ミリモル）（製造例３９）を３回に分けて加え、そしてその混合物を還流下で１６時間加熱した。水（０．４８ｍｌ）を２０分間にわたって、続いて水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍｌ，１５％溶液ｗ／ｗ）を滴加した。５分後、水（２ｘ０．４８ｍｌ）を加え、そしてその混合物を３０分間撹拌した）。その混合物を濾過し、そして濾液から減圧下で溶媒を除去し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて油状物を与えた後、これに、シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール（９：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物（１．３ｇ）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４−１．５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，１Ｈ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．０−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）。製造例４１３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ピペリジン製造例４０の化合物（０．６５ｇ，２．０６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中窒素下室温溶液に対して、シクロプロピル酢酸（２０６ｍｇ，１モル当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２３ｍｌ，１モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３１６ｇ，１モル当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５４６ｇ，１．４モル当量）を加えた。その混合物を１６時間撹拌した。次に、その混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして有機相を分離し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、シリカゲルを用い、酢酸エチル：ヘキサン（１：１容量）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（０．７ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．２５（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン，１：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３９８（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．０５−０．２（ｍ，２Ｈ），０．４−０．５（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３５−２．４（ｍ，８Ｈ），３．１−４．２（ｍ，９Ｈ），４．７−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．２− ７．５（ｍ，３Ｈ）。製造例４２３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−ホルミルメチルピペリジン製造例４１の化合物（０．７ｇ，１．７６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対して、塩酸（１０ｍｌ，５Ｎ溶液）を加え、そしてその混合物を室温で５時間撹拌した。次に、その混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）とに分配し、そして有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して標題化合物（０．６２ｇ）を与え、これをそれ以上精製することなく用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．１−０．２（ｍ，２Ｈ），０．５−０．６（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０（ｍ，１Ｈ），１．６−２．３（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５（ｍ．２Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）。製造例４３１−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピペラジニル）アゼチジンピペラジン（２３．６９ｇ，８モル当量）を溶融し、そして１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン（国際特許出願公開第ＷＯ93/19059号を参照されたい）（８．６４ｇ，３４．４ミリモル）を加えた。その混合物を窒素下において１２０℃で１５時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、そして過剰のピペラジンを減圧下で除去した。次に、残留物を、シリカゲル上において勾配溶離（メタノール：ジクロロメタン１：１９〜１：４容量まで変化する）を用いるクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（６．３２ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２４２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５（ｓ，９Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ），３．０−３．１（ｍ，５Ｈ），３．２−４．２（ｍ，ｂｒ．，５Ｈ）。製造例４４１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１ −イル）アゼチジン製造例４３の化合物（８．０６ｇ，２１．３ミリモル）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中溶液に対して、トリエチルアミン（１３．４ｍｌ）を加えた。その溶液を窒素雰囲気下で保持し且つ０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（５．２５ｍｌ，７．７７ｇ，３モル当量）を３０分間にわたって滴加した。その反応を室温まで２．５時間にわたって暖めた後、更に１８時間撹拌した。その反応を水（３ｘ５０ｍｌ）で、続いてブライン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次に、その混合物を濾過し、そして濾液から減圧下で溶媒を除去した。その残留物を、シリカゲル上において濃アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン（１：１０：８９容量）で溶離するクロマトグラフィーで分離した。次に、このクロマトグラフィー工程からの生成物を、シリカゲル上においてメタノール：酢酸エチル（１：１０容量）で溶離するカラムクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（０．９ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．６（シリカ，濃アンモニア水溶液：メタノール：ジクロロメタン，１：１０：８９容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３２０（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｔ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８（ｍ，２Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ）。製造例４５３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−フェニルスルホニルピペリジン製造例２８の化合物（１０９ｍｇ，０．２９ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍｌ，１．２モル当量）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。これは、標題化合物（１０６ｍｇ）をガムとして与え、これを更に精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．８９（シリカ，メタノール：ジクロロメタン１：１９容量）。製造例４６３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオロ酢酸塩製造例４４の化合物（１．４ｇ，５．８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴加した。次に、その混合物を室温まで暖め且つ１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られたガムをジエチルエーテルで洗浄した後、ジエチルエーテルで研和し、そして濾過して標題化合物を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ２２０（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．１−３．２（ｍ，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，１Ｈ），３．８ −４．０（ｍ，４Ｈ），８．７−８．９（ｍ，３Ｈ）。製造例４７２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エンニトリル３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８００ｇ，４．３モル）のシクロヘキサン（１６Ｌ）中室温撹拌溶液に対して、水酸化ナトリウム水溶液（水８Ｌ中に水酸化ナトリウム１６００ｇ）を慎重に加えた。この添加は、反応温度を５０℃まで上昇させた。次に、臭化アリル（５７２ｇ，１．１モル当量）および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物（４０ｇ，０．０３モル当量）を加え、そしてその反応を５０℃で１時間撹拌した。水性相を除去し、そして有機層を水（１０Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下においてシリカゲル（１ｋｇ）を介して濾過して黄色濾液を与えた。その濾液から減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を７０％純度の油状物（９６０ｇ）として与え、これをそれ以上精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．７１（シリカ，ジエチルエーテル：ヘキサン，１：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２２６（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．６−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），５．１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．７−５．９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。製造例４８４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプト−６−エン酸６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム油分散液（２３１ｇ）のテトラヒドロフラン（１７Ｌ）中窒素下−１０℃撹拌懸濁液に対して、３−ブロモプロパン酸（８０６．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６Ｌ）中溶液を３時間にわたって滴加した。その反応を室温まで２２時間にわたって暖めた。次に、反応を−１０℃まで冷却した。同時に、製造例４７の化合物（１６３３．５Ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中溶液を、６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム油分散液（２２１ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中窒素下−１０℃撹拌テトラヒドロフラン懸濁液（２．５Ｌ）に対して２時間にわたって滴加した。添加が完了した時点で、この第二反応を室温まで１８時間にわたって暖めた。次に、反応を−１０℃まで冷却し、そして上の３−ブロモプロパン酸ナトリウム塩混合物中に３時間にわたってカニューレで注入した。その反応混合物を５０℃で５時間加熱した。次に、反応を冷却し、水（８Ｌ）中に注ぎ、そして重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９．３まで塩基性にした。この混合物をジクロロメタン（５ｘ２．５Ｌ）で洗浄し、そしてその水性部分を、濃塩酸を用いてｐＨ１．０まで酸性にした。その水溶液をジクロロメタン（４ｘ２．５Ｌ）で抽出し、そして有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物を与えた。次に、この油状物をヘキサン（１．５Ｌ）で研和して、標題化合物をクリーム色固体（１１５３．３ｇ）として与え、これをそれ以上精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．４２（シリカ，メタノール：ジクロロメタン，１：９容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３１６（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１５−２．８（ｍ，６Ｈ），５．１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。製造例４９４−（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプト−６−エン酸（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩製造例４８の化合物（１６ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中溶液に対して、Ｒ −（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（４．８ｇ）を加えた。その溶液を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去してガムを与えた。このガムを、ヘキサン：ジエチルエーテル（４：１容量，１５０ｍｌ）中に部分溶解させ、そしてフラスコの側面をこすって結晶化を引き起こした。形成された白色固体を濾去し、そして酢酸エチルから３回結晶化させて、標題化合物（４．９ｇ）を与えた。ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃ ［α］²⁵ ₅₈₉−７．１°（ｃ＝０．００１２）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．６（ｄ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．８− ４．１（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），５．０−５．２（ｍ，３Ｈ），５．５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。製造例５０４−（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプト−６−エン酸製造例４９の化合物（５．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に対して、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）を加えた。次に、水性層を除去し、そして有機部分を１Ｎ塩酸水溶液（７０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物（３．６ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３１６（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１５−２．８（ｍ，６Ｈ），５．１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。製造例５１３（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アリルピペリジン水素化アルミニウムリチウム（８６７ｍｇ，２モル当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中窒素下０℃混合物に対して、４（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプト−６-エン酸（３．４ｇ，１１．４１モル）（製造例５０）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を滴加した。その混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）に続いて水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）を慎重に加えた。固体を濾去し、そして濾過ケーキをｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲルを用い、勾配溶離（９８：２，１９：１，９：１容量の酢酸エチル：メタノール）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（ａ）標題化合物を与え、これは（ｂ）（Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘプト−６−エン−１−オール（２．５５ｇ）を混入していたが、これを更に精製することなく用いた。ＬＲＭＳｍ／ｚ２７０（ｍ＋１）⁺。製造例５２３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アリルピペリジン（製造例５１）の生成物（２．５５ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、トリエチルアミン（３．９ｍｌ）および塩化ベンゾイル（１．４３ｍｌ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、その溶液を塩酸（２Ｎ，２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、そして有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して残留物を与え、これを、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（９：１〜１：４容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離した。次に、この生成物（２．０２ｇ）を、メタノール中２％水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）と一緒に１時間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍｌ）を加え、その混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して残留物を与えた。これを、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（４：１〜２：３容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１．２４ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ３７４（ｍ＋１）⁺。ＴＬＣＲ_f＝０．５９（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル，１：１容量）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），３．２−３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），４．９−５．１（ｍ，２Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，８Ｈ）。製造例５３３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン９−ボラシクロ［３．３．１］ノナン（２２．０６ｍｌ，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）に対して、製造例５２の化合物（８２５ｍｇ，２．２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液を加えた。その混合物を室温で９０分間撹拌した。次に、水性水酸化ナトリウム（３．７ｍｌ，３Ｍ溶液）およびエタノール（７ｍｌ）を加え、そしてその混合物を氷水浴中で冷却した。次に、過酸化水素（３．７ｍｌ，３０％ｗ／ｗ水溶液）を滴加し、そしてその溶液を１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、その溶液を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（１．５ｍｌ，５モル当量）および塩化ベンゾイル（０．６５ｍｌ，２．５モル当量）を加え、そしてその混合物を４０分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を水性塩酸（２ｘ５０ｍｌ，２Ｍ溶液）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、メタノール中４％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と一緒に１時間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して残留物を与え、これを、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（４：１〜１：３容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（３２０ｍｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３９２（ｍ＋１）⁺。ＴＬＣＲ_f−０．２２（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル，２：３容量）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１−１．３（ｍ，１Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），３．３−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５− ７．５（ｍ，８Ｈ）。製造例５４３（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン製造例５３の化合物（３２０ｍｇ，０．８２モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中、氷浴中で冷却された窒素下溶液に対して、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ，３モル当量）および塩化メタンスルホニル（０．０９６ｍｌ，１．５モル当量）を加えた。その混合物を１５分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そしてその溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３９０ｍｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。ＴＬＣＲ_f＝０．２８（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル，２：３容量）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５−４．４（ｍ，１７Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，８Ｈ）。薬理データ実施例２の化合物を、第４３頁で記載された方法によってＮＫ₃活性について検査し、そして８．４のｐＩＣ₅₀を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/535 ＡＢＥＡ６１Ｋ 31/535 ＡＢＥＡＣＤＡＣＤＡＣＪＡＣＪＣ０７Ｄ 403/06 ２０５Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０５ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マーチントン，アラン・パトリックイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者ミドルトン，ドナルド・スチュアートイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者メドウズ，サンドラ・ドーライギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリールまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、前記Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、場合により、フルオロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アダマンチル、アリールまたはｈｅｔ¹で置換されていて、そして前記Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルは、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；Ａは、ＣＯまたはＳＯ₂であり；Ｒ¹は、フェニル、ベンジル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはインドリルであり、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；Ｒ²は、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＯＮＲ⁵（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−ＮＲ⁵（Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイル）、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵Ｎ−、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂Ｎ−、−ＮＲ⁵ＣＯＣＦ₃、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂アリール）、−Ｎ（アリール）（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＯＲ⁵、−Ｏ（Ｃ₃−Ｃ₇ シクロアルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ｈｅｔ³、または式を有する基であり；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＣ₁−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_p（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂またはｈｅｔ²で置換されたものから選択され；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、前記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、場合によりフルオロで置換されていて；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよびフルオロ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていて；Ｒ⁸は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイルまたはＣ₂−Ｃ₅アルカノイルオキシであり；Ｒ⁹は、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁵、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂モルホリノ）、−ＮＲ⁵（ＳＯ₂アリール）、−Ｎ（アリール）（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または式を有する基であり；Ｘは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンであり；Ｘ¹は、直接結合またはＣ₁−Ｃ₆アルキレンであり；Ｘ²は、直接結合、ＣＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁵ＣＯであり；Ｗは、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）₂、ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨＦ、ＣＦ₂、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、ＣＨ（ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−イル）、ＣＨ（モルホリノ）、ＣＨ（ベンゾオキサゾール−２−イル）、ＣＨＲ⁹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＲ⁵、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、ＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＳＯ₂（モルホリノ）、ＮＳＯ₂（アリール）、ＮＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＣＯＲ⁵、ＮＣＯ（アリール）またはＮＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｗ¹は、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）₂、ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨＦ、ＣＦ₂、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、ＣＨ（ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−イル）、ＣＨ（モルホリノ）またはＣＨＲ⁹であり；Ｗ²は、Ｗ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂− であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、１または２であり、そしてＷがメチレンである場合、０、１または２であり；ｐは、０、１または２であり；ｑは、１または２であり；ｒは、１、２、３または４であり；Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁹およびＷの定義で用いられる「アリール」は、ナフチルまたはフェニルであって、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ、−ＯＲ⁵、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイル、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ ＮＲ⁵Ｒ⁶またはフェニルで置換されたものを意味し；Ｒの定義で用いられる「ｈｅｔ¹」は、チエニル、または１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子かまたは１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を含有する５員または６員環ヘテロアリール基であって、それぞれ場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）およびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたものを意味し；Ｒ³およびＲ⁴の定義で用いられる「ｈｅｔ²」は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）_p からそれぞれ独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環の非芳香族複素環式基を意味し、前記基は、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基でＣ置換され、そして前記環窒素ヘテロ原子は、場合により、Ｈ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルカノイル、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶または−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶置換基を有し；そしてＲ²の定義で用いられる「ｈｅｔ³」は、１〜４個の窒素ヘテロ原子を含有する、場合によりベンゾ縮合しＮ結合した５員環ヘテロアリール基を意味し、これは、場合により、ベンゾ縮合した部分中を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フルオロおよびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換される］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。２．Ｒが、アリール、場合によりフルオロで置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである請求項１に記載の化合物または塩。３．ＡがＣＯである請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物または塩。４．Ｒ¹が、場合により１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。５．Ｒ²が、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＯＮＲ⁵（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、− ＮＲ³Ｒ⁴、ｈｅｔ³、または式を有する基であり、この場合、Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立して、Ｈ、場合によりフルオロで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、Ｒ⁷が、Ｈ，ヒドロキシまたはフェニルであり、Ｒ⁸が、ヒドロキシまたはＣ₂−Ｃ₅アルカノイルオキシであり、Ｗが、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨＦ、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、ＣＨＣＯ₂Ｈ，ＣＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨ（ベンゾオキサゾール−２−イル）、ＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨＮＲ⁵ＣＯＲ⁵、ＣＨＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＨＮＲ⁵ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＲ⁵、ＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＳＯ₂（モルホリノ）、ＮＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＣＯＲ⁵、ＮＣＯ（アリール）またはＮＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、１または２であり、そしてＷがメチレンである場合、０または１であり、そしてｐが、０、１または２である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。６．Ｘが、エチレンまたはプロピレンである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。７．Ｘ¹が直接結合である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。８．Ｒ²が、式を有する基であり、Ｘ²が直接結合であり、そしてＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｗおよびｎが請求項５で定義の通りである請求項１〜７のいずれかか１項に記載の化合物または塩。９．ｍが０または１である請求項１〜８のいずれかか１項に記載の化合物または塩。１０．式（ＩＡ）で示された立体化学を有する請求項１〜９のいずれかか１項に記載の化合物または塩。１１．（ｉ）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（ii）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−アミノスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（iii）Ｒがシクロヘキシルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（iv）Ｒがシクロヘキシルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−アミノスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（ｖ）Ｒがシクロプロピルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（vi）Ｒがシクロプロピルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−アミノスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（vii）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが０である；（viii）Ｒが２−メトキシフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４− ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが０である；（ix）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（ｘ）Ｒが２−メトキシフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（xi）Ｒがフェニルであり、ＡがＳＯ₂であり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；（xii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ²がモルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である；または（xiii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ¹が３，４− ジクロロフェニルであり、Ｒ²が４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ¹が直接結合であり、そしてｍが１である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。１２．請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。１３．薬剤として用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩または請求項１２に記載のその組成物。１４．ヒトニューロキニン−１（ＮＫ₁）、ヒトニューロキニン−２（ＮＫ₂）若しくはヒトニューロキニン−３（ＮＫ３）受容体またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するタキキニンに対してアンタゴニスト作用を生じることにより疾患を治療する薬剤の製造たのめの、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩または請求項１２に記載のその組成物の使用。１５．疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若しくは慢性痛である請求項１４に記載の使用。１６．ヒトニューロキニン−１（ＮＫ₁）、ヒトニューロキニン−２（ＮＫ₂）若しくはヒトニューロキニン−３（ＮＫ₃）受容体またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するタキキニンに対してアンタゴニスト作用を生じることによって疾患を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩または請求項１２に記載のその組成物で治療することを含む上記方法。１７．疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若しくは慢性痛である請求項１６に記載の方法。１８．式（ａ）（式中、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で定義の通りである）；（ｂ）（式中、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、ｍ、Ｘ¹およびＲ²は、請求項１で定義の通りである）；（ｃ）（式中、Ｒ¹、ｍ、Ｘ、Ｘ¹およびＲ²は、請求項１で定義の通りである）；（ｄ）（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で定義の通りであり、そしてＺ³ は脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）；（ｅ）（式中、Ｒ¹⁰は、式 −ＮＺ⁴Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｚ⁴Ｎ−、を有する基であり、それぞれ、Ｒ^9Aは−ＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^AはＮＺ⁴またはＣＨＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^1AはＣＨＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^2Aは、Ｗ^1A、−ＣＨ₂Ｗ^1A−、 −ＣＨ₂Ｗ^AＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｗ^AＣＨ₂−でありＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺ⁴は保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである）；（ｆ）（式中、Ｚ⁵は適当な保護基、例えば、アセチルまたはテトラヒドロピラン−２ −イルであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で前に定義の通りである）；（ｇ）（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で前に定義の通りであり、そしてＺ⁷は脱離基、例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）；（ｈ）（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で定義の通りである）；（ｉ）［式中、Ｒ¹²は、であり、ここにおいて、Ｗ^BおよびＷ^1BはＣＨＺ⁸であり、Ｗ^2BはＷ^1B、−ＣＨ₂ Ｗ^1B−、−ＣＨ₂Ｗ^BＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｗ^BＣＨ₂−であり、Ｚ⁸は適当な脱離基（例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは、請求項１で定義の通りである］；（ｊ）［式中、Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは、請求項１で定義の通りであり、そしてＺ⁹は脱離基（例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である］；または（ｋ）（式中、Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは、請求項１で定義の通りであり、そしてＺ⁹は、（ｊ）の項で上に定義の通りである）を有する化合物。１９．請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩の製造方法であって、（ａ）Ｘが（Ｃ₀−Ｃ₃アルキレン）ＣＨ₂−であり、そのメチレン基がアゼチジン窒素原子に対して結合していて、そしてＲ、Ｒ¹、Ａ、Ｒ²、Ｘ¹およびｍが請求項１で定義の通りである場合、出発物質として、式（式中、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有する化合物、および式（式中、Ｒ²およびＸ¹は、請求項１で定義の通りである）を有する化合物またはその酸付加塩を用いる還元的アミノ化；（ｂ）Ｘ、Ａ、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびｍが、請求項１で定義の通りである場合、式（XXII）を有する化合物と、式Ｒ−Ａ−Ｚ²（式中、Ｒは請求項１で定義の通りであり、そしてＲ−Ａ−Ｚ²は、アミンのアシル化に適当なＲＣＯ₂Ｈ若しくはその誘導体でありまたはアミンのスルホニル化に適当なＲＳＯ₂Ｚ²であり、ここにおいて、Ｚ²は、クロロ、ブロモまたはヨードなどの適当な脱離基である）を有する化合物との反応；（ｃ）Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍが、請求項１で定義の通りである場合、式（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で定義の通りであり、そしてＺ³ は適当な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）を有する化合物と、式（式中、Ｒ²およびＸ¹は、請求項１で定義の通りである）を有する化合物との反応；（ｄ）Ｒ¹がフェニルであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ²およびｍが請求項１で定義の通りである場合、Ｒ¹が、クロロ、ブロモまたはヨードで置換されたフェニルであり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｒ、Ｒ²およびｍが請求項１で定義の通りである式（Ｉ）の化合物の水素化分解；（ｅ）Ｒ²が式 −ＮＨＲ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ＨＮ−、を有する基であり、Ｒ⁹が−ＮＨＲ⁵であり、ＷがＮＨまたはＣＨＮＨＲ⁵であり、Ｗ¹がＣＨＮＨＲ⁵であり、Ｗ²が、Ｗ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷ 、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである場合、式（式中、Ｒ¹⁰は、式 −ＮＺ⁴Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｚ⁴Ｎ−、を有する基であり、それぞれ、Ｒ^9Aは−ＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^AはＮＺ⁴またはＣＨＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^1AはＣＨＮＺ⁴Ｒ⁵であり、Ｗ^2Aは、Ｗ^1A、−ＣＨ₂Ｗ^1A−、 −ＣＨ₂Ｗ^AＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｗ^AＣＨ₂−であり、Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺ⁴は適当な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）を有する化合物の脱保護；（ｆ）Ｒ²が式を有する基であり、式中、ｐは１または２であり、Ｗ²は−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₂ −または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが請求項１で定義の通りである場合、Ｒ²が、式を有する基である式（Ｉ）の化合物の酸化；（ｇ）Ｒ²が式を有する基であり、そしてＸ、Ｘ１、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍが請求項１で定義の通りである場合、式［式中、Ｚ⁵は適当な保護基（例えば、アセチルまたはテトラヒドロピラン−２ −イル）であり、そしてＸ、Ｘ１、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは請求項１で定義の通りである］を有する化合物の脱保護；（ｈ）Ｘ¹が直接結合であり、そしてＲ²が、−ＮＲ³Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵Ｎ−、（Ｃ3−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂Ｎ−、または式を有する基であり、そしてＸ、Ｗ、Ｗ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍおよびｎが請求項１で定義の通りである場合、式［式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で定義の通りであり、そしてＺ⁷ は適当な脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）である］を有する化合物と、式ＨＮＲ³Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵ＮＨ、（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂ＮＨ、（式中、Ｗ、Ｗ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびｎは、請求項１で定義の通りである）をそれぞれ有する化合物との反応；（ｉ）Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍが、上の（ｈ）で定義の通りである場合、出発物質として、式（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍは、請求項１で定義の通りである）を有する化合物および式ＨＮＲ³Ｒ⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）Ｒ⁵ＮＨ、（Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂ＮＨ、（式中、Ｗ、Ｗ１、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびｎは、請求項１で定義の通りである）を有する化合物または適宜その酸付加塩を用いる還元的アミノ化；（ｊ）Ｒ²がモルホリノであり、そしてＸ、Ｘ１、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍが請求項１で定義の通りである場合、Ｒ²が−ＮＨ₂であり、そしてＸ、Ｘ１、Ｒ、Ａ、Ｒ¹およびｍが請求項１で定義の通りである式（Ｉ）の化合物とビス（２−クロロエチル）エーテルとの反応；（ｋ）（ｉ）式（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）ＣＨＯまたは（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル −Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）ＣＨＯを有し、該Ｃ₁−Ｃ₃アルキルおよびＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル-Ｃ₁−Ｃ₃アルキルが場合によりフルオロで置換されているアルデヒドを用いる還元的アミノ化による、ＷがＮＲ⁵またはＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であるかまたはＲ⁹が−ＮＨＲ⁵であり、ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶ は請求項１で定義の通りであり、但し、Ｒ⁵はＨではないし且つそれは、窒素原子に対して結合したメチレン基を有することを条件とする式（Ｉ）の化合物または適宜その酸付加塩；（ii）式Ｒ⁶ＮＣＯ（式中、Ｒ⁶は請求項１で定義のとおりである）を有するイソシアネートとの反応による、ＷがＮＣＯＮＨＲ⁶またはＣＨＮＲ⁵ＣＯＮＨＲ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＣＯＮＨＲ⁶であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ＣＯＮＨＲ⁶であり、ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１で定義の通りであり、但し、Ｒ⁶はＨではないことを条件とする式（Ｉ）の化合物；（iii）塩化トリフルオロメタンスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸との、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムの存在下の反応による、ＷがＮＳＯ₂ＣＦ₃またはＣＨＮＲ⁵ ＳＯ₂ＣＦ₃であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＣＦ₃であり、ここにおいて、Ｒ⁵は請求項１で定義の通りである式（Ｉ）の化合物；（iv）塩化若しくは臭化Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホニル、無水Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホン酸、または式Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＳＯ₂（ＣｌまたはＢｒ）、（モルホリノ）ＳＯ₂（ＣｌまたはＢｒ）または（アリール）ＳＯ₂（ＣｌまたはＢｒ）を適宜有する化合物との、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下の反応による、ＷがＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＮＳＯ₂（モルホリノ）、ＮＳＯ₂（アリール）ＣＨＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）またはＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）またはＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵（ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、ここにおいて、Ｒ⁵ およびＲ⁶は請求項１で定義の通りである式（Ｉ）の化合物；（ｖ）式Ｒ⁶ＣＯ（ＣｌまたはＢｒ）または（Ｒ⁶ＣＯ）₂ （式中、Ｒ⁶は請求項１で定義のとおりである）を有する化合物との、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下での反応による、ＷがＮＣＯＲ⁶またはＣＨＮＲ⁵ＣＯＲ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＣＯＲ⁶であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶であり、ここにおいて、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１で定義の通りであり、但し、Ｒ⁶はＨではないことを条件とする式（Ｉ）の化合物；（vi）式Ｒ⁶ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒ⁶は請求項１で定義のとおりである）を有する化合物との縮合による、Ｗ、Ｗ¹またはＲ⁹が上の（ｖ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物；または（vii）式Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＳＯ₂ＮＨ₂ を有する化合物との反応による、ＷがＮＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ¹がＣＨＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶であるかまたは適宜、Ｒ⁹が−ＮＲ⁵ ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶である式（Ｉ）の化合物を生じるための、Ｒ²が、であり、ここにおいて、ＷがＮＨまたはＣＨＮＨＲ⁵であり、Ｗ¹がＣＨＮＨＲ⁵ であり、Ｗ²がＷ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂ −であり、またはＲ⁹が−ＮＨＲ⁵であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが請求項１で定義の通りである式（Ｉ）を有するアミンの誘導体化；（１）Ｒ²が、であり、ここにおいて、ＷおよびＷ¹はＣＨＣＯ₂Ｈであり、そしてＷ²はＷ¹、− ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは請求項１で定義の通りである場合、ＷおよびＷ¹がＣＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり、Ｗ² がＷ¹、−ＣＨ₂Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ａ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが請求項１で定義の通りである式（Ｉ）の化合物の加水分解；（ｍ）Ｒ²が、であり、ここにおいて、ＷおよびＷ¹はＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｗ²はＷ¹、−ＣＨ₂ Ｗ¹−、−ＣＨ₂ＷＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＷＣＨ₂−であり、Ｒ⁹は−ＮＲ⁵Ｒ⁶ であり、そしてＸ、Ｘ¹，Ｘ²、Ａ，Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは請求項１で定義の通りである場合、式（式中、Ｒ¹²は、であり、ここにおいて、Ｗ^BおよびＷ^1BはＣＨＺ⁸であり、Ｗ^2BはＷ^1B、−ＣＨ₂ Ｗ^1B−、−ＣＨ₂Ｗ^BＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｗ^BＣＨ₂−であり、Ｚ⁸は適当な脱離基（例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎは請求項１で定義の通りである）を有する化合物と、式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１で定義の通りである）を有する化合物との、場合により適当な追加の酸受容体、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下での反応；（ｎ）Ｒ²が、であり、ＷおよびＷ¹がＣＨＮＲ⁵Ｒ⁶であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが請求項１で定義の通りである場合、出発物質として、Ｒ²が、であり、そしてＸ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｍおよびｎが請求項１で定義の通りである式（Ｉ）の化合物および式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１で定義の通りである）を有する化合物を用いる還元的アミノ化；（ｏ）式［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは請求項１で定義の通りであり、そしてＺ⁹は適当な脱離基（例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシまたはｐ− トルエンスルホニルオキシ）である］を有する化合物の、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下での分子内環化；および／または（ｐ）ＡがＣＯである場合、式（XXX）（式中、Ｘ、Ｘ¹、Ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは、上の（ｏ）の方法で定義の通りである）を有する化合物の分子内環を含み、そしてその反応を、ｎ−ブチルリチウムなどの適当な塩基での処理によって行い、場合により、前記工程に続いて、式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる塩への変換を行う上記方法。