SK89598A3 - 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists - Google Patents

3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK89598A3
SK89598A3 SK895-98A SK89598A SK89598A3 SK 89598 A3 SK89598 A3 SK 89598A3 SK 89598 A SK89598 A SK 89598A SK 89598 A3 SK89598 A3 SK 89598A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK895-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander R Mackenzie
Allan P Marchington
Donald S Middleton
Sandra D Meadows
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Publication of SK89598A3 publication Critical patent/SK89598A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 3-azetidinylalkylpiperidínov alebo py rolidínov, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, farmace-
utických prostriedkov na ich báze a použitia týchto látok.
Doterajší stav techniky
Vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/05193 sa opisujú rôzne (azetidin-l-ylalkyl)laktámy ako antagonisty tachykinínu.
Heterocyklické zlúčeniny podlá vynálezu sú antagonistami tachykinínov, vrátane neurokinínu A (NKA), neurokinínu B
(NKB) a látky P, ktoré pôsobia na receptory neurokinínu-1 (NKJ, neurokinínu-2 (NK;) alebo neurokinínu-3 (NKľ) človeka alebo kombinácie aspoň dvoch z nich. Tieto deriváty sú preto užitočné na prevenciu alebo liečenie zápalových chorôb, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, alebo Crohnova choroba, chorôb vyvolaných Helicobacter pylori alebo inými ureáza-pozitívnymi gramnegatívnymi baktériami, porúch urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyporúch centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálnych porúch, ako je funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, gastroezofagálny reflux, fekálna inkontinencia, kolitída
perreflexia, impotencia alebo cystitída, plúcnych porúch, ako je chronická obštrukcia dýchycich ciest, alergií, ako sú ekzémy, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, žihlavka, ekzematoidná dermatitída alebo rinitída, porúch z hypersenzitivity, ako je hypersenzitivita voči brečtanovému jedu, vazospastických chorôb, ako je angína alebo Reynaudova choroba, proliferatívnych chorôb, ako je rakovina alebo choroby zahŕňajúce proliferáciu fibroblastov, chorôb väziva alebo kolagénu, ako je sklerodermia alebo eozinofilná fascioliáza, reflexná sympatická dystrofia, ako je syndróm rameno/ruka, závislostí, ako je alkoholizmus, somatických porúch spojených so stresom, periférnej neuropatie, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kauzalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, neuropatologických porúch, ako je Alzheimerova choroba alebo roztrúsená skleróza, porúch spojených zvýšením alebo potlačením imunity, ako je systemický lupus erythematosis, reumatických chorôb, ako je fibrotitída, emeza, kašla, akútnej alebo chronickej bolesti, migrény, očných chorôb, ako je proliferatívna retinopatia, chrípky alebo nachladnutia.
Deriváty podlá vynálezu sú mimoriadne silnými a selektívnymi antagonistami tachykinínu vrátane NKA, NKB a látky P, ktoré pôsobia na receptory NK:, NK? a NK? človeka alebo kombinácie aspoň dvoch z nich. Sú užitočné najmä na liečenie alebo prevenciu zápalových chorôb, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, porúch centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálnych porúch, ako je funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, gastroezofagálny reflux, fekálna inkontinencia, kolitída alebo
Crohnova choroba, porúch urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, alebo cystitída a pľúcnych porúch, ako je chronická obštrukcia dýchacích ciest, alergií, ako sú ekzémy, kontaktná dermatitída alebo rinitída, porúch z hypersenzitivity, ako je hypersenzitivita voči brečtanovému jedu, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kauzalgia, bolestivá neuropatia, popálenín, herpetickej neuralgie alebo postherpetickej neuralgie, kašľa alebo akútnej alebo chronickej bolesti.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 3-azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny všeobecného vzorca I
kde
predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je poprípade substituovaná fluórom, skupinou vzorca -COOH alebo -COO(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, adamantylskupinou, arylskupinou alebo skupinou het1 a uvedená cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskup^inu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, fluór, fluóralkvlskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
predstavuje skupinu CO alebo SO2;
R1
predstavuje fény]skupinu, benzylskupinu, naftylskupinu, tienylskupinu, benzotienylskupinu alebo indolylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu;
Rz predstavuje skupinu vzorca -CO^H, -conP3P4, -fONR5 (cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka v cvkloalkvlovej časti,
-NR5(alkanoyl) s 2 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, -NR3R4, -NR5CONP5R6, (cvkloalkylalky])P5N- s 3 až
atómami uhlíka v cvkloalkvlovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkvl) ;N- s 3 až 7 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí a s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, -NR5COCF;, -NR5SO2CFs, -NR5 (SO:alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR5SO2NR5R6, NR5 (SO;aryl) , -N(aryl) (SO2alkyl) s s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OR5, -O(cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO2NR5R6, het3 alebo skupinu vzorca
—N W <_/
—Ν^σν1 χζ
»
Alebo
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -S(O), (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, skupinou -NH(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -Nťalkvl): s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo het?;
R5 a R1, predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s
až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupina s 3 až atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 ató mami uhlíka v alkylovej časti sú poprípade substituované fluórom;
R7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alyklskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a f luóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R8 predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka;
R9 predstavuje skupinu -NR5R6, -NR3COR5, -NR5SO2CF.:, -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR5SO:NR5Re, -NR5C.OO (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR5CONR5R6, -NR5 (S02morfolino) , -NR5(SO2-aryl), -N(aryl) (SO2alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca predstavuje
X1 —NRsSO2N
alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
predstavuje atómami uhlíka;
priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až6
X2 skupinu vzorca CO, SO2 predstavuje priamu väzbu alebo alebo NR5CO;
W predstavuje metylénskupinu, skupinu vzorca CO, CH(OH),
C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, CHCO2H, CHCO2 (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v
Ί alkylovej časti, CHCONR5R6, CHF, CF:, CH (azetidin-l-yl), CH(pyrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino), CH (benzoxazol-2-yl) , CHR9, O, S(O),;, NR5, N (cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka, NSO2 (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, NSO:NR5R6, NSO;CF:., NSO: (morfolino), NSOJaryl),
NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) alebo NCO;(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
W1 predstavuje metvlénskupinu, skupinu vzorca
CO, CH(OH),
CH (OH) 2, CH(alkoxy) s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, CHCOľH, CHCO: (alkyl) alkylovej časti, CHCONR5R6, s 1 až 4
CHF, CF:, atómami uhlíka v
CH(azetidin-l-yl),
CH(pyrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino) alebo CHR9;
W2 predstavuje skupinu W1, -CH-W1-, -CH:WCH^~ alebo
-CH.CHoWCH·,-;
predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
predstavuje číslo 1 alebo 2, ak W je odlišné od metylénskupiny, alebo číslo 0, 1 alebo 2, ak W predstavuje metylénskupinu;
predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
q predstavuje číslo 1 alebo 2;
r predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4;
aryl ako sa používa v definíciách R, R2, R9 a W, predstavuje naftylskupinu alebo fenylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom, skupinou -OR5, fluóralkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, skupinou -CONR5R6, -SO:NR5R6 alebo fenylskupinou;
het1 ako sa používa v definícii R, predstavuje tienylskupinu alebo heteroarylskupinu s päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové heteroatómy alebo jeden dusíkový heteroatóm a jeden heteroatóm kyslíka alebo síry, prčom každá z vyššie uvedených skupín je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
het2 ako sa používa v definíciách R3 a R4, predstavuje nearomatickú heterocyklickú skupinu so štvor- až sedemčlánkovým kruhom, ktorá obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a S(0)p, ktorá je poprípade substituovaná na uhlíku jedným alebo dvoma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a uvedený kruhový dusíkový heteroatóm je poprípade substituovaný atómom vodíka, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, skupinou -CONR5R6 alebo -SO;NR5R6;
het3 ako sa používa v definícii R2, predstavuje N-viazanú heteroarylskupinu s päťčlánkovým kruhom, ku ktorej je poprípade prikondenzovaný benzénový kruh, pričom táto heteroarylskupina obsahuje 1 až 4 dusíkové heteroatómy a je poprípade substituovaná, vrátane prikondenzovanej benzoskupiny, jedným alebo dvoma substituentmi nezávis-
le zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, fluór a fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Vo vyššie uvedených definíciách sa pod pojmom „halogén rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkylskupiny, alkylénskupiny a alkoxyskupiny, ktoré obsahujú tri alebo viac atómov uhlíka, a alkanoylskupiny, ktoré obsahujú štyri alebo viac atómov uhlíka môžu byť priame alebo rozvetvené.
V prednostnom uskutočnení R predstavuje arylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, poprípade substituovanú fluórom, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka.
Výhodnejšie R predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, poprípade substituovanú fluórom alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka.
Najvýhodnejšie R predstavuje fenylskupinu, 2-metoxyfenylskupinu, cyklopropylskupinu, cyklohexylskupinu, 4,4-difluórcyklohex-l-ylskupinu alebo cyklopropylmetylskupinu.
A prednostne predstavuje skupinu CO.
R1 prednostne predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma atómami halogénu.
Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám, kde R1 predstavuje
fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajú ceho fluór a chlór.
Ešte väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám, kde R1 predstavuje fenylskupinu, 3,4-difluórfenylskupinu, 3-chlórfenylskupinu, 4-chlórfenylskupinu alebo 3, 4-d.ichlórfenylskupinu.
Najväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám, kde R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu.
R2 prednostne predstavuje skupinu -CONR3R4, -CONR5 (cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -NR3R4, het3 alebo skupinu všeobecného vzorca
alebo
kde R3 a R4 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; R5 a R6 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná fluórom alebo cykloalkylalkylskupin u s 3 až 7 atómami uhlíka v cykw»* loalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo fenylskupinu; R8 predstavuje hydroxyskupinu alebo alkanoylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka; W predstavuje metylénskupinu, sku-
pinu CH(OH), CHF, CO, CH(alkoxy) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, CHCO^H, CHCO? (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CH(benzoxazol-2-yl), CHNRbR6, CHNR5COR5, CHNR5 (SO.alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CHNR5COO (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 0, S(0).:, NRb, NSO; (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NSChNR'R1', NSO> (morfolino) , NCONR'R1', NC0R~, NCO(aryl) alebo NCO; (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo vej časti; n predstavuje číslo 1 alebo 2, ak W sa líši od metylénu, alebo číslo O alebo 1, ak W predstavuje metylén; a p predstavuje číslo O, 1 alebo 2.
Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám, kde R2 predstavuje skupinu -CONR3R4, -CONR5 (cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -NR3R4, N-viazanú heteroarylskupinu s päťčlánkovým kruhom, ktorá obsahuje 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy, alebo skupinu všeobecného vzorca
alebo
kde R3 a R4 predstavuje každý nezávisle metylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou; R5 a R6 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo cyklopropylmetylskupinu; R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo fenylskupinu; R8 predstavuje hydroxyskupinu alebo acetyloxyskupinu; W predstavuje metylénskupinu, CH (OH), CHOCH?, CHF, CO, CHOCH:CH?/ CHO (CHľ) 2CH?,
CHOC(CHi).i, CHCO-H, CHCO-CH^, CHCO<H~CH?, CH (benzoxazol-2-yl), CHNH^, CHNHCH-(cyklopropyl) , CHNHCOCH,, CHNHSO<H1Z
CHNHCO-C (CH->) ·?, O, S(0)r, NH, NCH->, NCH-(cyklopropyl), NSOCH,,
NSO2NH2, NSO2NHCH2, NSOjN(CH?)2, NSOľ (morfolino) , NCONH2,
NCONHCH-·, NCOCHí, NCOCF^, NCO(fenvl) alebo NCO<(CH^b; n predstavuje číslo 1 alebo 2, ak W sa líši od metylénskupiny, alebo číslo 0 alebo 1, ak W predstavuje metylénskupinu; a p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2.
Ešte väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám, kde R2 predsta vuje N-(2-metoxyetyl)-N-metylkarbamoylskupinu, N-cyklohexylkarbamoylskupinu, N-(2-hydroxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metoxy-
etyl1-N-metylaminoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, 2,6-dimetylpi peridin-l-ylskupinu, 3-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, 4-hyd roxypiperidin-l-ylskupinu, 4-metoxypiperidin-l-ylskupinu, 4 etoxypiperidin-l-ylskupinu, 4-(n-propoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-(terc-butoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, 4-metoxykarbonylpiperidin-l-ylskupinu, 4etoxykarbonylpiperidin-l-ylskupinu, 4-(benzoxazol-2-yl)-piperidin-l-ylskupinu, 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, 4-cyklopropylmetylaminopiperidin-l-ylskupinu, 4-acetamidopiperidin1-ylskupinu, 4-metánsulfónamidopiperidin-l-ylskupinu, 4 (terc-butoxykarbonylamino)piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, 2-fenylmorfolinoskupinu, homomorfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, 1-oxotiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxotiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-metylpiperazin-l-ylskupinu, 4-cyklopropylmetylpiperazin-l-ylskupinu, 4-metánsulfonylpiperazin-1-ylskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-lylskupinu, 4-metylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-dimetylaminosulfonylpiperazin-1-ylskupinu, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-karbamoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-N-metylkarbamoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-
1-ylskupinu, 4-trifluóracetylpiperazin-l-ylskupinu, 4-benzoy.lpiperazin-1-ylskupinu, 4- (terc-butoxykarbonyl) piperazinl-ylskupinu, pyrolidin-l-ylkarbonylskupinu, piperidin-l-yl karbonylskupinu, 3-oxomorfolinoskupinu, 3-hydroxy-8-azabi cyklo[3,2,1]okt-8-yl, 3-acetyloxy-R-azabicyklo[3,2,1]okt-8 ylskupinu, 4-fluórpiperidin-l-ylskupinu alebo 4-oxopiperi din-l-ylskupinu.
Naiväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám, kde R2 predstavu je 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, 1-
oxotiomorfolinoskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-metánsulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-metylaminosulfonylpiperazin-1-ylskupinu, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-yl skupinu, 4-fluórpiperidin-l-ylskupinu alebo 4-oxopiperidin
1-ylskupinu.
X prednostne predstavuje etylénskupinu alebo propylénskupinu.
X1 prednostne predstavuje priamu väzbu.
X2 prednostne predstavuje priamu väzbu.
Parameter m prednostne predstavuje číslo 0 alebo 1.
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami a soli so zásadami.
Vhodné adičné soli s kyselinami tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinami, ktoré poskytujú netoxické soli, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartaráty, citráty, glukonáty, sukcináty, benzoáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Vhodné soli so zásadami sú odvodené od zásad, ktoré poskytujú netoxické soli a ako ich príklady je možné uviesť soli hlinité, vápenaté, Utne, horečnaté, draselné, sodné, zinočnaté a soli s dietanolamínom.
Prehľad vhodných soli je uvedený v Berge et al., J.
Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, a môžu sa preto vyskytovať v dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách. Do rozsahu vynálezu patria individuálne stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Diastereoméry je možné oddeľovať o sebe známymi metódami, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou stereoizomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Jednotlivé enantioméry je možné taktiež vyrobiť z príslušného opticky čistého medziproduktu alebo štiepením, ako je vysokotlaková kvapalinová chromatografia príslušného racemátu za použitia vhodného chirálneho nosiča alebo frakčnou kryštalizáciou diasteromérnej soli vzniknutej reakciou príslušného racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou.
Prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca I a ich só lami, sú zlúčeniny, ktoré majú v mieste naviazania X a R1 k
N-acylovanému alebo N-sulfonylovanému kruhu stereochémiu znázornenú vo všeobecnom vzorci IA
(TA)
Ako príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca I
je možné uviesť zlúčeniny, kde (i) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu
CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(ii) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu
CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje 4aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(iii) R predstavuje cyklohexylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(iv) R predstavuje cyklohexylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(v) R predstavuje cyklopropylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(vi) R predstavuje cyklopropylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(vii) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 0;
(viii) R predstavuje 2-metoxyfenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 0;
(ix) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(x) R predstavuje 2-metoxyfenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(xi) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu SO:, R1 predstavuje 3, 4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(xii) R predstavuje cyklopropylmetylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
(xiii) R predstavuje cyklopropylmetylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje 4-metánsulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
alebo ktorúkoľvek takú zlúčeninu, v ktorej poloha naviazania skupiny X a R1 k N-acylovanému alebo N-sulfonylovanému kruhu má stereochémiu znázornenú vyššie vo všeobecnom vzorci IA, alebo ich farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné vyrábať nasledovnými postupmi:
1) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu (alkylén)CH:- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, ktorej metylénskupina je naviazaná na azetidínový dusíkový atóm a R, R1, A, R2, X1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, je možné vyrobiť redukčnou ami náciou za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca II alkylen )CHO ŕ II)
kde R, A, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, a zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde R2 a X1 majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci
I, alebo jej adičnej soli s kyselinou ako východiskových lá-
tok. Uvedená reakcia sa uskutočňuje prednostne za prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny octovej.
Reakcia prebieha cez počiatočný vznik intermediárnej imíniovej soli všeobecného vzorca IIIA R\><xHco'C3 alkylén )CH=\^>—xi.r2 (IIIA)
OH ktorá môže byť stabilná a izolovatelná. Reakcia sa prednostne uskutočňuje bez izolácie medziproduktu všeobecného vzorca IIIA, ktorý sa in situ redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Pri tomto postupe sa zvyčajne najprv nechá reagovať aldehyd všeobecného vzorca II s azetidinom všeobecného vzorca III vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne. Potom sa reakčná zmes nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom, napríklad nátriumtriacetoxybórhydridom alebo nát-
riumkyanobôrhydridom, za prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny octovej, za vzniku žiaadaného produktu. Ak sa ako východisková látka použije adičná sol azetidinu vše obecného vzorca III s kyselinou, je možné pred pridaním re dukčného činidla pridať vhodný akceptor kyseliny, napríklad trietylamín.
Uvedená reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti.
Východiskové aldehydy všeobecného vzorca II je možné
vyrobiť spôsobom znázorneným v schéme I.
Schéma I (IV)
I^CHjCN
(V) (VI)
Redukcia (VH) (VHD (IX)
Pokračovanie
Schéma I - (pokračovanie)
(XII)
(Π) kde R, A, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I a Z a Z1 predstavuje každý vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu a zlúčenina všeobecného vzorca R-A-Z2 predstavuje zlúčeninu vzorca RCO;H alebo jej derivát vhodný na acyláciu amínov, alebo RSO:Z2 vhodnú na sulfonáciu amínov.
Z2 predstavuje napríklad chlór, bróm alebo jód.
Pri tomto postupe sa obvykle acetonitrilový derivát všeobecného vzorca IV najprv deprotonizuje za použitia vhod nej zásady, napríklad hydridu sodného, a potom in situ alkyluje alkylačným činidlom všeobecného vzorca V, kde Z pred stavuje prednostne bróm. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, pri deprotonizácii pri teplote asi 0 eC a pri alkylácii približne pri teplote miestnosti. Reakciu je možné uskutočňovať aj za podmienok fázového prenosu, za použitia vhodnej zásady, na príklad hydroxidu sodného, vhodného katalyzátora fázového prenosu, napríklad tetra-n-butylamóniumchloridu, a vhodného
rozpúšťadla, napríklad cyklohexánu, n-pentánu alebo toluénu.
Vyrobený acetonitrilový derivát všeobecného vzorca VI sa najprv deprotonizuje za použitia vhodnej zásady, napríklad lítiumdiizopropylamidu, a potom alkyluje in situ zlúčeninou všeobecného vzorca VII, kde Z1 predstavuje prednostne bróm. Reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, pri teplote asi -70 *C, ktorá sa potom zvýši asi na teplotu miestnosti, aby reakcia prebehla úplne. Na zvýšenie rýchlosti reakcie je možné po pri23 daní zlúčeniny všeobecného vzorca VII k reakčnej zmesi pridať tetra-n-butylamóniumjodid.
Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa potom redukuje a cyklizuje na laktám všeobecného vzorca IX za vhodných podmienok, napríklad za použitia Raneyho niklu pod atmosférou vodíka pri atmosférickom tlaku a teplote miestnosti za použitia etanolového roztoku amoniaku ako rozpúšťadla.
Laktám všeobecného vzorca IX sa potom redukuje za pou-
žitia vhodného redukčného činidla, napríklad hydridu kovu, napríklad hydridu lítno-hlinitého, za vhodných podmienok, ako je atmosféra dusíka, vhodné rozpúšťadlo, napríklad tet rahydrofurán.
Takto získaný cyklický amín všeobecného vzorca X sa následne nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca RSCLZ2 alebo kyselinou alebo derivátom kyseliny vzorca RCOZ2. V prípade, že A predstavuje skupinu CO, táto reakcia sa obvykle uskutočňuje tak, že sa chlorid kyseliny všeobecného vzorca RCOC1 pridá k zmesi vhodnej zásady, napríklad trietylamí-
nu, amínu všeobecného vzorca X a vhodného rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu. V prípade, že A predstavuje skupinu
S02, táto reakcia sa obvykle uskutočňuje tak, že sa sulfonyl chlorid všeoecného vzorca RSO2C1 pridá k zmesi vhodnej zása dy, napríklad trietylamínu, amínu všeobecného vzorca X a vhodného rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu.
Získaný (sulfón)amid všeobecného vzorca XI sa potom nechá reagovať s nasýteným roztokom chlorovodíka vo vhodnom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad v metanole, približne pri teplote miestnosti, čím sa odstráni tetrahydropy24 ránová chrániaca skupina. Deprotekciu je možné uskutočniť aj za použitia vhodnej ionexovej živice, napríklad Amberlyst 15tR) a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole.
Získaný alkohol všeobecného vzorca XII sa oxiduje na aldehyd všeobecného vzorca II za vhodných podmienok, napríklad za podmienok Swernovej oxidácie (oxalylchlorid, dimetylsulfoxid, trietylamín a za použitia dichlórmetánu ako rozpúšťadla).
Alternatívny spôsob výroby aldehydov všeobecného vzorca
II je znázornený v schéme 2.
Schéma 2
(xni) (XIV)
HN
Redukcia· (CH2)m (Co'C3 alkylén )—CH^ J (XV)
R1 R-a-N A
R1 z°>
(Co-C3 alkylén )-CH J CT
H* (XVI) (II) kde R, A, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I a R-A-Z2 má význam uvedený pri schéme 1.
Východiskové kyanokyseliny všeobecného vzorca XIII je možné pripravovať obvyklými postupmi.
Pri postupe podľa schémy 2 sa obvykle nitrilová skupina kyanokyseliny všeobecného vzorca XIII redukuje a cyklizuje za použitia vhodného systému, napríklad katalytickou hydrogenáciou. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom
rozpúšťadle, napríklad v ľadovej kyseline octovej, pri teplote miestnosti a za zvýšeného tlaku, za použitia vhodného katalyzátora, napríklad oxidu platiny.
Získaný laktám všeobecného vzorca XIV sa potom redukuje na cyklický amin všeobecného vzorca XV. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje tak, že sa roztok laktámu všeobecného vzorca XIV pridá k vhodnému redukčnému systému, ako je hydrid lítno-hlinitý, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne.
Takto pripravený cyklický amin všeobecného vzorca XV sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R-A-Z2, kde R-A-Z2 má význam uvedený vyššie pri schéme 1. V prípade, že A predstavuje skupinu CO, táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa kondenzuje amin všeobecného vzorca XV a kyselina všeobecného vzorca RCO;H za vzniku amidu (všeobecného vzorca
XVI, kde A predstavuje skupinu CO) za použitia kopulačného systému, ako je N-metylmorfolín/hydrát 1-hydroxybenzotriazolu/hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.
Získaný (sulfón)amid všeobecného vzorca XVI sa potom nechá reagovať s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chloro vodíková, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, približne pri teplote miestnosti, aby sa odstránila acetálová chrániaca skupina. Deprotekciu je možné uskutočniť aj za použitia vhodnej ionexovej živice, napríklad Amberlyst 15(R) a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v zmesi acetónu a vody. Ďalšie postupy vhodné na deprotekciu acetálov je možné nájsť v publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts (2. vydanie, Wiley Interscien-
Ešte ďalší spôsob výroby aldehydov všeobecného vzorca II, kde m predstavuje číslo 1, je znázornený v schéme 3.
Ri^CN
Schéma 3 (í) Zásada (ii) Z—(C0-C3 alkylén )-CH=
R-A-2?
(TV) (XVII) (xvni) (XIX) (XX)
Y
(XXI) (H;m = 1) kde R1, R3, Z, R, A a Z2 majú vyššie uvedený význam.
Pri tomto postupe sa obvykle nitril všeobecného vzorca IV nechá reagovať s vhodnou zásadou, ako je hydrid sodný, a potom sa alkyluje in situ zlúčeninou všeobecného vzorca XVII, kde Z má vyššie uvedený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII je možné pripravovať obvyklými postupmi. Z predstavuje prednostne chlór, bróm, jód alebo metánsulfonyloxyskupinu. Uvedená reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v N,N-dimetylformamide.
Získaný nitril všeobecného vzorca XVIII sa potom dá de protonizovať vhodnou zásadou, napríklad terc-butoxidom dra selným, a potom nechať reagovať s vhodným esterom kyseliny akrylovej, napríklad etylakrylátom. Takto vzniknutý intermediárny ester je možné hydrolyzovať na kyanokyselinu všeobecného vzorca XIX za použitia vhodného hydrolytického systému, ako je 2M vodný roztok hydroxidu sodného, za vhodných pod mienok, napríklad za miešania pri teplote miestnosti.
Takto pripravený nitril všeobecného vzorca XIX je potom
možné transformovať redukciou za použitia vhodného redukčného činidla, ako je hydrid lítno-hlinitý, vo vhodnom rozpúš ťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, alebo hydrogenáciou, po ktorej sa vzniknutý amid následne redukuje boránom.
Výsledný piperidín všeobecného vzorca XX sa potom nechá reagovať podobným spôsobom, ako sa popisuje vyššie pre transformácie zlúčeniny všeobecného vzorca X na zlúčeniny všeobecného vzorca XI (Schéma 1) a transformácie zlúčeniny všeobecného vzorca XV na zlúčeniny všeobecného vzorca XVI (Schéma 2).
Vzniknutý amínový derivát všeobecného vzorca XXI sa potom oxiduje, napríklad ozonolýzou, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, a reakčný produkt sa potom spracuje vhodným redukčným činidlom, napríklad dimetylsulfidom, za vzniku aldehydu všeobecného vzorca II, kde m predstavuje číslo 1.
Východiskové azetidíny všeobecného vzorca III je možné vyrobiť obvyklými postupmi.
2) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, A, X1, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII
(XXII)
kde X, A, X1, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, so zlúčeninou všeobecného vzorca kde R, A a Z2 má význam uvedený vyššie, pričom táto reakcia sa uskutočňuje podobným spôsobom, ako sa popisuje pre transformácie zlúčenín všeobecného vzorca X na zlúčeniny všeobecného vzorca XI alebo, ak A predstavuje skupinu CO, zlúčenín všeobecného vzorca XV na zlúčeniny všeobecného vzorca XVI.
Východiskovú látku všeobecného vzorca XXII a zlúčeniny vzorca R-A-Z2 je možné vyrobiť konvenčnými postupmi, napríklad prispôsobenými postupmi popísanými v publikácii „Advanced Organic Chemistry, J. March (3.vydanie, Wiley Interscience) a v nej citovaných publikáciách.
3) Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, X1, R, A, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie pri zlúčeninách všeobecného vzorca I, je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny vzorca XXIII
(XXIII) kde X, R, A, R1 a m majú význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z3 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
X1—R2 (III) kde R2 a X1 majú význam uvedený vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Pri tomto postupe sa obvykle zlúčenina všeobecného vzorca XXIII, kde Z3 predstavuje prednostne metánsulfonyloxyskupinu, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca III za pritom nosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného alebo ich zmesi, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, približne pri teplote spätného toku rozpúšťadla.
Zlúčeninu všeobecného vzorca III je možné vyrobiť in situ z jej adičnej soli s kyselinou za použitia molového nadbytku akceptora kyseliny.
Vyýchodiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII je
možné vyrobiť obvyklými postupmi, ako je transformácia funkčnej hydroxyskupiny alkoholu všeobecného vzorca XXII, napríklad za vzniku zlúčeniny, kde Z3 predstavuje metánsulfonyl oxyskupinu. Pri tejto reakcii sa alkohol všeobecného vzorca
XXII nechá reagovať s metánsulfonylchloridom za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu.
4) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje fenylskupinu a X, X1, R, A, R2 a m majú význam uvedený vyššie pri definícii všeobecného vzorca I, je možné vyrobiť hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje
fenylskupinu substituovanú chlórom, brómom alebo jódom a X, X1, R, R2 a m majú význam uvedený vyššie pre zlúčeninu všeo becného vzorca I.
Táto hydrogenolýza sa obvykle uskutočňuje v etanolovom roztoku amoniaku za použitia vhodného katalyzátora, napríklad Raneyho niklu alebo prednostne paládia na uhlíku, pri asi 50 °C pod atmosférou vodíka za tlaku asi 345 kPa.
5) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu vzorca -NHR4, (cykloalkylalkyl)NH- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R9 predstavuje skupinu -NHR5, W predstavuje skupinu NH alebo CHNHR5, W1 predstavuje skupinu CHNHR5, W2 predstavuje W1, -CH^W1-, -CH:W CH:- alebo -CH:CH:W CH;- a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné vyrobiť deprotekciou zlúčeniny vzorca XXIV
(XXIV) kde R10 predstavuje skupinu vzorca -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
—N^(W1AaCH2W1A) \z
9A
R9a predstavuje skupinu -NZ4R5, WA predstavuje skupinu NZ4 alebo CHNZ4R5, W1A predstavuje skupinu CHNZ4R5, W2A predstavuje skupinu W1A, -CH:W1A-, -CH:WaCH:- alebo -CH:CH:WACH:-, X, X1,
X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z4 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad terc-butoxykarbonylskupinu (napríklad v zlúčenine vzorca I, kde W predstavuje skupinu
NCO:C(CH:): alebo R9 predstavuje -NR5CO:C(CH.·.): alebo benzyloxykarbonylskupinu.
Vhodné chrániace skupiny, ktoré je možné použiť pri tomto postupe, ako aj deprotekčné postupy, sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Viď napríklad publikáciu Greene et al., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie,
1991, Wiley Interscience.
Pri tomto postupe, kde Z4 predstavuje terc-butoxykarbonylskupinu, sa deprotekcia obvykle uskutočňuje za použitia kyseliny trifluóroctovej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, pri teplote miestnosti.
Východiskové látky všeobecného vzorca XXIV je možné pripravovať konvenčnými postupmi, ako napríklad vhodnou úpravou niektorého z postupov uvedených v tomto texte v súvislosti s pripravou zlúčenín všeobecného vzorca I.
6) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
alebo kde p predstavuje číslo 1 alebo 2, W2 predstavuje skupinu -CH:S (O)fCH:- alebo -CH:CH:S (O) fCH:- a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R1', R', m a n majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, je možné vyrobiť oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
podlá toho, ak je to vhodné, kde W2 predstavuje skupinu -CH: (S alebo SO)CH2- alebo -CH;CH:(S alebo SO)CH:- a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I. Táto oxidácia sa uskutočňuje za použitia aspoň jedného molového ekvivalentu vhodného oxidačného činidla, ak sa premieňa sulfoxid na sulfón, aspoň dvoch molových ekvivalentov vhodného oxiadčného činidla, ak sa pre mieňa sulfid na sulfón a v podstate jedného molového ekvivalentu vhodného oxidačného činidla, ak sa premieňa sulfid na sulfoxid.
Ako vhodné oxidačné činidlá a podmienky na oxidáciu je možné uviesť vodný roztok peroxidu vodíka za zásaditých podmienok (napríklad za prítomnosti uhličitanu draselného, acetonitrilu a za použitia metanolu ako rozpúšťadla) alebo kyselinu m-chlôrperoxobenzoovú vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.
7) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu vzorca a X,
X1,
R, A, R1 a
m majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, je možné vyrobiť deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXV
(XXV) kde Z5 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad acetylskupinu (tj. zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R8 predstavuje acetyloxyskupinu) alebo tetrahydropyran-2-ylskupinu a X, X1, R, A, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I.
Vhodné chrániace skupiny, ktoré je možné použiť pri tomto postupe, ako aj deprotekčné postupy, sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Viď napríklad publikáciu Greene et al., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, 1991, Wiley Interscience.
Pri tomto postupe, kde Z5 predstavuje acetylskupinu, je
možné deprotekciu uskutočňovať za použitia vodnoalkoholového roztoku vhodnej silnej zásady, napríklad hydroxidu sodného.
Reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vodnom roztoku metanolu približne pri teplote miestnosti.
Východiskové látky všeobecného vzorca XXV je možné pripravovať konvenčnými postupmi, ako napríklad vhodnou úpravou niektorého z postupov uvedených v tomto texte v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca I.
8) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1 predstavuje priamu väzbu a R2 predstavuje skupinu -NR3R4, (cykloalkylalkyl)R5N s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl)?N s 3 až 7 atómami uhlíka v každej cykloalkylovej časti asi až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo skupinu všeobecného vzorca
—b/'oV1 či CH-AV1) \z
-Ο-’’ alebo a X, W, W1, R, A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m a n majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI
Z7 (XXVI) kde X, R, A, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I a Z7 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl)2NH s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
alebo
HN
HN
kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I.
Tento postup sa obvykle uskutočňuje za použitia nadbytku amínu a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile alebo dichlórmetáne, pri teplote spätného toku rozpúšťadla. Alternatívne je možné k zmesi pridať ďalší vhodný akceptor kyseliny, napríklad uhličitan draselný.
Východiskové amíny je možné pripravovať konvenčnými postupmi .
Aj východiskové látky všeobecného vzorca XXVI je možné pripravovať konvenčnými postupmi, napríklad redukčnou amináciou, pri ktorej sa ako východiskové látky použije zlúčenina všeobecného vzorca II a amoniak, vzniknutý primárny amín sa nechá reagovať s epichlórhydrínom alebo 1,3-dichlórpropan-2olom za vzniku príslušného azetidin-3-olového derivátu a nakoniec sa uskutoční interkonverzia hydroxylovej funkčnej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI.
9) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, X1, R, A, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie v postupe 8, je možné vyrobiť redukčnou amináciou za použitia východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII N0== (XXVII)
kde X, R, A, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I; a zlúčeniny všeobecného vzorca NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl) 2NH s 3 až 7 atómami uhlíka v každej cykloalkylovej časti asi až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
kde W, W1
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n majú význam uvedený
vyššie pri zlúčeniných všeobecného vzorca I, alebo jej adičnej soli s kyselinou. Táto reakcia sa uskutočňuje prednostne za prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny octovej.
Pri tomto spôsobe sa obvykle pracuje podlá postupu 1.
Ak sa použije primárny amín, uskutočňuje sa reakcia cez intermediárny imín. Ak sa použije sekundárny amín, reakcia sa uskutočňuje cez intermediárnu imíniovú sol (zlúčeninu všeobecného vzorca IIIA). Imín aj imíniová sol môžu byť stabilné a dajú sa izolovať. Reakcia sa prednostne uskutočňuje bez izolácie intermediárneho imínu alebo imíniovej soli, ktoré sa in situ redukujú na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca XXVII je možné vyrobiť oxidáciou príslušného azetidin-3-olového derivátu (výroba je popísaná v časti venovanej príprave východiskových látok postupu 8) za obvyklých podmienok, napríklad za použitia pyridíniumchlórchromátu alebo tetrapropylamóniumperrutenátu ako oxidačného činidla.
10) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje morfolinoskupinu a X, X1, R, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -NHj a X, X1, R, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, s bis(2-chlóretyl)éterom.
Obvykle sa pri tomto postupe zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -NHj, nechá reagovať s bis(2-chlóretyl)éterom za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, na-
príklad v dichlórmetáne.
Určité východiskové amínové deriváty, tj. 3-aminoazetidínové deriváty, je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, kde Z7 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu, s vhodným azidom, napríklad azidom sodným alebo trimetylsilylazidom, za vzniku príslušného 3-azidoazetidínového derivátu, ktorý sa následne redukuje, napríklad za použitia tetrahydridoboritanu sodného, na žiadaný 3-aminoazetidínový derivát (viď aj postup 8).
11) Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné vyrobiť derivatizáciou určitých amínov všeobecného vzorca I. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
kde W predstavuje skupinu NH alebo CHNHR5; W1 predstavuje skupinu CHNHR5; W2 predstavuje skupinu W1, -CH.'W1-, -CHiW^H;alebo -CH^CHiW^H;- alebo R9 predstavuje skupinu -NHR5 a X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; môže premeniť
(a) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NR5 alebo CHNR5R6; W1 predstavuje skupinu CHNHR5; alebo R9 predstavuje skupinu -NHR5, alebo jej adičnú sol s kyselinou, ak je to vhodné, kde R5 a R6 majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, pričom však R5 nepredstavuje atóm vodíka a jej metylénskupina je naviazaná na atóm dusíka, redukčnou amináciou aldehydom všeobecného vzorca (alkyl)CHO s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (cykloalkylalkyl)CHO s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde uvedená alkylskupina s 1 až 3 atómami uhlíka a cyklo43 alkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti je poprípade substituovaná fluórom (vhodné podmienky na túto konverziu sa popisujú v postupe 1);
(b) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NCONHR6 alebo CHNR5CONHR6; W1 predstavuje skupinu CHNR5CONHR6 alebo R9 predstavuje skupinu -NR5CONHR6, podlá toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 majú význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca I, pričom však R6 nepredstavuje atóm vodíka; reakciou s izokyanátom všeobecného vzorca
R6NCO kde R6 má význam uvedený vyššie v tomto postupe. Reakcia sa uskutočňuje obvykle za použitia vhodného rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu alebo tetrahydrofuránu;
(c) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NSOiCFš alebo CHNR5SO;CF:; W1 predstavuje skupinu CHNR5SO;CF; alebo R9 predstavuje skupinu -NR5SOiCFí, podľa toho, ak je to vhodné, kde R5 má význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; reakciou s trifluórmetánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej poprípade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo uhličitanu draselného. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne alebo acetonitrile;
(d) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NSO; (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, NSO;NR5R6,
NSO2 (morfolino), NSOJaryl), CHNR5 (SCl· alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo CHNR5SO2NR5R6; W1 predstavuje skupinu CHNR5 (SO2a 1ky 1) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo CHNR5SO2NR5R6, alebo R9 predstavuje skupinu -NR5 (SCbalkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -NR5SCbNR5R6 podľa toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; reakciou s alkánsulfonylchloridom alebo alkánsulfonylbromidom vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkánovej časti, anhydridom alkánsulfónovej kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zlúčeninou všeobecného vzorca R5R6NSO2 (CI alebo Br), (morfolino)S02 (CI alebo Br) alebo (aryl) S0: (CI alebo Br) podľa toho, ak je to vhodné, poprípade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, pri 0eC až teplote miestnosti;
(e) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NCOR6 alebo CHNR5COR6; W1 predstavuje skupinu CHNR5COR6 alebo R9 predstavuje skupinu -NR5COR6 podľa toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, pričom však R6 nepredstavuje atóm vodíka; reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
R6CO(C1 alebo Br) alebo (R6CO) :0, kde R6 má význam uvedený v tomto postupe, popripade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, pri 0°C až teplote miestnosti;
(f) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W, W1 alebo R9 majú význam uvedený vyššie v postupe 12 (e) podía toho, ak je to vhodné, kondenzáciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
R6CO2H,
kde R6 má význam uvedený v tomto postupe. Túto reakciu je možné uskutočňovať za obvyklých podmienok, napríklad za použitia 1,1'-karbonyldiimidazolu alebo 1-hydroxybenzotriazolu/1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, aby vznikli aktivované medziprodukty; alebo (g) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NSO:NR5R6 alebo CHNR5SO:NR5R6; W1 predstavuje skupinu CHNR5SO;NR5R6 alebo R9 predstavuje skupinu -NR5SO:NR5R6 podľa toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
R5R6NSO:NH2
Táto reakcia sa uskutočňuje obvykle pri zvýšenej teplote vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v 1,4-dioxáne.
—nr3so2n alebo —nQw1^ CILW1) kde W a W1 predstavujú skupinu CHCCbH a W2 predstavuje skupinu W1, -CH^W1-, -CH:WCH:- alebo -CH:CH:WCH:- a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; je možné vyrábať hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W a W1 predstavujú skupinu CHCCl·(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; W2 predstavuje skupinu W1, -CH2W1-, -CH:WCH:- alebo -CHiCHiWCH;- a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I. W a W1 prednostne predstavujú skupinu CHCO;CH? alebo CH^COrCHcCH?.
Popísaná hydrolýza sa obvykle uskutočňuje za použitia vodného roztoku vhodnej kysliny alebo zásady, napríklad anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, alebo zásady, ako je hydroxid sodný alebo draselný, poprípade za prítomnosti vhodného organického korozpúšťadla, napríklad metanolu alebo etanolu.
13) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
/S 1 1 —N (W či CH^W1) \Z
kde W a W1 predstavujú skupinu CHNR5R6; W2 predstavuje skupinu W1, -CH;W1-, -CH’WCH;- alebo -CH:CH:WCH;-; R9 predstavuje skupinu -NR5R6 a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, r’, m a n
majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca
I, je možné vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII,
(XXVIII) kde R12 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
N^ä CH,W1B) \/ alebo —N
2?
kde WB a W1B predstavujú vždy skupinu CHZ®; W2B predstavuje skupinu W1B, -CH2W1B~, -CH:WbCH;- alebo -CH2CH;WBCH2-; Z® predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu (prednostne chlóru alebo brómu), metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, a X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; so zlúčeninou všeobecného vzorca
NHR5R6,
kde R5 a R6 majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, poprípade za prítomnosti vhodného prídavného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného.
Uvedená reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile.
14) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
alebo
M CH.W1) kde W a W1 predstavujú vždy skupinu CHNR5R6 a X, X1, X2, A, R,
R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; je možné vyrobiť redukčnou amináciou za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
a X, X1, X2
A, R, R1,
m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I; a zlúčeniny všeobecného vzorca
NHR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, ako východiskových látok.
Pri tomto postupe sa pracuje za obvyklých podmienok, ktoré sú popísané v postupe 1. Vzniknutý intermediárny imín alebo iminiová sol môžu byť tiež stabilné alebo izolovatelné. Reakcia sa prednostne uskutočňuje bez izolácie tohto medziproduktu. V tomto prípade sa tento medziprodukt redukuje in situ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
15) Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné vyrobiť intramolekulovou cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX
CH,Z?
I ' NHCH-.CH—X1—R2 (XXIX) (CH2)m kde X, X1, A, R, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z9 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu (prednostne chlóru alebo brómu), metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, poprípade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu.
Uvedená reakcia sa uskutočňuje obvykle vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.
16) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu CO, je možné vyrobiť intramolekulovou cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXX
(XXX)
kde X, X1, A, R, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z9 má uvedený význam vyššie pri postupe 15. Táto reakcia sa uskutočňuje za použitia vhodnej zásady, napríklad n-butyllítia.
Všetky vyššie popísané reakcie a spôsoby výroby nových východiskových látok použitých v horeuvedených postupoch sú obvyklé a vhodné reakčné činidlá a reakčné podmienky pre ich uskutočňovanie alebo prípravu, ako aj postupy izolácie žiadaných produktov, sú dobre známe odborníkom v tomto odbore z precedensov uvedených v literatúre a sú aj popísané v príkladoch a preparatívnych postupoch uvedených v tomto popise.
Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo soli so zásadami zlúčenín všeobecného vzorca I je možné ľahko vyrobiť zmiešaním roztokov zlúčeniny všeobecného vzorca I a žiadanej kyseliny alebo zásady podía toho, ak je to vhodné. Vzniknutá soľ sa z roztoku vyzráža a zhromaždí filtráciou alebo sa získa odparením rozpúšťadla.
Afinitu zlúčenín všeobecného vzorca I a ich soli k humánnemu receptoru NKj je možné skúšať in vitro ako schopnosť týchto zlúčenín inhibovať väzbu [3H]-látky P k membránam vyrobeným z ludskej bunkovej línie IM9 exprimujúcej ludský receptor NKi. Táto skúška sa uskutočňuje modifikáciou postupu, ktorý popísali McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267, 472 až 479 (1993), v ktorej sa používajú celé bunky.
Afinitu zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí k ľudskému receptoru NK; je možné skúšať in vitro ako ich schopnosť konkurovať [3H] alebo [125I]NKA (neurokinínu A) pri väzbe k membránam pripraveným z buniek vaječníkov čínskeho chrčka exprimujúcich klonovaný ľudský receptor NK;. Postupuje sa podľa vyššie popísaného spôsobu, ale namiesto buniek IM9 sa použijú premyté membrány z vaječníkových buniek čínskeho chrčka. Membrány sa inkubujú 90 minút pri 25 °C s [125I]NKA a so skúšanou zlúčeninou s rôznymi koncentráciami. Nešpecifická väzba sa stanoví za prítomnosti ΙΟμπι NKA.
Antagonistickú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I na receptor NK2 je možné skúšať in vitro ako schopnosť antagonizovať kontraktilné účinky selektívneho agonistu receptora NK; [βΑΙβ8]NKA:+-io) na pulmonárnu artériu králika postupom, ktorý popísali Patacchini a Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, až 37 (1993).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli je možné skúšať na antagonistickú účinnosť na receptor NK2 in vivo ako schopnosť inhibovať bronchokonstrikciu indukovanú [PAla8]NKAu anestetizovaných morčiat spôsobom, ktorý popísali Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403 až 408 (1992) alebo Metcalf et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli je možné skúšať na antagonistickú účinnosť na receptor NK? in vitro ako schopnosť antagonizovať kontraktilné účinky selektívneho agonistu receptora NK? senktidu na ileum morčaťa spôsobom, ktorý popísali Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 101, 996 až 1000 (1990).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli je možné človeku podávať samotné, všeobecne sa však podávajú v zmesi s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom zvoleným s ohladom na spôsob podávania a bežnú farmaceutickú prax. Pre zlúčeniny podľa vynálezu prichádza do úvahy podávanie orálne, vrátane sublinguálneho, podávanie vo forme tabliet obsahujúcich škrob alebo laktózu ako excipienty alebo vo forme toboliek alebo ovúl, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu samotnú alebo v zmesi s excipientmi, alebo vo forme elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré obsahujú ochuťovadlá alebo farbivá. Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú podávať aj parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie sú vhodné sterilné vodné roztoky, ktoré môžu obsahovať iné látky, napríklad dostatočné množstvo soli alebo glukózy na izotonizáciu roztoku vzhľadom na krv.
Pri orálnom a parenterálnom podávaní človeku bude denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí v rozmedzí od 0,001 do 20, prednostne od 0,01 do 20, s výhodou od 0,1 do 10 a najvýhodnejšie od 0,5 do 5 mg/kg (vo forme jednej alebo niekoľkých čiastkových dávok). Tablety alebo kaspuly budú teda obsahovať zlúčeniny všeobecného vzorca I v množstve od 0,1 do 500, prednostne od 50 do 200 mg účinnej zložky. Pri podávaní sa bude súčasne podávať jedna, dve alebo viac tabliet podľa toho, ako to bude vhodné. Skutočné dávkovanie, ktoré bude najúčelnejšie pre každého konkrétneho pacienta, stanoví vždy ošetrujúci lekár a bude sa meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odpovede príslušného pacienta. Vyššie uvedené údaje o dávkovaní majú teda povahu príkladu vhodného pre priemerný prípad a samozrejme budú existovať situácie, kedy bude vhodnejšie zvýšiť alebo znížiť rozmedzie dávkovania. Všetky také prípady budú samozrejme patriť do rozsahu tohto vynálezu.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I podávať inhaláciou alebo vo forme čapíkov alebo pesarov. Je možné ich aplikovať aj topicky vo forme lotionu, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Ďalšiu alternatívu predstavuje transdermálne podávanie za použitia vhodnej náplasti. Zlúčeniny podía vynálezu je možné napríklad zapracovať do krému obsahujúceho vodnú emulziu polyetylénglykolov alebo kvapalného parafínu. Je možné ich zapracovať aj do masti skladajúcej sa z bieleho vosku alebo bieleho mäkkého parafínu ako masťového základu. Koncentrácia účinných prísad v takej masti môže byť v rozmedzí od asi 1 do asi 10 % a masť môže obsahovať aj vhodné stabilizátory a konzervačné činidlá.
Pod označením „liečenie sa rozumie aj profylaxia a dosiahnutie úlavy od vzniknutých symptómov choroby.
Predmet vynálezu teda zahŕňa tieto aspekty:
i) farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom;
ii) zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceu-
tický vhodnú sol alebo prostriedok na ich báze na použitie ako liečivo;
iii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prostriedku na ich báze na na výrobu liečiva na liečenie choroby vyvolaním antagonistického účinku proti tachykinínu pôsobiacemu na receptor NK:, NK2 alebo NK? človeka alebo na kombináciu dvoch alebo viacerých týchto receptorov;
iv) použitie podľa odstavca iii), kde chorobou je zápalová choroba, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, porucha centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, porucha gastrointestinálneho traktu, ako je funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, gastroezofagálny reflux, fekálna inkontinencia, kolitída alebo Crohnova choroba, porucha urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída a pľúcna porucha, ako je chronická obštrukcia dýchacích ciest, alergia, ako sú ekzémy, kontaktná dermatitída alebo rinitída, porucha z hypersenzitivity, ako je hypersenzitivita voči brečtanovému jedu, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kauzalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, kašeľ alebo akútna alebo chronická bolesť;
v) spôsob liečenia človeka zahŕňajúci liečenie choroby vyvolaním antagonistického účinku proti tachykinínu pôsobiacemu na receptor NKi, NK? alebo NK? človeka alebo na kombináciu dvoch alebo viacerých týchto receptorov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacient lieči účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prostriedku na ich báze;
vi) spôsob podľa odstavca v), kde chorobou je zápalová choroba, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, porucha centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, porucha gastrointestinálneho traktu, ako je funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, gastroezofagálny reflux, fekálna inkontinencia, kolitída alebo Crohnova choroba, porucha urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída a pľúcna porucha, ako je chronická obštrukcia dýchacích ciest, alergia, ako sú ekzémy, kontaktná dermatitída alebo rinitída, porucha z hypersenzitivity, ako je hypersenzitivita voči brečtanovému jedu, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kauzalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, kašeľ alebo akútna alebo chronická bolesť;
vii) zlúčeniny vzorca II, IIIA, XXII, XXIII, XXIV, XXV,
XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX a XXX.
Vynález je bližšie objasnený v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Jednotlivé príklady ilustrujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[3-(3-morfolinoazetidin1-yl)propyl]piperidín
H
HN
___/O.2HC1, NaBH(OAc)3,
THF,
AcOH,
K roztoku aldehydu (viď preparatívny postup 7) (0,48 g,
1,23 mmol) a dihydrochloridu 3-morfolinoazetidínu (viď preparatívny postup 13) (0,291 g, 1,1 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pod atmosférou dusika pridá trietylamín (0,38 ml, 2,2 mol. ekv.). K vzniknutej zmesi sa po 30 minútach pridá nátriumacetoxybórhydrid (0,391 g, 1,5 mol. ekv.) a vzápätí ladová kyselina octová (0,07 ml). Reakčná zmes sa hodín mieša a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi 10% vodný roztok uhličitanu draselného (20 ml) a etylacetát (20 ml). Vodná fáza
sa potom znova extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným. Organický roztok sa prefiltruje a za zníženého tlaku sa z neho odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (166 mg) .
TLC Rf = 0,25 (silikagél, dichlórmetánrmetanol, 9:1 objemovo). LRMS m/z = 516 (m+l) + . Analýza pre C^HvN-O-Cl-. 0, 5CH-CL·: vypočítané: C 61,23, H 4,49, N 7,52 %, nájdené: C 61,07, H
6, 18, N 8,04.
XH NMR (CDC13); S 0,95 (rn), 2,0 - 2,1 (m), 2,25 (m), 3,25 - 3,4 (m), 3,6
1,1 (m), 1,2 - 1,5 (m), 1,55 _ lz9
2,3 (m), 2,4 - 2,6 (m), 2,9 - 3,0 “ 3,7 (m), 7,2 - 7,4 (m).
Príklady 2 až 8
Zlúčeniny všeobecného vzorca
uvedené v nasledovných tabuľkách sa vyrobia podobným postupom, ako sa popisuje v priklade 1, za použitia vhodného al dehydu (viď preparatívne postupy 7, 8, 9, 36 a 37) a buď dihydrochloridu 3-morfolinoazetidínu (preparatívny postup 13) alebo bistrifluóracetátu 3-(4-aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidínu (preparatívny postup 16).
LRMS m/z t CM . t- ω -r UQ EZ * OJ r OJ + o o + ω E, ♦ O Í7 a + ä 558 (m + 1)*
CM (Z M Z *4 M S? 0 1 T 0 f »4 Ž •4 C <n 0 1 Y 0 1 Y •4 Z M C 5Λ 0 i
c ó ó / o p
x o CM Ô o e? 1 o n CM ô C*J CM 1 ω n CM Q
= r T- - H
• -h . Cu o CM ω T ΙΛ (0
tó s z 1 K vH i CO N í 1 *3 j c < ! in *. CO O Σ. * _ ~- CM = H. e? IC T cm' <C ó c- CM o 3 o r-‘ >O C O — tn u. O >> CJ —. ~ > i-T C d • £---21 m m Z o ώ -21 5 5 Sô Š Ť-- C Q C O P u 5 T '£ -5 H tn t — -r ™ > S CO z O 1 S o. r\ cm“ £- tn tí <£ co CM co' Ξ* ” ŕ-‘ CO T cm' t- ó “ cm“ -r ó · E o> ’g ľT a ®-^Z > Š o “1 -c ' ~ Ľ I · r* —- w íS. m .. o“ _C ÔJ Λ O <o w q Q J? o p °.o ~~θ£ Ľ- t— .. n - “Q ΓΪ 2 r e -r -nz i (U —T ±r-’ K - ω ? O
tn \ a: E _ r CO CO -i. rr + CO
ej i tr ľ) \__/ /cx T
ac / O Ch
x j i ej | w CZ* a Ič3 v— !—
E : O iO I
1 í i · i ^4 · : f*» . Ph KJ ! • 1 I i lao i t *
Príklad 9 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(3-morfolinoazetidin1-yl)etyl]piperidín
K roztoku metánsulfonátu (viď preparátívny postup 24) (137 mg, 0,3 mmol), dihydrochloridu 3-morfolinoazetidínu (viď preparatívny postup 13) (160 mg, 3 mol. ekv.) sa pridá trietylamín (0,125 ml, 3 mol. ekv.) a uhličitan draselný (83 mg, 2 mol. ekv.) v acetonitrile (5 ml). Reakčná zmes sa 4 hoidny zohrieva pri spätnom toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (2 ml). Zo vzniknutej zmesi sa za zníženého tlaku odstráni acetonitril. K zvyšku sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a etylacetát (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli za použitia gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 až 4 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (43 mg).
Rf = 0,16 (silikagél, dichlôrmetán:metanol, 19:1 objemovo). LRMS m/z = 502 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): δ 1,35 - 1,95 (m, 6H), 2,06 - 2,15 (m, 2H),
2,25 - 2,4 (m, 4H), 2,7 - 2,95 (m, 3H), 3,3 - 3,6 (m, 5H),
3,65 - 3,75 (m, 4H), 4,35 - 4,5 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 8H).
3-(3, 4-Dichlórfenyl)-1-(2-metoxybenzoyl)-3-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)etyljpiperidín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa popisuje v príklade 9, za použitia metánsulfonátu pripraveného podlá preparátívneho postupu 25 a dihydrochloridu 3-morfolinoazetidinu (preparatívny postup 13) .
LRMS (m/z) 532 (m+l)+.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,3 - 2,15 (m, 8H), 2,2 - 2,4 (m, 5H), 2,7
- 3,1 (m, 3H), 3,15 - 4,0 (m, 11H), 4,65 - 4,7 (m, 1H), 6,8
- 7,1 (m, 3H), 7,1 - 7,5 (m, 4H).
Príklad 11
3-(3, 4-Dichlórfenyl)-3-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)etyl]-
1-fenylsulfonylpiperidín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa popisuje v príklade 9, za použitia metánsulfonátu pripraveného podía preparatívneho postupu 45.
LRMS (m/z) 538 (m+l)+.
Analýza pre C;KH?3Cl;NľO?S. 0, 1CH:C1:: vypočítané: C 57,31, H 6,11, N 7,68, nájdené: C 57,26, H 6,01, N 7,97.
ΣΗ NMR (CDC13): 5 1,5 - 1,9 (m, 6H), 1,95 - 2,1 (m, 1H),
2,15 - 2,3 (m, 5H), 2,7 - 3,0 (m, 5H), 3,1 - 3,2 (m, 1H),
3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,55 - 3,75 (m, 5H), 7,2 - 7,3 (m, 1H),
7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,5 - 7,65 (m, 3H), 7,7 - 7,8 (m, 2H).
Príklad 12
3(S)-l-Cyklopropylacetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)etyllpiperidín
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 42 (0,319, 0,88 nunol), dihydrochloridu 3-morfolinoazetidínu (viď preparatívny postup 13) (0,187 g, 1 mol. ekv.) a trietylamínu (0,122 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (251 mg, 1,35 mol. ekv.) a ladová kyselina octová (0,053 ml, 1 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 64 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa skoncentruje na objem asi 5 ml a rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na stĺpci silikagélu za použitia rozpúšťadlového gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 92 : 8 až 9 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (220 mg).
TLC Rf = 0,2 (silikagél, metanol:dichlórmetán, 8:92 objemovo) .
LRMS m/z = 480 (m+l)+.
Analýza pre C25H3fN?Cl2O2.0,25CH2C12: vypočítané: C 60,45, H 7,3, N 8,38 %, nájdené: C 60,78, H 7,13, N 7,31.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 0,1 - 0,2 (m, 2H), 0,5 - 0,55 (m, 2H), 0,85 - 0,95 (m, 1H), 1,35 - 2,3 (m, 14H), 2,65 - 2,8 (m, 2H), 2,85 — 2,95 (m, 1H) , 3,2 — 4,4 (itl, 10H) , 7,2 — 7,4 (m, 3H) .
Príklad 13
3(S) -l-Cyklopropylacetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)—3—{2—[3-(4-metánsulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]etylIpiperidin
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 42 (0,31 g, 0,88 mmol), bis-trifluóracetátu 3-(4-metánsulfonylpipe-. razin-l-yl)azetidínu (0,39 g, 1 mol. ekv.) (preparatívny postup 46) a trietylamínu (0,122 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (186 mg, 1 mol. ekv.) a ľadová kyselina octová (0,053 ml, 1,05 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa skoncentruje na objem asi 3 ml a rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí pomocou rýchlej chromatografie na stĺpci silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (375 mg).
TLC Rf = 0,35 (silikagél, dichlórmetán:metanol, 10:1 objemovo) .
LRMS m/z = 557 (m+l)+.
Analýza pre C2oH3nC12N103S. 0,25CH2C1?: vypočítané: C 54,63, H
6,72, N 9,70 %, nájdené: C 54,98, H 6,80, N 9,40 %.
XH NMR (CDC13): δ 0,05 - 0,15 (m, 2H), 0,45 - 0,55 (m, 2H) , 0,9 - 1,0 (m, 1H), 1,4 - 2,4 (m, 14H), 2,7 - 3,0 (m, 6H),
3,2 - 4,4 (m, 10h), 7,2 - 7,4 (m, 3H)
Príklad 14
3(R)-3-{3-[3-(4-Aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl}-l-benzoyl-3-(3, 4-dichlórfenyl)piperidín
Zmes zlúčeniny z preparátívneho postupu 54 (190 mg,
0,404 mmol), bistrifluóracetátu l-aminosulfonyl-4-(azetidin3-yl)piperazínu (preparatívny postup 16) (542 mg, 3 mol.
ekv.), uhličitanu draselného (334 mg, 6 mol. ekv.) a tri67 etylmínu (0,335 ml, 6 mol. ekv.) v acetonitrile (15 ml) sa 8 hodín zohrieva pri spätnom toku.
Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej dichlórmetán (50 ml). Vzniknutá zmes sa premyje vodou (100 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografuje na silika géli za použitia rozpúštädlového gradientu zmesi etylacetátu
a metanolu v pomere 9:1 až 3:2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (19 mg).
LRMS (m/z) 515 (m-SO2NH2)+. XH NMR (CDC13): δ 1,6 - 1,9 (m,
5H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 2,25 - 2,45 (m, 8H), 2,7 - 2,8 (m,
2H), 2,9 - 3,0 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 7H), 3,35 - 3,5 (m,
6H), 4,3 - 4,4 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 5H).
V nasledovných preparativnych postupoch sa ilustrujú spôsoby prípravy určitých východiskových látok, ktoré sa používajú pri uskutočňovaní vyššie popísaných príkladov.
Preparatívny postup 1
2-(3,4-Dichlórfenyl)hex-5-énnitril
(i) NaH,DMF
CH,
K roztoku hydridu sodného (14,8 g, 370,4 mmol, 60% disperzia v minerálnom oleji) v dimetylformamide (150 ml) sa pri 0 eC pod atmosférou dusíka pridá roztok 3,4-dichlórfenylacetonitrilu (68,9 g, 1 mol. ekv.) v dimetylformamide (300 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša, potom sa k nej pridá roztok 4-brómbut-l-énu (50 g, 1 mol. ekv. v dimetylformamide (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, ďalších 5 hodín zohrieva pri 60 °C, potom ochladí a pridá sa k nej voda (1 liter). Vodná zmes sa ex-
trahuje etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x1 liter), vysušia bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia rozpúšťadlového gradientu zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:19 až 1:6 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (51,5 g).
TLC Rf = 0,47 (silikagél, hexán:etylacetát, 6:1 objemovo).
XH NMR (CDC13): δ 1,85 - 2,1 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (m, 2H),
3,75 - 3,8 (m, 1H), 5,05 - 5,1 (m, 2H), 5,7 - 5,8 (m, 1H),
7,15 - 7,2 (m, 1H), 7,4 - 7,45 (m, 2H).
Preparatívny postup 2
Kyselina 4-kyano-4-(3,4-dichlórfenyl)okt-7-énová
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (50,5 g, 210,4 mmol) v dioxáne (150 ml) sa pri 0 eC pod atmosférou dusíka pridá terc-butoxid draselný (1,5 g, 0,06 mol. ekv.) a etylakrylát (25,4 ml, 1,11 mol. ekv.). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa k nej pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 150 ml) a v miešaní sa pokračuje 70 minút pri teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa pridá metyltercbutyléter (300 ml). Reakčná zmes sa okyslí 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a okyslený rotzok sa extrahuje metylterc-butyléterom (2 x 300 nické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom trujú a z ml). Spojené orgahorečnatým, prefilodstráni rozpúšťadfiltrátu sa za zníženého tlaku lo. Získa sa zlúčenina uvedená v použije v nasledovnom stupni bez napdise ďalšieho (68,12 g), ktorá sa prečistenia.
1H NMR (CDC13): - 5,75 (m, 1H), δ 1,8
7,2 - 2,6 (m,
7,25 (m, 1H), 7,45
9H), 4,9
- 5,0 (m, 2H), 5,65
- 7,5 (m, 2H).
Preparatívnv postup 3
3-(But-l-en-4-yl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
LiAlH4
----►
ΊΟ
K roztoku hydridu lítno-hlinitého (16,6 g, 2 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pri 0 ’C pod atmosférou du síka pomaly pridá roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 (68,12 g) v tetrahydrofuráne (300 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom sa k nej opatrne pridá voda (60 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 300 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje metyltercbutyléterom (300 ml). Organické premývacie lúhy sa spoja s filtrátom, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a z fitrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvy
šok sa chromatografuje na silikagéli za použitia rozpúšťadlového gradientu zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1:19 až 2:5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zmesi s necyklizovaným aminoalkoholom (19,6 g), ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Preparatívny postup 4
3-(But-l-en-4-yl)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidín
(i) PhCOCl.NEtj
-----------:--------► (ii) NaOH(aq.),MeOH
K roztoku produktu z preparatívneho postupu 3 (6,02 g) v dichlórmetáne (70 ml) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá benzoylchlorid (9,37 ml, 4 mol. ekv.) a trietylamín (13,8 ml, 5 mol. ekv.). Vzniknutá zmes sa 45 minút mieša a pridá sa k nej dichlórmetán (50 ml). Výsledná zmes sa premyje 2M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 100 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni roz púšťadlo. K zvyšku sa pridá 4¾ roztok hydroxidu sodného v metanole (100 ml), výsledná zmes sa mieša 50 minút pri teplote miestnosti a pridá sa k nej dichlórmetán (200 ml) a zmes sa premyje vodou (2 x 200 ml). Organická fáza sa vysuší
bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia rozpúšťadlového gradientu zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4 až 3:5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,37
g) ·
TLC Rf = 0,87 (silikagél, hexán:etylacetát, 3:5 objemovo).
LRMS m/z 388 (m+l)+.
XH NMR (CDC13): 5 1,3 - 2,2 (m, 8H), 3,1 - 3,6 (m, 3H), 1,5
1,7 (m, 1H), 4,85 - 4,95 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,55 (m, 8H).
Preparatívny postup 5
3- (But-l-en-4-yl) -l-cyklohexanoyl-3- (3,4-dichlórfenyl) piperidín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v preparatívnom postupe 4 za použitia cyklohexanoylchloridu namiesto benzoylchloridu.
XH NMR (CDC13): δ 1,1 - 1,9 (m, 19H), 2,05 - 2,15 (m,1H),
2,35 - 2,5 (m, 1H), 3,1 - 3,3 (τη, 2H), 3,5 - 3,65 (m,1H) ,
4,45 - 4,5 (m, 1H), 4,8 - 4,9 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m,1H),
7,1 - 7,15 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m,2H).
Preparatívny postup 6
3-(But-l-en-4-yl)-l-cyklopropanoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidín
a
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v preparatívnom postupe 4 za použitia cyklopropanoylchloridu namiesto benzoylchloridu.
LRMS m/z 352 (m+l)+ XH NMR (CDClj): δ 0,65 - 1,1 (m, 4H), 1,4 - 2,15 (m, 8H),
3,15 - 3,45 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,35 - 4,45 (m, 1H),
4,8 - 4,95 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 3H).
Preparativny postup 7
Roztokom zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (3,37 g, 8,7 mmol) v metanole (110 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 78 eC nechá 10 minút prebublávať ozón rýchlosťou 50 ml/min (na vyvíjanie ozónu z kyslíka sa použije prúd s intenzitou 1,5 A). Potom sa prúd zníži na 0 a reakčnou zmesou sa 10 minút nechá prebublávať kyslík rýchlosťou 5 ml/min. Potom sa prívod kyslíka preruší a zmesou sa 20 minút nechá prebublávať dusík. K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok dimetylsulfoxidu (6,4 ml, 14 mol. ekv.) v metanole (15 ml). Reakčná zmes sa nechá počas 18 hodín zohriať na teplotu miestnosti a
za zníženého tlaku sa z nje odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,18 g), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
1H NMR (CDC13): δ 1,3 - 2,1 (m, 6H), 3,15 - 3,25 (m, 4H),
3,35 - 3,55 (m, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 8H), 9,6 (sbr, 1H).
Preparatívne postupy 8 a 9
Zlúčeniny všeobecného vzorca
sa vyrobia spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 7 za použitia zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 alebo 6.
Prep. postup číslo R LRMS m/z 'H-NMR(CDCI3)
8 a 396 (m+1)+ 5 = 1,15-1,9 (m, 17H), 1,95-2,1 (m, 1 H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,33,55 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
9 354 (m+1)+ δ = 0,7-0,85 (m, 2H), 0,9-1,05 (m, 2H), 1,45-2,1 (m,8H),2,252,4 (m, 1 H), 3,4-3,7 (m, 3H), 4,05-4,2 (m, 1 H), 7,15-7,2 (m, 1 H), 7,35-7,45 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
Preparatívny postup 10 l-Difenylmetylazetidin-3-ol
Roztok benzhydrylamínu (200 ml, 1,16 mol) a epichlórhydrinu (186 ml, 1 mol. ekv.) v metanole (600 ml) sa 5 dní mieša pri teplote miestnosti a potom 2 dni zohrieva pri 40 °C, nato sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v izopropyalkohole (500 ml). Vzniknutý roztok sa 6 hodín zohrieva pri spätnom toku a ochladí na teplotu miestnosti. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a rozdelí madzi dichlórmetán (400 ml) a nasýtený vodný roztok hýdrogénuhličitanu sodného (500 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlóremtánom (2 x 400 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým. Výsledný roztok sa prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (86 g) vo forme kryštalickej tuhej látky.
1H NMR (CDC13): S 1,8 - 2,3 (sbr, 1H), 2,85 - 2,9 (m, 2H), 3,5 - 3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 7,15 74 (m, 10H).
Preparatívny postup 11 l-Difenylmetyl-3-metánsulfonyloxyazetidín
K roztoku l-difenylmetylazetidin-3-olu (viď preparatívny postup 10) (65,9 g, 275,7 mmol) v suchom dichlórmetáne (700 ml) sa pri 0 eC pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (57 ml, 1,2 mol. ekv.). K vzniknutej zmesi sa po 5 minútach pridá metánsulfonylchlorid (25,6 ml, 1,5 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej voda (300 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlôrmetánom (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Výsledný roztok sa prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1:49 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (73,4 g) vo forme tuhej látky.
XH NMR (CDC13): S 2,95 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 3,6 -
3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 7,15 - 7 4 (τη, 10H). '
Preparatívny postup 12
Roztok l-difenylmetyl-3-metánsulfonyloxyazetidínu (viď preparatívny postup 11) (24,46 g, 7,72 mmol), uhličitanu draselného (32 g, 3 mol. ekv.) a morfolínu (7,34 ml, 1,09 mol. ekv.) v acetonitrile (200 ml) sa 4 hodiny zohrieva pri spätnom toku. Reakčný roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda (50 ml). Vodná zmes sa za zníženého tlaku skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (400 ml) a vodu (400 ml). Organická fáza sa oddelí a premyje vodou (2 x 400 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi hexánu a dietyléteru v pomere 1:1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (16,5 g).
XH NMR (CDC13): δ 2,25 - 2,3 (m, 4H), 2,85 - 3,05 (m, 3H),
3,35 - 3,4 (m, 2H), 3,7 - 3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15 -
7,45 (m, 10H).
Preparatívny postup 13
Dihydrochlorid 3-morfolinoazetidínu
HN
Zmes l-difenylmetyl-3-morfolinoazetidínu (viď preparatívny postup 12) (18,6 g, 60,4 mmol), hydroxidu paládnatého (2 g) , etanolu (200 ml) a IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (52 ml) sa 3 dni mieša pod atmosférou dusíka za tlaku 345 kPa, potom sa z nej filtráciou odstráni katalyzátor. Filtrát sa odparí dosucha a k zvyšku sa pridá dichlór78 metán (100 ml). Po triturácii sa získa tuhá látka, ktorá sa prekryštalizuje z metanolu. Vyrobí sa zlúčenina uvedená v nadpise (10,2 g) vo forme kryštalickej tuhej látky.
LRMS (m/z) 179 (m+l)+.
(Monohydrochlorid, ktorý sa používa namiesto dihydrochloridu pri niektorých reakciách, je možné pripraviť obdobným postupom za použitia 1 molového ekvivalentu chlorovodíka).
Preparativny postup 14
(1-terc-Butoxykarbonyl)-3-(piperazin-l-yl)azetidín (CH3)3c \h o
Piperazin (149,2 g, 8 mol. ekv.) sa zohriatím roztaví a pridá sa k nemu 1-(terc-butoxykarbonyl)-3-metánsulfonyloxyazetidín (viď zverejnená medzinárodná patentová prihláška WO93/19059) (54,5 g, 217 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zohrieva pri 115 ’C, ochladí a za zníženého tlaku sa z nej odstráni nadbytok piperazínu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 5:95 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (51 g).
LRMS m/z 242 (m+l)+
H NMR (CDC13): δ 1,4 (m, 9H), 2,5 - 2,6 (m, 4H), 3,1 - 3,25 (m, 5H)t 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,9 - 3,95 (m, 2H), 4,6 (brs,
1H).
Preparativny postup 15
Ί9
3-(4-Aminosulfonylpiperazin-l-yl)-1-(terc^butoxykarbonyl)azetidín (CH3)3C—0
YN o
Γ~\
N N-SO,NH,
Roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 14 (50 g,
132,6 mmol) a sulfamidu (88 g, 6,9 mol. ekv.) v 1,4-dioxáne (1300 ml) sa 55 hodín zohrieva pri spätnom toku, ochladí a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečisti rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 5:95 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 g) · 1h NMR (CDC13): 8 1,45 (s, 9H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,3 (m, 4H), 3,75 - 3,8 (m, 2H), 3,85 - 3,9 (m, 2H), 4,3 (brs, 2H).
Preparatívny postup 16
Bistrifluóracetát 3-(4-aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidínu
. 2 CF3CO2H
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 (364 mg, 1,14 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C pomaly pridá kyselina trifluóroctová (3 ml, 35 mol. ekv.). Reakčná zmes sa počas 2 hodín nechá zohriať na teplotu miestnosti, nato sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropne odparí s dichlóremtánom (3 x 10 ml). Olejovitý zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (379 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
N*® (CDC13): δ 2,4 - 2,6 (m, 4H), 2,95 - 3,15 (m, 4H),
3,35 - 3,5 (m, 1H), 3,8 - 4,1 (m, 4H), 6,6 - 6,8 (m, 2H),
8,6 - 8,85 (m, 3H) ppm.
Preparatívny postup 17
2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butánnitril
K zmesi 60% (hmotnostné) olejovej disperzie hydridu sodného (19,24 g, 1,05 mol. ekv.) v suchom tetrahydrofuráne (450 ml) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka počas 40 minút prikvapká roztok 3,4-dichlórfenylacetonitrilu (89,5 g, 1 mol. ekv.) v suchom tetrahydrofuráne (450 ml). PO ďalších 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá roztok 2-brómetoxytetrahydropyránu (100 g, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (100 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 14 hodín sa mieša a pridá sa k nej 30% vodný roztok chloridu amónneho (500 ml). Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 400 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou (2 x 400
ml), vysušia síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia rozpúšťadlového gradientu zmesi dietyléteru a hexánu v pomere 1:9 až 1:1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (51 g).
TLC Rf = 0,55 (silikagél, metylterc-butyléter:hexán, 1:1 objemovo).
LRMS (m/z) 333 (m+NH4)+.
NMR (CDC13): δ 1,5 - 1,9 (m, 6H) , 2,05 - 2,3 (m, 2H) , 2,4 - 2,65 (m, 2H), 2,8 - 2,95 (m, 2H), 4,0 - 4,1 (m, 1H), 4,5 -
4,6 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 2H)
Preparatívny postup 18
Et^yl-4-kyano-4- (3,4-dichlórfenyl) -6- (tetrahydropyran-2yloxy)hexanoát
K roztoku diizopropylamínu (15 ml, 0,77 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (80 ml) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridá n-butyllítium (77,3 ml, 2,5M roztoku v hexáne, 1,4 mol. ekv.). výsledný roztok sa 2 hodiny nechá zohrievať na teplotu miestnosti, ochladí na -78 ’C a pomaly sa k nemu pridá roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 17 (43,9 g,
138 mmol) v tetrahydrofuráne (180 ml). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny nechá pomaly zohrievať na teplotu miestnosti, ochladí na -78 “C a prikvapká sa k nemu roztok etyl-3-brómpropanoátu (22,36 ml, 1,3 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (70 ml). K výslednej zmesi sa pridá tetra-n-butylamóniumjodid (50 g, 1 mol. ekv.). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 14 hodín mieša a pridá sa k nej voda (10 ml). Získaný roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda (400 ml) a vodný roztok chloridu sodného (400 ml) a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 300 ml), vysušia síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi dietyléteru a hexánu v pomere 1 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (35 Q) ·
TLC R, = 0,30 (silikagél, dietyléter:hexán, 1:1 objemovo).
XH NMR (CDC13): δ 1,25 (t, 3H), 1,35 - 1,8 (m, 6H), 2,0 -
2,55 (m, 6H), 3,3 - 3,45 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 2H) , 4,0 -
4,1 (m, 2H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 7,2 - 7,55 (m, 3H).
Preparatívny postup 19
5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)et yl)2(lH)-piperidón
Zlúčenina z preparatívneho postupu 18 (18,7 g, 45,2 mmol) sa rozpustí v nasýtenom roztoku amoniaku v etanole (500 ml) obsahujúcom Raneyho nikel (3,5 g). Vzniknutá zmes sa 7 hodín mieša pod atmosférou vodíka za atmosférického tlaku, potom sa z nej filtráciou odstráni katalyzátor. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni etanol a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia najprv dietyléteru a potom zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1:9 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10,4 g).
TLC R; = 0,45 (silikagél, metanol:dichlórmetán, 1:9 objemovo) .
LRMS m/z 372 (rn+l)+ XH NMR (CDC13): 5 1,4 - 1,8 (m, 6H), 1,9 - 2,1 (m, 5H), 2,3
- 2,45 (m, 1H), 3,0 - 3,2 (m, 1H), 3,35 - 3,85 (m, 4H), 4,35
- 4,4 (m, 1H), 6,05 (brs, 1H), 7,15 - 7,45 (m, 3H).
Preparatívne postupy 20 a 21
3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)piperidín (preparatívny postup 20) a 3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(tetrahydropyrán-2-yloxy)etyl]piperidín (preparatívny postup 21)
ci (20)
(21)
K roztoku 5-(3,4-dichlórfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2yloxy)etyl]-2(1H)-piperidónu (preparatívny postup 19) (1,75 g, 4,7 mmol) v tetrahydrofuráne sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka prikvapká roztok borán-dimetylsulfoxidového komplexu (2,36 ml, 5 mol. ekv., 10M roztok). Výsledný roztok sa potom pomaly zohreje na teplotu miestnosti, 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (30 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná fáza sa extrahuje ďalšou dávkou dichlórmetánu (30 ml). Organické vrstvy sa spoja a vysušia bezvodým síranom horečnatým. Výsledný roztok sa prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1:19 objemovo ako elučného činidla. Najprv sa získa alkohol (20) vo forme borán-dimetylsulfoxidového komplexu a ako druhý sa získa chránený alkohol (21) (132 mg). Frakcia obsahujúca boránový komplex sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole (10 ml) a 2M vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (10 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu zohrieva pri spätnom toku. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Získa sa alkohol uvedený v nadpise (20) (424 mg). Spektrálne údaje pre (20) : LRMS m/z 274 (m+l) + . XH NMR (CDClg): δ 1,45 - 2,0 (m, 6H), 2,3 (brs, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 1H), 2,86 - 2,95 (m, 1H), 3,1 (brs, 2H), 3,35 - 3,55 (m, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 1H), 7,35 - 7,4 (m, 2H).
Spektrálne údaje pre (21): LRMS m/2 358 (ιη+1) + φ 1H (CDC13): S 1,4 - 2,1 (m, 12H), 2,8 - 3,6 (n, 8Η), 3/65 _ 3,85 (m, 1H), 4,35 (brs, 1H), 7,15 - 7,2 (n, 1H), 7,35 - 7 5 (m, 2H).
Preparatívny postup 22 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyet .yl)piperidín
K roztoku zlúčeniny z preparátívneho postupu 20 (150 mg, 0,55 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri 0 eC pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (0,114 ml, 1,5 mol. ekv.) a benzoylchlorid (0,076 ml, 1,2 mol. ekv.). Reačná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (30 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogeuhličitanu sodného (30 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (187 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
TLC Rf = 0,34 (silikagél, dichlórmetánrmetanol, 19:1 objemovo) .
LRMS m/z 378 (m+l)+.
XH NMR (CDC13): δ 1,4 - 2,3 (m, 7H), 3,25 - 4,3 (m, 6H),
7,15 - 7,6 (m, 8H).
Preparatívny postup 23
1-(2-ΜβνχΥ^ηζοΥ1).3-(3,4-αΐοΗ1ο'Γίβηγ1)_3_(2_ΗγιϊΓοχγβί yi) piperidín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, ako sa ^opisuje v preparatívnom postupe 22, za použitia zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 a 2-metoxybenzoylchloridu namiesto benzoylchloridu. Získaný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia gradientu zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 49:1 až 24:1 objemovo ako elučného činidla.
LRMS m/z 410 (m+l) + 1H NMR (CDC13): δ 1,35 - 2,2 (m, 8H), 3,1 - 4,5 (m, 8H), 6,8
- 7,1 (m, 2H), 7,2 - 7,55 (m, 5H).
Preparatívny postup 24 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metánsulfonyloxyetyl)piperidín
K roztoku zlúčeniny z preparativneho postupu 22 (170 mg, 0,45 mmo) v dichlórmetáne (4 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (0,094 ml, 1,5 mol. ekv.). Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu metánsulfonylchlorid (0,042 ml, 1,2 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej voda (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (145 mg). TLC Rf = 0,39 (silikagél, dichlórmetán:metanol, 19:1 objemovo) .
LRMS m/z 456 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): S 1,65 (brs, 1H) , 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,1 (brs, 2H), 2,9 (brs, 2H), 3,35 (brs, 2H), 3,6 - 3,75 (m, 1H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,1 (brs, 1H) , 4,3 (brs, 1H), 7,3 -
7,5 (m, 8H).
Preparatívny postup 25
1-(Metoxybenzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-metánsulfonyloxyetyl)piperidín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa opisuje v preparatívnom postupe 24, za použitia zlúčeniny · opísanej v preparatívnom postupe 23.
LRMS m/z 486 (m+l)+ XH NMR (CDC13): δ 1,4 - 2,4 (m, 6H), 2?9 - 4,6 (m, 12H),
6,75 - 7,6 (7H).
Preparatívny postup 27
1-(Fenylsulfonyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[(tetrahydropyran-
2-yloxy)etyl]piperidín
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 21 (123 mg, 0,34 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pri 0 eC pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (0,06 ml, 1,5 mol. ekv.) a benzénsulfonylchlorid (0,07 ml, 1,2 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej voda (10 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefil
trujú a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Živičný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uve dená v nadpise (131 mg).
TLC Rf = 0,92 (silikagél, dichlórmetán:metanol, 19:1 obje movo) .
LRMS (m/z) 515 (m-NH4)+.
1H NMR (CDC13); δ 1,45 - 2,05 (m, 12H), 2,55 - 2,65 (m, 2H),
2,95 - 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 3H), 3,7- 3,8 (m, 1H),
3,9 - 4,05 (m, 1H), 4,3 - 4,4 (m, 1H), 7,3 - 7,8 (m, 8H).
Preparatívny postup 28
1-(Fenylsulfonyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)-
piperidín
K nasýtenému roztoku chlorovodíka v metanole (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá zlúčenina z preparatívneho postupu 27 (125 mg). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (155 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho pre-
TLC Rf = 0,45 (silikagél, dichlórmetánrmetanol, 19:1 objemovo).
LRMS m/z 414 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): S 1,45 - 2,5 (m, 12H), 2,55 - 2,65 (m, 2H),
2,95 - 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 3H), 3,7 - 3,8 (m, 1H),
3,9 -4,05 (m, 1H), 4,3 - 4,4 (m, 1H) , 7,3 - 7,8 (m, 8H).
Preparatívny postup 29
Etyl-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-(tetrahydropyran-2yloxy)pentanoát
CN
a
K roztoku diizopropylamínu (25,9 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pridá n-butyllítium (73,9 ml, 2,5M roztoku, 1 mol. ekv.). Výsledný roztok sa nechá počas 2 hodín zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu roztok 2-(3,4-dichlórfenyl)-4(tetrahydropyran-2-yloxy)butánnitrilu (preparatívny postup 17) (58 g, 158 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej roztok etyl-2-brómacetátu (20,5 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva pri spätnom toku, pridá sa k nej voda (10 ml) a získaný roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda (300 ml) a vodný roztok chloridu sodného (300 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 300 ml), vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a za zníženého tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia gradientu zmesi dietyléteru a hexánu v pomere 4:1 až 1:1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
LRMS m/z 417 (m+NH4)+.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 0,85 - 0,9 (m, 1H) , 1,1 - 1,75 10H) ,
2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,35 - 2,45 (m, 1H), 2,95 - 3,3 (m, 2H),
3,4 - 3,55 (m, 1H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,05 - 4,15 (m, 2H),
4,45 (brs, 1H), 7,3 - 7,55 (m, 3H).
Preparatívny postup 30
4-(3, 4-Dichlórfenyl)-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-
2(1H)-pyrolidón
Zlúčenina z preparátívneho postupu 29 (9,0 g, 22,5
mmol) sa rozpustí v nasýtenom roztoku amoniaku v etanole (100 ml) obsahujúcom Raneyho nikel (1,0 g). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 345 kPa pri 50 °C, nechá stáť 14 hodín pod atmosférou vodíka, po pridaní dalšej dávky Raneyho niklu (0,2 g) mieša ešte 3 hodiny pod atmosférou vodíka za tlaku 345 kPa pri 50 eC. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a z filtrátu sa za zníženého tlaku od stráni etanol. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia gradientu zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1:19 až 1:9 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6,0 g).
LRMS m/z 358 (m+l)+.
XH NMR (CDC13); δ 1,4 - 1,8 (m, 6H), 2,05 -2,2 (m, 2H) , 2,7 - 2,75 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,55 3,78 (m, 4H), 4,4 (brs, 1H), 5,9 (brs, 1H), 7,0 - 7,05 (m, 1H), 7,25 - 74 (m, 2H).
Preparatívny postup 31
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl] pyrolidín
K roztoku lítiumalumíniumhydridu (100 mg, 2 mol. ekv.) v suchom dietyléteri (20 ml) sa pridá pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 30 (0,5 g, 1,4 mmol) v dietyléteri (20 ml). Výsledná zmes sa hodín mieša a pridá sa k nej ďalšia dávka lítiumalumí niumhydridu (50 mg, 1 mol. ekv.) a v mišaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. K vzniknutej zmesi sa pridá (0,1 ml), potom
15¾ vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,3 ml).
Tuhá látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a amo-
niaku v pomere 94:5:1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (200 mg).
TLC Rf = 0,42 (silikagél, dichlórmetán:metanol:amoniak,
90:9:1 objemovo).
1H NMR (CDC13): 8 1,45 - 1,85 (m, 6H), 1,9 - 2,25 (m, 6H),
2,95 - 3,2 (m, 4H), 3,2 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1H),
4,35 - 4,45 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 3H).
Preparativny postup 32 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2yloxy)etyl]pyrolidín
K roztoku zlúčeniny z preparátivneho postupu 31 (1,4 g, 4,06 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá trietylamín (0,57 ml), 1 mol. ekv.). Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa k nemu benzoylchlorid (0,47 ml), 1 mol. ekv.). Reakčný roztok sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Surová reakčná zmes sa premyje vodou (50 ml) a potom nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva sa vysuší bez-
vodým síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Olej ovitý zvyšok sa chromatogra fuje na silikagéli za použití gradientu zmesi metanolu a di chlórmetánu v pomere 1:19 až 1:9 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,5 g).
LRMS m/z 448 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): δ 1,25 - 2,4 (m, 10H), 3,0 - 4,4 (m, 9H),
6,9 - 7,6 (m, 8H).
Preparativny postup 33
1-(2-Metoxybenzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]pyrolidin
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrába podobným spôsobom, ako sa uvádza v preparativnom postupe 32, za použitia zlúčeniny z preparativneho postupu 31 ridu namiesto benzoylchloridu.
1H NMR (CDC13): S 1,2 - 2,25 (m, 10H)
6,9 - 7,45 (m, 7H).
2-metoxybenzoylchlo3,05 - 4,45 (m, 11H),
Preparativny p stup 34 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)pyrolidín
Roztok zlúčeniny z preparativneho postupu 32 (1,5 g,
3,3 mmol) v nasýtenom roztoku chlorovodíka v metanole (50
ml) se 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
TLC Rf = 0,61 (silikagél, dichlórmetánrmetanol, 9:1 objemovo) .
LRMS m/z 364 (m+l)+ XH NMR (CDC13): δ 1,9 - 2,4 (m br, 4H), 3,3 - 4,1 (m br, 6H), 5,5 - 5,9 (m br, 2H), 7,0 - 7,6 (m br, 7H).
Preparatívny postup 35
1-(2-Metoxybenzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(2-hydroxyetyl)pyrolidín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, ako sa uvádza v preparátívnom postupe 34, za použitia zlúčeniny z preparatívneho postupu 33.
LRMS m/z 394 (m+l)+.
XH NMR (CDC13): δ 1,85 - 2,3 (m, 4H), 3,15 - 3,65 (m, 4H),
3,8 - 4,0 (m, 6H), 6,9 - 7,45 (m, 7H).
Preparatívny postup 36 l-Benzoyl-3-(3, 4-dichlórfenyl)-3-(formylmetyl)pyrolidín
K roztoku oxalylchloridu (0,13 ml, 1,1 mol. ekv.) v di chlórmetáne (10 ml) sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pri-
dá dimetylsulfoxid (0,3 ml), 2,4 mol. ekv.). Vzniknutý roztok sa 45 minút mieša pri -78 °C a pridá sa k nemu roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 34 (0,5 g, 1,37 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 1,75 hodiny mieša pri -78 ’C a pridá sa k nej trietylamín (0,95 ml, 5 mol. ekv.) . Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (50 ml) a vysuší síranom horečnatým. Výsledný roztok sa prefiltruje a z fitrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použití zmesi etylacetátu a metanolu 19:1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (300 mg).
LRMS m/z 362 (m+l)+
H NMR (CDC13): S 2,25 - 2,45 (m), 2,65 - 2,9 (m), 3,4 - 4,1 (m), 9,45 - 9,6 (m).
Preparatívny postup 37
1- (2-Metoxybenzoyl-3- (3, 4-dichlórfenyl) -3- (formylmetyl) pyrolidín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí pom, ako sa uvádza v preparatívnom postupe zlúčeniny z preparatívneho postupu 35. LRMS m/z 392 (m+l)+.
XH NMR (CDC13): δ 2,15 - 2,35 (m, 2H), 2,7 3,15 - 3,7 (m, 3H), 3,75 - 3,9 (m, 3H), 6,9 - 7,5 (m, 7H), 9,45 - 9,55 (m, 1H).
podobným postu36, za použitia
- 2,95 (m, 2H), 3/95 - 4,1 (m, ih),
Preparatívny postup 38
Kyselina 4(S) -4-kyano-4-(3,4-dichlórfenyl)-5-(1,3-dioxolan-
2-yl)pentán-l-ová
a
K Ι,ΟΜ roztoku lítiumhexametyldisilylazidu v tetrahydrofuráne (4,69 litra) sa pri 5 ’C pod atmosférou dusíka počas 45 minút prikvapká roztok 3,4-dichlórfenylacetonitrilu (750 g, 4,28 mol) v tetrahydrofuráne (750 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, ochladí znova na 5 eC a počas 50 minút sa k nej prikvapká roztok 2-brómmetyl-l,3-dioxolánu (782 g) v tetrahydrofuráne (780 ml) a potom sa po častiach pridá tetra-n-butylamóniumjodid (75 g). Vzniknutá zmes sa zohreje na teplotu miestnosti, mieša 14 hodín, znovu ochladí na 5 °C a prikvapká sa k nej l,0M roztok lítiumhexametyldisilylazidu v tetrahydrofuráne (4,69 litra). Vzniknutá zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa ochladí na 5 eC a počas 50 minút sa k nemu prikvapká roztok etyl-3-brómpropanoátu (840,5 g) v tetrahydrofuráne (840 ml). Reakčná zmes sa mieša 14 hodín, ochladí na 5 °C a pridá sa k nej 1,5M vodný roztok hydroxidu sodného (4,25 litra, obsahujúci 255 g hydroxidu sodného) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 3 litre). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (2 x 5 litrov). Vodné fázy sa spoja a okyslia 5M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a extrahujú etylacetátom (2 x 3 litre). Spojené organické extrakty sa skoncentrujú za zníženého tlaku na koncentráciu približne 3 ml/g, vzhladom na teoretický výťažok produktu a pridá sa k nim dichlórmetán (50 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (100 ml) . Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (390 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
TLC Rf = 0,28 (silikagél, hexánretylacetát, 2:3 objemovo).
XH NMR (CDC1J : 5 1,25 - 4,4 (m, 17H) , 7,25 - 7, 55 (m, 8H)
100
Vyššie opísaný experimentálny postup sa potom opakuje v rovnakom meradle.
K spojeným organickým roztokom z obidvoch reakcií sa pridá (S)-(-)-alfa-metylbenzylamín (1,13 kg) a vzniknutá zmes sa mieša 14 hodín. Zísakná hustá suspenzia sa potom 2 hodiny mieša za chladenia v ľadovom kúpeli a prefiltruje. Oddelená tuhá látka sa premyje etylacetátom (2x1 liter) a vysuší za zníženého tlaku pri 35 °C. Získa sa 1,85 kg látky. Časť tejto látky (1,34 kg) sa pri teplote spätného toku rozpustí v zmesi butanónu (2 litre) a vody (503 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá ďalšia dávka butanónu (4,7 litra) a reakčný roztok sa cez noc pomaly ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje, premyje butanónom (2x1 liter) a 10 hodín suší za zníženého tlaku pri 35 eC. Získa sa 563 g látky (93,8 % e.e.). Po ďalšom prekryštalizovani zo zmesi butanónu a vody sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme (S)-(-)-alfa-metylbenzylamínovej soli (99,8 % e.e.) . K miešanému roztoku tejto soli v etylacetáte a vode sa pridá 5M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia pH = 1. Výsledná zmes sa mieša ďalších 30 minút, vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a rozpúšťadlo sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
XH NMR (CDC13): δ 2,05 až 2,35 (m, 4H), 2,4 - 2,65 (m, 2H), 3,7 až 4,0 (m, 4H), 4,75 až 4,85 (m, 1H), 7,25 až 7,55 (m, 3H), 9,9 (s br, 1H, kyselina) ppm.
Preparatívny postup 39
5(S) -5-(3,4-Dichlórfenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)2(1H)-piperidón
101
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 38 (13,5 g, 39,22 mmol) v ľadovej kyseline octovej (130 ml) sa pridá oxid platičitý (1,21 g). Vzniknutá zmes sa 17 hodín pri tep lote miestnosti mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 414 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje a k filtrátu sa pridá ďalšia dávka oxidu platičitého (1,21 g). Reakčná zmes sa potom 48 hodín pri teplote miestnosti mieša pod atmosférou vodíka za tlaku 414 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skon centruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpusti v etylacetá te (80 ml) a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vod ným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 75 ml). Orga
nická vrstva sa potom oddelí a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Tuhý zvyšok sa 2 hodiny pri 0 °C mieša v roztoku hexánu (20 ml) a etylacetátu (20 ml) a vzniknutý roztok sa prefiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (8,15 g) .
ΧΗ NMR (CDC13): S 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,0 - 2,25 (n, 4H),
2,35 - 2,4 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (n, 1H), 3,65 - 3,75 (m,
2H), 3,8 - 3,9 (m, 3H), 4,35 - 4,4 (n, 1H), 6,15 (brs, 1H),
7,2 - 7,45 (m, 3H) ppm.
102
Preparatívny postup 40
3(S)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)piperidín
K miešanému roztoku litiumalumíniumhydridu (12,7 ml, IM roztok v tetrahydrofuráne, 2,1 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa pod atmosférou dusíka v troch dávkach pridá 5(S)~
5-(3,4-dichlórfenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-2(lH)piperidón (2 g, 6,06 mmol) (preparatívny postup 39). Vzniknutá zmes sa zohrieva pri spätnom toku, počas 20 minút sa k nej prikvapká voda (0,48 ml) a potom sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (0,48 ml, 15% (hmotnostne) roztok). K výslednej zmesi sa po 5 minútach pridá voda (2 x 48 ml). Vodná zmes sa 30 minút mieša a prefiltruje. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Olejovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,3 g).
103
H NMR (CDC13): S 1,4 - 1,5 („, 1H), 1/55 . 1<7 1H),
- 1,9 (B, 1H), 1,95 - 2,0 (n, 2H), 2,05 - 2,1 (m, 1H), 2,3 brs, 1H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (», 1H), 3,3 - 3,35 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,3 - 4,4 (n,
1H), 7,2 - 7,3 (n, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).
Preparatívny postup 41
3(S)-l-Cyklopropylacetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)piperidín
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (0,65 g, 2,06 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka sa pridá kyselina cyklopropyloctová (206 mg, 1 mol. ekv.), N-metylmorfolín (0,23 ml, 1 mol. ekv.), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,316 g, 1 mol. ekv.)a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,546 g, 1, 4 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša a potom naleje do etylacetátu (50 ml) a nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a vysuší bezvodým vysuší síranom horečnatým. Výsledný roztok sa prefiltruje a z fitrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere
104
1:1 objemovo ako elučného činidla. Ziska sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,7 g).
TLC Rf = 0,25 (silikagél, etylacetát:hexán, 1:1 objemovo).
LRMS m/z = 398 (m+l)+· XH NMR (CDC13): 8 0,05 - 0,2 (m, 2H), 0,4 - 0,5 (m, 2H), 0,85 - 0,95 (m, 1H), 1,35 - 2,4 (m, 8H), 3,1 - 4,2 (m, 9H), 4,7 - 4,75 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 3H).
Preparativny postup 42
3(S)-l-Cyklopropylacetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-formylmetylpiperidin
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 41 (0,7 g,
1,76 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá kyselina chlorovodíková (10 ml 5M roztoku). Vzniknutzá zmes sa 5 ho dín mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,62 g), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
XH NMR (CDC13): 8 0,1 - 0,2 (m, 2H), 0,5 - 0,6 (m, 2H), 0,9 - 1,0 (m, 1H), 1,6 - 2,3 (m, 6H), 2,65 - 2,7 (m, 2H), 3,4 -
3.5 (m, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,0 5 (d, 1H), 7,3 -7,5 (m, 3H),
9.5 (s, 1H).
105
Preparatívny postup 43
1-(terc-Butoxykarbonyl)-3-(1-piperazinyl)azetidín
O
Piperazín (23,69 g, 8 molových ekvivalentov) sa roztaví a pridá sa k nemu 1-(terc-butoxykarbonyl)-3-metánsulfonyloxyazetidín (viď medzinárodná patentová prihláška zverejnená pod č. WO93/19059) (8,64 g, 34,4 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva 15 hodín pod atmosférou dusíka pri 120 °C, ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni nadbytok piperazínu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia gradientu zmesi metanolu a dichlórmetánu 1:19 až 1:4 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6,32 g).
LRMS m/z = 242 (m+l)+
Ír NMR (dg-DMSO): δ 1,35 (s, 9H) , 2,4 - 2,5 (m, 4H) , 3,0 3,1 (m, 5H), 3,2 - 4,2 (mbr, 5H) ppm.
Preparatívny postup 44
1-(terc-Butoxykarbonyl)-3-(4-metylsulfonylpiperazinyl-l-yl)azetidín (CH3)3C— O'N o
106
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 43 (8,06 g, 21,3 mmol) v dichlórmetáne (160 ml) sa pridá trietylamín (13,4 ml). Vzniknutý roztok sa udržiava pod atmosférou dusíka, ochladí na 0 °C a počas 30 minút sa k nemu prikvapká metánsulfonylchlorid (5,25 ml, 7,77 g, 3 molové ekvivalenty). Reakčná zmes sa nechá počas 2,5 hodiny zohriať na teplotu miestnosti, potom sa ďalších 18 hodín mieša a premyje vodou (3 x 50 ml) a potom vodným roztokom chloridu sodného (2 x 30 ml). Organická vrstva sa vysuši bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi koncentrovaného vodného amoniaku, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1:10:89 (objemovo) ako elučného činidla. Produkt získaný v tomto chromatografickom stupni sa znova podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli za použitia zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1:10 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,9 g) .
TLC R; = 0,6 (silikagél, koncentrovaný vodný roztok amoniaku : metanol : dichlórmetán, 1:10:89, objemovo).
LRMS m/z = 320 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): δ 1,4 (s, 9H), 2,45 (t, 4H), 3,8 (s, 3H),
3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,75 - 3,8 (m, 2H),
3,9 - 4,0 (m, 2H) ppm.
Preparatívny postup 45
3- (3,4-Dichlórfenyl) -3- (2-metánsulfonyloxyetyl)-1-fenyl- sulfonylpiperidín
107
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 (109 mg, 0,29 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0 eC pridá metánsulfonylchlorid (0,026 ml, 1,2 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (30 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (106 mg) vo forme živice, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
TLC R; = 0,89 (silikagél, metanol:dichlórmetán, 1:19 objemovo) .
Preparatívny postup 46
Bistrifluóracetát 3-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)azetidínu
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 44 (1,4 g,
5,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0 ’C pod atmosférou dusíka prikvapká kyselina trifluóroctová (5 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu sa mieša a skoncentruje za zníženého tlaku. Živičný zvyšok sa premyje dietyléterom, potom trituruje s dietyléterom a oddelí filtráciou. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
LRMS m/z 220 (m+l)+ XH NMR (DMSO-d6): 8 2,4 - 2,5 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,1 -
3,2 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 1H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 8,7 - 8,9 (m, 3H).
108
Preparatívny postup 47
2-(3,4-Dichlórfenyl)pent-4-énnitril
K miešanému roztoku 3,4-dichlórfenylacetonitrilu (800 g, 4,3 mol) v cyklohexáne (16 litrov) sa pri teplote miestnosti opatrne pridá vodný roztok hydroxidu sodného (1600 g hydroxidu sodného v 8 litroch vody). Tento prídavok vyvolá zvýšenie teploty reakčnej zmesi na 50 ’C. K vzniknutej zmesi sa potom pridá alylbromid (572 g, 1,1 molového ekvivalentu) a hydrát tetra-n-butylamóniumchloridu (40 g, 0,03 molového ekvivalentu). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 50 eC. Vodná fáza sa odstráni a organická vrstva sa premyje vodou (10 litrov). Organická fáza sa za zníženého tlaku prefiltruje cez silikagél (1 kg) . Získa sa žltý filtrát, z ktorého sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (960 g) s čistotou 70 %, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
TLC Rí = 0,71 (silikagél, dietyléter:hexán, 1:1 objemovo). LRMS m/z = 226 (m+l)+ XH NMR (CDC13): δ 2,6 - 2,75 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,1 -
5,25 (m, 2H), 5,7 - 5,9 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 -
7,55 (m, 2H) ppm.
109
Preparatívny postup 4 8
Kyselina 4-kyano-4-(3,4-dichlórfenyl)hept-6-énová
K miešanej suspenzii 60¾ disperzie (hmotnostné) hydridu sodného v oleji (231 g) v tetrahydrofuráne (17 litrov) sa pod atmosférou dusíka pri -10 ’C v priebehu 3 hodín prikvapká roztok kyseliny 3-brómpropánovej (806,5 g) v tetrahydrofuráne (6 litrov). Reakčná zmes sa v priebehu 22 hodín nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa ochladí na -10 °C. Súčasne sa roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 47 (1633,5 g) v tetrahydrofuráne (2,5 litra) v priebehu 2 hodín pod atmosférou dusíka pri -10 ’C prikvapká k miešanej tetrahydrofuránovej (2,5 litra) suspenzii 60¾ (hmotnostné) disperzie hydridu sodného v oleji (221 g) v tetrahydrofuráne (2,5 litra). Po dokončení prídavku sa druhá reakčná zmes ne chá v priebehu 18 hodín zohriať na teplotu miestnosti, potom sa ochladí na -10 ’C a pomocou kanyly sa v priebehu 3 hodín pridá k zmesi sodnej soli kyseliny 3-brómpropánovej pripravenej vyššie uvedeným postupom. Reakčná zmes sa 5 hodín zohrieva na 50 ‘C, potom sa ochladí a naleje do vody (8 litrov) . Vodná zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na pH 9,3 a premyje dichlórmetánom (5 x 2,5 litra). Vodná vrstva sa koncentrovanou kyselinou chlorovodí kovou okyslí na pH 1,0. Vodný roztok sa extrahuje dichlórme110 tánom (4 x 2,5 litra) a organické vrstvy sa spoja, vysušia bezvodým síranom horečnatým a prefiltrujú. Fitrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Žltý olejovity zvyšok sa trituruje s hexánom (1,5 litra). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky (1155,3 g), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
TLC R; = 0,42 (silikagél, metanol:dichlórmetán, 1:9, obje
movo) .
LRMS m/z = 316 (m+NH4)+ XH NMR (CDC13): δ 2,15 - 2,8 (m, 6H), 5,1 - 5,25 (m, 2H) ,
5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparatívny postup 49 (R)-(+)-1-(1-Naftyl)etylaminová sol kyseliny 4(S)-4-kyano-4 (3,4-dichlórfenyl)hept-6-énovej
K roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 48 (16 g) v etylacetáte (50 ml) sa pridá (R)-(+)-1-(1-naftyl)etylamín (4,8 g). Výsledný roztok sa 30 minút mieša pri teplote
miestnosti a potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Živičný zvyšok sa čiastočne rozpustí v zmesi hexánu a dietyléteru v pomere 4:1 (objemovo) (150 ml) a škriabaním o steny nádoby sa indukuje kryštalizácia. Vylúče ná biela tuhá látka sa odfiltruje a trikrát prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,9 g) s teplotou topenia 153 až 154 eC.
(al25589 = 7,1’ (C = 0,0012).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,6 (d, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,25 - 2,5 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 3,8 - 4,1 (sbr, 3H), 5,0 - 5,2 (m, 3H), 5,5 - 5,7 (m, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) ppm.
111
Preparativny postup 50
Kyselina 4(S)-4-kyano-4-(3,4-dichlórfenyl)hept-6-énová
K miešanému roztoku zlúčeniny z preparativneho postupu 49 (5,5 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Vodná vrstva sa odstráni a organická vrstva sa premyje IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (70 ml) . Oragnická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa za zníženého tlaku odparí do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,6 g). LRMS m/z = 316 (m+NHj) + .
1H NMR (CDC13): δ 2,15 - 2,8 (m, 6H), 5,1 - 5,25 (m, 2H),
5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparativny postup 51
3-(S)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-3-alylpiperidín
112
K zmesi lítiumalumíniumhydridu (867 mg, 2 mol. ekv.) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka prikvapká roztok kyseliny 4(S)-4-kyano-4-(3,4-dichlórfenyl)hept-6-énovej (3,4 g, 11,41 mol) (preparatívny postup 50) v tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a opatrne sa k nej pridá voda (20 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného (2 x 20 ml). Tuhá látka sa z reakčnej zmesi oddelí filtráciou a filtračný koláč sa premyje terc-butylmetyléterom (100 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia gradientu zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 98:2, 19:1, 9:1 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa (a) zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá je znečistená (b) (S)-4-(aminometyl)-4(3, 4-dichlórmetyl)hept-6-en-l-olom (2,55 g). Získaný produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
LRMS m/z 270 (m+l)+.
Preparatívny postup 52
3(S)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-alylpiperidín
113
K roztoku produktu z príkladu 51 (2,55 g) v dichlórmetáne (70 ml) sa pri 0 eC pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (3,9 ml) a benzoylchlorid (1,43 ml). Reakčná zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej dichlórmetán (50 ml) . Výsledný roztok sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (2M, 2 x 200 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, vzniknutý roztok sa prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia gradientu zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9:1 až 1:4 objemovo) ako elučného činidla .
Získaný produkt (2,02 g) sa 1 hodinu mieša s 2% hydroxidom sodným v metanole (60 ml). K výslednej zmesi sa pridá dichlórmetán (60 ml) a reakčná zmes sa premyje vodou (100 ml). Organická sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, organický roztok sa prefiltruje a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagé li za použitia gradientu zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 až 2:3 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,24 g).
LRMS m/z 374 (m+l)+.
TLC Rf = 0,59 (silikagél, hexán:etylacetát, 1:1 objemovo).
ΣΗ NMR (CDC13): δ 1,35 - 1,7 (m, 2H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 2H), 3,2 - 3,8 (m, 2H), 4,5 -
4,6 (m, 1H), 4,9 - 5,1 (m, 2H), 5,4 - 5,5 (m, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 8H).
Preparatívny postup 53
3(S)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidín
114
K 9-boracyklo[3,3,ljnonánu (22,06 ml, 0,5 M roztoku v tetrahydrofuráne) sa pridá roztok zlúčeniny z preparátívneho postupu 52 (825 mg, 2,21 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Výsledná zmes sa 90 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá vodný roztok hydroxidu sodného (3,7 ml 3M roztoku) a etanol (7 ml). Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli z ladovej vody a prikvapká sa k nej peroxid vodíka (3,7 ml 30% (hmotnostne) vodného roztoku). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nemu etylacetát (50 ml). Etylacetátový roztok sa premyje vodou (2 x 50 ml) a organická sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Získaný roztok sa prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml, dichlórmetánový roz-
tok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu trietylamin (1,5 ml, 5 mol. ekv.) a benzoylchlorid (0,65 ml, 2,5 mol. ekv.). Reakčná zmes sa 40 minút mieša a pridá sa k nej dichlórmetán (50 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 50 ml 2M roztoku). Organická sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa 1 hodinu mieša so 4% hydroxidom sodným v metanole (50 ml). K výslednej zmesi sa pridá dichlórmetán (60 ml) a dichlórmetánová zmes sa premyje vodou (100 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, získaný roztok
115
sa prefiltruje a za zníženého tlaku sa z filtrátu odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia gradientu zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4:1 až 1:3 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (320 mg).
LRMS m/z 392 (m+l)+.
TLC Rf = 0,22 (silikagél, hexán:etylacetát, 2:3 objemovo).
^•H NMR (CDC13): 8 1,1 - 1,3 (m, 1H) , 1,4 - 1,55 (m, 2H) , 1,6
- 1,95 (m, 6H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 3,3 - 3,85 (m, 4H), 4,25
- 4,35 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 8H).
Preparatívny postup 54
3(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-metánsulfonyloxy· propyl)piperidín
K roztoku zlúčenín z preparatívneho postupu 53 (320 mg, 0,82 mol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka za chladenia v kúpeli z ľadovej vody pridá trietylamin (0,34 ml, 3 mol. ekv.) a metánsulfonylchlorid (0,096 ml, 1,5 mol. ekv.). Výsledná zmes sa 15 minút mieša a potom sa k nej pridá dichlórmetán (50 ml). Výsledný roztok sa premyje vodou (100 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a za zníženého tlaku sa z nej odstráni roz
116 púšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (390 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
TLC Rf = 0,28 (silikagél, hexán:etylacetát, 2:3 objemovo).
NMR (CDC1,) : δ 1,25 - 4,4 (m, 17H) , 7,25 - 7,55 (m, 8H) .
Farmakologické údaje
Zlúčenina z príkladu 2 sa vyššie uvedeným postupom skúša na svoju antagonistickú účinnosť na receptor NK?, pričom sa zistí, že vykazuje pIC5n 8,4.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny všeobecného vzorca I
    R predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je poprípade substituovaná fluórom, skupinou vzorca -COOH alebo -C00(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, adamantylskupinou, arylskupinou alebo skupinou het1 a uvedená cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, fluór, fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    predstavuje skupinu CO alebo S0:;
    R1 predstavuje fenylskupinu, benzylskupinu, naftylskupinu, tienylskupinu, benzotienylskupinu alebo indolylskupinu,
    118 z ktorých každá je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén a trifluórmetylskupinu;
    R2 predstavuje skupinu vzorca ~CO:H, -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti,
    -NR5 (alkanoyl) s 2 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, -NR3R4, -NR5CONR5R6, (cykloalkylalkyl)R5N- s 3 až
    7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl) CN- s 3 až 7 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí a s 1 až 4 atómami uhlíka každej z alkylových častí, -NR5COCF:, -NR5SO:CF.-., -NR5 (SCľalkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR5SO;NR5R6, NR5(SCbaryl) , -N(aryl) (SO^alkyl) s s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OR5, -0(cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka, -SO;NR5R6, het3 alebo skupinu vzorca
    119
    R3 a R4 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -S (0)P(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, skupinou -NH(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -N(alkyl); s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo het2;
    R5 a R6 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s
    3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkvlskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti sú poprípade substituované fluórom;
    R7 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, fluóralkylskupinu s 1 až 4 ató- mami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom uvedená fenylskupina je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, alkoxyskupinu s
    1 až 4 atómami uhlíka a fluóralkoxylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R8 predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinu s 2 až
    5 atómami uhlíka;
    120 predstavuje skupinu -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF;., -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR5CONR5R6, -NR5 (S02morfolino), -NR5(SO2-aryl), -N(aryl) (SO2alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca
    NRsSO,N* JCH2)r
    X
    XI x2 w
    X
    XI
    X2
    W predstavuje alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    predstavuje priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    predstavuje priamu väzbu alebo skupinu vzorca CO, SO2 alebo NR5CO;
    predstavuje metylénskupinu, skupinu vzorca CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, CHCO2H, CHCO2 (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-yl), CHR9, O, S(O)F, NR5, N(cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka, NSO2 (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, NSO2NR5R6, NSO2CF,, NSO2 (morfolino), NSO2(aryl),
    NSO
    NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) alebo NCO2 (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    121
    W1 predstavuje metylénskupinu, skupinu vzorca CO, CH(OH),
    CH(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, CHCO2H, CHCO; (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-lyl), CH(pyrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino) alebo CHR9;
    W2 predstavuje skupinu W1, -CH^W1-, -CH2WCH:- alebo -CH^CH.WCH-.-;
    m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    n predstavuje číslo 1 alebo 2, ak W je odlišné od metylénskupiny, alebo číslo 0, 1 alebo 2, ak W predstavuje metylénskupinu;
    P predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; q predstavuje číslo 1 alebo 2; r predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4;
    aryl ako sa používa v definíciách R, R2, R9 a W, predstavuje naftylskupinu alebo fenylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom, skupinou -OR5, fluóralkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, skupinou -CONR5R6, -SO2NR5R6 alebo fenylskupinou;
    het1 ako sa používa v definícii R, predstavuje tienylskupinu alebo heteroarylskupinu s päť- alebo šesťčlánkovým kru122 hom, ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové heteroatómy alebo jeden dusíkový heteroatóm a jeden heteroatóm kyslíka alebo síry, prčom každá z vyššie uvedených skupín je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fluóralkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    het2 ako sa používa v definíciách R3 a R4, predstavuje nearomatickú heterocyklickú skupinu so stvor- až sedemčlánkovým kruhom, ktorá obsahuje jeden alebo dva heteroató- my nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a S(0);;, ktorá je poprípade substituovaná na uhlíku jedným alebo dvoma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a uvedený kruhový dusíkový heteroatóm je poprípade substituovaný atómom vodíka, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, skupinou -CONR5R6 alebo -SO2NR5R6; a het3 ako sa používa v definícii R2, predstavuje N-viazanú heteroarylskupinu s päťčlánkovým kruhom, ku ktorej je poprípade prikondenzovaný benzénový kruh, pričom táto heteroarylskupina obsahuje 1 až 4 dusíkové heteroatómy a je poprípade substituovaná, vrátane prikondenzovanej benzoskupiny, jedným alebo dvoma substituentmi nezávis
    123 le zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až
    4 atómami uhlíka, fluór a fluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje arylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, poprípade substituovanú fluórom, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu CO a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná jedným alebo dvoma atómami halogénu a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -NR3R4, het3 alebo skupinu všeobecného vzorca
    124 kde R3 a R4 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; R5 a R6 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je poprípade substituovaná fluórom, alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo fenylskupinu; R8 predstavuje hydroxyskupinu alebo alkanoylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka; W predstavuje metylénskupinu, skupinu CH(OH), CHF, CO, CH(alkoxy) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, CHCO2H, CHCO2 (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CH(benzoxazol-2-yl) , CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5 (SO.alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CHNR5COO (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 0, S(0).·, NR5, NSO; (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, NSO2NR'R'', NSO, (morfolino) , NC0NRRc, NCOR“, NCO(aryl) alebo NC02 (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; n predstavuje číslo 1 alebo 2, ak W sa líši od metylénu, alebo číslo 0 alebo 1, ak W predstavuje metylén; a p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde X predstavuje etylénskupinu alebo propylénskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde X1 predstavuje priamu väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
    125
  8. 8. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidiny podía niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    X2 predstavuje priamu väzbu a R5, R6, R7, W a n majú význam uvedený v nároku 5 ; a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. 3-Azetidinylalkylpiperidiny alebo pyrolidiny podía niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde parameter m predstavuje číslo 0 alebo 1; a ich farmaceutický vhodné soli.
  10. 10. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidiny podía niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, vykazujúce stereochémiu znázornenú vo všeobecnom vzorci IA (IA) a ich farmaceutický vhodné soli.
  11. 11. 3-Azetidinylalkylpiperidíny álebo pyrolidiny podía niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, kde
    126 (i) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlôrfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (ii) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje 4aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (iii) R predstavuje cyklohexylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (iv) R predstavuje cyklohexylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (v) R predstavuje cyklopropylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (vii) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje (vi) R predstavuje cyklopropylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X predstavuje propylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    127 morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 0;
    (viii) R predstavuje 2-metoxyfenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 0;
    (ix) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (x) R predstavuje 2-metoxyfenylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (xi) R predstavuje fenylskupinu, A predstavuje skupinu SO;, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (xii) R predstavuje cyklopropylmetylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu, R2 predstavuje morfolinoskupinu, X predstavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    (xiii) R predstavuje cyklopropylmetylskupinu, A predstavuje skupinu CO, R1 predstavuje 3,4-dichlórfenylskupinu,
    R2 predstavuje 4-metánsulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X pred128 stavuje etylénskupinu, X1 predstavuje priamu väzbu a m je číslo 1;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 3-azetidinylalkylpiperidín alebo pyrolidín podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.
  13. 13. 3-Azetidinylalkylpiperidín alebo pyrolidín a ich farmaceutický vhodné soli podlá niektorého z nárokov 1 až 11 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 12 na použitie ako liečivo.
  14. 14. Použitie 3-azetidinylalkylpiperidínu alebo pyrolidínu alebo ich farmaceutický vhodnej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo farmaceutického prostriedku podľa nároku 12 na výrobu liečiva na liečenie choroby vyvolaním antagonistického účinku proti tachykinínu pôsobiacemu na neurokinínové receptory NKi, NKľ alebo NK? človeka alebo na kombináciu dvoch alebo viacerých týchto receptorov.
  15. 15. Použitie podľa nároku 14, kde chorobou je zápalová choroba, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, porucha centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, porucha gastrointestinálneho traktu, ako je funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, gastroezofagálny reflux, fekálna inkontinencia, kolitída alebo Crohnova choroba, porucha urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída a pľúcna porucha, ako je chronická obštruk
    129 cia dýchacích ciest, alergia, ako sú ekzémy, kontaktná dermatitída alebo rinitída, porucha z hypersenzitivity, ako je hypersenzitivita voči brečtanovému jedu, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kauzalgia, bolestivá neuropatia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, kašeľ alebo akútna alebo chronická bolesť.
  16. 16. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny a ich farmaceutický vhodné soli podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 12 na použitie pri liečení choroby vyvolaním antagonistického účinku proti tachykinínu pôsobiacemu na neurokinínové receptory NK:, NK: alebo NK? človeka alebo na kombináciu dvoch alebo viacerých týchto receptorov.
  17. 17. 3-Azetidinylalkylpiperidíny alebo pyrolidíny a ich farmaceutický vhodné soli podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 12 na použitie podľa nároku 16, kde chorobou je zápalová choroba, ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, porucha centrálneho nervového systému (CNS), ako je úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, porucha gastrointestinálneho traktu, ako je funkčná choroba čriev, syndróm dráždivého čreva, gastroezofagálny reflux, fekálna inkontinencia, kolitída alebo Crohnova choroba, porucha urogenitálneho traktu, ako je inkontinencia, hyperreflexia alebo cystitída a pľúcna porucha, ako je chronická obštrukcia dýchacích ciest, alergia, ako sú ekzémy, kontaktná dermatitída alebo rinitída, porucha z hypersenzitivity, ako je hypersenzitivita voči brečtanovému jedu, periférna neuropatia, ako je diabetická neuropatia, neuralgia, kauzalgia, bolestivá neuropa130 tia, popáleniny, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, kašeľ alebo akútna alebo chronická bolesť.
  18. 18. Zlúčeniny vzorca II, IIIA, XXII, XXIII,
    XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX a XXX
    XXIV, XXV, (II) kde
    R,
    A,
    R1 a m majú význam uvedený v nároku 1;
    r1\x-(C0-C3 alkylen )CH=N n
    X1 Ή2 (IIIA) e OH kde
    R,
    A,
    R1, m, X1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1;
    -V-R2 (XXII) kde
    R1, m,
    X, X1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1;
    (XXIII)
    Ri
    X—Z3
    131 kde X, R, A, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1, a Z3 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu;
    (XXIV) kde R10 predstavuje skupinu vzorca -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, —či CH,W1A) \z
    R9A predstavuje skupinu -NZ4R5, WA predstavuje skupinu NZ4 alebo CHNZ4R5, W1A predstavuje skupinu CHNZ4R5, WZA predstavuje skupinu W:A, -CH:W1a-, -CH;WaCH;- alebo -CH2CH;WACH:-, X, X1,
    X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie
    132 pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z4 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad terc-butoxykarbonylskupinu;
    (XXV) kde Z5 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad acetylskupinu alebo tetrahydropyran-2-ylskupinu a X, X1, R, A, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1;
    (XXVI) kde X, P, Ά, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1 a Z7 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu;
    (XXVII) kde X, R, A, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1;
    Rx zNx^/(CH3)m (XXVIII)
    133 kde R12 predstavuje skupinu všeobecného vzorca či CHtW13) alebo kde WB a W1B predstavujú vždy skupinu CHZ8; W2B predstavuje skupinu W1B, -CH;W1B-, -CH;WbCH;- alebo -CH:CH:WBCH:-; Z8 pred stavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, a X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1;
    (XXIX) kde X, X1, A, R, R1, R2 a m majú význam uvedený v nároku 1 a Z9 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu;
    K'
    R1
    R—A—ŇH (CH^m
    Z?
    (XXX)
    134 kde X, X1, A, R, R1, R2 a m majú význam uvedený v nároku 1 a Z9 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad skupinu uvedenú v odstavci (j).
  19. 19. Spôsob výroby 3-azetidinylalkylpiperidínov alebo pyrolidínov a ich farmaceutický vhodných solí podía niektorého z nárokov 1 až 11,vyznačujúci sa tým, že sa (a) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu (alkylén)CHľ- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, ktorej metylénskupina je viazaná k azetidínovému dusíkovému atómu a kde R, R1, A, R2, X1 a m majú význam uvedený v nároku 1, uskutoční aminácia za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca II
    R (II) kde R, A, R1 a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, a zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) kde R2 a X1 majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej adičnej soli s kyselinou ako východiskových látok;
    135
    b) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X, A,
    X1, R1, R2 a m majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XXII (XXII) so zlúčeninou všeobecného vzorca kde R má význam uvedený v nároku 1, pričom zlúčeninou
    R-A-Z2 je zlúčenina vzorca R-CO:H, alebo jej derivát vhodný na acyláciu amínov alebo zlúčenina vzorca RSOjZ2 vhodná na sulfonyláciu amínov, kde Z2 je vhodná odstupujúca skupina, ako chlór, bróm alebo jód;
    c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X, X1,
    R, A, R1, R2 a m majú význam uvedený v nároku 1, sa nechá reagovať zlúčenina vzorca XXIII
    R (XXIII) kde X, R, A, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1, Z3 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad chlór, bróm, jód, metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu
    136 alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    R2 (III) kde R2 a X1 majú význam uvedený v nároku 1;
    d) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje fenylskupinu a X, X1, R, A, R2 a m majú význam uvedený v nároku 1, hydrogenolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje fenylskupinu substituovanú chlórom, brómom alebo jódom a X, X1, R, R2 a m majú význam uvedený v nároku 1;
    d) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu vzorca -NHR4, (cykloalkylalkyl)NH- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    137
    R9 predstavuje skupinu -NHR5, W predstavuje skupinu NH alebo
    CHNHR5, W1 predstavuje skupinu CHNHR5, W2 predstavuje W1,
    -CHfW1-, -CHfW CH;- alebo -CH;CH-W’CH;- a X, X1, X2, R, R1, R5,
    R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie pri zlúčenine všeobecného vzorca I, podrobí deprotekcii zlúčenina vzorca XXIV (XXIV) kde R10 predstavuje skupinu vzorca -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    R9A predstavuje skupinu -NZ4R5, WA predstavuje skupinu NZ4 alebo CHNZ4R5, W1A predstavuje skupinu CHNZ4R5, W2A predstavuje skupinu W1A, -CH:W1a-, -CH:WaCH:- alebo -CH;CH:WACH;-, X, X1,
    X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený vyššie
    138 pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z* predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad terc-butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu;
    f) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde p predstavuje číslo 1 alebo 2, W2 predstavuje skupinu -CH;S (O).-CH - alebo -CH;CH:S (O) ;CH:- a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R“, R , m a n majú význam uvedený v nároku 1; oxidu}e zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    g) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu vzorca
    OH
    139 a X, X1, R, A, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1; podrobí deprotekcii zlúčenina všeobecného vzorca XXV (XXV) kde Z5 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad acetylskupinu alebo tetrahydropyran-2-ylskupinu a X, X1, R, A, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1;
    h) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X1 predstavuje priamu väzbu a R2 predstavuje skupinu -NR3R4, (cykloalkylalkyl)R5N s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl) ?N s 3 až 7 atómami uhlíka v každej cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo skupinu všeobecného vzorca alebo
    140 a X, W, W1, R, A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m a n majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci I, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XXVI (XXVI) kde X, R, A, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1 ľ”.ľ7.
    a Z7 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxys.kupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s
    1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl) :NH s 3 až 7 atómami uhlíka v každej cykloalkylovej časti asi až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
    HN W )—(CH,)n
    Ró/ alebo « o
    R9 HN J (R či R ) kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R®, R9 a n majú význam uvedený v nároku 1;
    i) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X, X1,
    R, A, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie v odstavci h),
    141 uskutočni redukčná aminácia za použitia východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII (XXVII) kde X, R, Ä, R1 a m majú význam uvedený v nároku 1; a príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s
    1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (cykloalkylalkyl) 2NH s 3 až 7 atómami uhlíka v každej cykloalkylovej časti asi až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R9,
    R9 a n majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej adičnej soli s kyselinou;
    142
    j) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje morfolinoskupinu a X, X1, R, R1, A a m majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -NH; a X, X1, R, R1, A a m majú význam uvedený v nároku 1, s bis(2-chlóretyl)éterom;
    k) uskutoční derivatizácia určitých amínov všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde W predstavuje skupinu NH alebo CHNHR5; W1 predstavuje skupinu CHNHR5; W2 predstavuje skupinu W1, -CH^W1-, -CH:WCH;alebo -CH;CH:WCH;- alebo R9 predstavuje skupinu -NHR5 a X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1;
    (i) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NR5 alebo CHNR5R6; W1 predstavuje skupinu CHNHR5 alebo R9 predstavuje skupinu -NHR5, alebo na jej adičnú sol s kyselinou, ak je to vhodné, kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, pričom však R5 nepredstavuje atóm vodíka a jej metylénskupina je naviazaná na atóm dusíka, redukčnou amináciou aldehydom všeobecného vzorca (alkyl)CHO s 1 až 3 atóma143 mi uhlíka v alkylovej časti alebo (cykloalkylalkyl)CHO s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde uvedená alkylskupina s 1 až 3 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti je poprípade substituovaná fluórom;
    (ii) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NCONHR6 alebo CHNR5CONHR6; W1 predstavuje skupinu CHNR5CONHR6 alebo R9 predstavuje skupinu -NR5CONHR6, podľa toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, pričom však R6 nepredstavuje atóm vodíka; reakciou s izokyanátom všeobecného vzorca
    R6NCO kde R6 má význam uvedený vyššie v nároku 1;
    (iii) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NSCbCF; alebo CHNR5SO:CF;,· W1 predstavuje skupinu CHNR5SO:CF; alebo R9 predstavuje skupinu -NR5SO:CF:, podľa toho, ak je to vhodné, kde R5 má význam uvedený v nároku 1, reakciou s trifluórmetánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej poprípade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu, pyridínu alebo uhličitanu draselného;
    (iv) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NSO; (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka, NSO:NR5R6, NSO; (morfolino), NSO:(aryl), CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo CHNR5SO;NR5R6; W1 predstavuje
    144 skupinu CHNR5 (SChalkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo CHNR5SO:NR5R6, alebo R9 predstavuje skupinu -NR5 (SCbalkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -NR5SO;NR5R6 podlá toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený v nároku 1; reakciou s alkánsulfonylchloridom alebo alkánsulfonylbromidom vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkánovej časti, anhydridom alkánsulfónovej kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkánovej časti alebo zlúčeninou všeobecného vzorca R5R6NSO: (Cl alebo Br), (morfolino)SO; (Cl alebo Br) alebo (aryDSO^ÍCl alebo Br) podľa toho, ak je to vhodné, poprípade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu;
    (v) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NCOR6 alebo CHNR5COR6; W1 predstavuje skupinu CHNR5COR6 alebo R9 predstavuje skupinu -NR5COR6 podľa toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený v nároku 1, pričom však R6 nepredstavuje atóm vodíka; reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
    R6CO(C1 alebo Br) alebo (R6CO);O, kde R6 má význam uvedený v nároku 1, poprípade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu;
    (vi) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W, W1 alebo R9 majú význam uvedený vyššie v odstavci (v) podľa toho, ak je to vhodné, kondenzáciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
    R®CO;H, kde R6 má význam uvedený v nároku 1; alebo
    145 (vii) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu NSO;NR5R6 alebo CHNR5SCbNR5R6; W1 predstavuje skupinu CHNR5SO;NR5R6 alebo R9 predstavuje skupinu -NR5SO;NR5R6 podlá toho, ak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený v nároku 1; reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
    R5R6NSO;NH;,· stavuje vzorca na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predskupinu všeobecného —NR’so,N vr ' \z alebo /X i ~N (W'či CH-.W1) \/ kde W a W1 predstavujú skupinu CHCO;H a W2 predstavuje skupinu W1, -CHsW1-, -CH;WCH:- alebo -CH:CH;WCH;- a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1; hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W a W1 predstavujú skupinu CHCO;(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; W2 predstavuje skupinu W1, -CH-W1-, -CH:WCH;alebo -CH2CH;WCH:- a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1;
    146
    m) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    R9 alebo kde W a W1 predstavuje skupinu CHNR5R6; W2 predstavuje skupinu W1, -CH2W1-, -CH:WCH:- alebo -CH;CH;WCH:-; R9 predstavuje skupinu -NR5R6 a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XXVIII
    R (XXVIII) kde R12 predstavuje skupinu všeobecného vzorca rZB
    147 —N^OV13 či CH-AV13) kde WB a W1B predstavujú vždy skupinu CHZ8; W2B predstavuje skupinu W1B, -CH2W1B~, -CH:WBCH;- alebo -CH2CH:WBCH2-; Z8 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, a X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1; so zlúčeninou všeobecného vzorca
    NHR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, poprípade za prítomnosti vhodného prídavného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného;
    n) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca alebo —N^CW1» CHiW1) \Z kde W a W1 predstavujú vždy skupinu CHNR5R6 a X, X1, X2, A, R,
    R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1; uskutoční redukčná aminácia za použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    148 a X, X1, X2
    A, R, R1, R5, R6, R7, m a n majú význam uvedený v nároku 1; a zlúčeniny všeobecného vzorca
    NHR5R6, kde R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, ako východiskových látok;
    o) intramolekulovo cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca XXIX ✓
    (CH2)m
    CH2Z>
    NHCH2CH-X1 —R2 (XXIX) kde X, X1, A, R, R1, R2 a m majú význam uvedený v nároku 1 a Z9 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, poprípade za prítomnosti vhodného akceptora kyseliny, napríklad trietylamínu; a/alebo
    p) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu CO, intramolekulovo cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca XXX
    149 (XXX) kde X, X1, A, R, R1, R2 a m majú význam uvedený vyššie v odstavci (o), pričom táto reakcia sa uskutočňuje za použitia vhodnej zásady, napríklad n-butyllítia;
    a potom sa poprípade takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I premení na svoju farmaceutický vhodnú sol.
SK895-98A 1996-01-05 1996-12-09 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists SK89598A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9600235.7A GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-01-05 Therapeutic agents
PCT/EP1996/005613 WO1997025322A1 (en) 1996-01-05 1996-12-09 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK89598A3 true SK89598A3 (en) 2000-02-14

Family

ID=10786682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK895-98A SK89598A3 (en) 1996-01-05 1996-12-09 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6242438B1 (sk)
EP (1) EP0871623B1 (sk)
JP (2) JP3123611B2 (sk)
KR (1) KR100275402B1 (sk)
AP (1) AP709A (sk)
AR (2) AR005338A1 (sk)
AT (1) ATE232526T1 (sk)
AU (1) AU708282B2 (sk)
BG (1) BG102589A (sk)
BR (1) BR9612412A (sk)
CA (1) CA2237189C (sk)
CO (1) CO4750815A1 (sk)
CZ (1) CZ209398A3 (sk)
DE (1) DE69626220T2 (sk)
DK (1) DK0871623T3 (sk)
DZ (1) DZ2155A1 (sk)
ES (1) ES2190486T3 (sk)
GB (1) GB9600235D0 (sk)
HR (1) HRP970006A2 (sk)
HU (1) HUP9903590A3 (sk)
IL (2) IL145324A0 (sk)
IS (1) IS1876B (sk)
MA (1) MA26417A1 (sk)
NO (1) NO311838B1 (sk)
NZ (1) NZ324712A (sk)
OA (1) OA10863A (sk)
PE (1) PE29798A1 (sk)
PL (1) PL185723B1 (sk)
RU (1) RU2158264C2 (sk)
SI (1) SI0871623T1 (sk)
SK (1) SK89598A3 (sk)
TN (1) TNSN96174A1 (sk)
TR (1) TR199801268T2 (sk)
TW (1) TW472054B (sk)
UY (1) UY24429A1 (sk)
WO (1) WO1997025322A1 (sk)
YU (1) YU71496A (sk)
ZA (1) ZA9747B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
AU1089599A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
ATE297906T1 (de) 1997-12-04 2005-07-15 Sankyo Co Alicyclische acylierte heterocyclenderivate
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
ATE367811T1 (de) * 2000-06-12 2007-08-15 Univ Rochester Methode zur behandlung von hitzewallungen, durch verwendung eines tachikinin-rezeptor antagonisten
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0130261D0 (en) 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
US7674783B2 (en) * 2002-11-22 2010-03-09 Dimera Inc. Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease
US7435736B2 (en) * 2002-12-23 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
BRPI0512535A (pt) 2004-06-24 2008-03-25 Incyte Corp compostos de piperidinas n-substituìdas, suas composições e métodos de modulações
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
ES2350647T3 (es) 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1).
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
TW201026666A (en) * 2008-12-16 2010-07-16 Astrazeneca Ab Quaternary piperidine derivatives and uses thereof
EP2421848A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2160462C (en) * 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
JP3254205B2 (ja) 2002-02-04
UY24429A1 (es) 2001-08-27
EP0871623B1 (en) 2003-02-12
ATE232526T1 (de) 2003-02-15
DE69626220D1 (de) 2003-03-20
AR005339A1 (es) 1999-04-28
JPH11501667A (ja) 1999-02-09
JP3123611B2 (ja) 2001-01-15
PE29798A1 (es) 1998-06-11
JP2000344741A (ja) 2000-12-12
IS1876B (is) 2003-05-28
YU71496A (en) 1999-11-22
KR100275402B1 (ko) 2000-12-15
GB9600235D0 (en) 1996-03-06
RU2158264C2 (ru) 2000-10-27
HUP9903590A3 (en) 2002-01-28
ES2190486T3 (es) 2003-08-01
MA26417A1 (fr) 2004-12-20
US6242438B1 (en) 2001-06-05
KR19990077027A (ko) 1999-10-25
EP0871623A1 (en) 1998-10-21
CA2237189A1 (en) 1997-07-17
CZ209398A3 (cs) 1999-04-14
HUP9903590A2 (hu) 2000-05-28
BG102589A (en) 1999-09-30
AU1195097A (en) 1997-08-01
AP9600901A0 (en) 1997-01-31
TW472054B (en) 2002-01-11
AP709A (en) 1998-12-22
BR9612412A (pt) 1999-07-13
OA10863A (en) 2001-09-27
PL327665A1 (en) 1998-12-21
NZ324712A (en) 1999-05-28
PL185723B1 (pl) 2003-07-31
IL124309A (en) 2002-11-10
SI0871623T1 (en) 2003-08-31
ZA9747B (en) 1998-09-30
NO982651L (no) 1998-06-09
CA2237189C (en) 2002-09-03
IL124309A0 (en) 1998-12-06
HRP970006A2 (en) 1998-06-30
IL145324A0 (en) 2002-06-30
AU708282B2 (en) 1999-07-29
TR199801268T2 (xx) 1998-10-21
WO1997025322A1 (en) 1997-07-17
DZ2155A1 (fr) 2002-10-26
DE69626220T2 (de) 2003-08-28
CO4750815A1 (es) 1999-03-31
TNSN96174A1 (fr) 2005-03-15
DK0871623T3 (da) 2003-03-31
NO982651D0 (no) 1998-06-09
AR005338A1 (es) 1999-04-28
IS4760A (is) 1998-05-28
NO311838B1 (no) 2002-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150468C1 (ru) Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании
SK89598A3 (en) 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists
EP2300456A1 (en) Bicyclic compounds having activity at the cxcr4 receptor
SK182799A3 (en) Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists
CA2240964C (en) Piperidone tachykinin antagonists
DE69722053T2 (de) Azetidine
KR100218626B1 (ko) 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐
CZ9904659A3 (cs) Azetidinylpropylpiperidinové deriváty, meziprodukty a jejich použití jako tachykininových antagonistů