JP2000344741A - タキキニンアンタゴニストとしての３−アゼチジニルアルキルピペリジンまたは−ピロリジン - Google Patents

タキキニンアンタゴニストとしての３−アゼチジニルアルキルピペリジンまたは−ピロリジン

Info

Publication number
JP2000344741A
JP2000344741A JP2000136658A JP2000136658A JP2000344741A JP 2000344741 A JP2000344741 A JP 2000344741A JP 2000136658 A JP2000136658 A JP 2000136658A JP 2000136658 A JP2000136658 A JP 2000136658A JP 2000344741 A JP2000344741 A JP 2000344741A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
solution
embedded image
dichloromethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000136658A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3254205B2 (ja
Inventor
Alexander Roderick Mackenzie
マッケンジー，アレグザンダー・ロデリック
Allan Patrick Marchington
マーチントン，アラン・パトリック
Donald Stuart Middleton
ミドルトン，ドナルド・スチュアート
Sandra Dora Meadows
メドウズ，サンドラ・ドーラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JP2000344741A publication Critical patent/JP2000344741A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3254205B2 publication Critical patent/JP3254205B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】治療薬である、Ｎ置換窒素複素環式化合物のア
ゼチジニルアルキル誘導体、その製造方法の提供。 【解決手段】式（１）の構造を有する化合物及びそれら
の薬学的に許容しうる塩。例えば、式（２）で表される
１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（３−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］プ
ロピル）ピペリジン。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、治療薬、具体的に
は、Ｎ置換窒素複素環式化合物のアゼチジニルアルキル
誘導体、並びにこのような複素環式化合物の製造方法、
その製造において用いられる中間体、このような化合物
を含有する組成物およびその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】国際特許公開第ＷＯ96/05193号は、種々
の（アゼチジン−１−イルアルキル）ラクタムをタキキ
ニンアンタゴニストとして開示している。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本複素環式化合物は、ヒ
トニューロキニン−１（ＮＫ1）、ニューロキニン−２
（ＮＫ2）若しくはニューロキニン−３（ＮＫ3）受容体
またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作
用するニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ
（ＮＫＢ）およびサブスタンスＰを含めたタキキニンの
アンタゴニストである。したがって、それら複素環式化
合物は、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの
炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中
枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候
群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病など
の胃腸（ＧＩ）障害；ヘリコバクター・ピロリ（Helico
bacter pylori）または他のウレアーゼ陽性グラム陰性
細菌によって引き起こされる疾患；失禁、反射亢進、不
能症または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道
疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、じんま疹、湿疹様皮膚炎または鼻炎などのアレルギ
ー；ツタウルシなどの過敏性障害；アンギナまたはレー
ノー病などの血管痙攣性疾患；癌または線維芽細胞増殖
に関係した疾患などの増殖性疾患；強皮症または好酸性
肝蛭症などの線維症または膠原病；肩／手症候群などの
反射性交感神経性ジストロフィー；アルコール症などの
嗜癖障害；ストレス関連身体障害；糖尿病性神経障害、
神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性
神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；アルツ
ハイマー病または多発性硬化症などの神経病理学的障
害；全身性エリテマトーデスなどの免疫増強または抑圧
に関係した障害；結合組織炎、嘔吐、咳、急性または慢
性痛、片頭痛などのリウマチ疾患；増殖性網膜症などの
眼疾患；インフルエンザ；または感冒を予防するまたは
治療するのに有用である。
【０００４】本誘導体は、ヒトＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ
3受容体またはそれらの２種類若しくはそれ以上の組合
わせに作用するＮＫＡ、ＮＫＢおよびサブスタンスＰを
含めたタキキニンの特に強力な且つ選択的アンタゴニス
トである。それらは、関節炎、乾癬、喘息または炎症性
腸疾患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精
神病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、
過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはク
ローン病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁または膀胱炎な
どの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；
湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウ
ルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛また
は疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若し
くは慢性痛を治療するまたは予防するのに特に有用であ
る。
【０００５】本発明は、式
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、Ｒは、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記Ｃ1−Ｃ6
アルキルは、場合により、フルオロ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
アダマンチル、アリールまたはｈｅｔ1で置換されてい
て、そして前記Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルは、場合によ
り、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フルオロ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシからそれぞれ独立して選択される１個または２個
の置換基で置換されていて；Ａは、ＣＯまたはＳＯ2で
あり；Ｒ1は、フェニル、ベンジル、ナフチル、チエニ
ル、ベンゾチエニルまたはインドリルであり、それぞれ
場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ハロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選
択される１個または２個の置換基で置換されていて；Ｒ
2は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ5（Ｃ3−
Ｃ7シクロアルキル）、−ＮＲ5（Ｃ2−Ｃ5アルカノイ
ル）、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ5ＣＯＮＲ5Ｒ6、（Ｃ3−Ｃ7
シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｒ5Ｎ−、（Ｃ3−
Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル）2Ｎ−、−ＮＲ
5ＣＯＣＦ3、−ＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ5（ＳＯ2Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5（ＳＯ
2アリール）、−Ｎ（アリール）（ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＯＲ5、−Ｏ（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−
ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ｈｅｔ3、または式
【０００８】
【化４】
【０００９】を有する基であり；Ｒ3およびＲ4は、それ
ぞれ独立して、Ｈ、およびＣ1−Ｃ4アルキルであって、
場合により、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｓ
（Ｏ）p（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2またはｈｅ
ｔ2で置換されたものから選択され；Ｒ5およびＲ6は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ3−
Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキルから選択され、
前記Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ 3−Ｃ7シクロアルキル−
Ｃ1−Ｃ4アルキルは、場合によりフルオロで置換されて
いて；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、フ
ルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルであり、前
記フェニルは、場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオ
ロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシお
よびフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからそれぞれ独立
して選択される１個または２個の置換基で置換されてい
て；Ｒ8は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、Ｃ2−Ｃ5アルカノイルまたはＣ2−Ｃ5アルカノ
イルオキシであり；Ｒ9は、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＣＯＲ
5、−ＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ5（ＳＯ2Ｃ 1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ
4アルキル）、−ＮＲ5ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5（ＳＯ2モ
ルホリノ）、−ＮＲ5（ＳＯ2アリール）、−Ｎ（アリー
ル）（ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル）または式
【００１０】
【化５】
【００１１】を有する基であり；Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキ
レンであり；Ｘ1は、直接結合またはＣ1−Ｃ6アルキレ
ンであり；Ｘ2は、直接結合、ＣＯ、ＳＯ2またはＮＲ5
ＣＯであり；Ｗは、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ
（ＯＨ）2、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、ＣＨＣＯ
2Ｈ、ＣＨＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ5
Ｒ6、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、
ＣＨ（ピロリジン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１
−イル）、ＣＨ（モルホリノ）、ＣＨ（ベンゾオキサゾ
ール−２−イル）、ＣＨＲ9、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＮＲ5、
Ｎ（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、ＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）、ＮＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＳＯ2ＣＦ3、ＮＳＯ
2（モルホリノ）、ＮＳＯ2（アリール）、
【００１２】
【化６】
【００１３】ＮＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯ（ア
リール）またはＮＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；
Ｗ1は、メチレン、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）2、
ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨＣＯ2
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＨＦ、Ｃ
Ｆ2、ＣＨ（アゼチジン−１−イル）、ＣＨ（ピロリジ
ン−１−イル）、ＣＨ（ピペリジン−１−イル）、ＣＨ
（モルホリノ）またはＣＨＲ9であり；Ｗ2は、Ｗ1、−
ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣ
Ｈ2−であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、Ｗ
がメチレン以外である場合、１または２であり、そして
Ｗがメチレンである場合、０、１または２であり；ｐ
は、０、１または２であり；ｑは、１または２であり；
ｒは、１、２、３または４であり；Ｒ、Ｒ2、Ｒ9および
Ｗの定義で用いられる「アリール」は、ナフチルまたは
フェニルであって、それぞれ場合により、Ｃ1−Ｃ4アル
キル、ハロ、−ＯＲ5、フルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ 2
ＮＲ5Ｒ6またはフェニルで置換されたものを意味し；Ｒ
の定義で用いられる「ｈｅｔ1」は、チエニル、または
１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子かまたは１個の窒素
ヘテロ原子および１個の酸素若しくは硫黄ヘテロ原子を
含有する５員または６員環ヘテロアリール基であって、
それぞれ場合により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、ハロ、フルオロ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）およびフ
ルオロ（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）からそれぞれ独立して選
択される１個または２個の置換基で置換されたものを意
味し；Ｒ3およびＲ4の定義で用いられる「ｈｅｔ2」
は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）pからそれぞれ独立して
選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する４〜
７員環の非芳香族複素環式基を意味し、前記基は、場合
により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよび
フルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからそれぞれ独立して選
択される１個または２個の置換基でＣ置換され、そして
前記環窒素ヘテロ原子は、場合により、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル、−ＣＯＮＲ 5Ｒ6または
−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6置換基を有し；そしてＲ2の定義で用い
られる「ｈｅｔ3」は、１〜４個の窒素ヘテロ原子を含
有する、場合によりベンゾ縮合しＮ結合した５員環ヘテ
ロアリール基を意味し、これは、場合により、ベンゾ縮
合した部分中を含めて、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロお
よびフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからそれぞれ独立し
て選択される１個または２個の置換基で置換される］を
有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を提
供する。
【００１４】上の定義において、「ハロ」という用語
は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、
そして３個またはそれ以上の炭素原子を含有するアルキ
ル基、アルキレン基およびアルコキシ基並びに４個また
はそれ以上の炭素原子を含有するアルカノイル基は、直
鎖または分岐状鎖でありうる。
【００１５】好ましくは、Ｒは、アリール、場合により
フルオロで置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキル、または
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル
である。
【００１６】更に好ましくは、Ｒは、場合によりＣ1−
Ｃ4アルコキシで置換されたフェニル、場合によりフル
オロで置換されたＣ3−Ｃ7シクロアルキル、またはＣ3
−Ｃ7シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
ある。
【００１７】最も好ましくは、Ｒは、フェニル、２−メ
トキシフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
４，４−ジフルオロシクロヘクス−１−イルまたはシク
ロプロピルメチルである。
【００１８】好ましくは、ＡはＣＯである。
【００１９】好ましくは、Ｒ1は、場合により１個また
は２個のハロ置換基で置換されたフェニルである。
【００２０】更に好ましくは、Ｒ1は、フルオロおよび
クロロからそれぞれ独立して選択される１個または２個
の置換基で場合により置換されたフェニルである。
【００２１】また更に好ましくは、Ｒ1は、フェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであ
る。
【００２２】最も好ましくは、Ｒ1は３，４−ジクロロ
フェニルである。
【００２３】好ましくは、Ｒ2は、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−
ＣＯＮＲ5（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−ＮＲ3Ｒ4、
ｈｅｔ3、または式
【００２４】
【化７】
【００２５】を有する基であり、この場合、Ｒ3および
Ｒ4は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、および
ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1
−Ｃ4アルキルから選択され、Ｒ5およびＲ6は、それぞ
れ独立して、Ｈ、場合によりフルオロで置換されたＣ1
−Ｃ4アルキル、およびＣ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−
Ｃ4アルキルから選択され、Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシまた
はフェニルであり、Ｒ8は、ヒドロキシまたはＣ2−Ｃ5
アルカノイルオキシであり、Ｗは、メチレン、ＣＨ（Ｏ
Ｈ）、ＣＨＦ、ＣＯ、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、Ｃ
ＨＣＯ2Ｈ、ＣＨＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）、ＣＨＮＲ5Ｒ6、ＣＨＮ
Ｒ5ＣＯＲ5、ＣＨＮＲ5（ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ
ＨＮＲ5ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、
ＮＲ5、ＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＮＳＯ2ＮＲ5Ｒ
6、ＮＳＯ2（モルホリノ）、ＮＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＣＯＲ
5、ＮＣＯ（アリール）またはＮＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）であり、ｎは、Ｗがメチレン以外である場合、１ま
たは２であり、そしてＷがメチレンである場合、０また
は１であり、そしてｐは、０、１または２である。
【００２６】更に好ましくは、Ｒ2は、−ＣＯＮＲ
3Ｒ4、−ＣＯＮＲ5（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−Ｎ
Ｒ3Ｒ4、１個若しくは２個の窒素ヘテロ原子を含有する
Ｎ結合した５員環ヘテロアリール基、または式
【００２７】
【化８】
【００２８】を有する基であり、この場合、Ｒ3および
Ｒ4は、それぞれ独立して、メチル、およびヒドロキシ
またはメトキシで置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択
され、Ｒ 5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、メチ
ル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルか
ら選択され、Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシまたはフェニルで
あり、Ｒ8は、ヒドロキシまたはアセチルオキシであ
り、Ｗは、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨＯＣＨ3、Ｃ
ＨＦ、ＣＯ、ＣＨＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＯ（ＣＨ2）2ＣＨ
3、ＣＨＯＣ（ＣＨ3）3、ＣＨＣＯ2Ｈ、ＣＨＣＯ2Ｃ
Ｈ3、ＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ベンゾオキサゾール
−２−イル）、ＣＨＮＨ2、ＣＨＮＨＣＨ2（シクロプロ
ピル）、ＣＨＮＨＣＯＣＨ3、ＣＨＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｃ
ＨＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＮＨ、ＮＣ
Ｈ3、ＮＣＨ2（シクロプロピル）、ＮＳＯ2ＣＨ3、ＮＳ
Ｏ2ＮＨ2、ＮＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＮＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、
ＮＳＯ2（モルホリノ）、ＮＣＯＮＨ2、ＮＣＯＮＨＣＨ
3、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯＣＦ3、ＮＣＯ（フェニル）ま
たはＮＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3であり、ｎは、Ｗがメチレン
以外である場合、１または２であり、そしてＷがメチレ
ンである場合、０または１であり、そしてｐは、０、１
または２である。
【００２９】また更に好ましくは、Ｒ2は、Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シク
ロヘキシルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メト
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−１−
イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、ピペリジ
ン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イ
ル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロ
キシピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−
１−イル、４−エトキシピペリジン−１−イル、４−
（ｎ−プロポキシ）ピペリジン−１−イル、４−（ｔ−
ブトキシ）ピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペ
リジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペリジン
−１−イル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−
イル、４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジ
ン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−
シクロプロピルメチルアミノピペリジン−１−イル、４
−アセトアミドピペリジン−１−イル、４−メタンスル
ホンアミドピペリジン−１−イル、４−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリ
ノ、２−フェニルモルホリノ、ホモモルホリノ、チオモ
ルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルピペ
ラジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジン−
１−イル、４−アミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル、４−メチルアミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル、４−ジメチルアミノスルホニルピペラジン−１−イ
ル、４−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル、
４−カルバモイルピペラジン−１−イル、４−Ｎ−メチ
ルカルバモイルピペラジン−１−イル、４−アセチルピ
ペラジン−１−イル、４−トリフルオロアセチルピペラ
ジン−１−イル、４−ベンゾイルピペラジン−１−イ
ル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−
１−イルカルボニル、３−オキソモルホリノ、３−ヒド
ロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−
イル、３−アセチルオキシ−８−アザビシクロ［３，
２，１］オクト−８−イル、４−フルオロピペリジン−
１−イルまたは４−オキソピペリジン−１−イルであ
る。
【００３０】最も好ましくは、Ｒ2は、４−アミノピペ
リジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イ
ル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリ
ノ、１−オキソチオモルホリノ、４−アミノスルホニル
ピペラジン−１−イル、４−メタンスルホニルピペラジ
ン−１−イル、４−メチルアミノスルホニルピペラジン
−１−イル、４−モルホリノスルホニルピペラジン−１
−イル、４−フルオロピペリジン−１−イルまたは４−
オキソピペリジン−１−イルである。
【００３１】好ましくは、Ｘは、エチレンまたはプロピ
レンである。
【００３２】好ましくは、Ｘ1は直接結合である。
【００３３】好ましくは、Ｘ2は直接結合である。
【００３４】好ましくは、ｍは、０または１である。
【００３５】式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容し
うる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれ
る。
【００３６】適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸
から形成され、そして例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コ
ハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３７】適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基
から形成され、そして例は、アルミニウム塩、カルシウ
ム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナト
リウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩である。
【００３８】適当な塩の論評については、ベルゲ（Berg
e）ら，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)を参照されたい。
【００３９】式（Ｉ）を有する化合物は、１個またはそ
れ以上の不斉炭素原子を有しているので、２種類または
それ以上の立体異性体の形で存在しうる。本発明は、式
（Ｉ）を有する化合物の個々の立体異性体およびそれら
の混合物を包含する。
【００４０】ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技
法によって、例えば、式（Ｉ）を有する化合物またはそ
の適当な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結
晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラ
フィーによって行うことができる。式（Ｉ）を有する化
合物の個々の鏡像異性体もまた、該当する光学的に純粋
な中間体から、或いは、該当するラセミ化合物の高性能
液体クロマトグラフィーなどの分割によって適当なキラ
ル支持体を用いてまたは該当するラセミ化合物と適当な
光学的に活性な酸若しくは塩基との反応によって形成さ
れたジアステレオ異性体塩の分別結晶によって製造する
ことができる。
【００４１】式（Ｉ）を有する好ましい化合物およびそ
の塩は、下記の式（ＩＡ）においてＮアシル化されたま
たはＮスルホニル化された環に対する基ＸおよびＲ1の
結合の位置で示された立体化学を有する。
【００４２】
【化９】
【００４３】式（Ｉ）を有する化合物の好ましい例は、 （ｉ）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモルホリノで
あり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ1が直接結合であり、
そしてｍが１である； （ii）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2が４−アミノス
ルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレン
であり、Ｘ1が直接結合であり、そしてｍが１である； （iii）Ｒがシクロヘキシルであり、ＡがＣＯであり、
Ｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモルホリ
ノであり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ1が直接結合であ
り、そしてｍが１である； （iv）Ｒがシクロヘキシルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ
1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2が４−アミノ
スルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレ
ンであり、Ｘ1が直接結合であり、そしてｍが１であ
る； （ｖ）Ｒがシクロプロピルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ
1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモルホリノ
であり、Ｘがプロピレンであり、Ｘ1が直接結合であ
り、そしてｍが１である； （vi）Ｒがシクロプロピルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ
1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2が４−アミノ
スルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘがプロピレ
ンであり、Ｘ1が直接結合であり、そしてｍが１であ
る； （vii）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモルホリノで
あり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1が直接結合であり、そ
してｍが０である； （viii）Ｒが２−メトキシフェニルであり、ＡがＣＯで
あり、Ｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモ
ルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1が直接結合
であり、そしてｍが０である； （ix）Ｒがフェニルであり、ＡがＣＯであり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモルホリノで
あり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1が直接結合であり、そ
してｍが１である； （ｘ）Ｒが２−メトキシフェニルであり、ＡがＣＯであ
り、Ｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモル
ホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1が直接結合で
あり、そしてｍが１である； （xi）Ｒがフェニルであり、ＡがＳＯ2であり、Ｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモルホリノで
あり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1が直接結合であり、そ
してｍが１である； （xii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、ＡがＣＯで
あり、Ｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2がモ
ルホリノであり、Ｘがエチレンであり、Ｘ1が直接結合
であり、そしてｍが１である； （xiii）Ｒがシクロプロピルメチルであり、ＡがＣＯで
あり、Ｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ2が４
−メタンスルホニルピペラジン−１−イルであり、Ｘが
エチレンであり、Ｘ1が直接結合であり、そしてｍが１
であるもの、または上の式（ＩＡ）においてＮアシル化
されたまたはＮスルホニル化された環に対する基Ｘおよ
びＲ1の結合の位置で示された立体化学を有するいずれ
かのこのような化合物、或いはそれらのいずれかの薬学
的に許容しうる塩である。
【００４４】本発明によって提供された式（Ｉ）を有す
る化合物は、次の方法によって製造することができる。
【００４５】（１）Ｘが（Ｃ0−Ｃ3アルキレン）ＣＨ2
−であり、そのメチレン基がアゼチジン窒素原子に対し
て結合していて、そしてＲ、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｘ1および
ｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式
（Ｉ）の化合物は、出発物質として、式
【００４６】
【化１０】
【００４７】（式中、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍは、式
（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有す
る化合物、および式
【００４８】
【化１１】
【００４９】（式中、Ｒ2およびＸ1は、式（Ｉ）の化合
物について前に定義の通りである）を有する化合物また
はその酸付加塩を用いる還元的アミノ化によって製造す
ることができる。その反応は、好ましくは、適当な酸、
例えば、酢酸の存在下で行われる。
【００５０】反応は、安定であり且つ単離可能でありう
る式
【００５１】
【化１２】
【００５２】を有する中間体イミニウム塩の最初の形成
によって進行する。その反応は、好ましくは、式（III
Ａ）を有する中間体の単離を伴うことなく行われ、この
場合、それは現場で還元されて式（Ｉ）の化合物を与え
る。
【００５３】典型的な手順において、式（II）を有する
アルデヒドを、最初に、適当な溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン中において式（III）を有するアゼチジンと
反応させた後、その混合物を、適当な酸、例えば、酢酸
の存在下において適当な還元剤、例えば、水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナ
トリウムで処理して、必要な生成物を与える。式（II
I）を有するアゼチジン酸付加塩を出発物質として用い
る場合、還元剤を加える前に、適当な酸受容体、例え
ば、トリエチルアミンを加えることができる。
【００５４】その反応は、典型的に、室温で行われる。
【００５５】式（II）を有する出発アルデヒドは、スキ
ーム１で示された方法によって製造することができる。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
【化１４】
【００５８】式中、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍは、式（Ｉ）
の化合物について前に定義の通りであり、そしてＺおよ
びＺ1は、それぞれ適当な脱離基、例えば、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニル
オキシであり、そしてＲ−Ａ−Ｚ2は、ＲＣＯ2Ｈ若しく
はアミンのアシル化に適当なその誘導体、またはアミン
のスルホニル化に適当なＲＳＯ2Ｚ2である。
【００５９】Ｚ2の例には、クロロ、ブロモおよびヨー
ドが含まれる。
【００６０】典型的な手順において、式（IV）を有する
アセトニトリル誘導体を、適当な塩基、例えば、水素化
ナトリウムを用いて最初に脱プロトン化した後、好まし
くはＺがブロモである式（Ｖ）を有するアルキル化剤を
用いて現場でアルキル化する。その反応は、典型的に、
適当な溶媒、例えば、テトラヒドラフラン中において、
脱プロトン化には約０℃でおよびアルキル化にはほぼ室
温で行われる。反応は、相転移条件下においても、適当
な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、適当な相転移触
媒、例えば、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよ
び適当な溶媒、例えば、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン
またはトルエンを用いて行うことができる。
【００６１】次に、製造される式（VI）を有するアセト
ニトリル誘導体を、適当な塩基、例えば、リチウムジイ
ソプロピルアミドを用いて最初に脱プロトン化した後、
好ましくはＺ1がブロモである式（VII）の化合物を用い
て現場でアルキル化する。その反応は、典型的に、適当
な溶媒、例えば、テトラヒドラフラン中において約−７
０℃で、反応を完了させるためにほぼ室温まで加温しな
がら行われる。ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
は、場合により、反応速度を増加させるために、式（VI
I）を有する化合物の添加後に加えることができる。
【００６２】次に、製造された式（VIII）を有する化合
物を還元し、そして適当な条件下において、例えば、ラ
ニーニッケルを用いて水素の雰囲気下において大気圧お
よび室温で、溶媒としてアンモニア性エタノールを用い
て環化して、式（IX）を有するラクタムにする。
【００６３】次に、式（IX）を有するラクタムを、適当
な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの
金属水素化物を用いて、窒素雰囲気下などの適当な条件
下においておよびテトラヒドロフランなどの適当な溶媒
中において還元する。
【００６４】次に、そのように製造された環状アミン
（Ｘ）を、ＲＳＯ2Ｚ2と、または酸若しくは酸誘導体Ｒ
ＣＯＺ2と反応させる。Ａ＝ＣＯに典型的な手順では、
酸塩化物ＲＣＯＣｌを、トリエチルアミンなどの適当な
塩基、アミン（Ｘ）およびジクロロメタンなどの適当な
溶媒の混合物に対して加える。Ａ＝ＳＯ2に典型的な手
順では、塩化スルホニルＲＳＯ2Ｃｌを、トリエチルア
ミンなどの適当な塩基、アミン（Ｘ）およびジクロロメ
タンなどの適当な溶媒の混合物に対して加える。
【００６５】次に、製造された式（XI）を有する（スル
ホン）アミドを、適当なＣ1−Ｃ4アルコール、例えば、
メタノール中の塩化水素飽和溶液を用いてほぼ室温で処
理して、テトラヒドロピラン保護基を除去する。その脱
保護は、適当なイオン交換樹脂、例えば、アンバリイス
ト（Amberiyst）15（商標）を用いておよび適当な溶
媒、例えば、メタノール中においても行うことができ
る。
【００６６】製造された式（XII）を有するアルコール
を、適当な条件下、例えば、スワーン（Swern）酸化条
件下（塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、トリエ
チルアミンおよび溶媒としてジクロロメタンを用いるこ
と）において酸化して式（II）を有するアルデヒドにす
る。
【００６７】式（II）を有するアルデヒドの別の製造方
法をスキーム２で図示する。
【００６８】
【化１５】
【００６９】式中、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍは、式（Ｉ）
の化合物について前に定義の通りであり、そしてＲ−Ａ
−Ｚ2は、上のスキーム１に関して前に定義の通りであ
る。
【００７０】式（XIII）を有する出発シアノ−酸は、慣
用法によって製造することができる。 典型的な手順に
おいて、式（XIII）を有するシアノ−酸のニトリル基
を、適当な系、例えば、接触水素添加を用いて還元し且
つ環化する。反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、
氷酢酸中において室温および高圧で、および酸化白金な
どの適当な触媒上で行われる。
【００７１】次に、そのように製造されたラクタム（XI
V）を還元して環状アミン（XV）にする。典型的な手順
では、ラクタム（XIV）の溶液を、テトラヒドロフラン
などの適当な溶媒中の水素化アルミニウムリチウムなど
の適当な還元系に対して加える。
【００７２】次に、そのように製造された環状アミン
（XV）をＲ−Ａ−Ｚ2で処理するが、このＲ−Ａ−Ｚ
2は、スキーム１に関して上に定義の通りである。Ａ＝
ＣＯに典型的な手順では、アミン（XV）およびＲＣＯ2
Ｈを、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中において、Ｎ
−メチルモルホリン／１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング系を用
いて縮合して、アミド（XVI；Ａ＝ＣＯ）を形成する。
【００７３】次に、そのように製造された（スルホン）
アミド（XVI）を、塩酸塩などの適当な酸を用いて適当
な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中においてほぼ室
温で処理して、アセタール保護基を除去する。その脱保
護は、アセトン／水などの適当な溶媒中においてアンバ
リイスト15（ＴＭ）を用いても行うことができる。アセ
タールに適当な他の脱保護は、ＴＷグリーン（Greene）
およびＰＧＭヴッツ（Wuts）による“Protective Group
s in Organic Synthesis”（第２版，ウィリー・インタ
ーサイエンス（Wiley Interscience））で見出されるは
ずである。
【００７４】ｍ＝１である式（II）を有するアルデヒド
の更にもう一つ別の製造方法をスキーム３で図示する。
【００７５】
【化１６】
【００７６】式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｚ、Ｒ、ＡおよびＺ
2は、前に定義の通りである。
【００７７】典型的な手順では、式（IV）を有するニト
リルを、水素化ナトリウムなどの適当な塩基で処理した
後、Ｚが前に定義の通りである式（XVII）を有する化合
物を用いて現場でアルキル化する。式（XVII）を有する
化合物は、慣用法によって製造することができる。Ｚ
は、好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメタン
スルホニルオキシである。その反応は、典型的に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で行われ
る。
【００７８】次に、そのように製造されたニトリル（XV
III）は、カリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基で
脱プロトン化された後、アクリル酸エチルなどの適当な
アクリル酸エステルと反応することができる。次に、そ
のように形成されたエステル中間体を、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液などの適当な加水分解系を用い、室温で撹
拌するなどの適当な条件下において加水分解して、シア
ノ−酸（XIX）にすることができる。
【００７９】次に、そのように形成されたニトリル（XI
X）は、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中におい
て水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤を用
いる還元によって、または水素化後のそのように形成さ
れたアミドのボランによる還元によって変換することが
できる。
【００８０】次に、そのように形成されたピペリジン
（XX）を、変換（Ｘ）→（XI）（スキーム１）および
（XV）→（XVI）（スキーム２）について上で記載され
たのと同様に反応させる。
【００８１】次に、そのように製造されたアミン誘導体
（XXI）を、例えば、オゾン分解などによってメタノー
ルなどの適当な溶媒中で酸化した後、硫化ジメチルなど
の適当な還元剤で処理して、ｍが１である式IIを有する
アルデヒドを与える。
【００８２】式（III）を有する出発アゼチジンは、慣
用法によって製造することができる。 （２）Ｘ、Ａ、
Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびｍが式（Ｉ）の化合物について前
に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は全て、式（XXI
I）
【００８３】
【化１７】
【００８４】を有する化合物と、式 Ｒ−Ａ−Ｚ2 （式中、Ｒ、ＡおよびＺ2は前に定義の通りである）を
有する化合物との反応によって製造することができ、そ
してその反応は、変換（Ｘ）→（XI）について、または
ＡがＣＯである場合、（XV）→（XVI）について前に記
載されたのと同様に行われる。
【００８５】式（XXII）およびＲ−Ａ−Ｚ2の出発物質
は、Ｊ．マーチ（March）による“Advanced Organic Ch
emistry”（第３版，ウィリー・インターサイエンス）
およびその参考文献で記載された製造の応用などによる
慣用法によって製造することができる。
【００８６】（３）Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2および
ｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式
（Ｉ）の化合物は全て、式
【００８７】
【化１８】
【００８８】（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍは、式
（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そして
Ｚ3は適当な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであ
る）を有する化合物と、式
【００８９】
【化１９】
【００９０】（式中、Ｒ2およびＸ1は、式（Ｉ）の化合
物について前に定義の通りである）を有する化合物との
反応によって製造することができる。
【００９１】典型的な手順において、好ましくはＺ3が
メタンスルホニルオキシである式（XXIII）を有する化
合物と式（III）を有する化合物とを、適当な酸受容
体、例えば、トリエチルアミン若しくは炭酸カリウムま
たはそれらの組合わせの存在下において適当な溶媒、例
えば、アセトニトリル中でおよびほぼその還流温度で反
応させる。
【００９２】式（III）を有する化合物は、その酸付加
塩から、モル過剰の酸受容体を用いることによって現場
で製造することができる。
【００９３】式（XXIII）を有する出発物質は、例え
ば、Ｚ3がメタンスルホニルオキシである式（XII）を有
するアルコールと塩化メタンスルホニルとの、トリエチ
ルアミンなどの適当な酸受容体の存在下での反応による
式（XII）のアルコールのヒドロキシ官能基変換などに
よる慣用法によって製造することができる。
【００９４】（４）Ｒ1がフェニルであり、そしてＸ、
Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ2およびｍが式（Ｉ）の化合物について
前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、ク
ロロ、ブロモまたはヨードで置換されたフェニルであ
り、そしてＸ、Ｘ1、Ｒ、Ｒ2およびｍが式（Ｉ）の化合
物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物の水
素化分解によって製造することができる。
【００９５】典型的な手順において、水素化分解は、ア
ンモニア性エタノール中において適当な触媒、例えば、
ラニーニッケルまたは、好ましくは、炭素上パラジウム
を用いて約５０℃でおよび約３４５ｋＰａ（５０ｐｓ
ｉ）の水素の雰囲気下で行われる。
【００９６】（５）Ｒ2が式−ＮＨＲ4、（Ｃ3−Ｃ7シク
ロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＨＮ−、
【００９７】
【化２０】
【００９８】を有する基であり、Ｒ9が−ＮＨＲ5であ
り、ＷがＮＨまたはＣＨＮＨＲ5であり、Ｗ1がＣＨＮＨ
Ｒ5であり、Ｗ2が、Ｗ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2ＷＣＨ
2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−であり、そしてＸ、Ｘ
1、Ｘ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ 7、ｍおよびｎが式
（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）
の化合物は、式
【００９９】
【化２１】
【０１００】［式中、Ｒ10は、式−ＮＺ4Ｒ4、（Ｃ3−
Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｚ4Ｎ−、
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】を有する基であり、それぞれ、Ｒ9Aは−Ｎ
Ｚ4Ｒ5であり、ＷAはＮＺ4またはＣＨＮＺ4Ｒ5であり、
Ｗ1AはＣＨＮＺ4Ｒ5であり、Ｗ2Aは、Ｗ1A、−ＣＨ2Ｗ
1A−、−ＣＨ2ＷAＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷAＣＨ2
−であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りであり、そしてＺ4は適当な保護基、例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル（例えば、ＷがＮＣＯ2Ｃ
（ＣＨ3）3であるかまたはＲ9が−ＮＲ5ＣＯ2Ｃ（Ｃ
Ｈ 3）3である式（Ｉ）の化合物）またはベンジルオキシ
カルボニルである］を有する化合物の脱保護によって製
造することができる。
【０１０３】この方法において、脱保護の方法と一緒に
用いることができる適当な保護基は、当業者に周知であ
り、例えば、グリーンら，“Protective Groups in Org
anicSynthesis”，第２版，1991年，ウィリー・インタ
ーサイエンスを参照されたい。
【０１０４】Ｚ4がｔ−ブトキシカルボニルである場合
の典型的な手順において、脱保護は、トリフルオロ酢酸
を用いて適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中におい
て室温で行うことができる。
【０１０５】式（XXIV）を有する出発物質は、式（Ｉ）
の化合物を製造するための本明細書中で記載された方法
の適切な応用などによる慣用法によって製造することが
できる。
【０１０６】（６）Ｒ2が式
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】を有する基であり、式中、ｐは１または２
であり、Ｗ2は−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＣＨ2−または−ＣＨ2
ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＣＨ2−であり、そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、
Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎが式（Ｉ）の
化合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ2が、式
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】を適宜有する基であり、式中、Ｗ2は−Ｃ
Ｈ2（ＳまたはＳＯ）ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2（Ｓま
たはＳＯ）ＣＨ2−であり、そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、
Ａ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合
物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物の酸
化によって製造することができる。その酸化反応は、ス
ルホキシドをスルホンに変換する場合は少なくとも１モ
ル当量の適当な酸化剤、スルフィドをスルホンに変換す
る場合は少なくとも２モル当量の適当な酸化剤、そして
スルフィドをスルホキシドに変換するのに実質的に１モ
ル当量の適当な酸化剤を用いて行われる。
【０１１１】この目的に適当な酸化剤および条件は、塩
基性条件下（例えば、炭酸カリウム、アセトニトリルの
存在下において溶媒としてメタノールを用いること）の
過酸化水素水溶液、または適当な溶媒、例えば、ジクロ
ロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸である。
【０１１２】（７）Ｒ2が式
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】を有する基であり、そしてＸ、Ｘ1、Ｒ、
Ａ、Ｒ1およびｍが式（Ｉ）の化合物について前に定義
の通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】［式中、Ｚ5は適当な保護基、例えば、ア
セチル（すなわち、Ｒ8がアセチルオキシである式
（Ｉ）の化合物）またはテトラヒドロピラン−２−イル
であり、そしてＸ、Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍは、式
（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである］を有す
る化合物の脱保護によって製造することができる。
【０１１７】この方法において、脱保護の方法と一緒に
用いることができる適当な保護基は、当業者に周知であ
り、例えば、グリーンら，“Protective Groups in Org
anicSynthesis”，第２版，1991年，ウィリー・インタ
ーサイエンスを参照されたい。
【０１１８】Ｚ5がアセチルである場合の典型的な手順
において、脱保護は、適当な強塩基、例えば、水酸化ナ
トリウムの水性アルコール溶液を用いて行うことができ
る。反応は、典型的に、水性メタノール中においてほぼ
室温で行われる。
【０１１９】式（XXV）を有する出発物質は、式（Ｉ）
の化合物を製造するための本明細書中で記載された方法
の応用などによる慣用法によって製造することができ
る。
【０１２０】（８）Ｘ1が直接結合であり、そしてＲ
2が、−ＮＲ3Ｒ4、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ
4アルキル）Ｒ5Ｎ−、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1
−Ｃ4アルキル）2Ｎ−、または式
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】を有する基であり、そしてＸ、Ｗ、Ｗ1、
Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ 7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ
およびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りで
ある式（Ｉ）の化合物は、式
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍは、式
（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、そして
Ｚ7は適当な脱離基、例えば、メタンスルホニルオキシ
またはｐ−トルエンスルホニルオキシである）を有する
化合物と、式ＨＮＲ3Ｒ4、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−
Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｒ5ＮＨ、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ
ル−Ｃ1−Ｃ4アルキル）2ＮＨ、
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】（式中、Ｗ、Ｗ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびｎは、式（Ｉ）の化合物について
前に定義の通りである）をそれぞれ有する化合物との反
応によって製造することができる。
【０１２７】典型的な手順において、その反応は、過剰
のアミンを用い且つ適当な溶媒、例えば、アセトニトリ
ルまたはジクロロメタン中でおよび溶媒の還流温度で行
われる。或いは、更に別の適当な酸受容体、例えば、炭
酸カリウムを、その反応混合物に対して加えることがで
きる。
【０１２８】出発アミンは、慣用法によって製造するこ
とができる。
【０１２９】式（XXVI）を有する出発物質は、式（II）
を有する化合物およびアンモニアを出発物質として用い
る還元的アミノ化で対応する第一アミンを製造し、その
アミンとエピクロロヒドリンまたは１，３−ジクロロプ
ロパン−２−オールとの反応で対応するアゼチジン−３
−オール誘導体を製造した後、ヒドロキシ官能基相互変
換で式（XXVI）を有する化合物を与えることなどによる
慣用法によっても製造することができる。
【０１３０】（９）Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2および
ｍが、方法（８）について前に定義の通りである式
（Ｉ）の化合物は、出発物質として、式
【０１３１】
【化３０】
【０１３２】（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍは、式
（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）を有す
る化合物および式ＨＮＲ3Ｒ4、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ
ル−Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｒ5ＮＨ、（Ｃ3−Ｃ7シクロア
ルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル）2ＮＨ、
【０１３３】
【化３１】
【０１３４】（式中、Ｗ、Ｗ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびｎは、式（Ｉ）の化合物について
前に定義の通りである）を有する化合物または適宜その
酸付加塩を用いる還元的アミノ化によって製造すること
ができる。その反応は、好ましくは、適当な酸、例え
ば、酢酸の存在下で行われる。
【０１３５】行うことができる典型的な手順は、方法
（１）で記載されている。
【０１３６】第一アミンを用いる場合、その反応は、イ
ミン中間体を経て進行する。第二アミンを用いる場合、
その反応は、中間体イミニウム塩（式（IIIＡ）を有す
る化合物を参照されたい）を経て進行する。イミンおよ
びイミニウム塩は両方とも、安定で且つ単離可能であり
うる。その反応は、好ましくは、イミンまたはイミニウ
ム塩中間体の単離を伴うことなく行われ、この場合、そ
れは現場で還元されて式（Ｉ）を有する化合物を与え
る。
【０１３７】式（XXVII）を有する出発物質は、慣用的
な条件下において、例えば、クロロギ酸ピリジニウムま
たは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを酸化
剤として用いて、対応するアゼチジン−３−オールの酸
化（方法（８）の出発物質の製造で記載された製造）に
よって製造することができる。
【０１３８】（１０）Ｒ2がモルホリノであり、そして
Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍが式（Ｉ）の化合物につ
いて前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が
−ＮＨ2であり、そしてＸ、Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ1およびｍ
が式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである式
（Ｉ）の化合物とビス（２−クロロエチル）エーテルと
の反応によって製造することができる。
【０１３９】典型的な手順では、Ｒ2が−ＮＨ2である式
（Ｉ）の化合物を、適当な酸受容体、例えば、トリエチ
ルアミンの存在下においておよび適当な溶媒、例えば、
ジクロロメタン中でビス（２−クロロエチル）エーテル
と反応させる。
【０１４０】出発アミン誘導体、すなわち、３−アミノ
アゼチジン誘導体のいくつかは、Ｚ 7が適当な脱離基、
例えば、メタンスルホニルオキシである式（XXVI）を有
する化合物と、適当なアジ化物、例えば、アジ化ナトリ
ウムまたはアジ化トリメチルシリルとを反応させて、対
応する３−アジドアゼチジン誘導体を与えた後、例え
ば、水素化ホウ素ナトリウムを用いるその還元で、必要
な３−アミノアゼチジン誘導体を与える（方法（８）も
参照されたい）。
【０１４１】（１１）式（Ｉ）を有する若干の化合物
は、式（Ｉ）を有する若干のアミンの誘導体化によって
製造することができる。例えば、Ｒ2が、
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】であり、ここにおいて、ＷがＮＨまたはＣ
ＨＮＨＲ5であり、Ｗ1がＣＨＮＨＲ5であり、Ｗ2が
Ｗ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＷＣＨ 2−であり、またはＲ9が−ＮＨＲ5であり、そ
してＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍお
よびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであ
る式（Ｉ）の化合物は、次の化合物に変換することがで
きる。
【０１４４】（ａ）式（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ＣＨＯまた
は（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル）ＣＨ
Ｏを有し、該Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ3−Ｃ7シクロア
ルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキルが場合によりフルオロで置換
されているアルデヒドを用いる還元的アミノ化による、
ＷがＮＲ5またはＣＨＮＲ5Ｒ6であり、Ｗ1がＣＨＮＲ5
Ｒ6であるかまたはＲ9が−ＮＨＲ5であり、ここにおい
て、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）の化合物について前に定
義の通りであり、但し、Ｒ5はＨではないし且つそれ
は、窒素原子に対して結合したメチレン基を有すること
を条件とする式（Ｉ）の化合物または適宜その酸付加
塩。この変換に適当な条件は、方法（１）で記載されて
いる； （ｂ）式 Ｒ6ＮＣＯ （式中、Ｒ6はこの方法について前に定義のとおりであ
る）を有するイソシアネートとの反応による、ＷがＮＣ
ＯＮＨＲ6またはＣＨＮＲ5ＣＯＮＨＲ6であり、Ｗ1がＣ
ＨＮＲ5ＣＯＮＨＲ6であるかまたは適宜、Ｒ9が−ＮＲ5
ＣＯＮＨＲ6であり、ここにおいて、Ｒ5およびＲ6は、
式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり、但
し、Ｒ6はＨではないことを条件とする式（Ｉ）の化合
物。その反応は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ジク
ロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いて行われ
る； （ｃ）塩化トリフルオロメタンスルホニルまたは無水ト
リフルオロメタンスルホン酸との、場合により適当な酸
受容体、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたは炭
酸カリウムの存在下の反応による、ＷがＮＳＯ2ＣＦ3ま
たはＣＨＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3であり、Ｗ1がＣＨＮＲ5ＳＯ2
ＣＦ3であるかまたは適宜、Ｒ9が−ＮＲ5ＳＯ2ＣＦ3で
あり、ここにおいて、Ｒ5は、式（Ｉ）の化合物につい
て前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物。その反応
は、典型的に、適当な有機溶媒、例えば、ジクロロメタ
ンまたはアセトニトリル中で行われる； （ｄ）塩化若しくは臭化Ｃ1−Ｃ4アルカンスルホニル、
無水Ｃ1−Ｃ4アルカンスルホン酸、または式Ｒ5Ｒ6ＮＳ
Ｏ2（ＣｌまたはＢｒ）、（モルホリノ）ＳＯ2（Ｃｌま
たはＢｒ）または（アリール）ＳＯ2（ＣｌまたはＢ
ｒ）を適宜有する化合物との、場合により適当な酸受容
体、例えば、トリエチルアミンの存在下の反応による、
ＷがＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、Ｎ
ＳＯ2（モルホリノ）、ＮＳＯ2（アリール）ＣＨＮＲ5
（ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル）またはＣＨＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5
Ｒ6であり、Ｗ1がＣＨＮＲ5（ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル）
またはＣＨＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であるか、または適宜、
Ｒ9が−ＮＲ5（ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−ＮＲ5
ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、ここにおいて、Ｒ5およびＲ
6は、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである
式（Ｉ）の化合物。その反応は、典型的に、適当な有機
溶媒、例えば、ジクロロメタン中において０℃〜室温で
行われる； （ｅ）式 Ｒ6ＣＯ（ＣｌまたはＢｒ）または（Ｒ6ＣＯ）2 （式中、Ｒ6はこの方法について前に定義のとおりであ
る）を有する化合物との、場合により適当な酸受容体、
例えば、トリエチルアミンの存在下での反応による、Ｗ
がＮＣＯＲ6またはＣＨＮＲ5ＣＯＲ6であり、Ｗ1がＣＨ
ＮＲ5ＣＯＲ6であるかまたは適宜、Ｒ9が−ＮＲ5ＣＯＲ
6であり、ここにおいて、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）の
化合物について前に定義の通りであり、但し、Ｒ6はＨ
ではないことを条件とする式（Ｉ）の化合物。その反応
は、典型的に、適当な有機溶媒、例えば、ジクロロメタ
ン中において０℃〜室温で行われる； （ｆ）式 Ｒ6ＣＯ2Ｈ （式中、Ｒ6はこの方法について前に定義のとおりであ
る）を有する化合物との縮合による、Ｗ、Ｗ1またはＲ9
が方法１２（ｅ）について前に定義の通りである式
（Ｉ）の化合物。その反応は、慣用的な条件下におい
て、例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾールまた
は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを用いて行われ、活性中間体
を生じることができる；または （ｇ）式 Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2ＮＨ2 を有する化合物との反応による、ＷがＮＳＯ2ＮＲ5Ｒ6
またはＣＨＮＲ5ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であり、Ｗ1がＣＨＮＲ5
ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6であるかまたは適宜、Ｒ9が−ＮＲ 5ＳＯ2
ＮＲ5Ｒ6である式（Ｉ）の化合物。その反応は、典型的
に、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中におい
て高温で行われる （１２）Ｒ2が、
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】であり、ここにおいて、ＷおよびＷ1はＣ
ＨＣＯ2Ｈであり、そしてＷ2はＷ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−
ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−であり、
そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物について前に定義の
通りである式（Ｉ）の化合物は、ＷおよびＷ1がＣＨＣ
Ｏ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、Ｗ2がＷ1、−ＣＨ2Ｗ
1−、−ＣＨ2ＷＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−で
あり、そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りである式（Ｉ）の化合物の加水分解によって
製造することができる。好ましくは、ＷおよびＷ1はＣ
ＨＣＯ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3である。その
加水分解は、典型的に、適当な酸または塩基、例えば、
塩酸若しくは硫酸などの鉱酸または水酸化ナトリウム若
しくはカリウムなどの塩基の水溶液を用いて、場合によ
り適当な有機補助溶媒、例えば、メタノールまたはエタ
ノールの存在下で行われる。
【０１４７】（１３）Ｒ2が、
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】であり、ここにおいて、ＷおよびＷ1はＣ
ＨＮＲ5Ｒ6であり、Ｗ2はＷ1、−ＣＨ2Ｗ1−、−ＣＨ2
ＷＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−であり、Ｒ9は
−ＮＲ5Ｒ 6であり、そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ａ、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化
合物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物
は、式
【０１５０】
【化３５】
【０１５１】（式中、Ｒ12は、
【０１５２】
【化３６】
【０１５３】であり、ここにおいて、ＷBおよびＷ1Bは
ＣＨＺ8であり、Ｗ2BはＷ1B、−ＣＨ2Ｗ1B−、−ＣＨ2
ＷBＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＷBＣＨ2−であり、Ｚ8
は適当な脱離基、例えば、ハロ（好ましくは、クロロま
たはブロモ）、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニル
オキシであり、そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ａ、Ｒ1、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物につい
て前に定義の通りである）を有する化合物と、式 ＨＮＲ5Ｒ6 （式中、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）の化合物について前
に定義の通りである）を有する化合物との、場合により
適当な追加の酸受容体、例えば、トリエチルアミンまた
は炭酸カリウムの存在下での反応によって製造すること
ができる。反応は、典型的に、アセトニトリルなどの適
当な溶媒中で行われる。
【０１５４】（１４）Ｒ2が、
【０１５５】
【化３７】
【０１５６】であり、ＷおよびＷ1がＣＨＮＲ5Ｒ6であ
り、そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物について前に定義
の通りである式（Ｉ）の化合物は、出発物質として、Ｒ
2が、
【０１５７】
【化３８】
【０１５８】であり、そしてＸ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ、Ａ、Ｒ
1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍおよびｎが式（Ｉ）の化合物につ
いて前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物および式 ＨＮＲ5Ｒ6 （式中、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）の化合物について前
に定義の通りである）を有する化合物を用いる還元的ア
ミノ化によって製造することができる。
【０１５９】方法（１）にいついて記載されたような慣
用的な条件を用いる。再度、形成された中間体イミンま
たはイミニウム塩は、安定でありうるしまたは単離可能
でありうる。反応は、好ましくは、この中間体の単離を
伴うことなく行われ、この場合、それは現場で還元され
て式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１６０】（１５）式（Ｉ）を有する化合物は全て、
式
【０１６１】
【化３９】
【０１６２】（式中、Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およ
びｍは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであ
り、そしてＺ9は適当な脱離基、例えば、ハロ（好まし
くは、クロロまたはブロモ）、メタンスルホニルオキシ
またはｐ−トルエンスルホニルオキシである）を有する
化合物の、場合により適当な酸受容体、例えば、トリエ
チルアミンの存在下での分子内環化によって製造するこ
とができる。
【０１６３】その反応は、典型的に、適当な溶媒、例え
ば、ジクロロメタン中で行われる。
【０１６４】（１６）ＡがＣＯである式（Ｉ）を有する
化合物は、式（XXX）
【０１６５】
【化４０】
【０１６６】（式中、Ｘ、Ｘ1、Ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およ
びｍは式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであ
り、そしてＺ9は方法１５について上に定義の通りであ
る）を有する化合物の分子内環化によって製造すること
ができ、そしてその反応は、ｎ−ブチルリチウムなどの
適当な塩基での処理によって行われる。
【０１６７】上の反応、および前の方法で用いられる新
規出発物質の製造はいずれも慣用的であり、そしてそれ
らの性能または製造に適切な試薬および反応条件並びに
所望の生成物を単離するための手順は、参考文献先例並
びに本明細書の実施例および製造例に関して当業者に周
知であろう。
【０１６８】式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容し
うる酸付加塩または塩基塩は、式（Ｉ）の化合物および
適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合すること
によって容易に製造することができる。その塩は、溶液
から沈澱し且つ濾過によって集めることができるしまた
は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【０１６９】ヒトＮＫ1受容体に対する式（Ｉ）の化合
物およびそれらの塩の親和性は、全細胞を用いたマクリ
ーン（McLean），Ｓ．ら，J.Pharm.Exp.Ther.,267,472-
9(1993)で記載された方法の変法を用いて、ヒトＮＫ1受
容体を発現するヒトＩＭ９細胞系から製造された膜に対
する［3Ｈ］−サブスタンスＰ結合を阻害するそれらの
能力を調べることによって in vitro で検査できる。
【０１７０】ヒトＮＫ2受容体に対する式（Ｉ）の化合
物およびそれらの塩の親和性は、クローン化ヒトＮＫ2
受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から
製造された膜に対する結合について［3Ｈ］または［125
Ｉ］ＮＫＡ（ニューロキニンＡ）と拮抗するそれらの能
力を調べることによって in vitro で検査できる。この
方法において、洗浄したチャイニーズハムスター卵巣細
胞膜は、ＩＭ９細胞を変わりに用いた前の方法について
記載のように製造される。その膜を、［125Ｉ］ＮＫＡ
と一緒におよび一定範囲の濃度の試験化合物と一緒にイ
ンキュベートする（９０分間，２５℃）。非特異的結合
は、１０μＭ ＮＫＡの存在下で測定された。
【０１７１】式（Ｉ）の化合物のＮＫ2受容体アンタゴ
ニスト活性は、パタッキニ（Patacchini）およびマギ
（Maggi），Eur.J.Pharmacol.,236,31-37(1933)の方法
を用いて、ウサギ肺動脈における選択的ＮＫ2受容体ア
ゴニスト［βＡｌａ8］ＮＫＡ(4-1 0)の収縮作用に拮抗
するそれらの能力を調べることによって in vitro で検
査できる。
【０１７２】式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、ム
ライ（Murai）ら，J.Pharm.Exp.Ther.,262,403-408(199
2)またはメトカーフ（Metcalfe）ら，Br.J.Pharmacol.,
112,563頁(1994)によって記載の方法を用いて、麻酔さ
れたモルモットにおける［βＡｌａ8］ＮＫＡ(4-10)に
よって誘導された気管支収縮を阻害するそれらの能力を
調べることによって、ＮＫ2受容体アンタゴニスト活性
について in vitro で検査できる。
【０１７３】式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、マ
ギ，Br.J.Pharmacol.,101,996-1000(1990)の方法を用い
て、モルモット回腸における選択的ＮＫ3受容体アゴニ
ストセンクチド（senktide）の収縮作用に拮抗するそれ
らの能力を調べることによって、ＮＫ3受容体アンタゴ
ニスト活性について in vitro で検査できる。
【０１７４】ヒト使用には、式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの塩を単独で投与できるが、一般的には、予定の投
与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された薬学
的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与され
るであろう。例えば、それらは、デンプンまたはラクト
ースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独で
かまたは賦形剤との混合物でのカプセル剤若しくは小卵
剤で、または着香剤または着色剤を含有するエリキシル
剤、水剤若しくは懸濁剤の形で、舌下を含めた経口で投
与できる。それらは、非経口によって、例えば、静脈
内、筋肉内または皮下に注射できる。非経口投与用に、
それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にする
のに充分な塩またはグルコースを含有してよい滅菌水溶
液の形で最もよく用いられる。
【０１７５】ヒト患者に対する経口および非経口投与用
に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の１日用量は、
（１回または分割用量で）０．００１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、更に好ま
しくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、そして最も好ましく
は、０．５〜５ｍｇ／ｋｇであろう。したがって、これ
ら化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回のまた
は１度に２個若しくはそれ以上の投与用に、活性化合物
０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、５０〜２００ｍｇを
含有するであろう。いずれにせよ、医師が、個々の患者
に最も適する実際用量を決定するであろうし、そしてそ
れは、特定の患者の年齢、体重および応答で変化するで
あろう。上の用量は、平均的な場合の例であり、当然、
より高いまたはより低い用量範囲に価値があるそれぞれ
の場合が存在しうるし、そしてそれらは本発明の範囲内
である。
【０１７６】或いは、式（Ｉ）の化合物は、吸入によっ
てまたは坐剤若しくは腟坐剤の形で投与できるし、また
はそれらは、ローション剤、水剤、クリーム剤、軟膏剤
または散布剤の形で局所投与してよい。別の経皮投与手
段は、皮膚パッチの使用による。例えば、それらを、ポ
リエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマ
ルジョンから成るクリーム中に包含させることができる
し、またはそれらを、白色ろう若しくは白色ワセリン基
剤と一緒に、必要でありうる安定剤および保存剤とから
成る軟膏剤中に１〜１０％の濃度で包含させることがで
きる。
【０１７７】治療の意味には、予防、更には、疾患の慢
性症状の緩和が含まれるということは理解されるはずで
ある。
【０１７８】したがって、本発明は、更に、 （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる塩と一緒に薬学的に許容しうる希釈剤または担体
を含む医薬組成物； （ii）薬剤として用いるための式（Ｉ）を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物； （iii）ヒトＮＫ1、ＮＫ2若しくはＮＫ3受容体またはそ
れらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するタ
キキニンに対してアンタゴニスト作用を生じることによ
る疾患の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）を有する
化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物
の使用； （iv）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患
などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病な
どの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性
腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン
病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀胱
炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾
患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツ
タウルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経
痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経
痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急
性若しくは慢性痛である（iii）の場合の使用； （ｖ）ヒトＮＫ1、ＮＫ2若しくはＮＫ3受容体またはそ
れらの２種類若しくはそれ以上の組合わせに作用するタ
キキニンに対してアンタゴニスト作用を生じることによ
って疾患を治療するヒトの治療方法であって、該ヒト
を、有効量の式（Ｉ）を有する化合物でまたはその薬学
的に許容しうる塩若しくは組成物で治療することを含む
上記方法； （vi）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患
などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病な
どの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性
腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン
病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀胱
炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾
患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツ
タウルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経
痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経
痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急
性若しくは慢性痛である（vi）の場合の方法； （vii）式（II）、（IIIＡ）、（XXII）、（XXIII）、
（XXIV）、（XXV）、（XXVI）、（XXVII）、（XXVII
I）、（XXIX）または（XXX）を有する化合物 を提供する。
【０１７９】次の実施例は、式（Ｉ）を有する化合物の
製造を例示する。
【０１８０】
【実施例】実施例１ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（３−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］プ
ロピル）ピペリジン
【０１８１】
【化４１】
【０１８２】アルデヒド（製造例７を参照されたい）
（０．４８ｇ，１．２３ミリモル）および３−モルホリ
ノアゼチジン二塩酸塩（製造例１３を参照されたい）
（０．２９１ｇ，１．１モル当量）のテトラヒドロフラ
ン（２０ｍｌ）中窒素下溶液に対して、トリエチルアミ
ン（０．３８ｍｌ，２．２モル当量）を加えた。３０分
後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３９
１ｇ，１．５モル当量）を加えた後、直ちに氷酢酸
（０．０７ｍｌ）を加え、そしてその混合物を１８時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を１０
％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）および酢酸エチル
（２０ｍｌ）とに分配した。次に、水性相を酢酸エチル
（２ｘ２０ｍｌ）で再度抽出し、そして合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、その溶液を濾
過し、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留
物を、シリカゲルを用いジクロロメタン：メタノール
（９：１容量）で溶離するクロマトグラフィーで分離し
て、標題化合物（１６６ｍｇ）を与えた。
【０１８３】ＴＬＣ Ｒf＝０．２５（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール，９：１容量）。ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ＝５１６（ｍ＋１）+。 元素分析実測値Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．１８；Ｎ，
８．０４。 Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2．０．５ＣＨ2Ｃｌ2計算値Ｃ，６
１．２３；Ｈ，４．４９；Ｎ，７．５２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９５−１．１
（ｍ），１．２−１．５（ｍ），１．５５−１．９
（ｍ），２．０−２．１（ｍ），２．２５−２．３
（ｍ），２．４−２．６（ｍ），２．９−３．０
（ｍ），３．２５−３．４（ｍ），３．６−３．７
（ｍ），７．２−７．４（ｍ）。
【０１８４】実施例２〜８ 一般式
【０１８５】
【化４２】
【０１８６】を有する次に表示された製造例の化合物
は、実施例１で用いられたのと同様の方法により、適当
なアルデヒド（製造例７、８、９、３６および３７を参
照されたい）および３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩
（製造例１３）かまたは３−（４−アミノスルホニルピ
ペラジン−１−イル）アゼチジンビストリフルオロ酢酸
塩（製造例１６）を用いて製造された。
【０１８７】
【表１】
【０１８８】
【表２】
【０１８９】実施例９ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（２−［３−モルホリノアゼチジン−１−イル］エ
チル）ピペリジン
【０１９０】
【化４３】
【０１９１】メシレート（製造例２４を参照されたい）
（１３７ｍｇ，０．３ミリモル）、３−モルホリノアゼ
チジン二塩酸塩（製造例１３）（１６０ｍｇ，３モル当
量）、トリエチルアミン（０．１２５ｍｌ，３モル当
量）および炭酸カリウム（８３ｍｇ，２モル当量）のア
セトニトリル（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてそ
の混合物を還流下で４時間加熱した。その反応を室温ま
で冷却し、水（２ｍｌ）を加え、そしてアセトニトリル
を減圧下で除去した。次に、飽和水性重炭酸ナトリウム
（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、そ
してその水性相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し
た。次に、合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し
た。その残留物を、シリカゲルを用い、ジクロロメタ
ン：メタノール（９：１〜４：１容量）の溶媒勾配で溶
離するクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（４
３ｍｇ）を与えた。
【０１９２】Ｒf＝０．１６（シリカ，ジクロロメタ
ン：メタノール，１９：１容量）。 ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５０２（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３５−１．９５
（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．
２５−２．４（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９５（ｍ，３
Ｈ），３．３−３．６（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．７
５（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．５（Ｍ，１Ｈ），７．
２−７．５（ｍ，８Ｈ）。
【０１９３】実施例１０ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキ
シベンゾイル）−３−（２−［３−モルホリノアゼチジ
ン−１−イル］エチル）ピペリジン
【０１９４】
【化４４】
【０１９５】この化合物は、実施例９で用いられたのと
同様の方法により、製造例２５で製造されたメシレート
および３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩（製造例１
３）を用いて製造された。
【０１９６】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５３２（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３−２．１５
（ｍ，８Ｈ），２．２−２．４（ｍ，５Ｈ），２．７−
３．１（ｍ，３Ｈ），３．１５−４．０（ｍ，１１
Ｈ），４．６５−４．７（ｍ，１Ｈ），６．８−７．１
（ｍ，３Ｈ），７．１−７．５（ｍ，４Ｈ）。
【０１９７】実施例１１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［３−
モルホリノアゼチジン−１−イル］エチル）−１−フェ
ニルスルホニルピペリジン
【０１９８】
【化４５】
【０１９９】これは、実施例９で用いられたのと同様の
方法により、製造例４５で製造のメシレートを用いて製
造された。
【０２００】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝５３８（ｍ＋１）+。 元素分析実測値Ｃ，５７．２６；Ｈ，６．０１；Ｎ，
７．９７。 Ｃ26Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ．０．１ＣＨ2Ｃｌ2計算値Ｃ，
５７．３１；Ｈ，６．１１；Ｎ，７．６８。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５−１．９（ｍ，
６Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１５−
２．３（ｍ，５Ｈ），２．７−３．０（ｍ，５Ｈ），
３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２
Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，５Ｈ），７．２−７．
３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），
７．５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７−７．８（ｍ，
２Ｈ）。
【０２０１】実施例１２ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−（２−［３−モルホリノア
ゼチジン−１−イル］エチル）ピペリジン
【０２０２】
【化４６】
【０２０３】製造例４２の化合物（０．３１ｇ，０．８
８ミリモル）、３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩
（０．１８７ｇ，１モル当量）（製造例１３）およびト
リエチルアミン（０．１２２ｍｌ，１モル当量）のテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対して、水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ，１．３５
モル当量）および氷酢酸（０．０５３ｍｌ，１モル当
量）を加えた。その混合物を室温で６４時間撹拌した。
次に、その混合物を濃縮して約５ｍｌとし、そして酢酸
エチル（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２
０ｍｌ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し
た。その残留物を、シリカゲルを用い、ジクロロメタ
ン：メタノール（９２：８〜９：１容量）の溶媒勾配で
溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物（２２０ｍｇ）を与えた。
【０２０４】ＴＬＣ Ｒf＝０．２（シリカ，メタノー
ル：ジクロロメタン，８：９２容量）。ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ＝４８０（ｍ＋１）+。 元素分析実測値Ｃ，６０，７８；Ｈ，７．１３；Ｎ，
７．３１。 Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｃｌ2Ｏ2．０．２５ＣＨ2Ｃｌ2計算値Ｃ，
６０．４５；Ｈ，７．３；Ｎ，８．３８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．１−０．２（ｍ，２
Ｈ），０．５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．
９５（ｍ，１Ｈ），１．３５−２．３（ｍ，１４Ｈ），
２．６５−２．８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５
（ｍ，１Ｈ），３．２−４．４（ｍ，１０Ｈ），７．２
−７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０２０５】実施例１３ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−（２−［３−｛４−メタン
スルホニルピペラジン−１−イル｝アゼチジン−１−イ
ル］エチル）ピペリジン
【０２０６】
【化４７】
【０２０７】製造例４２の化合物（０．３１ｇ，０．８
８ミリモル）、３−（４−メタンスルホニルピペラジン
−１−イル）アゼチジンビス−トリフルオロ酢酸塩
（０．３９ｇ，１モル当量）（製造例４６）およびトリ
エチルアミン（０．１２２ｍｌ，１モル当量）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対して、水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ，１モル当
量）および氷酢酸（０．０５３ｍｌ，１．０５モル当
量）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。
次に、その反応混合物を濃縮して約３ｍｌとし、そして
酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除
去して残留物を与え、これを、シリカゲルを用い、ジク
ロロメタン：メタノール，１０：１容量）で溶離するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物（３７５ｍｇ）を与えた。
【０２０８】ＴＬＣ Ｒf＝０．３５（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール１０：１容量）。ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ＝５５７（ｍ＋１）+。 元素分析実測値Ｃ，５４．９８；Ｈ，６．８０；Ｎ，
９．４０。 Ｃ28Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ．０．２５ＣＨ2Ｃｌ2計算値
Ｃ，５４．６３；Ｈ，６．７２；Ｎ，９．７０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０５−０．１５
（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．
９−１．０（ｍ，１Ｈ），１．４−２．４（ｍ，１４
Ｈ），２．７−３．０（ｍ，６Ｈ），３．２−４．４
（ｍ，１０Ｈ），７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０２０９】実施例１４ ３（Ｒ）−３−（３−［３−（４−アミノスルホニルピ
ペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］プロピ
ル）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピペリジン
【０２１０】
【化４８】
【０２１１】製造例５４の化合物（１９０ｍｇ，０．４
０４ミリモル）、１−アミノスルホニル−４−（アゼチ
ジン−３−イル）ピペラジンビストリフルオロ酢酸塩
（製造例１６）（５４２ｍｇ，３モル当量）、炭酸カリ
ウム（３３４ｍｇ，６モル当量）およびトリエチルアミ
ン（０．３３５ｍｌ，６モル当量）のアセトニトリル
（１５ｍｌ）中混合物を、還流下で８時間加熱した。
【０２１２】その反応を室温まで冷却し、ジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を水（１００
ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して残
留物を与え、これを、シリカゲルを用い、酢酸エチル：
メタノール（９：１〜３：２容量）の溶媒勾配で溶離す
るクロマトグラフィーで分離して、標題化合物（１９ｍ
ｇ）を与えた。
【０２１３】ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）５１５（ｍ−ＳＯ2Ｎ
Ｈ2）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６−１．９（ｍ，５
Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４
５（ｍ，８Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），２．９
−３．０（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，７Ｈ），
３．３５−３．５（ｍ，６Ｈ），４．３−４．４（ｍ，
１Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ）。 次の製造例は、前の実施例で用いられたいくつかの出発
物質の製造を例示する。
【０２１４】製造例１ ２−（３，４−ジクロロフェニル）ヘクス−５−エンニ
トリル
【０２１５】
【化４９】
【０２１６】水素化ナトリウム（１４．８ｇ，３７０．
４ミリモル，鉱油中６０％分散液）のジメチルホルムア
ミド（１５０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、３，４
−ジクロロフェニルアセトニトリル（６８．９ｇ，１モ
ル当量）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中溶液
を加え、そしてその混合物を３時間撹拌した。次に、４
−ブロモブト−１−エン（５０ｇ，１モル当量）のジメ
チルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液を加え、そして
その混合物を室温で１時間撹拌した後、６０℃まで５時
間加熱した。
【０２１７】次に、その反応混合物を冷却し、そして水
（１ｌ）を加えた。次に、その混合物を酢酸エチル（２
ｘ５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水
（２ｘ１ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留
物を、シリカゲルを用い、酢酸エチル：ヘキサン（１：
１９〜１：６容量）の溶媒勾配で溶離するカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物（５１．５
ｇ）を与えた。
【０２１８】ＴＬＣ Ｒf＝０．４７（シリカ，ヘキサ
ン：酢酸エチル，６：１容量）；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．８５−２．１
（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．７５
−３．８（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１（ｍ，２
Ｈ），５．７−５．８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２
（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】製造例２ ４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−オク
ト−７−エン酸
【０２２０】
【化５０】
【０２２１】製造例１の化合物（５０．５ｇ，２１０．
４ミリモル）のジオキサン（１５０ｍｌ）中窒素下０℃
溶液に対して、カリウムｔ−ブトキシド（１．５ｇ，
０．０６モル当量）およびアクリル酸エチル（２５．４
ｍｌ，１．１１モル当量）を加え、そしてその混合物を
１時間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（２
Ｎ，１５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を室温で７
０分間撹拌した。
【０２２２】次に、メチルｔ−ブチルエーテル（３００
ｍｌ）を加え、そしてその混合物を、２Ｎ塩酸水溶液を
用いてｐＨ１まで酸性にした。次に、その溶液をメチル
ｔ−ブチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した後、
合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
そして濾過した。減圧下での溶媒の除去は、標題化合物
（６８．１２ｇ）を与え、これを、次の工程において更
に精製することなく用いた。
【０２２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．８−
２．６（ｍ，９Ｈ），４．９−５．０（ｍ，２Ｈ），
５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】製造例３ ３−（ブト−１−エン−４−イル）−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−ピペリジン
【０２２５】
【化５１】
【０２２６】水素化アルミニウムリチウム（１６．６
ｇ，２モル当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）
中窒素下０℃溶液に対して、製造例２の化合物（６８．
１２ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中溶液を
徐々に加え、そしてその反応を２時間撹拌した。
【０２２７】次に、水（６０ｍｌ）を慎重に加えた後、
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，３００ｍｌ）を加え
た。次に、その混合物を濾過し、そして固体残留物をメ
チルｔ−ブチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。次
に、有機洗液を濾液と合わせ、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。
次に、残留物を、シリカゲルを用い、メタノール：酢酸
エチル（１：１９〜２：５容量）の溶媒勾配で溶離する
クロマトグラフィーで分離して、標題化合物を非環状ア
ミノアルコール（１９．６ｇ）との混合物として与え、
これを、次の工程において更に精製することなく用い
た。
【０２２８】製造例４ ３−（ブト−１−エン−４−イル）−１−ベンゾイル−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン
【０２２９】
【化５２】
【０２３０】製造例３の生成物（６．０２ｇ）のジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対して、塩化
ベンゾイル（９．３７ｍｌ，４モル当量）およびトリエ
チルアミン（１３．８ｍｌ，５モル当量）を加え、そし
てその混合物を４５分間撹拌した。
【０２３１】次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加
え、そしてその混合物を２Ｎ塩酸水溶液（２ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し
た。次に、水酸化ナトリウムのメタノール（１００ｍ
ｌ）中４％溶液を加え、そしてその混合物を室温で５０
分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を
加え、その混合物を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。
有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、濾過
した。溶媒を減圧下で除去して残留物を与えた。シリカ
ゲルを用い、酢酸エチル：ヘキサン（１：４〜３：５容
量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーは、標題
化合物（３．３７ｇ）を与えた。
【０２３２】ＴＬＣ Ｒf＝０．８７（シリカ，ヘキサ
ン：酢酸エチル，３：５容量）。 ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３８８（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３−２．２（ｍ，
８Ｈ），３．１−３．６（ｍ，３Ｈ），１．５−１．７
（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．
５５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５５（ｍ，８
Ｈ）。
【０２３３】製造例５ ３−（ブト−１−エン−４−イル）−１−シクロヘキサ
ノイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジ
ン
【０２３４】
【化５３】
【０２３５】この化合物は、製造例４で記載されたのと
同様の方法により、塩化ベンゾイルの代わりに塩化シク
ロヘキサノイルを用いて製造された。
【０２３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：＝１．１−
１．９（ｍ，１９Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１
Ｈ），２．３５−２．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３
（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．４
５−４．５（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，２
Ｈ），５．５５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．１−７．１
５（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】製造例６ ３−（ブト−１−エン−４−イル）−１−シクロプロパ
ノイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジ
ン
【０２３８】
【化５４】
【０２３９】この化合物は、製造例４で記載されたのと
同様の方法により、塩化ベンゾイルの代わりに塩化シク
ロプロパノイルを用いて製造された。
【０２４０】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３５２（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．６５−１．１
（ｍ，４Ｈ），１．４−２．１５（ｍ，８Ｈ），３．１
５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２
Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８−４．
９５（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７（ｍ，１Ｈ），
７．１−７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０２４１】製造例７ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（２−ホルミルエチル）ピペリジン
【０２４２】
【化５５】
【０２４３】製造例４の化合物（３．３７ｇ，８．７ミ
リモル）のメタノール（１１０ｍｌ）中窒素下−７８℃
溶液中に、オゾンを５０ｍｌ／分の速度で（１．５Ａの
電荷を用いて酸素からオゾンを生じさせる）１０分間通
気した。この時間後、アンペア数を０まで減少させ、そ
して反応混合物中に酸素を５ｍｌ／分の速度で１０分間
通気した。次に、酸素供給を除去し、そして窒素を反応
混合物中に２０分間通気した。この時間後、ジメチルス
ルフィド（６．４ｍｌ，１４モル当量）のメタノール
（１５ｍｌ）中溶液を滴加し、そしてその反応を放置し
て室温まで１８時間にわたって暖めた。次に、溶媒を減
圧下で除去し、そして反応混合物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、
そして水性部分を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で更に抽
出した。次に、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して
標題化合物（３．１８ｇ）を与え、これを更に精製する
ことなく用いた。
【０２４４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３−
２．１（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，４
Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．
４５（ｍ，８Ｈ），９．６（ｓ．ｂｒ．，１Ｈ）。
【０２４５】製造例８．９ 一般式
【０２４６】
【化５６】
【０２４７】を有する化合物は、製造例７で用いられた
のと同様の方法により、製造例５および６の化合物をそ
れぞれ用いて製造された。
【０２４８】
【表３】
【０２４９】製造例１０ １−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール
【０２５０】
【化５７】
【０２５１】ベンズヒドリルアミン（２００ｍｌ，１．
１６モル）およびエピクロロヒドリン（１８６ｍｌ，１
モル当量）のメタノール（６００ｍｌ）中溶液を、室温
で５日間撹拌した後、４０℃で２日間加熱した。次に、
その溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロピルアル
コール（５００ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を
還流下で６時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、
そして沈澱を濾去した。この固体をジクロロメタン（４
００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍ
ｌ）とに分配した。水性相をジクロロメタン（２ｘ４０
０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。次に、溶液を濾過し、そして減
圧下で濾液から溶媒を除去して、標題化合物（８６ｇ）
を結晶性固体として与えた。
【０２５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．８−
２．３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．８５−２．９（ｍ，２
Ｈ），３．５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，
１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．
４（ｍ，１０Ｈ）。
【０２５３】製造例１１ １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシア
ゼチジン
【０２５４】
【化５８】
【０２５５】１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オ
ール（製造例１０を参照されたい）（６５．９ｇ，２７
５．７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（７００ｍｌ）
中窒素下０℃溶液に対して、トリエチルアミン（５７ｍ
ｌ，１．２モル当量）を加えた。５分後、塩化メタンス
ルホニル（２５．６ｍｌ，１．５モル当量）を加え、そ
してその混合物を１時間撹拌した。次に、水（３００ｍ
ｌ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（３ｘ
３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。次に、その溶液を濾過し、そし
て減圧下で濾液から溶媒を除去した。残留物を、シリカ
ゲルを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：４９容
量）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化
合物（７３．４ｇ）を固体として与えた。
【０２５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．９５
（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．
６−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．４（ｓ，１Ｈ），５．
０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，
１０Ｈ）。
【０２５７】製造例１２ １−ジフェニルメチル−３−モルホリノアゼチジン
【０２５８】
【化５９】
【０２５９】１−ジフェニルメチル−３−メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン（製造例１１を参照されたい（２
４．４６ｇ，７．７２ミリモル）、炭酸カリウム（３２
ｇ，３モル当量）およびモリホリン（７．３４ｍｌ，
１．０９モル当量）のアセトニトリル（２００ｍｌ）中
溶液を、還流下で４時間加熱した。次に、その溶液を室
温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合
物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４００ｍ
ｌ）と水（４００ｍｌ）とに分配し、そして有機相を分
離し且つ水（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で
濾液から溶媒を除去した。次に、その残留物を、シリカ
ゲルを用い、ヘキサン：ジエチルエーテル（１：１容
量）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、標題化
合物（１６．５ｇ）を与えた。
【０２６０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．２５
−２．３（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，３
Ｈ），３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．７−３．７
５（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），７．１５−
７．４５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２６１】製造例１３ ３−モルホリノアゼチジン二塩酸塩
【０２６２】
【化６０】
【０２６３】１−ジフェニルメチル−３−モルホリノア
ゼチジン（製造例１２を参照されたい）（１８．６ｇ，
６０．４ミリモル）、水酸化パラジウム（２ｇ）、エタ
ノール（２００ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（５２ｍ
ｌ）の混合物を、３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）の水素の
雰囲気下において３日間撹拌した。次に、触媒を濾過に
よって除去し、そして濾液を蒸発乾固させた。残留物に
対するジクロロメタン（１００ｍｌ）の添加および研和
は固体を生じ、これをメタノールから再結晶させて、標
題化合物（１０．２ｇ）を結晶性固体として与えた。
【０２６４】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝１７９（ｍ＋１）+。 （注記 若干の反応において二塩酸塩の代わりに用いら
れた一塩酸塩は、１モル当量の塩化水素を用いて同様に
製造することができる）。
【０２６５】製造例１４ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ピペラジン−
１−イル）アゼチジン
【０２６６】
【化６１】
【０２６７】ピペラジン（１４９．２ｇ，８モル当量）
を加熱して溶融液とした後、１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン（国際
特許出願公開第ＷＯ93/19059号を参照されたい）（５
４．５ｇ，２１７ミリモル）を加えた。その混合物を１
１５℃で２４時間加熱した。その反応を冷却し、そして
過剰のピペラジンを減圧下で除去した。残留物を、シリ
カゲル上においてメタノール：ジクロロメタン（５：９
５容量）を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物（５１ｇ）
を与えた。
【０２６８】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝２４２（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：δ＝１．４（ｍ，９Ｈ），
２．５−２．６（ｍ，４Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，
５Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），３．９−３．９
５（ｍ，２Ｈ），４．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】製造例１５ ３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）−
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン
【０２７０】
【化６２】
【０２７１】製造例１４の化合物（５０ｇ，１３２．６
ミリモル）およびスルファミド（８８ｇ，６．９モル当
量）の１，４−ジオキサン（１３００ｍｌ）中溶液を、
還流下で５５時間加熱した。その溶液を冷却し、そして
溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上にお
いてメタノール：ジクロロメタン（５：９５容量）を溶
離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物（５０ｇ）を与えた。
【０２７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５
（ｓ，９Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ），３．１−
３．２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３（ｍ，４Ｈ），
３．７５−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９
（ｍ，２Ｈ），４．３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０２７３】製造例１６ ３−（４−アミノスルホニルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジンビストリフルオロ酢酸塩
【０２７４】
【化６３】
【０２７５】製造例１５の化合物（３６４ｍｇ，１．１
４ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｌ）中窒素雰囲気
下０℃溶液に対して、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ，３５
モル当量）を徐々に加え、そしてその反応混合物を室温
まで２時間にわたって暖めた。次に、溶媒を減圧下で除
去し、そして残留物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）
と一緒に共沸させた。得られた油状物をジエチルエーテ
ルで研和して標題化合物（３７９ｍｇ）を与え、これを
更に精製することなく用いた。
【０２７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．４−
２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４
Ｈ），３．３５−３．５（ｍ，１Ｈ），３．８−４．１
（ｍ，４Ｈ），６．６−６．８（ｍ，２Ｈ），８．６−
８．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０２７７】製造例１７ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル
【０２７８】
【化６４】
【０２７９】油中６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム分散液
（１９．２４ｇ，１．０５モル当量）の乾燥テトラヒド
ロフラン（４５０ｍｌ）中窒素下０℃混合物に対して、
３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８９．５
ｇ，１モル当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍ
ｌ）中溶液を４０分間にわたって滴加した。更に３０分
後、２−ブロモエトキシテトラヒドロピラン（１００
ｇ，１モル当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
中溶液を加え、そしてその混合物を室温まで暖め且つ１
４時間撹拌した。３０％塩化アンモニウム水溶液（５０
０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジエチルエーテル
（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ且つ水
（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物
を、シリカゲルを用い、ジエチルエーテル：ヘキサン
（１：９〜１：１容量）の溶媒勾配で溶離するクロマト
グラフィーで分離して、標題化合物（５１ｇ）を与え
た。
【０２８０】ＴＬＣ Ｒf＝０．５５（シリカ，メチル
ｔ−ブチルエーテル：ヘキサン，１：１容量）。 ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（ｍ＋ＮＨ4）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５−１．９（ｍ，
６Ｈ），２．０５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．
６５（ｍ，２Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），
４．０−４．１（ｍ，１Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１
Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．
５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】製造例１８ ４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ヘキサン酸エ
チル
【０２８２】
【化６５】
【０２８３】ジイソプロピルアミン（１５ｍｌ，０．７
７モル当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中窒素
下−７８℃溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中２．５Ｍ溶液７７．３ｍｌ，１．４モル当量）を加
えた後、その溶液を室温まで２時間にわたって暖めた。
その溶液を−７８℃まで冷却し、そして製造例１７の化
合物（４３．９ｇ，１３８ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（１８０ｍｌ）中溶液を徐々に加えた。得られた溶
液を室温まで徐々に２時間にわたって暖めた。次に、そ
の溶液を−７８℃まで冷却し、そして３−ブロモプロパ
ン酸エチル（２２．３６ｍｌ，１．３モル当量）のテト
ラヒドロフラン（７０ｍｌ）中溶液を滴加した。次に、
ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５０ｇ，１モ
ル当量）を加え、その反応を室温まで暖め且つ１４時間
撹拌した。次に、水（１０ｍｌ）を加え、そしてその溶
液を減圧下で濃縮した。水（４００ｍｌ）およびブライ
ン（４００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチ
ル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水
（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを
用い、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１容量）で溶
離するクロマトグラフィーは、標題化合物（３５ｇ）を
与えた。
【０２８４】ＴＬＣ Ｒf＝０．３０（シリカ，ジエチ
ルエーテル：ヘキサン，１：１容量）。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５
−１．８（ｍ，６Ｈ），２．０−２．５５（ｍ，６
Ｈ），３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．
８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．４
−４．５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５５（ｍ，３
Ｈ）。
【０２８５】製造例１９ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−［テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）−２（１
Ｈ）−ピペリドン
【０２８６】
【化６６】
【０２８７】製造例１８の化合物（１８．７ｇ，４５．
２ミリモル）を、ラニーニッケル（３．５ｇ）を含有し
た飽和アンモニア性エタノール溶液（５００ｍｌ）中に
溶解させた。その混合物を大気圧の水素下で７時間撹拌
した。次に、触媒を濾過によって除去し、エタノールを
減圧下で除去し、そして残留物を、シリカゲルを用い、
最初にジエチルエーテルで、そして次にメタノール：ジ
クロロメタン（１：９容量）で溶離するクロマトグラフ
ィーで分離して、標題化合物（１０．４ｇ）を与えた。
【０２８８】ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（シリカ，メタノ
ール：ジクロロメタン，１：９容量）。ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ＝３７２（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４−１．８（ｍ，
６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，５Ｈ），２．３−２．４
５（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），３．３
５−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４（ｍ，１
Ｈ），６．０５），（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．１５−
７．４５（ｍ，３Ｈ）。
【０２８９】製造例２０および２１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジン（製造例２０）および３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ］エチル）ピペリジン（製
造例２１）
【０２９０】
【化６７】
【０２９１】５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチ
ル）−２−（１Ｈ）−ピペリドン（製造例１９）（１．
７５ｇ，４．７ミリモル）のテトラヒドロフラン中窒素
下０℃溶液に対して、ボラン−ジメチルスルフィド錯体
の溶液（２．３６ｍｌ，５モル当量，１０Ｍ溶液）を滴
加した。次に、その溶液を室温まで徐々に暖めた後、還
流下で２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却した
後、溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物をジクロロ
メタン（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３
０ｍｌ）とに分配した。水性相を追加部分のジクロロメ
タン（３０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次に、溶液
を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、
シリカを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：１９
容量）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精
製して、最初にアルコール（２０）をボラン−ジメチル
スルフィド錯体として、そして次に保護アルコール（２
１）（１３２ｍｇ）を与えた。（２０）のボラン錯体を
含有する画分を減圧下で蒸発させ、その残留物をメタノ
ール（１０ｍｌ）および２Ｎ水性塩酸（１０ｍｌ）中に
溶解させ、そしてその混合物を還流下で１時間加熱し
た。次に、その溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を減
圧下で除去して、標題アルコール（２０）（４２４ｍ
ｇ）を与えた。
【０２９２】（２０）のスペクトルデータ：ＬＲＭＳ
ｍ／ｚ ２７４（ｍ＋１）+；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５−２．０
（ｍ，６Ｈ），２．３（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），２．７−
２．８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１
Ｈ），３．１（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．３５−３．５
５（ｍ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３
５−７．４（ｍ，２Ｈ）。 （２１）のスペクトルデータ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３５
８（ｍ＋１）+；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４−２．１（ｍ，
１２Ｈ），２．８−３．６（ｍ，８Ｈ），３．６５−
３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，ｂｒ．，１
Ｈ），７．１５−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．
５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】製造例２２ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
【０２９４】
【化６８】
【０２９５】製造例２０の化合物（１５０ｍｇ，０．５
５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中窒素下０℃
溶液に対して、トリエチルアミン（０．１１４ｍｌ，
１．５モル当量）および塩化ベンゾイル（０．０７６ｍ
ｌ，１．２モル当量）を加え、そしてその混合物を室温
で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、そしてその混合物
をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。次に、
合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して標題化合
物（１８７ｍｇ）を与え、これを更に精製することなく
用いた。
【０２９６】ＴＬＣ Ｒf＝０．３４（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳ ３
７８ ｍ／ｚ（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４−２．３（ｍ，
７Ｈ），３．２５−４．３（ｍ，６Ｈ），７．１５−
７．６（ｍ，８Ｈ）。
【０２９７】製造例２３ １−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリ
ジン
【０２９８】
【化６９】
【０２９９】この化合物は、製造例２２で用いられたの
と同様の方法で、製造例２０で製造された化合物および
塩化ベンゾイルの代わりの塩化２−メトキシベンゾイル
を用いて製造された。化合物は、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカ，勾配溶離，ジクロロメタン：メタノール
（４９：１〜２４：１容量）によって精製された。
【０３００】ＬＲＭＳ ４１０ ｍ／ｚ（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３５−２．２
（ｍ，８Ｈ），３．１−４．５（ｍ，８Ｈ），６．８−
７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．５５（ｍ，５Ｈ）。
【０３０１】製造例２４ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン
【０３０２】
【化７０】
【０３０３】製造例２２の化合物（１７０ｍｇ，０．４
５ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中窒素下溶液
に対して、トリエチルアミン（０．０９４ｍｌ，１．５
モル当量）を加え、そしてその溶液を０℃まで冷却し
た。次に、塩化メタンスルホニル（０．０４２ｍｌ，
１．２モル当量）を加え、そしてその混合物を１時間撹
拌した。水（２０ｍｌ）を加え、そして水性相をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そし
て溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留物を、シリ
カを用い、ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィ
ーで分離して、標題化合物（１４５ｍｇ）を与えた。
【０３０４】ＴＬＣ Ｒf＝０．３９（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳ ４
５６ ｍ／ｚ（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６５（ｓ，ｂ
ｒ．，１Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１
（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），２．９（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），
３．３５（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．６−３．７５
（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），４．１
（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），４．３（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），
７．３−７．５（ｍ，８Ｈ）。
【０３０５】製造例２５ １−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）ピペリジン
【０３０６】
【化７１】
【０３０７】これは、製造例２４で用いられたのと同様
の方法で、製造例２３で記載された化合物を用いて製造
された。
【０３０８】ＬＲＭＳ ４８６ ｍ／ｚ（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４−２．４（ｍ，
６Ｈ），２．９−４．６（ｍ，１２Ｈ），６．７５−
７．６（７Ｈ）。
【０３０９】製造例２７ １−（フェニルスルホニル）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−（［テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ］エチル）ピペリジン
【０３１０】
【化７２】
【０３１１】製造例２１の化合物（１２３ｍｇ，０．３
４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中窒素下０℃
溶液に対して、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ，１．
５モル当量）および塩化ベンゼンスルホニル（０．０７
ｍｌ，１．２モル当量）を加えた。その反応を１時間撹
拌した。次に、水（１０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナ
トリウム（１０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジク
ロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせ
た有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、そして溶媒を減圧下で除去してガムを与え、これ
を、シリカゲルを用い、ジクロロメタンで溶離するクロ
マトグラフィーで分離して、標題化合物（１３１ｍｇ）
を与えた。
【０３１２】ＴＬＣ Ｒf＝０．９２（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳ ｍ
／ｚ ５１５（ｍ＋ＮＨ4）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５−２．０５
（ｍ，１２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），
２．９５−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５５
（ｍ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−
４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），
７．３−７．８（ｍ，８Ｈ）。
【０３１３】製造例２８ １−（フェニルスルホニル）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
【０３１４】
【化７３】
【０３１５】塩化水素のメタノール（５ｍｌ）中室温飽
和溶液に対して、製造例２７の化合物（１２５ｍｇ）を
加え、そしてその混合物を室温で２時間撹拌した。次
に、その溶媒を減圧下で除去した。次に、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、そして水性相を酢
酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
そして溶媒を減圧下で除去して標題化合物（１５５ｍ
ｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。
【０３１６】ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール，１９：１容量）。ＬＲＭＳ ｍ
／ｚ ４１４（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５−２．５
（ｍ，１２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），
２．９５−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５５
（ｍ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−
４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），
７．３−７．８（ｍ，８Ｈ）。
【０３１７】製造例２９ ３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタン酸エ
チル
【０３１８】
【化７４】
【０３１９】ジイソプロピルアミン（２５．９ｍｌ，１
モル当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中窒素
下−７８℃溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（２．５
Ｍ溶液７３．９ｍｌ，１モル当量）を加えた。その溶液
を室温まで２時間にわたって暖めた。次に、２−（３，
４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ブタンニトリル（製造例１７）（５８
ｇ，１５８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）中溶液を加え、そしてその溶液を１時間撹拌した。
次に、２−ブロモ酢酸エチル（２０．５ｍｌ，１モル当
量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を加え、
そしてその反応を加熱して２時間還流させた。次に、水
（１０ｍｌ）を加え、そしてその溶液を減圧下で濃縮し
た。水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）を
加え、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３００ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用
い、ジエチルエーテル：ヘキサンの勾配溶離（４：１〜
１：１容量）を用いて溶離するクロマトグラフィーは、
標題化合物を与えた。
【０３２０】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４１７（ｍ＋Ｎ
Ｈ4）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８５−０．９
（ｍ，１Ｈ），１．１−１．７５（ｍ，１０Ｈ），２．
１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１
Ｈ），２．９５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５
５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），４．０
５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，ｂｒ．，１
Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，３Ｈ）。
【０３２１】製造例３０ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−［テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）−２（１
Ｈ）−ピロリドン
【０３２２】
【化７５】
【０３２３】製造例２９の化合物（９．０ｇ，２２．５
ミリモル）を、ラニーニッケル（１．０ｇ）を含有した
飽和アンモニア性エタノール溶液（１００ｍｌ）中に溶
解させた。その混合物を、水素下において３４５ｋＰａ
（５０p.s.i.）および５０℃で２時間撹拌した後、水素
雰囲気下で１４時間放置した。次に、追加部分のラニー
ニッケル（０．２ｇ）を加え、そしてその反応混合物を
水素下において３４５ｋＰａ（５０p.s.i.）および５０
℃で更に３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、
エタノールを減圧下で除去し、そして残留物を、シリカ
ゲルを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：１９〜
１：９容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィー
で分離して、標題化合物（６．０ｇ）を与えた。
【０３２４】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３５８（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４−１．８（ｍ，
６Ｈ），２．０５−２．２（ｍ，２Ｈ），２．７−２．
７５（ｍ，２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．
４−３．５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７（ｍ，４
Ｈ），４．４（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），５．９（ｓ，ｂ
ｒ．，１Ｈ），７．０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２
５−７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】製造例３１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−［テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ］エチル）ピロリジン
【０３２６】
【化７６】
【０３２７】水素化アルミニウムリチウム（１００ｍ
ｇ，２モル当量）の乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）
中窒素下０℃溶液に対して、製造例３０の化合物（０．
５ｇ，１．４ミリモル）のジエチルエーテル（２０ｍ
ｌ）中溶液を加え、そしてその混合物を２４時間撹拌し
た。次に、追加部分の水素化アルミニウムリチウム（５
０ｍｇ，１モル当量）を加え、そしてその反応を更に２
時間撹拌した。水（０．１ｍｌ）に続いて１５％水酸化
ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）および水（０．３ｍ
ｌ）を加えた。固体を濾過によって除去した。次に、濾
液を減圧下で濃縮して油状物を与えた。シリカゲルを用
い、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４：
５：１容量）で溶離するクロマトグラフィーは、標題化
合物（２００ｍｇ）を与えた。
【０３２８】ＴＬＣ Ｒf＝０．４２（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール：アンモニア，９０：９：１容
量）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４５−１．８５
（ｍ，６Ｈ），１．９−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．９
５−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２−３．６５（ｍ，２
Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４
５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０３２９】製造例３２ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（２−［テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］エ
チル）ピロリジン
【０３３０】
【化７７】
【０３３１】製造例３１の化合物（１．４ｇ，４．０６
ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に対し
て、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ，１モル当量）を
加えた。次に、その溶液を０℃まで冷却した。塩化ベン
ゾイル（０．４７ｍｌ，１モル当量）を滴加し、そして
その溶液を０℃で３０分間、続いて室温で１時間撹拌し
た。粗製反応混合物を水（５０ｍｌ）で、続いて飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層
を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、
そして溶媒を減圧下で除去して油状物を与えた。シリカ
ゲルを用い、メタノール：ジクロロメタン（１：１９〜
１：９容量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィー
は、標題化合物（１．５ｇ）を与えた。
【０３３２】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４４８（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２５−２．４
（ｍ，１０Ｈ），３．０−４．４（ｍ，９Ｈ），６．９
−７．６（ｍ，８Ｈ）。
【０３３３】製造例３３ １−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（２−［テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ］エチル）ピロリジン
【０３３４】
【化７８】
【０３３５】この化合物は、製造例３２で用いられたの
と同様の方法により、製造例３１で製造された化合物お
よび塩化ベンゾイルの代わりの塩化２−メトキシベンゾ
イルを用いて製造された。
【０３３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２−
２．２５（ｍ，１０Ｈ），３．０５−４．４５（ｍ，１
１Ｈ），６．９−７．４５（ｍ，７Ｈ）。
【０３３７】製造例３４ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
【０３３８】
【化７９】
【０３３９】製造例３２の化合物（１．５ｇ，３．３４
ミリモル）の、塩化水素で飽和したメタノール（５０ｍ
ｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、その溶媒
を減圧下で除去して標題化合物を与え、これを更に精製
することなく用いた。
【０３４０】ＴＬＣ Ｒf＝０．６１（シリカ，ジクロ
ロメタン：メタノール，９：１容量）。ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ ３６４（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．９−２．４（ｍ，
ｂｒ．，４Ｈ），３．３−４．１（ｍ，ｂｒ．，６
Ｈ），５．５−５．９（ｍ，ｂｒ．，２Ｈ），７．０−
７．６（ｍ，ｂｒ．，２Ｈ）。
【０３４１】製造例３５ １−（２−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン
【０３４２】
【化８０】
【０３４３】この化合物は、製造例３４で用いられたの
と同様の方法により、製造例３３で製造された化合物を
用いて製造された。
【０３４４】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３９４（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．８５−２．３
（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．
８−４．０（ｍ，６Ｈ），６．９−７．４５（ｍ，７
Ｈ）。
【０３４５】製造例３６ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（ホルミルメチル）ピロリジン
【０３４６】
【化８１】
【０３４７】塩化オキサリル（０．１３ｍｌ，１．１モ
ル当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中窒素下−７８
℃溶液に対して、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍ
ｌ，２．４モル当量）を加え、そしてその溶液を−７８
℃で４５分間撹拌した。製造例３４の化合物（０．５
ｇ，１．３７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）
中溶液を加え、そしてその反応を−７８℃で１．７５時
間撹拌した。トリエチルアミン（０．９５ｍｌ，５モル
当量）を加え、そしてその反応を室温まで暖め且つ１時
間撹拌した。その混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除
去した。その残留物を、シリカを用い、酢酸エチル：メ
タノール（１９：１容量）で溶離するクロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物（３００ｍｇ）を与え
た。
【０３４８】ＬＲＭＳ ３６２ ｍ／ｚ（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．２５−２．４５
（ｍ），２．６５−２．９（ｍ），３．４−４．１
（ｍ），９．４５−９．６（ｍ）。
【０３４９】製造例３７ １−（２−メトキシベンゾイル−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−（ホルミルメチル）ピロリジン
【０３５０】
【化８２】
【０３５１】この化合物は、製造例３６で用いられたの
と同様の方法により、製造例３５で製造された化合物を
用いて製造された。
【０３５２】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３９２（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１５−２．３５
（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１
５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．９（ｍ，３
Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，１Ｈ），６．９−７．５
（ｍ，７Ｈ），９．４５−９．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０３５３】製造例３８ ４（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタ
ン−１−オン酸
【０３５４】
【化８３】
【０３５５】ヘキサメチルジシリルアジ化リチウムのテ
トラヒドロフラン（４．６９ｌ）中１．０Ｍ窒素下５℃
溶液に対して、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリ
ル（７５０ｇ，４．２８モル）のテトラヒドフラン（７
５０ｍｌ）中溶液を４５分間にわたって滴加した。その
反応を２時間撹拌した。その反応を５℃まで再度冷却
し、そして２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン
（７８２ｇ）のテトラヒドロフラン（７８０ｍｌ）中溶
液を５０分間にわたって滴加した。ヨウ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（７５ｇ）を少量ずつ加え、そして
その混合物を室温まで暖め且つ１４時間撹拌した。次
に、その反応を５℃まで冷却し、そしてヘキサメチルジ
シリルアジ化リチウムのテトラヒドロフラン中溶液
（１．０Ｍ，４．６９ｌ）を滴加した。その混合物を室
温で５時間撹拌した。その溶液を５℃まで冷却し、そし
て３−ブロモプロパン酸エチル（８４０．５ｇ）のテト
ラヒドロフラン（８４０ｍｌ）中溶液を５０分間にわた
って滴加した。その反応を１４時間撹拌した。反応混合
物を５℃まで冷却し、そして１．５Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液（４．２５ｌ，水酸化ナトリウム２５５ｇ含有）
を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ３ｌ）で
抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ５ｌ）で洗浄し
た。水性相を合わせ且つ５Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１まで酸
性にした後、酢酸エチル（２ｘ３ｌ）で抽出した。
【０３５６】合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、
生成物の理論収量に基づき約３ｍｌ／ｇの濃度にした。
次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そしてその
溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧
下で除去して標題化合物（３９０ｍｇ）を与え、これを
更に精製することなく用いた。
【０３５７】ＴＬＣ Ｒf＝０．２８（シリカ，ヘキサ
ン：酢酸エチル，２：３容量）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２５−４．４
（ｍ，１７Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，８Ｈ）。
【０３５８】次に、上の実験手順を同規模で繰返した。
【０３５９】両方の反応から一緒にした有機溶液に対し
て、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１．
１３ｋｇ）を加え、そしてその混合物を１４時間撹拌し
た。次に、その濃厚スラリーを氷浴中で冷却しながら２
時間撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチル（２ｘ１ｌ）で
洗浄した後、減圧下において３５℃で乾燥させて、１．
８５ｋｇの材料を与えた。この材料の一部分（１．３４
ｋｇ）を、還流下で加熱されたブタノン（２ｌ）および
水（５０３ｍｌ）の混合物中に溶解させた。追加部分の
ブタノン（４．７ｌ）を加え、そしてその溶液を室温ま
で徐々に一晩中冷却させた。得られた固体を濾去し、ブ
タノン（２ｘ１ｌ）で洗浄し、そして減圧下において３
５℃で１０時間乾燥させて５６３ｇの材料（９３．８％
e.e.）を与えた。更に、ブタノン／水からの再結晶は、
標題化合物を（Ｓ）−（−）α−メチルベンジルアミン
塩として９９．８％e.e.で与えた。この塩の酢酸エチル
および水中撹拌溶液に対して、５Ｎ塩酸水溶液をｐＨ１
に達するまで加えた。その混合物を更に３０分間撹拌
し、層を分離し、そして水性相を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水で洗浄し、そして溶媒を減圧下
で除去して、標題化合物を与えた。
【０３６０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．０５
−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６５（ｍ，２
Ｈ），３．７−４．０（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．８
５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，３Ｈ），
９．９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ，酸）。
【０３６１】製造例３９ ５（Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２（１
Ｈ）−ピペリドン
【０３６２】
【化８４】
【０３６３】製造例３８の化合物（１３．５ｇ，３９．
２２ミリモル）の氷酢酸（１３０ｍｌ）中溶液に対し
て、酸化白金（１．２１ｇ）を加え、そしてその混合物
を水素の雰囲気下において４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）
および室温で１７時間撹拌した。触媒を濾過によって除
去し、そして追加部分の酸化白金（１．２１ｇ）を加え
た。次に、その反応混合物を水素の雰囲気下において４
１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）および室温で４８時間撹拌し
た。触媒を濾過によって除去し、そしてその溶液を減圧
下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（８０ｍｌ）中に溶
解させ、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ７５
ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を分離し、そして溶媒
を減圧下で除去した。得られた固体をヘキサン（２０ｍ
ｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の溶液中において０
℃で２時間撹拌した後、濾去して、標題化合物（８．１
５ｇ）を与えた。
【０３６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．８５
−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，４
Ｈ），２．３５−２．４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．
５５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），
３．８−３．９（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．４（ｍ，
１Ｈ），６．１５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．２−７．
４５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６５】製造例４０ ３（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン
【０３６６】
【化８５】
【０３６７】水素化アルミニウムリチウム（１２．７ｍ
ｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，２．１モル当量）
のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中窒素下撹拌溶液に
対して、５（Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２
（１Ｈ）ピペリドン（２ｇ，６．０６ミリモル）（製造
例３９）を３回に分けて加え、そしてその混合物を還流
下で１６時間加熱した。
【０３６８】水（０．４８ｍｌ）を２０分間にわたっ
て、続いて水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍｌ，１
５％溶液ｗ／ｗ）を滴加した。５分後、水（２ｘ０．４
８ｍｌ）を加え、そしてその混合物を３０分間撹拌し
た）。
【０３６９】その混合物を濾過し、そして濾液から減圧
下で溶媒を除去し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）と
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とに分配し
た。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて油状
物を与えた後、これに、シリカゲルを用い、ジクロロメ
タン：メタノール（９：１）で溶離するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーを行って、標題化合物（１．３
ｇ）を与えた。
【０３７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４−
１．５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，１Ｈ），
１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０（ｍ，
２Ｈ），２．０５−２．１（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，
ｂｒ．，１Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．０
−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．３５（ｍ，１
Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９
（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），７．２−
７．３（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０３７１】製造例４１ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−（（１，３−ジオキソラン
−２−イル）メチル）ピペリジン
【０３７２】
【化８６】
【０３７３】製造例４０の化合物（０．６５ｇ，２．０
６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中窒素下室
温溶液に対して、シクロプロピル酢酸（２０６ｍｇ，１
モル当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２３ｍｌ，１
モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（０．３１６ｇ，１モル当量）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．５４６ｇ，１．４モル当量）を加えた。その混合
物を１６時間撹拌した。次に、その混合物を酢酸エチル
（５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注
ぎ、そして有機相を分離し、そして無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去
し、そして残留物を、シリカゲルを用い、酢酸エチル：
ヘキサン（１：１容量）で溶離するクロマトグラフィー
で分離して、標題化合物（０．７ｇ）を与えた。
【０３７４】ＴＬＣ Ｒf＝０．２５（シリカ，酢酸エ
チル：ヘキサン，１：１容量）。 ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３９８（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．０５−０．２
（ｍ，２Ｈ），０．４−０．５（ｍ，２Ｈ），０．８５
−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３５−２．４（ｍ，８
Ｈ），３．１−４．２（ｍ，９Ｈ），４．７−４．７５
（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，３Ｈ）。
【０３７５】製造例４２ ３（Ｓ）−１−シクロプロピルアセチル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−ホルミルメチルピペリジン
【０３７６】
【化８７】
【０３７７】製造例４１の化合物（０．７ｇ，１．７６
ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に
対して、塩酸（１０ｍｌ，５Ｎ溶液）を加え、そしてそ
の混合物を室温で５時間撹拌した。次に、その混合物を
酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）とに分配し、そして有機相を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して標題
化合物（０．６２ｇ）を与え、これをそれ以上精製する
ことなく用いた。
【０３７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．１−
０．２（ｍ，２Ｈ），０．５−０．６（ｍ，２Ｈ），
０．９−１．０（ｍ，１Ｈ），１．６−２．３（ｍ，６
Ｈ），２．６５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５
（ｍ，２Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１
Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），９．５（ｓ，１
Ｈ）。
【０３７９】製造例４３ １−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ピペラジニ
ル）アゼチジン
【０３８０】
【化８８】
【０３８１】ピペラジン（２３．６９ｇ，８モル当量）
を溶融し、そして１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−メタンスルホニルオキシアゼチジン（国際特許出願公
開第ＷＯ93/19059号を参照されたい）（８．６４ｇ，３
４．４ミリモル）を加えた。その混合物を窒素下におい
て１２０℃で１５時間加熱した。その反応を室温まで冷
却し、そして過剰のピペラジンを減圧下で除去した。次
に、残留物を、シリカゲル上において勾配溶離（メタノ
ール：ジクロロメタン１：１９〜１：４容量まで変化す
る）を用いるクロマトグラフィーで分離して、標題化合
物（６．３２ｇ）を与えた。
【０３８２】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝２４２（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５（ｓ，９
Ｈ），２．４−２．５（ｍ，４Ｈ），３．０−３．１
（ｍ，５Ｈ），３．２−４．２（ｍ，ｂｒ．，５Ｈ）。
【０３８３】製造例４４ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メチルス
ルホニルピペラジン−１−イル）アゼチジン
【０３８４】
【化８９】
【０３８５】製造例４３の化合物（８．０６ｇ，２１．
３ミリモル）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中溶液に
対して、トリエチルアミン（１３．４ｍｌ）を加えた。
その溶液を窒素雰囲気下で保持し且つ０℃まで冷却し
た。塩化メタンスルホニル（５．２５ｍｌ，７．７７
ｇ，３モル当量）を３０分間にわたって滴加した。その
反応を室温まで２．５時間にわたって暖めた後、更に１
８時間撹拌した。その反応を水（３ｘ５０ｍｌ）で、続
いてブライン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次に、その
混合物を濾過し、そして濾液から減圧下で溶媒を除去し
た。その残留物を、シリカゲル上において濃アンモニア
水：メタノール：ジクロロメタン（１：１０：８９容
量）で溶離するクロマトグラフィーで分離した。次に、
このクロマトグラフィー工程からの生成物を、シリカゲ
ル上においてメタノール：酢酸エチル（１：１０容量）
で溶離するカラムクロマトグラフィーで分離して、標題
化合物（０．９ｇ）を与えた。
【０３８６】ＴＬＣ Ｒf＝０．６（シリカ，濃アンモ
ニア水溶液：メタノール：ジクロロメタン，１：１０：
８９容量）。 ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３２０（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４（ｓ，９Ｈ），
２．４５（ｔ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．１−
３．２（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
３．７５−３．８（ｍ，２Ｈ），３．９−４．０（ｍ，
２Ｈ）。
【０３８７】製造例４５ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メタン
スルホニルオキシエチル）−１−フェニルスルホニルピ
ペリジン
【０３８８】
【化９０】
【０３８９】製造例２８の化合物（１０９ｍｇ，０．２
９ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中窒素下０℃
溶液に対して、塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍ
ｌ，１．２モル当量）を加えた。その反応混合物を室温
で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、そしてその混合物
をジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。次に、
合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。これ
は、標題化合物（１０６ｍｇ）をガムとして与え、これ
を更に精製することなく用いた。
【０３９０】ＴＬＣ Ｒf＝０．８９（シリカ，メタノ
ール：ジクロロメタン１：１９容量）。 製造例４６ ３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジンビストリフルオロ酢酸塩
【０３９１】
【化９１】
【０３９２】製造例４４の化合物（１．４ｇ，５．８ミ
リモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中窒素下０℃溶
液に対して、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴加した。
次に、その混合物を室温まで暖め且つ１時間撹拌した。
その混合物を減圧下で濃縮し、得られたガムをジエチル
エーテルで洗浄した後、ジエチルエーテルで研和し、そ
して濾過して標題化合物を与えた。
【０３９３】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２２０（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝２．４−２．５
（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．１−３．２
（ｍ，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，１Ｈ），３．８−
４．０（ｍ，４Ｈ），８．７−８．９（ｍ，３Ｈ）。
【０３９４】製造例４７ ２−（３，４−ジクロロフェニル）ペント−４−エンニ
トリル
【０３９５】
【化９２】
【０３９６】３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル
（８００ｇ，４．３モル）のシクロヘキサン（１６Ｌ）
中室温撹拌溶液に対して、水酸化ナトリウム水溶液（水
８Ｌ中に水酸化ナトリウム１６００ｇ）を慎重に加え
た。この添加は、反応温度を５０℃まで上昇させた。次
に、臭化アリル（５７２ｇ，１．１モル当量）および塩
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物（４０ｇ，
０．０３モル当量）を加え、そしてその反応を５０℃で
１時間撹拌した。水性相を除去し、そして有機層を水
（１０Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下においてシリカ
ゲル（１ｋｇ）を介して濾過して黄色濾液を与えた。そ
の濾液から減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を７０
％純度の油状物（９６０ｇ）として与え、これをそれ以
上精製することなく用いた。
【０３９７】ＴＬＣ Ｒf＝０．７１（シリカ，ジエチ
ルエーテル：ヘキサン，１：１容量）。ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ＝２２６（ｍ＋１）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６−２．７５
（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），５．１−５．２
５（ｍ，２Ｈ），５．７−５．９（ｍ，１Ｈ），７．２
−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２
Ｈ）。
【０３９８】製造例４８ ４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプト
−６−エン酸
【０３９９】
【化９３】
【０４００】６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム油分散液
（２３１ｇ）のテトラヒドロフラン（１７Ｌ）中窒素下
−１０℃撹拌懸濁液に対して、３−ブロモプロパン酸
（８０６．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６Ｌ）中溶液
を３時間にわたって滴加した。その反応を室温まで２２
時間にわたって暖めた。次に、反応を−１０℃まで冷却
した。同時に、製造例４７の化合物（１６３３．５Ｇ）
のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中溶液を、６０％ｗ
／ｗ水素化ナトリウム油分散液（２２１ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２．５Ｌ）中窒素下−１０℃撹拌テトラヒ
ドロフラン懸濁液（２．５Ｌ）に対して２時間にわたっ
て滴加した。添加が完了した時点で、この第二反応を室
温まで１８時間にわたって暖めた。次に、反応を−１０
℃まで冷却し、そして上の３−ブロモプロパン酸ナトリ
ウム塩混合物中に３時間にわたってカニューレで注入し
た。その反応混合物を５０℃で５時間加熱した。次に、
反応を冷却し、水（８Ｌ）中に注ぎ、そして重炭酸ナト
リウム水溶液を用いてｐＨ９．３まで塩基性にした。こ
の混合物をジクロロメタン（５ｘ２．５Ｌ）で洗浄し、
そしてその水性部分を、濃塩酸を用いてｐＨ１．０まで
酸性にした。その水溶液をジクロロメタン（４ｘ２．５
Ｌ）で抽出し、そして有機層を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下
で濃縮して黄色油状物を与えた。次に、この油状物をヘ
キサン（１．５Ｌ）で研和して、標題化合物をクリーム
色固体（１１５３．３ｇ）として与え、これをそれ以上
精製することなく用いた。
【０４０１】ＴＬＣ Ｒf＝０．４２（シリカ，メタノ
ール：ジクロロメタン，１：９容量）。ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ＝３１６（ｍ＋ＮＨ4）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１５−２．８
（ｍ，６Ｈ），５．１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．５
５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１
Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０２】製造例４９ ４−（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ヘプト−６−エン酸（Ｒ）−（＋）−１−（１−
ナフチル）エチルアミン塩 製造例４８の化合物（１６ｇ）の酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）中溶液に対して、Ｒ−（＋）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン（４．８ｇ）を加えた。その溶液を室
温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去してガム
を与えた。このガムを、ヘキサン：ジエチルエーテル
（４：１容量，１５０ｍｌ）中に部分溶解させ、そして
フラスコの側面をこすって結晶化を引き起こした。形成
された白色固体を濾去し、そして酢酸エチルから３回結
晶化させて、標題化合物（４．９ｇ）を与えた。
【０４０３】ｍ．ｐ．１５３〜１５４℃ ［α］25 589−７．１°（ｃ＝０．００１２）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．６（ｄ，３Ｈ），
２．０−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．５（ｍ，
２Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．８−４．１
（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），５．０−５．２（ｍ，３Ｈ），
５．５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，６Ｈ），７．７５
（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１
Ｈ）。
【０４０４】製造例５０ ４−（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ヘプト−６−エン酸 製造例４９の化合物（５．５ｇ）のジクロロメタン（１
００ｍｌ）中撹拌溶液に対して、１Ｎ塩酸水溶液（１０
０ｍｌ）を加えた。次に、水性層を除去し、そして有機
部分を１Ｎ塩酸水溶液（７０ｍｌ）で洗浄した。有機層
を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、
そして濾液を減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物
（３．６ｇ）を与えた。
【０４０５】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３１６（ｍ＋Ｎ
Ｈ4）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１５−２．８
（ｍ，６Ｈ），５．１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．５
５−５．７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，１
Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４０６】製造例５１ ３（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ア
リルピペリジン
【０４０７】
【化９４】
【０４０８】水素化アルミニウムリチウム（８６７ｍ
ｇ，２モル当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中
窒素下０℃混合物に対して、４（Ｓ）−４−シアノ−４
−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプト−６−エン酸
（３．４ｇ，１１．４１モル）（製造例５０）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を滴加した。その混合
物を２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）に続いて水酸化ナ
トリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）を慎重に加えた。固体
を濾去し、そして濾過ケーキをｔ−ブチルメチルエーテ
ル（１００ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減
圧下で除去した。その残留物を、シリカゲルを用い、勾
配溶離（９８：２，１９：１，９：１容量の酢酸エチ
ル：メタノール）を用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、（ａ）標題化合物を与え、
これは（ｂ）（Ｓ）−４−（アミノメチル）−４−
（３，４−ジクロロフェニル）−ヘプト−６−エン−１
−オール（２．５５ｇ）を混入していたが、これを更に
精製することなく用いた。
【０４０９】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２７０（ｍ＋１）+。
【０４１０】製造例５２ ３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−アリルピペリジン
【０４１１】
【化９５】
【０４１２】（製造例５１）の生成物（２．５５ｇ）の
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中窒素下０℃溶液に対し
て、トリエチルアミン（３．９ｍｌ）および塩化ベンゾ
イル（１．４３ｍｌ）を加えた。その混合物を１５分間
撹拌した。
【０４１３】ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、その
溶液を塩酸（２Ｎ，２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、そして
有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶
液を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して残留物を与
え、これを、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチ
ル（９：１〜１：４容量）の溶媒勾配で溶離するクロマ
トグラフィーで分離した。
【０４１４】次に、この生成物（２．０２ｇ）を、メタ
ノール中２％水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）と一緒に１
時間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍｌ）を加え、そ
の混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして有機相を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過
し、そして溶媒を減圧下で除去して残留物を与えた。こ
れを、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル
（４：１〜２：３容量）の溶媒勾配で溶離するクロマト
グラフィーで分離して、標題化合物（１．２４ｇ）を与
えた。
【０４１５】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３７４（ｍ＋１）+。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５９（シリカ，ヘキサン：酢酸エチ
ル，１：１容量）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５−１．７（ｍ，
２Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２
（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），３．２−
３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），
４．９−５．１（ｍ，２Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１
Ｈ），７．２−７．６（ｍ，８Ｈ）。
【０４１６】製造例５３ ３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン
【０４１７】
【化９６】
【０４１８】９−ボラシクロ［３．３．１］ノナン（２
２．０６ｍｌ，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）に
対して、製造例５２の化合物（８２５ｍｇ，２．２１ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液を加
えた。その混合物を室温で９０分間撹拌した。次に、水
性水酸化ナトリウム（３．７ｍｌ，３Ｍ溶液）およびエ
タノール（７ｍｌ）を加え、そしてその混合物を氷水浴
中で冷却した。次に、過酸化水素（３．７ｍｌ，３０％
ｗ／ｗ水溶液）を滴加し、そしてその溶液を１時間撹拌
した。
【０４１９】酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、その溶液
を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機相を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そ
して溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン
（２０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を氷浴中で
冷却した。トリエチルアミン（１．５ｍｌ，５モル当
量）および塩化ベンゾイル（０．６５ｍｌ，２．５モル
当量）を加え、そしてその混合物を４０分間撹拌した。
【０４２０】ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そし
てその混合物を水性塩酸（２ｘ５０ｍｌ，２Ｍ溶液）で
洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。
【０４２１】その残留物を、メタノール中４％水酸化ナ
トリウム溶液（５０ｍｌ）と一緒に１時間撹拌した。ジ
クロロメタン（６０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を
水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒
を減圧下で除去して残留物を与え、これを、シリカゲル
上においてヘキサン：酢酸エチル（４：１〜１：３容
量）の溶媒勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離し
て、標題化合物（３２０ｍｇ）を与えた。
【０４２２】ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝３９２（ｍ＋１）+。 ＴＬＣ Ｒf−０．２２（シリカ，ヘキサン：酢酸エチ
ル，２：３容量）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１−１．３（ｍ，１
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．９
５（ｍ，６Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），３．３
−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１
Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，８Ｈ）。
【０４２３】製造例５４ ３（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピ
ル）ピペリジン
【０４２４】
【化９７】
【０４２５】製造例５３の化合物（３２０ｍｇ，０．８
２モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中、氷浴中で冷
却された窒素下溶液に対して、トリエチルアミン（０．
３４ｍｌ，３モル当量）および塩化メタンスルホニル
（０．０９６ｍｌ，１．５モル当量）を加えた。その混
合物を１５分間撹拌した。
【０４２６】次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加
え、そしてその溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有
機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そ
して溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３９０ｍ
ｇ）を与え、これを更に精製することなく用いた。
【０４２７】ＴＬＣ Ｒf＝０．２８（シリカ，ヘキサ
ン：酢酸エチル，２：３容量）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５−４．４（ｍ，
１７Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，８Ｈ）。
【０４２８】薬理データ 実施例２の化合物を、第４３頁で記載された方法によっ
てＮＫ3活性について検査し、そして８．４のｐＩＣ50
を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月１９日（２０００．５．１
９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Rは、C3−C7シクロアルキル、アリールまたはC
1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルは、場合に
より、フルオロ、−COOH、−COO（C1−C4）アルキル、C
3−C7シクロアルキル、アダマンチル、アリールまたはh
et1で置換されていて、そして前記C3−C7シクロアルキ
ルは、場合により、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアル
キル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フル
オロ（C1−C4）アルキルおよびフルオロ（C1−C4）アル
コキシからそれぞれ独立して選択される１個または２個
の置換基で置換されていて；Aは、COまたはSO2であり；
R1は、フェニル、ベンジル、ナフチル、チエニル、ベン
ゾチエニルまたはインドリルであり、それぞれ場合によ
り、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロおよびト
リフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１個
または２個の置換基で置換されていて；そしてmは、
０、１または２である）を有する化合物。
【化２】 （式中、R、A、R1およびmは、請求項１で定義の通りで
あり、Xは、C1−C4アルキレンであり、そしてZ3はクロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシまたはp−トルエンスル
ホニルオキシから選択される脱離基である）；を有する
化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 317/30 Ｃ０７Ｄ 317/30 // Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/00 9/00 11/00 11/00 13/00 13/00 17/00 17/00 21/00 21/00 25/00 １０１ 25/00 １０１ 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 マーチントン，アラン・パトリック イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ (72)発明者 ミドルトン，ドナルド・スチュアート イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ (72)発明者 メドウズ，サンドラ・ドーラ イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ａ）： 【化１】 （式中、R、A、R1およびmは、請求項１で定義の通りで
    ある）；を有する化合物。
  2. 【請求項２】 式（ｄ）： 【化２】 （式中、X、R、A、R1およびmは、請求項１で定義の通り
    であり、そしてZ3はクロロ、ブロモ、ヨード、メタンス
    ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
    またはp−トルエンスルホニルオキシから選択される脱
    離基である）；を有する化合物。
JP2000136658A 1996-01-05 2000-05-10 タキキニンアンタゴニストとしての３−アゼチジニルアルキルピペリジンまたは−ピロリジン Expired - Fee Related JP3254205B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9600235.7A GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-01-05 Therapeutic agents
GB9600235.7 1996-01-05

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP09520769A Division JP3123611B2 (ja) 1996-01-05 1996-12-09 タキキニンアンタゴニストとしての３―アゼチジニルアルキルピペリジンまたは―ピロリジン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000344741A true JP2000344741A (ja) 2000-12-12
JP3254205B2 JP3254205B2 (ja) 2002-02-04

Family

ID=10786682

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP09520769A Expired - Fee Related JP3123611B2 (ja) 1996-01-05 1996-12-09 タキキニンアンタゴニストとしての３―アゼチジニルアルキルピペリジンまたは―ピロリジン
JP2000136658A Expired - Fee Related JP3254205B2 (ja) 1996-01-05 2000-05-10 タキキニンアンタゴニストとしての３−アゼチジニルアルキルピペリジンまたは−ピロリジン

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP09520769A Expired - Fee Related JP3123611B2 (ja) 1996-01-05 1996-12-09 タキキニンアンタゴニストとしての３―アゼチジニルアルキルピペリジンまたは―ピロリジン

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6242438B1 (ja)
EP (1) EP0871623B1 (ja)
JP (2) JP3123611B2 (ja)
KR (1) KR100275402B1 (ja)
AP (1) AP709A (ja)
AR (2) AR005338A1 (ja)
AT (1) ATE232526T1 (ja)
AU (1) AU708282B2 (ja)
BG (1) BG102589A (ja)
BR (1) BR9612412A (ja)
CA (1) CA2237189C (ja)
CO (1) CO4750815A1 (ja)
CZ (1) CZ209398A3 (ja)
DE (1) DE69626220T2 (ja)
DK (1) DK0871623T3 (ja)
DZ (1) DZ2155A1 (ja)
ES (1) ES2190486T3 (ja)
GB (1) GB9600235D0 (ja)
HR (1) HRP970006A2 (ja)
HU (1) HUP9903590A3 (ja)
IL (2) IL145324A0 (ja)
IS (1) IS1876B (ja)
MA (1) MA26417A1 (ja)
NO (1) NO311838B1 (ja)
NZ (1) NZ324712A (ja)
OA (1) OA10863A (ja)
PE (1) PE29798A1 (ja)
PL (1) PL185723B1 (ja)
RU (1) RU2158264C2 (ja)
SI (1) SI0871623T1 (ja)
SK (1) SK89598A3 (ja)
TN (1) TNSN96174A1 (ja)
TR (1) TR199801268T2 (ja)
TW (1) TW472054B (ja)
UY (1) UY24429A1 (ja)
WO (1) WO1997025322A1 (ja)
YU (1) YU71496A (ja)
ZA (1) ZA9747B (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
AU1089599A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
ATE297906T1 (de) 1997-12-04 2005-07-15 Sankyo Co Alicyclische acylierte heterocyclenderivate
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
ATE367811T1 (de) * 2000-06-12 2007-08-15 Univ Rochester Methode zur behandlung von hitzewallungen, durch verwendung eines tachikinin-rezeptor antagonisten
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0130261D0 (en) 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
US7674783B2 (en) * 2002-11-22 2010-03-09 Dimera Inc. Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease
US7435736B2 (en) * 2002-12-23 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
BRPI0512535A (pt) 2004-06-24 2008-03-25 Incyte Corp compostos de piperidinas n-substituìdas, suas composições e métodos de modulações
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
ES2350647T3 (es) 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1).
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
TW201026666A (en) * 2008-12-16 2010-07-16 Astrazeneca Ab Quaternary piperidine derivatives and uses thereof
EP2421848A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2160462C (en) * 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
JP3254205B2 (ja) 2002-02-04
UY24429A1 (es) 2001-08-27
EP0871623B1 (en) 2003-02-12
ATE232526T1 (de) 2003-02-15
DE69626220D1 (de) 2003-03-20
AR005339A1 (es) 1999-04-28
JPH11501667A (ja) 1999-02-09
JP3123611B2 (ja) 2001-01-15
PE29798A1 (es) 1998-06-11
IS1876B (is) 2003-05-28
YU71496A (en) 1999-11-22
KR100275402B1 (ko) 2000-12-15
GB9600235D0 (en) 1996-03-06
RU2158264C2 (ru) 2000-10-27
HUP9903590A3 (en) 2002-01-28
SK89598A3 (en) 2000-02-14
ES2190486T3 (es) 2003-08-01
MA26417A1 (fr) 2004-12-20
US6242438B1 (en) 2001-06-05
KR19990077027A (ko) 1999-10-25
EP0871623A1 (en) 1998-10-21
CA2237189A1 (en) 1997-07-17
CZ209398A3 (cs) 1999-04-14
HUP9903590A2 (hu) 2000-05-28
BG102589A (en) 1999-09-30
AU1195097A (en) 1997-08-01
AP9600901A0 (en) 1997-01-31
TW472054B (en) 2002-01-11
AP709A (en) 1998-12-22
BR9612412A (pt) 1999-07-13
OA10863A (en) 2001-09-27
PL327665A1 (en) 1998-12-21
NZ324712A (en) 1999-05-28
PL185723B1 (pl) 2003-07-31
IL124309A (en) 2002-11-10
SI0871623T1 (en) 2003-08-31
ZA9747B (en) 1998-09-30
NO982651L (no) 1998-06-09
CA2237189C (en) 2002-09-03
IL124309A0 (en) 1998-12-06
HRP970006A2 (en) 1998-06-30
IL145324A0 (en) 2002-06-30
AU708282B2 (en) 1999-07-29
TR199801268T2 (xx) 1998-10-21
WO1997025322A1 (en) 1997-07-17
DZ2155A1 (fr) 2002-10-26
DE69626220T2 (de) 2003-08-28
CO4750815A1 (es) 1999-03-31
TNSN96174A1 (fr) 2005-03-15
DK0871623T3 (da) 2003-03-31
NO982651D0 (no) 1998-06-09
AR005338A1 (es) 1999-04-28
IS4760A (is) 1998-05-28
NO311838B1 (no) 2002-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150468C1 (ru) Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании
JP3254205B2 (ja) タキキニンアンタゴニストとしての３−アゼチジニルアルキルピペリジンまたは−ピロリジン
US6034082A (en) 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperiodones and --glutarimides as neurokinin receptor antagonists
CA2240964C (en) Piperidone tachykinin antagonists
US5846965A (en) 3-aza and 3-oxa piperidone tachykinin antagonists
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
JP3091844B2 (ja) 複素環式化合物
WO2009033995A1 (en) Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees