TW472054B

TW472054B - Azetidines

Info

Publication number: TW472054B
Application number: TW085115107A
Authority: TW
Inventors: Alexander Roderick Mackenzie; Allan Patrick Marchington; Donald Stuart Middleton; Sandra Dora Meadows
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1996-01-05
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2002-01-11
Also published as: ATE232526T1; NO982651L; MA26417A1; AU1195097A; AU708282B2; HUP9903590A3; BG102589A; PL327665A1; EP0871623A1; SK89598A3; SI0871623T1; DZ2155A1; PE29798A1; CZ209398A3; IS4760A; AP709A; GB9600235D0; AR005339A1; HRP970006A2; AP9600901A0

Description

472054 A7 B7 五、發明說明（1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關於一種治療藥劑，特別是指N-取代之含氮雜環化合物三亞甲五胺烷衍生物，及有關於此雜環化合物之製備方法，用於製備法之中間產物，及包含此雜環化合物之組成及用途。國際專利公告第W0 96/05193號揭示數種（三亞甲五胺 -卜烷基 > 内醢胺化合物作為速激呔拮抗劑。本雜環化合物為一種速激肽拮抗劑，該速檄呔包括作用於人類神經激呔-1(^1^)，神經撤呔-2(Ma)或神經激呔-3(M3)受體，或其中二者或更多種受體之組合之神經激呔A (NKA)，神經激呔B (NKB)和物質P。因此，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該雑環化合物可用於預防或治療發炎性之疾病如關節炎，乾癣，氣喘或發炎性腸疾病，中擓神經条統（CNS)異常症狀如焦慮，抑鬱，癡呆症或精神疾病，腸胃道（GI)異常症狀如官能性腸疾，過敏性腸症候群，胃-食道逆潦，大小便失禁，大腸炎或，螺桿菌或其他尿素酶陽性格蘭氏陰性細菌引起之克隆氏病，泌尿生殖器道異常症狀如失禁，反應過強，陽萎或膀胱炎，肺部異常症狀如慢性氣道障礙疾病，遇敏症如濕疹，接觸性皮虜炎，遣傳性過敏皮虜炎，尊麻疹，濕疹性皮虜炎或舆炎，過敏性異常症狀如野葛，血管的疾病如心絞痛或雷諾氏病，增生異常症狀如癌或缕維原細胞增生異常，餓維性組鏃形成或膠原疾病，如硬皮症或曈皤紅性瓜仁蟲病。逆流性交感神經萎縮如扃/ 手症候群，成癃性的異常症狀如酒精中毒*壓力有關之體幹異常症狀，週圍神經疾病如糖尿病神經疾病，頭臉神經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-4- 472054 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 ) 痛，灼傷神經痛，神經疾病之疼痛，皰疹神經痛或後皰疹頭臉神經痛*神經病理學異常症狀如阿玆海默病或多發性硬化症，有蘭於免疫增強或抑制異常症狀如全身性紅班狼瘡，風濕性疾病如纗維織炎，_吐，咳嗽，急性或慢性疼痛，偏頭痛，眼睛疾病如增生性視網膜病，流行性感冒或傷風。本衍生物特別是為有效且具選擇性的速激肽拮抗劑，該速激呔包括作用於人類神經激呔-1(ΝΚ〇，神經激呔-2(NKa)或神經檄肽-3(NK3)受體，或其中二者或更多棰受醱之組合之神經激呔A (NKA)，神經激肽B (NKB)和物質P。它們特別有用於治療或預防如關節炎*乾癣，氣喘或腸炎等發炎疾病，中樞神經条統（CNS)異常症狀如焦廉，抑鬱，癡呆症或精神疾病，腸胃道（G1)異常症狀如機能性腸疾，過敏的腸症候群*胃-食道逆流，大小便失禁，大腸炎或克隆氏病，泌尿生殖器道異常症狀如失禁或膀胱炎，肺異常症狀如慢性障礙氣道疾病，過敏症如濕疹，接觸性皮虜炎或粪炎，過敏異常症狀如野葛，週圍神經疾病如糖尿病神經疾病，頭除神經痛*灼傷神經痛，神經疾病之疼痛，皰疹頭臉神經痛或後皰疹頭臉神經痛，咳嗽或急性或慢性疼痛。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線表本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 472054 A7 B7_五、發明說明（3 ) 本發明提供具下述化學式之化合物： I-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 及其藥學可接受之鹽類，其中， R為“-Ο瓌烷基，芳基或匕-“烷基，該Ct-Ce烷基為任擇地以下列基團取代：氟基，-COOH，-COCMCi-C*〉烷基，C3-C7 環烷基，金剛烷基，芳基或het1，而該C3-C7瓖烷基爲任擇地Ml個或2個下列取代基取代，各取代基係獨立地選自G-C4烷基，CS-CT環烷基。Ci-C*烷氧基，羥基，氟基，氟（Ci-C*>烷基和氟（Ci-C4)烷氧基； A爲 C0或 S08 ; R1為苯基，苯甲基，奈基，塞吩基，苯駢塞盼基或吲哚基，各自任擇地Ml個或2値取代基所取代。該取代基係獨立地選自Ct-U烷基，Ct-C«烷氧基，鹵基及三氟甲基；Ra爲 -C08H，-C0NRaR*，-C0NRe (C3-CT環烷基 >，-NRe ((^-“烷醯基 >，-NR3R«，-NReC0NReR6，（C3-CT環烷基-Ci-C*烷基 )ReN-，<C3-C，環烷基-Π-U烷基 >aN-，-NReC0CF3, -NRe S0»CF3，-NRMSOaCi-C*烷基 >，-NReS0,NReRe，-NRa(S〇s 芳基 >，-N(芳基 >(SOaCi-C4 烷基 >，-0Ra，-〇(C3-C7 瓌烷基>，-S〇aNReRB，het3或具下列化學式之基圃：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-6- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- •"6

---------線 I 472054 A7 _____B7 五、發明說明（4 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3和R*係各自獨立地選自«烷基，而該烷基任擇地以羥基，G-C*烷氧基，-SiCOpat-C«烷基 > ,胺基， -NH(Ci-C4院基）》-N(Ci-C«院基）s或 hete取代；

Re和R6係各自獨立地選自H，U-C*烷基和C3-CT環烷基 C4烷基，該Ct-C«烷基和(：3-(：7瓌烷基-Ci-C«烷基係任擇地Μ 氟基取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7為H，Ct-C*烷基，羥基，氟（G-Cd烷基或苯基，該苯基係任擇地以1偏或2個取代基取代，該取代基為獨立地選自 Ci-C«焼基，氟（Ci-C*)焼基，齒基，Ci-C«院氧基和氟 (Ct-C*)烷氧基； R8為H，氟基，羥基，G-C*烷氧基，（:丨-“烷醢基或“-(^烷醸氧基；

Rs爲-NReR6，-NReC0Re，-NReS02CF3，-NRMSO.Ci-C*烷本纸張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-7- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣〜2U54 A7 "^ -----gL· _ 五、發明說明（5 ) 基>，-NReSOaNReRs，-Nl^COOarC«烷基> ,-NReC0NReRs , -NRe(SOs 嗎啉基），-NR»(s〇e 芳基），_N(芳基〉（SOaCi-C«院基）或具下列化學式之基围：一NR5S02N〇CH2)r ；父為(^-(：*伸烷基， X1為直接鏡結或C，-“伸烷基；

Xs*為直接鐽結，CO, SOaSNReCO; W爲伸甲基，CO，CH<0H)，C(0H>s , CfUCi-C*烷氧基）， CHC〇aH，CHC〇a (Ct -U烷基），CHC0NReR6 , CHF , CFa， CH(三亞甲五胺-1-)，CH(吡咯啶-l-> , CH(哌啶-1-〉， CH(噶啉基 >，CH (苯駢嵘唑-2->，CHRa，0，S(0>P， NRe，N(C3-C7環烷基），NSOdG-C*烷基），NSOaNReRB， NS0»CF3，NSOa(噶啉基），NSOa(芳基）， NS02N^)(CH2)r , NC0NReR6，NC0Re，NCO(芳基）或 NC〇a(Ci-C* 烷基）； W1爲伸甲基，CO，CH(0H>，C(0H>a，CH(Ci-C4烷氧基）， CHCOaH，CHCOdU-U烷基），CHC0NReRe，CHF，CFa， CH(三亞甲五胺-I-)，CH(Btt咯啶-1-)，CH(哌啶-1-)， CH{嗎啉基>或（：11113 ; WB為 W1，-C1UW1-，-CHdCHii-或-CHsCHeWCHs-; m為0，1或2 ; 當W非為伸甲基時，n為1或2，而當W為伸甲基時，π為〇 ’ ---^---Αι-------------訂---------線 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ~ώ~ 472054 A7 __B7__ 五、發明說明（6 ) 或2 ; P為0，1或2 ; q為1或2 ; r為 1，2，3或 4 ; ”芳基”，用於R，R2，Ra和W定義時，意指禁基或苯基，其係各自任擇地以Ci-C*烷基，鹵基，-0Re，氟（G-Cd烷基， Ce-Ce 烷酿基，-C0NReRB，-S0*NReR6 或苯基取代； ”het1”，用於R定義時，意指塞盼基或一掴5或六員異芳基，其中包含一個或二傾気異原子或一鹤気異原子和一摑氧或硫異原子，各自任擇地Ml餹或2値取代基取代，該取代基係獨立地選自Ct-C4烷基，Ci-C4烷氧基，鹵基，氟（Ci-C4院基〉和氟（G-C«烷氧基〉； "heta”，用於R3和R*之定義時，意指4至7員環，非芳基，雜環基画*其中包含1傾或2掴異原子，其係播立地選自氣，氧和S(0)P，該基團任揮地Μ 1傾或2個取代基於C-取代，該取代基係獨立地選自G-C4烷基，CcC4烷氧基和氟（(\-(：4) 烷基，且，該環之氣異原子任揮地帶有H，Ct-C*烷基，Cs-C»烷酿基，-CONReRe或_S0aNReR6取代基； ”heta”，用於以之定義時，意指任擇地為苯駢融合，N-鍵結，包含1-4傾氣異原子之雜芳基五員環，該雜環，包括苯胼融合部份，係任揮地Μ 1傾或2镳下述取代基所取代，該取代基捆立地選自G-C*烷基，氟基和氟（Ct-C*)烷基。於上述定義下，”鹵基”意指氟，氯，溴或碘，和包含三個或更多個磺原子之烷基，伸烷基和烷氧基，和包含四本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-9- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =口 ---------線{ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 B7 五、發明說明（値或更多直鋪或分支磺原子之烷酿基。較佳的R是任擇地Μ氟取代之芳基或任擇地以（：3-(：7環烷基取代之烷基。更佳的R為任擇地M Ct-C*烷氧基取代之苯基，任擇地 Μ氟取代之(：3-(：7環烷基，或MC3-C7瓖烷基取代之G-C6 烷基。最佳的R為苯基，2-甲氧苯基，環丙基，環己基，4,4 -二氟環己-卜基或環丙甲基。較佳的A為C0。較佳的R1為任擇地Ml値或2値鹵基取代之苯基。更佳的R1爲任擇地K1個或2値獨立地選自氟和氯所取代之苯基。然而，更佳的，R1爲苯基，3,4-二氟苯基，3-氯苯基，4-氣苯基或3,4-二氯苯基。最佳的R*為3,4-二氯苯基。較佳的 Ra^-CONR3R*，-CONRe(C3-C7 環烷基）， -NRaR«，het3或具下逑化學式之基團者： i i i n n —i 11 n n ϋ ^ · KB —i n l i t— n .Γ ， I— / n n I <^^.4 r 言 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V<R7 -Χ2—N WR6>YCH2)n

—N W 或 _

其中，R3和R4係獨立地選自烷基和M羥基取代之Cd 烷基或(^-{^烷氧基，R*和R*係各自獨立地壤自Η，任擇地 Μ氟取代之（\-(：«烷基和（：3-(：7瓖烷基-Ci-C*烷基，R7為Η, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-10- ^/^054 A7 ----------B7__ 五、發明說明（8 ) 羥基或苯基，R8爲羥基或“-“烷醮氧基，W爲伸甲基， CH<0H>，CHF，CO，ClUCt-C*烷氧基），CHC0aH， CHCOdCi-C*烷基），CH(苯胼噁唑-2-)，CHNReRB， CHNReC0Re，CHNRMSOsCrC*烷基），CHNfTCOCKCi-C*烷基>，0, S<0>p，NRe，NS0s(Ct-C«烷基>，NS0eNReRe， NS0*(嗎啉基 >，NC0NReRe , NC0Re , NCO(芳基）或 NCOdG-U烷基 >，當W非為伸甲基時，n為1或2,而當W為伸甲基時，η為0，而p為〇，1或2。更佳的，Re 為-CONW，-C0NRe(Ca-C7 環烷基 >， -NRaR4，含1摑或2偏氦異原子，N-鋪結之五員雜芳基環基團，或具下述化學式之基画者：

其中，R3和R«爲各自獨立地選自甲基，和羥基或甲氧基， Re*Re爲各自獨立地選自Η，甲基，三氟甲基和環丙基甲基* R7為Η，羥基或苯基，R*為羥基或乙醯氧基，（*)為伸甲基，CH(OH) ， CH0CH3 ， CHF， CO， CH0CHaCH3 ， CH0(CHa>2CH3, CH0C(CH3)3, CHC0aH, CHC〇eCH3, CHCOaCHaCIU，CH(苯胼嗯唑-2-)，CHNHa，CHNHCH8 (環丙基），CHNHC0CH3，CHNHS08CH3，CHNHC0aC(CH3>3，〇，s(0>p，NH，NCH3，NCHa(環丙基），NS0sCH3， NS0BNHs，NS0sNHCH3，NS0aN(CH3>2，NS0,(嗎啉基 >， NC0NHa，NC0NHCH3，NC0CH3，NC0CF3，NC0(苯基〉或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）-11- '"""" 請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) ϋ ί n I IB n s 兮° I —------签經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 ___B7__ 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NCOaC(CH3)3,當W非為伸甲基時，η為1或2，而當W為伸甲基時，η為0，而Ρ為0，1或2。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然而，更佳的，R8為Ν-(2-甲氧乙基卜Ν-甲基氨基甲醯基，Ν-環己基氨基甲醯基，Ν-<2_羥基乙基）-Ν-甲基胺基，Ν-(2-羥基-2-甲基丙基>-Ν-甲基胺基，Ν-(2_甲氧乙基）-Ν-甲基胺基，嘧唑-卜基，3-羥基吡咯啶-卜基，哌啶 -1-基，2,6-二甲基峨啶-1-基，3-羥基峨啶-1-基，4-羥基哌啶-卜基，4-甲氧峨啶-卜基，4-乙氧基哌啶-1-基，4 -(正-丙氧基）哌啶-卜基，4-(第三丁氧基）峨啶-1-基，4-羧基峨啶-卜基，4-甲氧羰基暱啶-1-基，4-乙氧基羰基峨啶-1-基，4-(苯駢崎唑_2->峨啶-卜基，4-胺基峨啶-1-基，4-環丙基甲基胺基峨啶-卜基，4-乙醯胺基哌啶-1-基， 4-甲烷氨磺醸基哌啶-1-基，4-(第三丁氧基羰基胺基〉哌啶-1-基，嗎啉基，2-苯基嗎啉基，類嗎啉基，硫嗎琳基，1-氧硫嗎啉基，1,1-二氧硫嗎啡林基，哌畊-1-基，4-甲基峨拼~1-基，4-環丙基甲基峨拼-1_基，4-甲院硫酿基哌畊-卜基，4-胺基磺醢基哌拼-1-基，4-甲基胺基硫醢基哌畊-1-基，4-二甲基胺基磺醯基哌畊-1-基，4-嗎啡啉基磺醢基哌畊-卜基，4-氨基甲酿基哌畊-卜基，4-正-甲基氨基甲醯基瞰畊-1-基，4-乙醯基瞰畊-1-基，4-三氟乙酿基哌畊-卜基，4-苯甲酿基哌拼-卜基，4-(第三丁氧基羰基> 峨畊-1-基，吡咯啶-1-羰基，哌啶-卜羰基*鄰-氧嗎啉基，3-羥基-8-気代雙瓌[3,2,1]辛基-8-基，3-乙酿氧基-8-氣代雙瓌[3,2,1]辛基-8-基，4-氟峨啶-卜基或4-氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-12- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 /处4 A7 ^—---B7___ 五、發明說明（10) 峨啶-1-基。最佳的，R*為4-胺基峨啶-1-基，4-羧基皭啶-卜基， 4-羥基醆啶-卜基，媽啉基，1-氧硫嗎啉基，4-胺基磺醯基哌畊-卜基，4-甲烷磺醯基峨畊-1-基，4-甲基胺基磺醯基峨阱-1-基，4-嗎啉基磺醯基哌阱-1-基，4-氟哌啶-1-或4-氧哌啶-1-基。較佳的X是伸乙基或伸丙基。較佳的X1爲直接鏈結。較佳的xa為直接鐽結。較佳的B為0或1。化學式（I)化合物之藥學可接受鹽類包括其酸加成鹽類及鹽基鹽類。適當的酸加成鹽類由形成無毒鹽類之酸製備而得，其例子如氫氣酸鹽，氫溴酸鹽，籮碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氳鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，醋酸豔，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸樣酸鹽，蒱萄糖醛酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲醴鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸馥。適當的鹽基鹽類由形成無毒的鹽類之_類製備而得，其例子如鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉，鋅和二乙醇胺鹽類。適當的鹽類之論文回顧可參考Bergeeta1， J. Pharm. Sci., 66, 1~19 (1977) ° 一個具化學式（I)的化合物可包含一痼或更多掘不對稱硪原子，因此可有二個或更多掴立體異構物型態存在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-13- --------^------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（11) 。本發明包括化學式〇)各立體異構物化合物及其混合物。立賭異構物可用一般技術分離，如化學式（I)化合物之立體異構物混合物或適當的鹽類或衍生物之部份結晶，色層分析或高效液餹層析。化學式U)化合物之各鏡像異構賭可用相關的純光學中間體製備，或適當的光學活性支撐物之高效液體層析之光學解析，或Μ相關等旋物與適當的光學活性酸或鹸形成之非對掌異構物的鹽類進行部份結晶。因此，較佳的化學式（I)化合物和鹽類在該Ν-醢化或Ν-磺醯化瓌上面，X和R1鏈接處具有下列化學式（ΙΑ) 之立體化學：

(ΙΑ) 化學式（I)化合物較佳的例子如下，其中： (1)1^爲苯基，為為(：0，111為3,4-二氣苯基，11*為嗎啉基，X爲伸丙基，X1為直接鏈結，而β為1 ; (11>1^爲苯基，為為(：0，！{1為3,4-二氯苯基，11»為4-胺基礎醸基哌畊-1-基，X為伸丙基，X*為直接鏈結，而爲1 ; (ill ) R為環己基，Α為CO，R1為3,4-二氣苯基，R*爲媽啡啉基，X為伸丙基，X1為直接鋪結，而®爲1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-14- -------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) (iv) R為瓖己基，A爲CO, R1為3,4-二氣苯基，fH4-胺基横酿基峨拼―卜基’ X爲伸丙基’ X1為直接鏈結’ 而m為1 ; (v ) R為瓌丙基，A^C0，R*^3,4—二氣苯基，Ra為嗎啡啉基，X為伸丙基，χι為直接鏈結’而**為1 ·* (Vi> R為環丙基，六為⑶，R*為3,4_二氯苯基，Ra^4胺基磺酿基哌拼-卜基，x爲伸丙基’ X1為直接鋪結，而IB爲1 * (Vii> R為苯基，A為CO, R1為3,4_二氯苯基，Re為嗎啉基，X為伸乙基，χι為直接鏈結，而B為0; (vi> R為2-甲氧苯基，A為CO, R1為3,4-二氣苯基，R*為嗎啉基，X為伸乙基，X1為直接鏈結，而》為〇 ; (ix> R為苯基，A為CO, R1為3,4-二氣苯基，Ra為螞啉基，X爲伸乙基，X1為直接鋪結，而m為1 ; (X > R為2-甲氧苯基，A為CO, R1為3,4-二氯苯基，Ra^ 嗎啉基，X為伸乙基，X1為直接鍵結，而m為1 ; (乂1)1^為苯基，六為5〇(!，111為3,4-二氯苯基，11為媽啉基，X爲伸乙基，X1為直接鏈結，而b為1; (乂1丨邝為環丙基甲基，戍為(：0，1^為3,4-二氣苯基，112為嗎啉基，X爲伸乙基，X*為直接鍵結，而 (xiii )R為環丙基甲基，A為CO, R1為3,4-二氯苯基，為4 -甲烷磺酿基峨畊-1-基，X為伸乙基* X1為直接鋪結，而m為1 ; 或任何在N-醢化或N-磺醯化環上X和R1連接處具有上逑化學本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21ϋ X 297公釐）_15— -ί ϊ ί n n I I n I n n · 1 i I n n n I 訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（I3) 式（IA)之立體化學之化合物，或其藥學可接受的鹽類。本發明提供之化學式㈠）化合物可以下列方法製備： 1)化學式（I)化合物，其中，X為（C0-C3伸烷基） CHr，其伸甲基接於三亞甲五胺之氦原子，而，R，R1， A，Ra，X1和m為如前逑化學式（1)化合物者，可使用具有下面之化學式化合物當作起始物：

rL /(Co^ alkylene)CHO ryn，

(CH2)m (Π) 其中，R，A，R1和b為如前述化學式（I)化合物之定義，和化學式（II I)之化合物： X1—R2 ΟΠ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，或其酸加成鹽類，其中，Ra和X1為如前述化學式（I)化合物之定義者進行還原胺化而製備得到。反應最好在適當的酸，如賭酸，存在下進行。反應先形成下面化學式之亞氨基鹽類中間產物： i^^-X^R2

R

R、/N^/(CH2)m A (C〇-C3 aIkylene)CH=Ns

θ OH (ΠΙΑ) 該中間產物是穩定且可單離的。較佳的反應是不必分離化本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） --------------------訂·--------综^^ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 472054 Α7 Β7 五、發明說明（14) 學式（IIIA)之中間產物，直接還原得到化學式（I)化合物。典型的方法是，化學式（Π)醛類先於適當的溶劑，如四氫呋喃中，與化學式（m)之三亞甲五胺反應，該混合物於適當的酸，如醋酸存在下，Μ適當的還原劑，如三乙醢氧硼氫化納或氣硼氫化納處理，得到所要的產物。如果以化學式（in)三亞甲五胺之酸加成鹽類作為起始物，在加入邇原劑前可加入一艟適當的酸受體，如三乙基肢。反應一般是於室溫下進行。起姶的化學式（II)醛類可以用圖式1方法製備： ---7-----^--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐）_17_ 472054 A7 B7 五、發明說明（15)

RXH.CN (IV) 2) Z(C〇-C3 alkylene)CH20~〆 (V)

NCXH (C〇-C3 伸限基;)CH2〇- 1) Base 2) Z^^CH^mCO^Ci-Q alkyl)

Ri (C〇-C3 alkylene)CH20~ NC 'CH/OymCO/CVQ 蓮薄 R、/(cvc3伸烷基)ch2o· ,0、 (VI) (IX)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製還原 (繼籲） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-18- 472054 A7 B7 五、發明說明（16) 伸烷基)ch2o_ 众

(X) R-A-Z2 r1\/(CVC3 伸院基)ch2o- ,0、 (XI) R、A/NV(CH2)m

Rl\ /(Co% 伸烷棊)UH2〇H

R、A/Nv(CH2)m (Xii) 〔請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氧化

((VC3伸烷基)CH0 R、A/Nv(CH2)m (Π) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）〇>- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 B7____ 五、發明說明（17) 其中，R，*，！^和爲如前述化學式（I)化合物之定義，而Z和Z1各自爲一個適當的離去基團，如氣，溴，碘，甲基磺醢氣基，對-甲苯磺醸氧基或三氟甲烷磺醢氧基，R-A-Za為RCOsH，或其適於胺酿化之衍生物，或適於胺磺醯化之 RSOaZa。 z*之實例包括氯，溴和碘。一個典型的方法是，化學式（IV)之氨甲烷衍生物先 Μ適當的鹸，如氫化納，去質子*並Μ化學式（V)烷化劑烷化，其中，較佳的Ζ為溴。典型的方法是於適當的溶劑，如四氫呋喃，約ου進行去質子反應，而在室溫進行烷化反應。反應亦可在柑移轉條件下，以適當的鹽基，如氫氧化納，適當的相移轉催化劑，如四-正-丁基銨化氣，和適笛的溶劑，如瓌己烷，正-戊烷或甲苯進行。得到的化學式（VI)氟甲烷衍生物先Μ適當的鹼，如二異丙胺醸趣，去質子，而後Μ化學式（VII)化合物烷化，其中，Ζ1較佳為溴。此反應一般是於適當的溶劑進行，如四氫呋喃，約-70Ό，而後加熱至約室溫Μ使反應完成。在化學式（VII)化合物加入後可任擇地加入四-正-丁基銨化碘，Κ增加反應速率。而後，將製得的化學式（VIII)化合物邇原，並在適當的條件下環化得到化學式（IX)内酿胺，其條件如Μ催化劑錁，在一大氣壓氫氣，室溫，Μ含氨酒精溶液作為溶劑。化學式（1)0之内醢胺再Μ適當的還原劑，如金靨氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-20- I i ------------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（18) 化物，氫化鋁鋰，在適當的條件下如氮氣，和適當的溶劑如四氲呋喃運原。如此得到之環胺化合物（X)再與RStUZ8,或酸或酸衍生物RCOZ*反應。當A=CO時，典型的方法是，酸氣化物 ,RC0C1，加至適當的鹽基如三乙基胺，胺類化合物（X) ，和逋當的溶劑如二氣甲烷之混合物。當，典型的方法是，磺醢氣，RS08C1，加至適當的鹽基如三乙基胺，肢類（X)化合物和適當的溶劑如二氣甲烷混合物。得到之化學式（ΧΠ硫胺醢化合物Μ飽和氯化氫之適當的(^-{：4醇，如甲酵，溶液，在室溫處理，以除去四氫吡喃保護基。亦可以適當的離子交換樹醋，如Amber lyst 15(註冊商檫），和適當溶劑，如甲醇，去質子化。得到之化學式（XII)醇類於適當的條件，如在Swern 氧化條件（草酸氯，二甲基亞風，三乙基胺，和二氯甲烷溶劑）氧化得化學式（II)醛類。圖式2說明另一鴒製備化學式（II)醛類的方法：請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) -----------· ---------訂 —----------·#* _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-21- 472054 A7 B7 五、發明說明（19) H02C/^^H2)m NC- \(C〇-C3 伸烷基)一CH\ Ri 0^ 還原 (ΧΠΙ) 0

(CH2)m HN.

HN

、(C0-C3 伸烧电)一CH R1

(CH2)m

A 0、

、(C〇-C3 伸院棊)一CH R1

(CH2)m (XIV) R-A—Z2

、(C0-C3 伸铳基)一CH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 (II) (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-22- 472054 A7 B7 五、發明說明（20) 其中，R，A，R1和m爲如前述化學式（1)之化合物定義，而R-A-Z*為如前述圔式1之定義。起始之化學式（XIII)氰酸可用一般方法製備。一個典型的方法是，該化學式（XIII)氰酸之氤基Μ 適當的条統還原並環化，例如催化氳化反應。該反應一般是於適當的溶劑，如冰醋酸，室溫，加壓，和適當的催化雨，如氧化鉑進行。得到之内醯胺化合物（XIV)還原爲環胺化合物（XV> 。其典型的方法是，內醯胺（XIV)溶液加至適當的還原条統如氩化鋁鋰於適當溶劑内，如四氫呋喃。得到之環胺化合物（XV)於是與R-Α-Ζ»反應，其中， R-A-Z*為如前述圖式1之定義。當A=C0,典型的方法是，胺化合物（XV)和酸類RC0aH縮合得到胺醯化合物（XVI; A = C0)，使用耦合条統如正-甲基嗎啉/1-羥基苯甲酿叠気水合物/1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基氪胺鹽酸鹽，於適當溶劑中，如二氯甲烷。得到之亞租胺酿（XVI) Μ適當的酸，如鹽酸，於適當的溶劑如四氫呋喃，在室溫下處理，Μ除去縮乙醛保護基。亦可用Amberlyst 15ΤΜ於適當的溶劑如丙酮/水去保護。其他適笛的縮乙醛去保護方法可參考w Protective Groups in Organic Synthesis^ by TW Greene and PGM Wuts ( 2nd edn., Wiley Interscience) ° 圖式3說明另一種製備化學式（Π)醛類，其中n=l，的方法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_23_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I-------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21 ) A7 B7 (IV) R〆CN (i)鹼 ν (ϋ) Ζ—(C0-C3;伸烷基.:)-CH=CH2 (CVC3 ί 伸浣基)-CH=CH2 (ΧΥΠ)

R1 CN

/c0-c3 伸烷基）-ch=ch2 R1 R-A—Z2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------線 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R Ν' A

,(c〇-c3 伸烷基）-ch=ch2 R1 氧化

(C〇-C3伸院基卜CHO

R Ν' A R1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (Π; m= 1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 ___B7_ 五、發明說明（22) 其中，R1 , R3 , Z，R，A和Za為如前述定義。典型的方法是，化學式UV)氰類化合物以適當的驗如氫化納處理，接著Μ—個化學式（XVII)化合物烷化，其中，Ζ為如前逑定義。化學式（XVII)化合物可用一般方法製備。較佳的Ζ為氣，溴，碘或甲磺酿氧基。反應通常是於適當的溶劑，如Ν，Ν-二甲基甲酿胺中進行。所得之饌類化合物（XVIII)再Μ適當的練如第三丁氧化鉀去質子，後與適當的丙烯酸酯，如丙烯酸乙酯反應。得到之醋類中間產物可用適當的水解糸統，如2Ν氫氧化鈉水溶液*於適當的條件，如室溫攪拌，水解而得到氟酸化合物（XIX)。所得之氰類化合物（XIX)可用適當的還原劑，如氫化鋁鋰，於適當的溶劑如四氫呋喃還原，或先氫化後，再將該醯胺Μ黼烷還原。所得之暱啶化合物（XX) Μ上述（X)恣]XI)(圖式1)和（Χν>·ΜΧνΐ)(圓式2)之方式轉換。得到之胺衍生物（XXI)於適當的溶爾如甲醇中Μ臭氧分解氧化，再以適當的蓮原劑如二甲硫_化物處理，Μ 得到化學式Π醛類化合物，其中，為1。起始之化學式（III)三亞甲五胺化合物可用一般的方法製備。 2)所有化學式（1)化合物，其中， m為如前述化學式（I)化合物之定義者，可用化學式 (XXII)化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） . -25- ---f0---^--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) R1^ ^X—N^V-X1—R2 HN^^(CH2)m (ΧΧΠ) 與下列化學式之化合物反應： R-A-Z8 其中，R，A和Za為如前逑定義，並Μ (X) 4 (XI)或 (XV) 4 (XVI)，其中，Α為CO者，轉換之相同反應條件下反應。起始物化學式（XXII)化合物和R-A-Z8可採用如”Adv anced Organic Chemistry" by J.March (3rdedn., Wiley Interscience)及其中之參考資料所採用之一般方法製備。 3)所有化學式（I)之化合物，其中，χ,χι,ϋ,Α,ΙΙ1 ，Ra和β為如前述化學式（I)化合物之定義者，可用下列化學式化合物（XXIII)與化學式（ΠΙ)化合物反應：

R、A/N、^(CH2)m (ΧΧΠΙ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —26— —^-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24) 其中，X，R，A，R1和m為如前逑化學式（丨）化合物之定義，而Z3為一適當的離去基團，如氣，溴，碘，甲烷磺醢氧基，三氟甲烷磺醯氧基或對-甲苯磺醢氧基，與具下列化學式之化合物： XI—R2 (ΠΙ) 其中，R*和X*為如前述化學式U)化合物之定義。典型的方法是，化學式（ΧΧΠΙ)化合物，其中，較佳的ζ3是甲烷磺醯氧基，與化學式ΠΠ)化合物於適當的酸受龌，如三乙基胺或硪酸鉀或其組合，存在下，於適當的溶劑，如《甲烷，及其迴流溫度下反應。化學式（III)之化合物可直接Μ過量之酸受體由其酸加成鹽類製備。化學式（ΧΧΠΙ)之起始物可用一般方法，如Μ化學式（XII)醇類之羥基官能機轉換，如，其中，Ζ3^甲烷磺酿氧基，化學式（XII)醇類與甲烷磺酿氣於適當的酸受體如三乙基胺存在下反應。 4>化學式（I)化合物，其中，R1爲苯基，而X，XI，R , Α，118和111為如前述化學式（I)化合物之定義者，可用化學式（I)化合物，其中，R1為苯基Μ氣，溴或碘取代，而X，X1，R，R*和爲如前述化學式（U化合物之定義者氫解而製備。一個典型的方法是，於氨乙醇溶液中，以適當的催化劑，如催化劑錁，或，較佳的，耙/碳，於50Ό ,及345kPa 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） iil^l—Ιιι — — — ί - I I I I I I I ·11111111 (請先閱讀背面之注M思事項再填寫本頁) -27- 472054 A7 B7 五、發明說明（25) (50 psi)氫氣下氫解。 5)化學式（I)化合物其中，R2爲下列化學式之一基團： -NHR4，（C3-C7環烷基-Ci-C*烷基）HN-， R· R/

V

X—N

W R6>~^ ，—N w —nr5so2n w2 -N^CW^rCHjW1)

或——N

R9

Rs 為-NHRe，W為 NH或 CHNHRe，W1 為（：11肿1{6，1^為1*11，-邙1^1，-(：11!1«(^!1-或-(：118(：1^(^2-，而》，\1，\!1，11， R1，Re，R6，R7，m和n為如前述化學式（I)化合物之定義，可用下述化學式之化合物去保護而製得：

R

X—N〇~: -R10 ---1 1'n* —«I n Hi up nv i Λ f— n n m ^^1 eimm κϋ ^ ^ fl 1^1 n 1^1 ^^1 It m i k ^cw/1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R、A/N^(CH2)m Ά. (XXIV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，R1·1為具下列化學式之一基團ί -NZ«R4，〈C3-CT環烷基-Ci-C«烷基 >Ζ4Ν- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐），_ 一 28_ 472054 A7 B7 五、發明說明（26 )

nr5so2n^w2A ,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，其中，R3A為-NZ4Re，hlA為 NZ4或 CHNZ4Re，hPA為 CHNZ4Re，W8A 為 WA，-ClUI^A-, -CHSWACHS-或-CH*CH2WACHe-，X，X1，Xa，R，A，R1 , R4, Re, Rs, Rt，b和n為如為前述化學式（I)化合物之定義，而z«爲— 適當的保護基，如第三丁氧羰基（亦即一値化學式（丨）化合物，其中，W為 NCOaC(CH3)3 或 Ra 為-NReC〇2C(CH3>3)或苯甲氧羰基。可用於本方法之適當的保護基，及去保_方法，可參考 Greene et al ， "Protective Groups in Organic Synthesis"» Second Edition» 1991» Wiley-1nterscience 〇笛Z*為第三丁氧羰基時，典型的方法是M三轘乙酸於適當的溶劑，如二氣甲烷，室溫下進行去保護。化學式（XXIV)之起始物可用一般方法製備，如化g 式U)化合物之方法。 6)化學式（I)化合物，其中，Re爲下列化學式之一基團：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) --------訂---------線- 472054 Λ7 B7 五、發明說明（27 ) R> R' 0

-X—N 戸(0)p ，一N、 1CH2)n

:S(〇)p 或一NR5S02NCy2， R" 其化學式中，p爲1或2, Wa^-CHaS(0)PCHe-或-CHBCHaS(0)pCH8 -，而 X，X1，X*，R，A，R1，Re，Re， RT，和n為如前述化學式（I>化合物定義者，可由一傾化學式（I)化合物，其中，R*為下列化學式之一適當的基画者氧化而製得： RV/ R6 (SorSO)， tCH^n V\ A -N '(SorSO)或一NR5S02N W2 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該基國中，W* 為-CH8(S 或 S0)CHa-或 _CHeCHa(S 或 S0〉CH,-，且，X，X1，Xa，R，A，R1，Re，R6，R1，b和 n為如前述化學式（I)化合物之定義。當由亞風化合物氧化為風類化合物，至少霃要一克分子當置之適當的氧化劑，當由碕化物轉化為風類化合物至少需要二克分子當量之適當的氧化劑，而當硫化物轉化為亞風類化合物至少需要一克分子當量之適當的氧化劑。適當的氧化劑和條件為齡性過氧化氣水溶液溶液（如在磺酸鉀，氰甲烷之存在下，以甲醇為溶劑）或間-過苯甲酸氣於適當的溶劑，如二氯甲烷。 7)化學式（I)化合物，其中，R為具下列化學式之一基本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 30- A7 B7 五、發明說明（28 一Ν

且，乂，\1,!1，^,1^1和》爲如前述化學式（1)化合物之定義者，可用下述化學式之化合物去保護基而得到：

R

Χ——Ν c>- X1 Ν

02f (XXV) 其中，Ze為一偏適當的保護基，如乙醯基（如R-為乙醯氧基之化學式（丨）化合物）或四氫化哌喃-2-，且，IX1， R，A，R和b為如前述化學式（1)化合物之定義者。適用於本方法的保護基和去保護基的方法可參考 Greeneet al » "Protective Groups in Organic Synthesis'*, SecondEd i ti on , 1991, W i 1 ey-1 ntersc i ence ---^---_--------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當2«>為乙醯基時，其典型的方法是於適當的強鹼，如氫氧化納，之醇類水溶液去保護基。該反應一般是於室溫下，甲醇水溶液中進行。化學式（XXV)之起始物可採用如化學式（I)化合物一般的製備方法製備。 8>化學式（I)化合物，其中，XI為直接維結，且R8為 NR3R*，<C3-CT瓌烷基-Ci-C«烷基 >RBN-，<C3-C7環烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -31- 472054 A7 B7 五、發明說明（29) 基-Ci-U烷基>8N-，或爲具下列化學式之一基_ R7 —N ~~〈 R6

RV < W )—(CH2)n —N 广(wVCHjW1)

—N

或

(R8orR9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R、/N、^(CH2)m A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，和n爲如前述化學式（I)化合物之定義者，其製備方法如下：具下列化學式（XXVI)之化合物： Ο-27 (XXVI) 其中，X，R，A，R1和m為如前述化學式（I)化合物之定義，且—傾適當的離去基團，如甲烷磺醢氧基或對-甲苯-磺醯氧基，與相關的下列化學式之化合物反應： HNR8R4，（C3-CT 環烷基-G-C·烷基〉RBNH, <C3-C7 瓌烷基一 C^-C*烷基）aNH，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-32- 492Θ54 A7 B7 五、發明說明（兜

V R7 HN W V-(CH2)n R6 HN (VorCE^W1)

或

(R8orR9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，W，W*，R3，R4，Re，Re，RT，Re, |{3和11爲如前述化學式（丨）化合物之定義。典型的方法是，Μ過量的胺，於適當的溶劑，如氰甲烷或二氣甲烷，於溶劑之迴流溫度進行反應。除此之外，反應混合物更可另加入一掴酸受體，如磺酸鉀。起始的胺類化合物可用一般方法製備。化學式（XXVI)起始物亦可採用一般方法，如化學式 (Π)化合物為起姶物和氨進行還原性胺化，Μ製備相關的一级胺化合物，胺舆環氧化氣丙烷或1,3-二氯丙醇-2反應以製備相關的三亞甲五胺-3-醇衍生物，再將羥基轉換得到化學式（XXVI)化合物。 9)化學式（I)化合物，其中，X，X1，R，A，R*，Re和· 為如前述方法（8)之定義者，可Η具下列化學式之化合物 (XXVII)為起始物進行蓮原性胺化而製得： ------- ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-33- A7 ^^^___B7五、發明說明（31 )

A

該化合物中，X，R，A，R1和b為如前述化學式（i)化合物定義，和具下列化學式之適當的化合物反醮：-HNRaR4’（C8-Ct環炼基- C1-C4焼基）ReNH，（C3-Ct環院基-C1-C4院基）2NH，

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l-UJ、 Γ ·一 .^-· m n 1^1 n m --0 κκ ϋ ^^1 ΙΒ1 H ϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣，或其酸加成鹽類，其中，W，Wl，R3, R*，Re, R», RT，Re，R9和n為如前述化學式（I)化合物定義。較佳的反應是在適當的酸，如乙酸，存在下進行。典型的方法是Μ如方法（1>描述之方法進行。如果使用一级胺，反應是經由亞胺中間產物。如果是二级胺*反應則經由亞胺鹽類中間產物（如化學式（ΙΙΙΑ )化合物）。亞胺和亞胺鹽類二者都是安定而且是可分離的。該反應較佳的是不必分艙亞胺或亞胺鹽類中間產物，本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（32) 而直接還原得到化學式（I)化合物。化學式（XXVII)起始物可由相關的三亞甲五胺-3-醇類衍生物氧化而製備（如Μ方法（8)起姶物製備方法，於適當的條件下，如使用比啶氯咯酸鹽或四丙基銨過钌酸籩作爲氧化劑製備）。 10)化學式（I)化合物，其R2為嗎啉基，而X，XI，R ，A，R1和β為如前述化學式（丨）化合物之定義者，可由化學式（I)化合物，其Ra為-ΝΗ,，而X，X1，R ，A，R1和a為如前述化學式（I)化合物定義者，與雙-<2-氯乙基 >醚反應而得。一個典型的方法是為，Re為-NH2之化學式（〇化合物，與雙-(2-氣乙基）醚在適當的酸受體，如三乙基胺，和適當的溶劑，如二氣甲烷存在下反應。某些起姶胺衍生物，如3-胺基三亞甲五胺衍生物，可由化學式（XXVI)化合物，其Z7為適當的離去基團，如，甲烷磺醢氧基者，與適當的叠氮，如納疊気或三甲基矽基疊氮反應，Μ得到相_的3-叠氮三亞甲五胺衍生物，再將其還原，如Μ棚氫化納，Μ提供所要的3-胺基三亞甲五胺衍生物（參考方法（8))。 11>某些化學式（丨）化合物可由某些化學式（I)胺類衍生得到。例如，化學式（I)化合物，其中，R»為本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱广35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------線- 472054 A7 B7 五、發明說明（33)

而 W為 NH或 CHNHRe , W1為 CHNHRe，W2^Wh-CIUW1-，-CHaWCHe_-CHaCHaWCHa -，或 R3為 _NHRe，而 X，X1， (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Xa，R，A，R1，RB，Re, π, ^和η為如前述化學式（I) 化合物定義者，可轉換為 (a) 化學式（I)化合物，其中，W為〇8或(：1^1181^，（^ 為CHNReRB或R3爲-NHRe，或其適當的酸加成鹽類，其中，”和!^為如前述化學式（I)化合物定義，但 R8非爲Η，而有伸甲基接於氣原子，可由化學式（G-C3烷基）CHO或（C3-C7環烷基-Ct-Ca烷基）CHO，該Ci-C3烷基和C3-CT環烷基-G-Ca烷基為任揮地Μ氟取代之醛類，進行遢原性胺化反應。此轉換適當的條件描逑於方法（1); (b) 化學式（〇化合物，其中，（|)爲》<(：01<11118或{：1^118(：(^ HR6, W1 為(：11肿1'(：0間1^或1^ 為-NReCONHRe，其中， Re和R6為如前述化學式（I)化合物之定義，但R»非為Η，與下列化學式異氰酸酯類反應： RBNCO ---I I---訂·-------I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复）-36- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（34 其中，Re為前逑本方法定義。該反應通常是以適當的溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃進行； (c) 化學式U)化合物，其中，W為NSOaCF3或CHNRβSOa CF3，W1 爲 CHNRβSOaCF3或Ra為-NRβSOsCF3，其中， !^為如前述化學式（1)化合物之定義，Μ三氟甲烷磺醯基氯或三氟甲烷磺酸酐，任擇地在適當的酸受體，如三乙基胺，比啶或磺酸鉀存在下反應。本反應通常是於適當的有機溶劑，如二氣甲烷或氪甲烷中進行； (d) 化學式（1)化合物，其中，W為NSOWC»-C«烷基）NS0，NReRe，NSOa(嗎啉基 >，NSOa (芳基）CHNRMSOKi-C* 烷基）或 CHNReSOaNReRB，W1 為 CH NRMSOaU-C* 烷基）或 CHNReSOeNReR6，或為-NRe( SOnh-C«烷基 > 或-NReS08NR*Re，其R*和R6為如前逑化學式（1)化合物之定義者，以烷磺醢基氣化物或溴化物，G-C*烷類磺酸酐或下列化學式化合物：ReReNS〇a(Cl 或 Br> 者，（嗎啉基）SOa(Cl 或 Br) 或（芳基>S〇a(Cl或Br>，適當的，任揮地在適當的酸受髏，如三乙基胺存在下反應。該反應通常是在適當的有機溶劑，如二氣甲烷，〇*〇至室溫進行； (e)化學式（I)化合物，其中，W為NC0R8或 CHNReC0Re ， W1爲CHNReC0Re或R3為-NReC0Re ,其中，R5和Re^如前述化學式（I)化合物之定義，但本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_37_ ---Μ — 丨丨丨丨丨 i ----— — 丨丨訂-------— I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35)

Re非為Η者，與下述化學式化合物：

ReCO(Cl或Br>或 <ReCO>aO 其fie^如前述本方法定義者，任擇地於適當的酸受體，如三乙基胺存在下反應。該反應通常是在適當的有機溶劑，如二氯甲烷，〇t!至室溫進行； (f) 化學式（I)化合物，其W，W1或Re為如前述方法 12(e)之定義者，Μ具下述化學式之化合物縮合：

ReC02H 其中，Re爲如前逑本方法定義。該反應可於一般的條件進行，如Ml,1’-羰基二嘧唑或1-羥基苯駢三氮唑/1,3-二環己基饌胺得到活化之中間產物；或 (g) 化學式（I)化合物，其中，W為NSOaNReRs或 CHNReS〇aNReRe，W1 為（：關!^501^^或1{9為-NReS02NReR6，而其中之RMtlRe爲如前述化學式 (I)化合物之定義者，與下述化學式化合物反應： ReRBNS〇aNH„ 反應通常是於適當的溶劑，如1,4-二氧戊環加熱進行 Ο 12)化學式U)化合物，其R8為：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-38- I I ---------* I I I I I I I ^ « — — III —--^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（36)

或 0

W

N or C^W1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，W和 W1 為 CHC〇al^Wa^W*，-ClUWkCiUWCH,-或- CHaCHaWCHa-，而 X，X1，Χβ，A，R , Ri , Re , Re , Re , RT，m和n爲如前述化學式（I)化合物定義者，可以具下列化學式（I)之化合物水解而製備，其中， W和 W1 為 CHCOdG-C*烷基），Wa為 W1 , -CHaWl-，- CHaWCHa-或-CH2CH*WCHS -，而 X，X , X»，a , R , R* , Ra，Re，Rs，R7，b和η爲如前述化學式（1)化合物定義。較佳的，W和 W1 爲(：11(：0,(：113或(^8(：08(：118(：113。水解反應通常於適當的酸或鹹水溶液中，如鹽酸或硫酸或鹸類如氳氧化納，氫氧化鉀，並任擇地在適當的有機共溶劑，如甲醇或乙醇存在下進行。 13)化學式（I〉化合物，其R»為 0 八W2

V"

—N W ， —NR3S02N

R 或-CHaCHeWCHa-，R*為-NReR6，而 X，X1 » X«，A , R，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）_39_ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 472054 A7 B7 五、發明說明（3?) R1，Ra，Re，R6，RT，和η為如前述化學式（〖）化合物之定義者可用化學式化合物反應製備： R1、/X—N^^-Χΐ—R12

R、/N\/(CH2)m A 其中，Rl為

-X—N

-N WB , -nr:,so2nv /\

,2B R6 CH2)n n" "(WlB or CH2WiB)或一·Ν'

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製其中，WB和 l^B為 CHZe，WaB為 W1B，-CH2W1B-， CHaWBCHa-或-CHaCHsWBCHa-，Ze為適當的離去基團，如鹵基，（較佳的為氯或溴），甲烷磺酿氧基，三氟甲烷磺酿氧基或對-甲苯磺醮氧基，而X，X1，X*，R，A，R1，Re， Re，lT，《和η為如前述化學式（I)化合物之定義者，與下逑化學式化合物： HNRBRe 其中，Re和R6為如前述化學式（1)化合物之定義，任擇地於適當的加成酸受體存在下，如三乙基胺或磺酸鉀反應而製得。該反應通常是在適當的溶劑如氪甲烷中進行。 14)化學式（I)化合物，其中，Rs為 —,,------------------訂---------線^^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-40- 472054 A7 B7 五、發明說明（38)

或—N〇wVCH2wb W 和 W1 為 CHNReR*，而 RT，a和η為如前述化學式（I)化合物之定義者，可由具下述化學式（I)之化合物為起始物還原性胺化而製得：其中，Ra為 ϋ 1

或一N^COorCI^CO) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农而X，X1，Xa，R，A，R1，RB，Rs，R7，屬和 η 爲如前述化學式（Π化合物之定義，和一餹具下逑化學式之化合物反應： HNReRe 其中，11»和1?6爲如前述化學式（I)化合物之定義。一般的反應條件爲如方法（1)所描逑。形成的中間產物亞胺或亞胺鹽類也是安定的或可分離的。較佳的反應是不要分離此中間產物而直接還原得到化學式（I)化合物。 15)所有的化學式（I)化合物均可Μ下述化學式化合物分子内壤化得到： CH，Z? R1、/X-NHCH2CH-X1—R2

Rs (XXIX) 其中，X，X1，R，A，R1，Ra和·爲如前逑化學式（I)化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21ϋ X 297公釐）-41- --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AJ：)4 A7 B7 五、發明說明（列）合物之定義，而Z9為一艏適當的離去基鼷，如鹵基（較佳的為氯或溴），甲烷磺醯氧基或對-甲苯磺醸氧基，並任擇地於適當的酸受體，如三乙基胺存在下反應。反應通常是在適當的溶劑，如二氯甲烷下進行。 16)化學式（I)化合物，其中，A為C0者，可由化學式 (XXX)化合物分子内瓌化得到：R1 x_n^_xl_r2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R-A-NH (CH^m 其中，X，X1，R，A，R1 , R»和a為如前逑化學式（I) 化合物之定義，而Z3為如方法15之定義，反應M適當的籲如正-丁基鋰處理。所有上述用於以下方法的起姶物，其反應和製備法均爲方便並適於操作或製備之試劑和反應條件，其分離產物的方法可參考文獻前例及實施例和製備法。化學式（I)化合物之藥學可接受的酸加成或鹽基鹽類可用化學式（I)化合物和適當的酸或鹽基溶液混合而得。該鹽類可從溶液沈澱析出，Μ過濾收集，或將溶劑揮發而得。化學式（I)化合物及其鹽類對人類ΝΚ1受體之親和力可於饅外拥試其抑制[3Η]-物質Ρ，該物質Ρ與表現人類ΝΚ1 受體之ΙΜ9細胞株所製得之膜之結合能力而得知，而該膜係以描述於 McLean, S. et al, J. Pharm. Exp. Ther.， 267, 472-9(1993)之修飾方法製備。化學式（I)化合物及其鹽類對人類NK2受體之親和力本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）^42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝訂· 472054 A7 B7____ 五、發明說明（40) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，可體外测試該化合物與[3H]或[125Ι]ΝΚΑ (神經激呔A )競爭與表現人類NK2受體之中國田鼠卵巢細胞膜結合之能力。本方法方法採用前逑IM9細胞之方法，而以洗遇之中國田鼠取代。該膜與[1251] NKA和不同濃度之測試化合物培養（90分鐘，25t!)。在IObM NKA存在下測定其非特定結合。化學式（Π化合物及其鹽類之ΝΚ2受體拮抗劑活性可由下法髏外 _ 定，採用 Patacchini and Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993)之方法，测定該化合物對兔肺動脈特定NK2受醱作用劑[bAla«]NKA4-ie收縮效果之拮抗能力。化學式（I)化合物及其鹽類可由下法體內測定NK2受體拮抗劑活性，依據 Murai et al, J. Phare. Exp. Ther., 262,403-408 (1992)或Metcalfe et al, Br. J. Pharmacol·， 112,563P (1994)之方法，測定該化合物抑制麻醉天竺鼠 M[bAU8]NKA(4-10)誘發之支氣管收縮之能力。化學式（I)化合物及其鹽類可由下法羅外測定NK3受體拮抗劑栝性，依據 Maggi et al, Br. J. Pharnacol.，經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 101, 996-1000 (1990)之方法，測定該化合物對天竺鼠迴腸具特定NK3受體作用劑senktide收縮效果之拮抗能力。至於人類之用途，化學式（I)化合物及其鹽類可單獮給藥，但通常依照给藥方式和檫準的藥學用法選擇藥學可接受的稀釋劑或載雔混合物。例如，可以口服，包括含澱粉或乳醣賦型劑之舌下片劑，或單獨或混有賦型劑之膠囊或 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 7 ^54 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4υ 卵狀小體，或包含調味料或箸色劑之酬劑，溶液或懸浮劑。可非腸道注射，例如，靜脲内注射，肌内注射或皮下注射。以非腸道給藥時，最好使用包含其他物質，例如，足夠的鹽類或葡萄糖之滅菌水溶液，使得溶液與血液等齷化〇人類病人口服和非腸道給_時，化學式（I)化合物及其邇類之每日剤量為每公斤體重0.001至20毫克，較佳的為0.01至20毫克，更加的為0.1至10毫克，而最佳的為 0.5至5毫克（單一劑量或分次劑童）。因此，本化合物之片劑或膠囊包含0.1至500毫克，較佳的含50至200毫克之活性化合物，每次依特定情況Μ—，二，或更多片给藥。醫師依照個別病人決定最適當的劑量，其劑量依特別的病人年齡，體重和反應而改變。上述剤量為一般情況之例子 ;當然，有特別的例子需要較高或較低的爾量，這也在本發明範圍之内。另外，化學式（I)化合物可Μ吸入劑或塞劑或子宮托給桀，或以乳液，溶液，乳蕾，油膏或鼸粉局部應用。另外亦可以用皮I*貼布經皮給藥。例如，加至含聚乙烯乙二醇或液體石嫌之水乳濁液之乳赍；或亦可加至白蟠或白軟石皤基，其漉度在1和10¾之間，並依需要添加安定劑和防腐劑。本發明用於治療預防和緩和已有之疾病症狀是較好的。因此，本發明更提供： 1 >一種藥學組成物，其中包含化學式（I)化合物，或其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（42) 藥學可接受的鹽類，及第學可接受的稀釋剤或載體； u>—種化學式（I)化合物，或藥學可接受的鹽類或其組成，作為醫藥使用ί 111〉一種化學式（I)化合物，或其藥學可接受的鹽類或組成之用法，用Μ製造一種醫藥品，Μ產生對速激肽之拮抗作用而治療疾病，該疾病為速激呔作用於人類神經撖呔-1 (ΝΚ1)，人類神經檄呔-2 (ΝΚ2)或人類神經檄呔-3 (M3)受體，或其中二者或更多種檄呔受體之組合所引發的。； ΐν>如第（m >項之用途，其中，該疾病為發炎疾病，如簡節炎，乾癖，氣皤或發炎腸疾病，中樞神經条统（CNS )異常症狀，如焦慮症，抑鬱症，癡呆症或精神疾病，腸胃道（G1)異常症狀，如官能性腸疾，過敏性腸症候群，胄-食道逆流，大小便失禁，大腸炎或克隆氏病，泌尿生殖器道異常症狀，如失禁，反應過強或膀胱炎，肺異常症狀，如慢性氣道障礙疾病，過敏症如濕疹，接觸性皮虜炎或鼻炎，過敏異常症狀*如野葛，遇圍神經疾病，如糖尿病神經疾病，頭臉神經痛，灼傷神經痛，神經疾病之疼痛，燒傷，皰疹頭臉神經痛或後皰疹頭臉神經痛，咳嗽或急性或慢性疼痛； ν >—棰治療疾病的方法，該方法是Μ產生對速激呔之拮抗作用而治療疾病，該疾病為速激呔作用於人類神經激呔-1 (N1U)，人類神經激呔-2 (ΝΚ»)或人類神經激呔-3(ΝΚ3)受體，或其中二者或更多種激呔受體之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-413-1 -------------·1111111 ^ 0 I------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（43) 組合所引發的； Vi >如第<v>項之方法，其中，該疾病為發炎疾病如關節炎，乾癖，氣喘或發炎腸疾病*中樞神經条統（CNS) 異常症狀如焦廑症，抑鬱症，癡呆症或精神疾病，腸胃道（GI)異常症狀如官能性腸疾，過敏性腸症候群 *胃-食道逆流，大小便失禁，大腸炎或克隆氏病，泌尿生殖器道異常症狀如失禁，反應過強或膀胱炎，肺異常症狀如慢性氣道障礙疾病，遇敏症如濕疹，接觸性皮虜炎或鼻炎，遇敏異常症狀如野葛，遇画神經疾病如糖尿病神經疾病，頭臉神經痛，灼傷神經痛，神經疾病之疼痛，燒傷，皰疹頭臉神經痛或後皰疹頭臉神經痛，咳嗽或急性或慢性疼痛； VU〉化學式（II) ，（1IIA) ，（XXII) ，（ΧΧΙΠ)，(xxiv) ，（m) ，（xxvi) ，（xxvii), (XXVIII) ，（ΧΧ1)〇或（XXX)之化合物。下面之實施例說明化學式（1)化合物之製備法：實施例1 1-茏甲醅某-3-(3.4-二氛笨某）-3-(3-以-皤瞅甚三55田艽 —..----.------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胺基-1-1丙甚

、H 八 / HNX>-N\ 0.2HC1，NaBH(OAc)3, NEt3,

AcOH,

、NX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）_46_ A7

1 '發明說明（44) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醛類化合物（參考製備法7) (0.48克，1.23毫莫耳 )和3-嗎啉基三亞甲五胺二鹽酸鹽（參考製備法13)( 0.291克，1.1莫耳當董）之四氫呋喃（20毫升）溶液於氣氣下加入三乙基胺（0.38毫升，2.2其耳當董 > 。三十分鐘後，加入三乙醸氧钃篇化納（0.391克，1.5其耳當量），立刻再加入冰醋酸（0·07毫升），繼繡攪拌十八小時。減壓除去溶劑，殘餘物Μ 10%碘酸鉀水溶液（20毫升）和乙酸乙酯（20毫升）分溶。水相再以乙酸乙酯（2X20毫升）萃取，合併之有機液Μ硫酸納乾燥。溶液過濾，減壓除去溶剤。殘餘物經過矽膠色層分析，以二氣甲烷：甲醇 (鼸積比9: 1)沖提得到檷題化合物（166毫克）。薄層色譜分析：Rf=0.25 (矽腰，二氩甲烷：甲醇，體積比 9 : 1)。低解析質譜分析：《/z = 516U+l>*。元素分析測試值：C，61.07; Η，6.18; N，8.04。 CaeH3eN3〇«Cla* 0.5CHBCla計算值：C，61.23; Η，4.49; 7Ν > 7.52% 〇 1 核磁共振譜分析（CDCU) : 8 = 0.95-1.1 (β) ，1_2-1·5 (β) ，1.55-1.9 (讓），2.0-2.1 ()，2.25-2.3 ()， 2.4-2.6 ()，2.9-3.0 (m) ，3.25-3.4 (β) ，3.6-3.7 (b) ，7·2-7·4 (戲）。實施例2-8 下表列舉具下述共通化學式化合物之製備：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-47- I ! ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（45) (CH2)m

R

V

C>~R2 Μ實施例1相同方法，使用適當的醛類化合物（參考製備法7, 8, 9, 36和37)和3-嗎啉基三亞甲五胺二鹽酸鹽（製備法13)或3-(4-胺基磺酿基峨哄-1〉三亞甲五胺雙三氟乙酸酯（製備法16)製備。 m 9re li. SB· tn n 1^1 1^1 n n If an Βϋ n· l , I i flu B^i n vn I ¢7¾ (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-48- 472054 A7 B7 五、發明說明（46) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C3 cn ϋΐ ω r\j m X 3 〇 ◦ ο - - -* 3 ο Ο -τ~ Μ 1 | 1 X X Ρ 严 / P Ρ P J3 6 6 t 0 s 2 6 6 ? 6 ? A i. ^ ii I- CO ^ O Is 二。 ?ί5 ^ Γ0 + Φ il w 印ί Ο Ο 3, 〇 Q “ο ^ 〇3 <3" 工 π ， Μι^ 兰-5工 ί§具 s ? ΡΟ ή ，ω '=1 Ρ :〇 S S ·； S Ρ 1 ρ ? S 工一 ?|21 PPf5 ?S-3 ρ ρ χρϊ-〇§里季 "°3 Γ-=..—-. ϊ ' 1 ρ 二 σ> ί\ί Ρ ο S ν = g σ> . L· 3 -_ ο · C 工 § ΟΙ Δ· Z r〇|^i S 'sp§ 言_ :5 _s 爾、J S N> CO J3 "s〇5ii i « :〇 r P g CO P -s ω n%ti gSil^ 工 p σ 〇^i g-；r^ IPs! -L * <D · pP S' S If !| -f z 二 5 p o ^百 05 ^ ω Ρ 03 ^ ί= 1 cn Π 〇) CD 3D Μ ώ ^ S 的？si -；25sr S-±^3 ^ ㈣S 〇2? μ Ρίϊ° pi P r- ro ο -π ω ro - ω ώ·ώ3* 2： lifjl οΚΪ'-Ι :-s^r |ρ.35ώ ops? -概H b〇3f^ CO n) 〇3 CO 3 明-壬 S ^ ? 5' > 〇} f w -r* 1 ID (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 49— 472054 A7 B7

HN

'N 五、發明說明（47) 實施例9 1 -荣甲酿某-3- (2.4-二氣荣某）-3- (2-丨3-噍啉基三亞甲五胺某-丨-ΙΖ某）擗啶 -N 0.2HC1 -►

K2C〇3, TEA, CH,CN

-NO (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-50- 472054 A7 B7 五、發明說明（48) 3-嗎啉基三亞甲五胺二鹽酸鹽（製備法13) ( 160 毫克，3莫耳當置），三乙基胺（0.125毫升，3其耳當量 )和磺酸鉀（83毫克，2莫耳當量）之饌甲烷溶液（5毫升 )加至甲磺酸鹽溶液（參考製備法24> (137毫克，0.3毫其耳.），該混合物加熱迴流四小時。反應物冷卻至室溫，加入水（2毫升），減麽除去氰甲烷。而後加入飽和磺酸氫納水溶液（20毫升）和乙酸乙酯（20毫升），水層Μ 乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。合併之有機液Μ無水硫酸鎂乾燥*遇濾，減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠色層分析，Μ 二氯甲烷：甲醇（體積比9: 1至4: 1)梯度溶劑沖提至得到棲題化合物（43毫克）。薄層色譜分析：Rf = 0.16 (矽膠，二氣甲烷：甲醇，體積比 19 ： 1) ° 低解析質譜分析：m/z = 502(m+l”。 1 核磁共振譜分析（CDC13) :3 = 1.35-1.95 (a，6H)， 2.05-2.15 («1，2H) ，2.25-2.4 (a，4H) ,2.7-2.95 (b，3H) ，3.3-3.6 (m，5H) , 3.65-3.75 (m，4H)， 4.35-4.5 ( b，1H) ，7.2-7.5 (b , 8H) 〇 —·.----------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮）-51- 472054 A7 B7 五、發明說明（49) 實施例10 2-(3.4-二氣荣甚）-1-(2-田氤荣申醯某）-3-(2-『3-噍_基三茆甲艽胺某-1 -1 Z甚）腑啶

<μΓ> 此化合物Μ類似實施例9之方法製備，使用製備法25 之甲磺酸鹽和3-嗎啉基三亞甲五胺二鹽酸隳（製備法13 低解析質譜分析：πι/ζ = 532(β+1)+。 4 核磁共振譜分析（00(：13):8 = 1.3-2.15(111，81〇,2.2-2.4 (田，5Η) ，2.7-3.1 (m，3Η) ，3.15-4.0 (姐， 11Η) » 4.65-4.7 (ι» 1Η) > 6.8-7.1 ( m > 3H) » 7.1-7.5 (ia，4H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-52- 472054 A7 B7 五、發明說明（50) 實施例11 3-(3.4-二氛茱某）-3-(2-丨3-瞧_某三茆甲艽胺-1-1乙某）-1-荣基礒醯某瞰啶

,Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ν 〇此化合物Μ類似實施例9之方法製備，使用製備法45 製備之甲磺酸鹽。低解析質譜分析：m/Z = 538(a+l)+。元素分析測試值·· C，57.26 ; H，6.01; N，7.97。 C2eH33ClaN3〇3S. 0.1. CH8CU 計算值：C，57.31; H， 6.11； Η > 7.68 〇 ιΗ 核磁共振譜分析（0〇[：13):8 = 1.5-1.9(11»，611)，1_95-2.1 U，1Η) ，2.15-2.3 (si* 5Η) ，2.7-3.0 (jb， 5H) » 3.1-3.2 (m> 1H) » 3.3-3.5 (» 2H) » 3.55-3.75 (m，5H) ，7.2-7.3 (a，1H) ，7.35-7.45 (m，2H)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.5-7.65 ( a » 3H) > 7.7-7.8 ( a » 2H) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-53- 472054 Α7 Β7 五、發明說明（51) 實施例12 3 CSlrl-環丙基乙醛基二3- (3.4-二氢茱甚）-2-0-丨3-〇1眺 _基三亞甲五胺

NaBH(OAc)3，AcOH Η -^ ΗΝ

Ν 0.2HC1 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν/

-Ν Ο 111 ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法42之化合物（0·31克，0.8S毫莫耳）》3-嗎_ 啉基三亞甲五胺二鹽酸鹽（〇_ 187克，1契耳當童）（製備法13)和三乙基胺（0.122毫升，1其耳當量）之四氫呋喃 (10毫升）溶液，加入三乙醯氧硼氬化納（251毫克，1.35 莫耳當量）和冰醋酸（ 0.053毫升，1莫耳當量）。該混合物於室租攪拌64小時。濃缩至約5毫升，並Μ乙酸乙酯（30 毫升）和飽和的碩酸氫納水溶液（20毫升）分溶。有機餍 Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，而Μ減壓除去溶劑。殘餘物經矽瞟快速柱色層分析純化，以二氯甲烷：甲醇（體積比92 :8至9 : 1)梯度溶劑沖提，得到檫題化合物（220毫克）訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_54_ 472054 A7 B7 五、發明說明（52) 薄層色譜分析Rf = 0.2 (矽膠，甲醇：二氯甲烷，體積比8: 92)。低解析質譜分析*♦ m/z=480(B+l广。元素分析測試值：C，60.78 ; Η，7.13 ; N，7.31。 CaeH3eN3Cla〇a ♦ 0.25CH8Cle計算值：C，60.45 ; Η , 7.3 ; Ν » 8.38¾ 〇 1核磁共振譜分析（CDC13) :δ=0.卜0.2<·，2Η), 0.55 (m，2Η) ，0.85-0.95 (m，1Η) ，1.35-2.3 (m, 14Η)，2·65-2.8(·，2Η)，2.85-2·95(β，1Η)，3·2-4.4 ( m，l〇H) ，7.2-7.4 (m，3H)。實施例13 3 (S) -1-瑄丙某 7.醅某-3- (3.4-二親荣某）-3- (2- f—甲院礒醯某-擗邸宙艽昤-1-17.甚）嘛府 5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N n-so2ch3 丨！»|-----------------訂---------線· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 __B7____ 五、發明說明（53 ) 製備法42化合物（0·31克，0.88毫其耳），3-(4-甲烷磺醯基峨畊-1)三亞甲五胺雙三氟乙酸鹽（0.39克，1 其耳當量）（製備法46)和三乙基胺（0·122毫升，1其耳當量）之四氫呋喃（10毫升）溶液加入三乙醯氧硼氫化鈉 (186毫克，1莫耳當董）和冰醋酸（ 0.053毫升，1.05莫耳當量）。該混合物於室溫攪拌16小時後濃縮至約3毫升，並以乙酸乙酯（30毫升）和飽和硕酸氫納水溶液（30毫升）分溶。有機層Μ無水硫酸鎂乾燥，並過逋。減齷除去溶劑，得到之殘餘物經矽膠快速柱色層分析，以二氣甲烷 :甲醇，體積比10 : 1)沖提，得到標題化合物（ 375毫克 )。薄層色譜分析：Rf=0.35 (矽膠，二氯甲烷：甲醇，體積比 10 ： 1) 〇低解析質譜分析：m/z = 557(n + l广。元素分析測試值：C，54.98 ; Η，6.80 ; N，9.40。 C28H38C12N403S. 0.25CH2C12計算值：C，54·63; Η, 6.72 ； Ν > 9.70¾ 〇 1 核磁共振譜分析（CDCU) :δ=0.05-0.15(Β，2Η), 0.45-0.55 (a，2Η) ，0.9-1.0 (m，1Η) ，1.4-2.4 (m, 14H) * 2.7-3.0 (β> 6Η) » 3.2-4.4 ( » 10Η) > 7.2-7.4 (，3Η)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）_ --I I I I I I----·1111111 ^ ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7

五、發明說明（54) 實施例14 胺基猶酿基峨拼-1)三亞申五胺-1-1 丙甚）-1-某田赭甚-3-(3.4-二氛荣甚）腑腚

HN V-N N-S02NH2.2T¥A

K2C03>NEt3，CH3CN

N—S02NH2 製備法54化合物（190毫克，0.404毫其耳），1-胺基磺醃基-4-(三亞甲五胺-3->峨畊-雙-三氟乙酸鹽（製備法16) ( 542毫克，3莫耳當量），碳酸鉀（ 334毫克，6萬耳當量）和三乙基胺（ 0.335毫升，6莫耳當量）之氰甲烷 (15毫升）混合溶掖加熱迴流8小時。反應冷卻至室溫，加入二氮甲烷（50毫升），該混合物Μ水（100毫升）洗過。有機層Μ無水碕酸鎂乾燥並過濂。減壓除去溶劑，得到之殘餘物經矽膠色層分析，Μ乙酸乙酯：甲酵（體積比9:1至3: 2)梯度溶劑沖提，得到檷題化合物（19毫克）。低解析質譜分析：m/z = 515(間-S02NH2)*。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐）-57- —<!---·------费--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 B7 五、發明說明（55) 1 核磁共振譜分析（〔0(：13):3 = 1.6-1.9(111，5“，2.1-2.2 (» 1H) » 2.25-2.45 (* 8H) * 2.7-2.8 ( n » 2H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，2.9-3.0 (b，1H) ，3.2-3.3 (m,7H) ，3.35-3.5 (醒， 6H) ，4.3-4.4 (b，1H) ，7.25-7.5 (b，5H)。 Μ下之製備法說明一些用於前逑實施例之起始物的製備。製備法1 2-(3.4-二氣茏某1已甚-5-拢暗

(i) NaH,DMF .. ，灸 (ii) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CH,

氫化納（14.8克，370.4毫莫耳，60%磯油懸濁液）之二甲基甲醢胺（150毫升）溶液在01C，氦氣下加人3,4-二氣苯基氰甲烷（68.9克，1莫耳當董）之二甲基甲酿胺（ 300毫升）溶液 > 該混合物攪拌三小時。加入4-溴-1-丁烯 (50克，1荚耳當置）之二甲基甲醢胺（100毫升）溶液，混合物於室溫攪拌一小時，後加熱至6〇υ維持五小時。反應混合物冷卻，加水（1公升）。以乙酸乙酯（ 2x500毫升 )萃取。合併之有機物以水洗（2x1公升），無水硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析純化，Μ乙酸乙酯：己烷（體稍比1 : 19至1 : 6)梯度溶劑沖提，得到檫題化合物（51.5克）。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-58- 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（56) 薄層色譜分析：Rf = 0.47 (矽膠，體積比己烷：乙酸乙酯， 6:1); 4 核磁共振譜分析（0卩(：13):3 = 1.85-2.1(111，21〇*2.2-2·3 <，2H) ，3.75-3.8 (m, 1H) ，5.05-5.1 (m，2H) » 5.7-5.8 (» 1H) > 7.15-7.2 ( m » 1H) » 7.4-7.45 ( m ，2H)。製備法2 4-氳某-4-(3.4-二氣笼某垄某-7-烯敌

製備法1化合物（50.5克，210.4毫莫耳）之二氧戊環 (150毫升）溶液於01，«氣下加入第三丁氧基鉀（1.5 克，0.06莫耳當量）和丙烯酸乙酯（25.4毫升，1·11莫耳當董），該混合物攪拌一小時。加入簠氧化鈉水溶液（2Ν ，150毫升），於室溫攪拌七十分鐘。加入甲基第三丁基_( 300毫升），混合物Μ 2Ν馥酸水溶液酸爲ΡΗΙ。^甲基第三丁基_萃取（ 2x300毫升> ，和合併之有機層Μ無水碇酸鎂乾燥，過濾。減壓除去溶劑，得到檫題化合物（68. 12克），不再純化直接用於下步驟。 1 核磁共振譜分析（CDCM :3 = 1.8-2.6 (·，9Η) ,4.9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-59- ----------—--------訂·--------，線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 54 20 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（57) 5.0 (» 2H) » 5.65-5.75 («> 1H) . 7.2-7.25 (m« 1H )，7.45-7.5 ( *，2H)。製備法3 3- (丁某-ΐ-嫌4 -二氛来某）-嘛游

,co2h -*

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OH 氫化鋁鋰（16.6克，2冥耳當量）之四氫呋喃（ 300毫升）溶液在01C，氮氣下慢慢加入製備法2化合物（68.12 克）之四氫呋喃（300毫升）溶液，攪拌二小時。小心加入水（60毫升）及氩氧化納水溶液（2Ν，300毫升）。混合物過濾，其固體殘餘物以甲基第三丁基醚（ 300毫升）洗遇。合併有機洗層和濾液，Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠色層分析，以甲酵：乙酸乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂·--------線 „ 472054 A7 B7 五、發明說明（58) 酯（體積比1 : 19至2 : 5)梯度溶劑沖提，得到棟題化合物與未環化之胺醇化合物（19.6克）之混合物*直接用於下步驟而不再純化。製備法4 3-(丁甚-1-嫌-4-)-1-荣申酪某-3-(3.4-二氱荣甚）醋腚

•CH2 (i) PhCOCl,NEt3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(ii) NaOH(aq.),MeOH 、α α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法3之產物（6.02克）之二氯甲烷（70毫升）溶液於01C，気氣下加入苯甲酿氣（9_37毫升，4Μ耳當董）和三乙基胺（13.8毫升，5莫耳當量），攪拌45分鐘。加入二氣甲烷（50毫升），該潺合物Κ2Ν鹽酸水溶液（2x100 毫升）洗過。有機層Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓除去溶劑。加入4¾氫氧化鈉之甲醇溶液（100毫升），室溫攪拌50分鐘。加入二氯甲烷（200毫升），Μ水（2x200毫升 )洗過。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓除去溶劑，得到殘餘物。經矽膠色層分析，Μ乙酸乙酯：己烷（體積比1 : 4至3 : 5)梯度溶劑沖提，得到檫題化合物（3.37 克）。薄層色譜分析：Rf = 0.87 (矽膠，己烷：乙酸乙酯，體積比 3:5)° 低解析質譜分析：》/z = 388(b+1P。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-61- 472054 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（59) 4核磁共振譜分析（00(：13):5 = 1.3-2.2(18,8}〇,3.卜 3.6 (m» 3H) » 1.5-1.7 ( m * 1H) » 4.85-4.95 (m« 2H) ，5.55-5.7 (m，1H) ，7.2-7.55 (in，8H)。製備法5 3- (丁某-1 -烯-4-)-1 -攆R醅某-.V (3·4-二氛茱某）腑tff

CH2 此化合物Μ製備法4之方法製備，而Μ環己酿氯取代苯甲酿基氯。核磁共振譜分析（CDCU) : δ = 1·1-1.9 (η，19Η)， 2.05-2.15 (m，1H) ，2.35-2.5 (m，1H) ，3.卜3.3 (m 2H) ，3.5-3.65 (m，1H) ，4.45-4.5 (m，1H) ，4.8-4. (m，2H) ，5.55-5.7 (m，1H) ，7.1-7.15 (m，1H)， 7.3-7.4 (m > 2H) 〇製備法6 3_( 丁基-1-嫌- 4~)-1-環丙輸基-3-(3.4 -二氛苯基）峨症

CH2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-62- ίί^ίιιιιιιιιί ·!111111 — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（6〇) 此化合物Μ製備法4之方法製備，Μ環丙酿基氯取代苯甲酿氯。低解析質譜分析：m/Z = 352(m+lK。

核磁共振譜分析（00(：13):8=0_65-1.1(1»，41〇，1.4-2.15 (jr> 8H) » 3.15-3,45 ( m » 2H) » 3.7-3.9 ( m » 2H )，4.35-4.45 (m， 1H) ， 4.8-4.95 (ffl， 2H) ， 5.55-5.7 (m，1H) ，7_1-7.4 (b，3H)。製備法7 1-茱甲醅某-3-(3.4-二氣苌甚）-3-(2-申醯乙基）衄啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法4化合物（3.37克，8·7毫莫耳）之甲醇（110 毫升）溶液於氮氣及-78¾下，Μ每分鐘50毫升速率通入臭氧氣（Μ氧1.5Α產生臭氧）十分鐘。此時流量減至零，反應混合物Μ每分鐘5毫升速率通入氧氣。十分鏵。除去氧氧供應器，通入氮氣二十分鐘。之後滴加二甲硫醚（6.4 毫升，14其耳當量）之甲醇（15毫升）溶液，反應溫度升至室溫十八小時。減壓除去溶劑，Μ乙酸乙酯（20毫升）和水（15毫升）分溶。分離有機層，水層再Μ乙酸乙酯（ 2x20毫升）萃取。合併有機層，硫酸鎂乾燥，過濾，減壓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_53. 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（61) 除去溶劑Μ得到檷題化合物（3.18克），不再純化而直接使用。 *Η 核磁共振譜分析（00(：13):5 = 1.3-2.1(111，61〇,3_15-3.25 (m，4Η) ，3.35-3.55 (m，2Η) ，7.2 — 7.45 (m，8Η )，9.6(s，br,，lH)。製備法8及9 M製備法7之方法製備，下列化學通式之化合物：

，而分別Μ製備法5和6之化合物代替。製備例编號 R LRMS m/z 'H-NMR(CDCI3) 8 α 396 (m+1)+ δ = 1.15-1.9 (m, 17H), 1.95-2.1 (m, 1H), 2.3-2.45 (m, 1H), 3.3-3.55 (m, 3H), 4.1-4.3 (m, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.35-7.4 (m, 2H), 9.6 (s, 1H). 9 354 (m+1)+ δ = 0.7-0.85 (m, 2H), 0.9-1.05 (m, 2H), 1.45-2.1 (m, 8H), 2.25-2.4 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 4.05-4.2 (m, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 9.6 (s, 1H). 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-64- ----------丨丨丨--------訂---------，線 V Μ. Ψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（62) 製備法10 卜二来某甲甚gg田芄粧-酵

OH 二苯基甲胺（ 200毫升，1.16莫耳）和環氧氣丙烷（1 86毫升，1其耳當量）之甲醇（600毫升）溶液於室溫攪拌五天，而後於40t：加熱二天。減壓除去溶劑，殘餘物溶於異丙醇（500毫升），加熱迴流六小時。溶液冷卻至室溫，過濾。濾得之沈濺固體以二氣甲烷（ 400毫升）和飽和磺酸氫納水溶液（ 500毫升）分溶。水層Μ二氣甲烷（2χ 400毫升）萃取，合併之有機溶液Μ硫酸鎂乾燥。溶液遇濾並以減壓除去溶劑*得到結晶固體檫題化合物（86克） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *Η核磁共振譜分析（CDCM : 3 = 1.8-2.3 (s，br.，1Η) ，2.85-2.9 (m，2H) ，3.5-3.55 (a，2H) ，4.35 (s, 1H) ，4.4-4.5 (η，1H) ，7.15-7.4 (祖，10H)。製備法11 1-二茱某申某-3-申烷礒酿氛某三昍甲胺

oso2ch3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-65-

---訂---------線I 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（63) 卜二苯基甲基三亞甲五胺-3-醇（參考製備法1〇)( 65.9克，275_7毫冥耳）之二氯甲烷（7〇〇毫升）溶液於〇 TC，氣氣下加入三乙基胺（57毫升，1.2舆耳當量）。五分鐘後，加入甲烷磺醯基氯（25· 6毫升，1.5其耳當量），混合物攪拌一小時。加入水（300毫升），混合物以二氯甲烷（3x300毫升）萃取。合併之有機層Μ碕酸鎂乾燥。遇濾並Μ減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠色層分析以甲醇 :二氯甲烷（體積比1 : 49)沖提得到棲題化合物（73.4 克）固體。核磁共振譜分析（00(：13):3=2.95(3,31〇,3.15-3.25 (a> 2H) > 3.6-3.65 ( m > 2H) > 4.4 (s> 1H) > 5.05-5.15 ( m > 1H) * 7.15-7.4 (b> 10H) 〇製備法12 卜二茱某申某-3-gj att某三gg田？r粧

卜二苯基甲基-3-甲烷磺酿氧基三亞甲五胺（參考製備法11) (24_46克，7.72毫莫耳），碳酸鉀（32克，3冥耳當量）和嗎啉（7·34毫升，1.09莫耳當量）之氰甲烷 (200毫升）溶液加熱迴流四小時。溶液冷卻至室溫，加入水（50毫升），混合物減壓濃縮。殘餘物Μ乙酸乙酯（ 400毫升）和水（ 400毫升）分溶，分離有機雇，Μ水（2χ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-66- i ----i I I I I I - I I I I I I I ^ . I-------，轉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（64) 400毫升）洗過。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠色層分析Μ己烷：乙醚（體積比1:1 )沖提，得到檷題化合物（16.5克）。 1 核磁共振譜分析（CDCM :5=2.25-2.3 (m，4H)， 2.85-3.05 ( a> 3H) » 3.35-3.4 (m« 2H) »3.7-3.75 (m，4H) ，4_45 (s，1H) ，7.15-7.45 (m，10H)。製備法13

3-皤某三亞甲7Γ粧二_醏SB ΗΝ^>—\) ·2Ηα 1-二苯基甲基-3-嗎啉基三亞甲五胺（參考製備法 12) (18.6克，60.4毫其耳），氫氧化鈀（2克），乙醇 ( 200毫升）和1Ν鹽酸水溶液（52毫升）之混合物於345kPa (50p.s.i.)氫氣下攪拌三天。過濾除去催化劑，濾液蒸發乾。殘餘物加入二氣甲烷（100毫升）硏搗得到固體， Μ甲醇再結晶得到檫題化合物（10.2克）結晶固體。低解析質譜分析：m/z = 179(n+l)*。 (附註：在有些反應中以單麴酸鹽取代二鹽酸鹽，而 Μ—冥耳當量氣化氫進行相同反應亦可製備）。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- ----------------------訂---------線· # - I » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 Β7 五、發明說明（65 ) 製備法14 笛三丁鎧锻某）-·ν(醏阱-1-)三亞甲五胺 (CH3)3C-0

yn(M

NH Ο 峨阱（149.2克，8其耳當董）加熱至融化，加入1 一 (第三丁氧基羰基〉-3-甲烷磺醸氧基-三亞甲五胺（參考國際專利申請案公告第W0 93/19059號）（54· 5克，217毫莫耳）。該混合物加熱至115π二十四小時。冷卻並減壓Μ 除去過量之哌拼。殘餘物經矽膠快速柱色層分析Μ甲醇 :二氯甲烷（體積比5: 95)沖提得檷題化合物（51克）低解析質譜分析：m/z = 242(B+l广。核磁共振譜分析（CDC13) :5 = 1.4 U，9H) ，2.5-2.6 (m，4H) ，3.1-3.25(m，5H) ，3_7-3·8(β，2Η)， 3.9-3.95 (b，2H) ，4.6 (br.，s，1H)。製備法15 3-(4-胺某磋酿某#讲-1)-1-(第三T氩某撖某）三ggffTi：胺 --------------------訂--------—" m Mp (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH3)3C—0

N—S02NH2 製備法14化合物（50克，132.6毫冥耳）和磺醯胺（ 88克，6.9莫耳當量）之1,4-二氧戊環< 1300毫升）溶液加熱邐潦五十五小時。溶液冷卻後Μ減壓除去溶劑。殘餘本紙張足度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 472054 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（66) 物經矽膠快速柱色層分析以甲醇：二氯甲烷（體積比59: 5)純化得到橒題化合物（50克）。 4核磁共振譜分析（CDC13) :5 = 1.45 (s，9H) ，2.4-2. (·*4Η) ，3.1-3.2 (·，1Η) ，3.25-3.3 (·，4Η)， 3.75-3.8 (» 2Η) » 3.85-3.9 (m> 2Η) > 4.3 (br. , s, 2Η)。製備法16 3-(4-胺某磋瞄某擗I#-1-)=昍田艽胺等三氩7,酿發

N-S02NH2 . 2 CF3C02H 製備法15化合物（ 364毫克，1.14毫莫耳）之二氣甲烷（6毫升）溶液於01，氮氣下慢慢加入三氟乙酸（3毫升，35莫耳當量），而後回溫至室溫放置二小時。減壓除去溶劑，而殘餘物舆二氯甲烷（3x10毫升）恒沸處理。所得的油狀物Μ乙醚硏搗，得到檷題化合物（379毫克），不再純化而直接使用。 *Η 核磁共振譜分析（〔0(：13):8=2.4-2.6(麄，4}〇,2.95- 3. 15 ( ，4 Η) ，3 · 3 5_ 3 · 5 ( m，1Η) ，3 _ 8 _ 4.1 ( Β， 4H) ，6.6-6.8 (m，2H) ，8.6-8.85 (，3H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）—一 --------------------訂---------線 » A r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制私五、發明說明（67) 製備法17 2_-(3.4-二氬荣甚、-/1-^时氬化瞰贿氤_-?一丁烷瞳

60h/w氫化鈉油懸濁液（19.24克，1.05莫耳當量）之四氫呋喃（ 450毫升）混合物於0C,晃氣下於四十分鐘内滴加入3,4-二氣苯基氟甲烷（89.5克，1莫耳當量）之無水四氫呋喃（450毫升〉溶液。再過三十分鐘後，加入2 -溴乙氧基四氫化噘喃（100克，1冥、耳，當量）之四氫呋喃 (100毫升）溶液，混合物回溫至室溫，並攪拌十四小時。加入30%氯化銨水溶液（ 500毫升），Κ乙醚（ 2x400毫升）萃取。合併有機層並Μ水（ 2x400毫升）洗遇，Μ硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠色層分析，以乙 _ :己烷（體稹比1:9至1:1)梯度溶劑沖提得到檷題化合物（51克）。薄層色譜分析：Rf = 0.55 (矽膠，甲基第三丁基_ :己烷，體積比1 : 1)。低解析質譜分析：》/z=333U+NH4”。 4 核磁共振譜分析（〔0(：13):8 = 1.5-1.9(111，61〇,2.05-2.3 (b，2H) ，2.4-2.65 (a，2H) ，2.8-2.95 (B， 2H) ，4.0-4.1(®，1H) ，4.5-4·& (a，1H) ，7·2_7·25 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-70- ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68) (a » 1H) » 7.25-7.5 (b * 2H) ° 製備法18 4-氤某-4- (3.4-二氛苯基）-6.二，(西.氣化麻喃某-p-氣）ρ·酴7.酿

二異丙基胺（15毫升，0.77莫耳當量）之四氫呋晡（ 80毫升）溶液於-78Ό，氮氣下加入正-丁基鋰（77.3毫升，2.5M之己烷溶液，1·4契耳當童），溶液於二小時內回溫至室溫。溶液冷郤至-781 *慢慢加入製備法17化合物 (43.9克，138毫莫耳）之四氫呋喃（180毫升）溶液。得到之溶液於二小時内回溫至室溫。溶液冷卻至-781C，滴加3-溴丙酸乙酯（22.36毫升，1.3冥耳當量）之四氫呋喃 (70毫升）溶液。再加入四-正-丁基銨化碘（50克，1冥耳當量），反應回溫至室溫並攪拌十四小時。加水（10毫升），溶液減壓狼縮。加入水（ 400毫升）和食鹽水（400 毫升），混合物Μ乙酸乙酯（ 2x500毫升）萃取。合併之有機餍Μ水（ 2x300毫升）洗遇，Μ硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑。經矽膠色層分析μ乙醚：己烷（體積比ι:υ沖提得到檷題化合物（35克）。薄層色譜分析：Rf = 0.30 (矽膠，乙醚：己烷，膿積比1: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-71- ---!---^-----I --------訂---------線 (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（69) 1) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 核磁共振譜分析（CDCla) :8 = 1.25(t,3H) ,1.35-1.8 (m，6 Η) ，2. Ο - 2 5 5 ( ffl，6 Η) ，3 3 - 3.4 5 ( ，2 Η), 3.65~3.8 (β> 2Η) > 4.0-4.1 (> 2Η) > 4.4-4.5 (β» 1Η) ，7·2-7.55 ( ，3Η)。製備法19 5-(3.4-二氛苯某）-5-(2-[四氣化峨贿甚-2-氨17>,甚1-2(1}^)-峨痛游酿

Cl

Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法18化合物（18.7克，45.2毫莫耳）溶於含催化劑錁（3.5克）之飽和的氨乙醇溶液（ 500毫升）。混合物於一氣壓氫氣攪拌七小時。過濾除去催化劑，減壓除去乙醇，殘餘物經矽膠色層分析先Μ乙醚沖提，再K甲醇：二氯甲烷（體積比1:9)沖提得到標題化合物（10.4克）。薄層色譜分析：Rf=0.45 (矽膠，甲醇：二氣甲烷，醱積比 1 ： 9) 〇低解析質譜分析：《1/2 = 372(111 + 1广。核磁共拫譜分析（CDC13) :8 = 1.4-1.8 (m，6H) ，1.9- 2.1 ( β » 5H) ，2.3-2.45 (m，1H) ，3.0 — 3.2 (，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）-72- 472054 A7 B7 五、發明說明（70) 1H) ，3.35-3.85 (，4H) ，4.35-4.4 (，1H) ，6.05 (s，br.，1H) ，7.15-7·45 (，3H) 〇製備法20及21 3-(3,4-二氛苯基）-X2-鄉7.某備法及氯苯某> -3- (2-『四氪化擗晡氣某-2-1 7.某、擗眭 (餺櫥法21)

'cr^^o

OH (20)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I n I V.J __ ____ __ __ __ Bn «κ· ϋν ^ φ ft^i kv K^i n n i fen I -*= 口矣經濟部智慧財產扃員工消費合作社印製 (21) 5-(3,4-二氯苯基）-5-(2-[四氫化峨喃基-2-氧]乙基） -2-<1Η>-哌啶酮（製備法19) ( 1.75克，4.7毫其耳）之四氩呋喃溶液於Ot：，気氣下滴加砸烷-二甲硫醚錯合物 (2_36毫升，5其耳當量，10Μ溶液）溶液。溶液慢慢加至室溫，並加熱迺滾二小時。溶液冷卻至室溫，減壓除去溶劑。殘餘物Μ二氣甲烷（30毫升）和飽和碳酸氫納水溶液 (30毫升）分溶。水層再Μ二氣甲烷（30毫升）萃取，合 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -------B7_ 五、發明說明（71) 併之有機液Μ無水硫酸鎂乾燥。過濾並Μ減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析，Μ甲醇：二氯甲烷（齷積比1: 19 )沖提，先得到醇類（20)之硼烷-二甲碕醚錯合物，然後得到保議之醇類（21) ( 132毫克）。含醇化合物（20 )之硼烷錯合物部份減壓蒸發，殘餘物溶於甲醇（10毫升 )和2Ν鹽酸水溶液（10毫升），該混合物加熱迺流一小時。溶液冷卻至室溫，減壓除去溶劑Μ得到棲題醇化合物（ 20) ( 424毫克）。化合物（20)圖譜分析數據：低解析質譜分析：β/ζ = 274(βι+1广； 1 核磁共振譜分析（CDC13) :δ = 1_45-2·0(ιη，6Η) ，2·3 (s，br·，2Η) ，2.7-2.8 (ω，1Η) ，2.85-2.95 (纽， 1H) » 3.1 (s. br. * 2H) > 3.35-3.55 ( m » 2H) * 7.1-7.2 (m，1H) ，7.35-7.4 (，2H)。化合物（21)画譜分析數據：低解析質譜分析：n/z=358(n+l” ； 1 核磁共振譜分析（〔0(：13)1 = 1.4-2.1(1〇，121〇,2.8-3.6 (，8H) ，3.65-3‘85 (b，1H) ，4.35 (s，br·， 1H) ，7,15-7,2 (ι»，1Η) ，7.35 — 7.5 (m，2H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 χ 297公釐）-74- ---------------------訂·--------線 ·< - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054

五、發明說明（72) 製備法22 Ί-架申睡某-3-(3·4 -二氛笨某）-3-(2 -經严,某

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備法20化合物（150毫克，0.55毫冥耳）之二氣甲烷（5砉升）溶液於Ot；，氦氣下加入三乙基胺（0.114毫升，1.5其耳當量）和苯甲醯基氯（ 0.076毫升，1.2其耳當量），混合物室溫攢拌一小時。加入水（30毫升）和飽和磺酸氫鈉水溶液（30毫升），混合物Μ二氣甲烷（3x40 毫升）萃取。合併之有機溶液Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑，得到檫題化合物（187毫克），直接使用，不再鈍化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製薄層色譜分析：Rf = 0.34 (矽膠，二氣甲烷：甲醇，體積比 19 : 1) 〇低解析質猶分析：ii/z = 378(b+1)·。核磁共振譜分析（〔0(：13):3 = 1.4-2.3(111，71〇,3.25-4.3 ( m » 6Η) » 7.15-7.6 (m » 8H) 〇本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-75- A7 B7______五、發明說明（73) 製備法23 1-(2 -申氣采申酿某）-3-( 3.4-二氛笨基）-3-(2 -羥乙基.)歐症

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣本化合物Μ類似製備法22之方法製備，而使用製備法 20製備之化合物，並Μ 2-甲氧苯甲酿氯取代苯甲酿氣。該化合物Μ管柱層析（矽膠，梯度沖提，二氯甲烷：甲醇（體積比49 : 1至24 : 1)純化。低解析質譜分析：si/zMliHffl + l”。 1 核磁共振譜分析（CDC 13):δ = 1.35-2·2(Β,8Η),3·1-4.5 (> 8Η) » 6.8-7.1 (> 2Η) » 7.2-7.55 ( m » 5H)。製備法24 卜笨甲醯基-3-(3.4-二氛笨基）-3-(2-申烷磋酼某氫7.甚）

本紙張&度適吊中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -76- 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74) 製備法22化合物（170毫克，0.45毫莫耳）之二氣甲烷（4毫升）溶液於氣氣下加入三乙基胺（0.094毫升，1.5 興耳當量），溶液冷卻至〇υ。加入甲烷磺酿基氯（0.042 毫升，1.2其耳當量），該混合物攪拌一小時後加水（20 毫升），水層Μ二氯甲烷（20毫升）萃取。合併之有機溶液Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑。殘餘物經砂膠色層分析，以二氯甲烷沖提，得到檷題化合物（145毫克）。薄層色譜分析：Rf = 0.39 (矽膠，二氣甲烷：甲醇，體積比 19 ： 1) 〇低解析質譜分析：a/z = 456(腿+1”。 1 核磁共振譜分析（00(：13):3 = 1.65(3,1)1*.,111),1.9-2.0 (b> 2H) > 2.1 (s> br. > 2H) » 2.9 (s> br. » 2H) > 3.35 (s> br. » 2H) > 3.6-3.75 (a> 1H) » 3.9-4.0 (道，2H) ，4·1 (s，br·，1H) ，4.3 (s，br.，1H)， 7.3-7.5 (β » 8H) 〇製備法25 ! 二(2-甲氯基苯甲酷基）-3- (3.4-..二氣笼某）-3-(2-田棺硫酿基-Μ Z某游

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-77- —·'*'— ^--------------訂-----—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 (茱磋酿某）-.V (3.4-二氣荣甚）-3-(丨四Μ化擗喃某-；>-氳1 7.某）腑啶

五、發明說明（75) Μ製備法24類似之方法，而使用製備法23之化合物。低解析質譜分析：B/z = 486(m + l> + 〇 1 核磁共振譜分析（€0(：13):3 = 1_4-2.4(18,61〇,2.9-4.6 ( 1，12H) ，6·75-7·6 (7H)。製備法27 0、/0、 'Cl α 製備法21化合物（123毫克，0.34毫其耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液於〇υ，気氣下加入三乙基胺（0·06毫升，1.5莫耳當置）和苯磺醢氯（0.07毫升，1.2其耳當量）。反應物攪拌一小時。加入水（10毫升）和飽和硪酸氫鈉 (10毫升），混合物以二氣甲烷（3x10毫升）萃取。合併之有機溶液Μ無水硫酸鎂乾燥，過逋並Μ減壓除去溶劑，得到之膠狀物經矽膠色層分析，Μ二氯甲烷沖提得到標題化合物（131毫克）。薄層色譜分析：Rf = 0.92 (矽膠，二氯甲烷：甲醇，體積比19 : 1)。低解析質譜分析：m/z = 515(a + NH4广。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一78- --------------III — —--^ ' — — — — — — It Γ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

472054 A7 B7__ 五、發明說明（76) 1 核磁共振譜分析（CDC13) : 5 = 1.45-2.05 (a，12H)， 2.55-2.65 (b， 2H) ， 2.95-3.1 (b，1H) ， 3.3-3.55 (»，3H> ，3.7-3.8 (m，1H) ，3.9-4.05 (b，1H)， 4.3-4.4 ( ，1H> ，7.3-7.8 ( m，8H)。製備法28 1-(¾礒瞄某）-3-(2.4-二氣荣某）-3-(2-_乙某）擗腚

飽和氯化氫甲醇溶液（5毫升）室溫下加入製備法27 化合物（125毫克），該混合物室溫攪拌二小時。減壓除去溶劑。加入飽和的礦酸氫鈉水溶液（30毫升），水層K 乙酸乙酯（3x30毫升）萃取。合併之有機溶液Μ無水碕酸鎂乾燥，過濾，並Μ減壓除去溶劑得到檷題化合物（155 毫克），不再純化而直接使用。薄層色譜分析：Rf = 0.45 (矽膠，二氯甲烷：甲酵，體積比 19 ： 1) 〇低解析質譜分析：β/ζ = 414(β+1〉+。 4核磁共振譜分析（CDC13) :3 = 1.45-2.5 (m,12H)， 2.55-2.65 (a* 2H) » 2.95-3.1 (a> 1H) * 3.3-3.55 U，3H) ，3.7-3.8 (m，1H) , 3.9-4.05 (a，1H), 4 · 3 _ 4.4 ( m，1H) ，7 3 - 7.8 ( m，8 H) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -79- ---------------------訂---------，線 r- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 B7 五、發明說明（77) 製備法29 3-氰基-3- (3.4-二氣荣某）-5-(四鑣化醏喃某-2-氫）戊酸

CN

(i) LDA

(ii) Br^ ,0(¾ o

CN

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二異丙基胺（25.9毫升，1莫耳當董）之四氣呋喃（ 200毫升）溶液於-78·Ό，氮氣下加入正-丁基鋰（73.9毫升，2.5M溶液，1莫耳當量）。溶液於二小時内回溫至室溫。加入2-<3,4-二氯苯基）-4-(四氫化哌喃基-2-氧）丁烷青（製備法17) (58克，158毫其耳）之四氫呋喃（ 200毫升）溶液，溶液攢拌一小時。加入2-溴乙酸乙酯（20.5毫升，1莫耳當量）之四氫呋喃（50毫升）溶液，加熱迺流二小時。加水（10毫升）並減壓濃縮。加水（ 300毫升）和食鹽水（ 300毫升），Μ乙酸乙酯（ 2x300毫升）萃取。合併之有機層Μ水（ 2x300毫升）洗過，Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾並Μ減壓除去溶劑。經矽膠色層分析，Μ乙醚：己烷悌度沖提（髏積比4:1至1:1)，得到標題化合物。低解析質譜分析：β/ζ = 417<ιβ + ΝΗ4>+。 *Η 核磁共振譜分析（〔0(：13):3=0.85-0.9()11,111)，1.1-1.75 (a，10Η) ，2_卜2_3 (π，1Η) ，2.35-2.45 (m. I. ----丨——.— II 丨 · I — I — I ™ I 訂-丨 --------*5^ (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80- 86 472054 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（78) 1H) ， 2.95-3.3 (b，2H) ， 3.4-3.55 (m,iH) ,3.7-3 (a，1H) ，4.05-4.15 (班，2H) ，4.45 (s，br_， 1H) ，7·3-7.55 ( m，3H)。製備法30 4- (3.4-二氛荣基）-4- (2-丨四氣化瓶贿某-p-M 1乙某、( 1 Η)壯.臨啶_

製備法29化合物（9.0克，22.5毫莫耳）溶於含催化劑鎳（1.0克）之飽和氨乙醇溶液（100毫升）。混合物於 345kPa (50 p.s.i.)氫氣和50*C攪拌二小時，並在氫氣下放置十四小時。再加入催化劑鎳（0·2克 >，混合物再於345 kPa (50 P.s.i.)氫氣和50t攪拌三小時。過濾除去催化劑，減壓除去乙醇，殘餘物經矽膠色層分析，Μ甲醇：二氯甲烷梯度溶劑（體積比1 : 19至1 : 9)沖提得到標題化合物（6.0克）。低解析質譜分析：β/ζ = 35Μ·+1Κ。 4 核磁共振譜分析（00(：13):5 = 1_4-1.8(111，61〇,2.05-2.2 (m，2H) ，2.7-2.75 (戲，2H) ，3.1-3.2 (B, 1H) ，3.4-3.5 (m，1H) ，3.55-3.7 (b，4H) ，4.4 (s，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —8丄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο

472054 B7_______ 五、發明說明（79) br·，1H) ，5.9 (s* br.，1H) ，7.0-7.05 (hi，1H)， 7·25-7.4 ( ，2H)。製備法31 (¾ . A-二氣茱某）-3- (2-丨四氳化晡晡某-2-氯]乙某）ιιΗ；啶

氫化鋁鋰（100毫克，2冥耳當量）之乙« (20毫升）溶液於〇υ，氣氣下加入製備法30化合物（0.5克，1.4毫其耳）之乙醚（20毫升）溶液，混合物攢拌24小時。再加入氫化鋁鋰（50毫克，1莫耳當量），反應繼薄攙拌2小時。加水（0.1毫升），再加入15%氫氧化納水溶液（0.1毫升）和水（0_ 3毫升）。過濾除去固體。濾液減壓濃縮得到油狀物。經矽膠色層分析，Μ二氣甲烷：甲酵：氨水（髏積比94 : 5 : 1)沖提得到檫題化合物（2〇〇毫克）。薄層色譜分析：Rf = 0.42 (矽膠，二氯甲烷：甲醇：氨水，體積比90 : 9 : 1)。核磁共振譜分析（CDC13) : δ = 1·45-1·85 (a, 6H), 1.9 — 2.25 (m，6H) ，2.95-3.2 (m，4H) ,3·2-3.65(πι. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---— ill —--------I I I I 訂 — — —— — — —丨 * ,線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

472054 ____B7___ 五、發明說明（80) 2H) ，3.7-3.8 (a，1H) ，4.35-4.45 (，1H) ，7.卜 7.4 (η，3H)。製備法32 1-荣甲醅某-3-(3.4-二氣荣某）-3-(2-【四氣化破_基-2-筮1 某）ΒΗ：咯啶

製備法31化合物（1.4克，4.06毫莫耳）之二氯甲烷 (20毫升）溶液加入三乙基胺（0· 57毫升，1Μ耳當量）。溶液冷卻至〇υ。滴加苯甲醯氯（0.47毫升，1莫耳當量 )，溶液於Ot攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌1小時。該粗反應混合物Μ水（50毫升），和飽和碳酸氫納水溶液（50 毫升）洗。有機層Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾並以減壓除去溶劑，得到油狀物。經矽膠色層分析，Μ甲醇：二氯甲烷 (鼸積比1 : 19至1 : 9)梯度溶劑沖提，得到檫題化合物 (1_5克）。低解析質譜分析：m/z = 448(B+l) +。 1 核磁共振譜分析（CDC13) :3 = 1.25-2.4 (m，l〇H)， 3.0-4.4 (m，9H) ，6.9-7.6 (m，8H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_83_ ---------------------訂--------—综 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 ____B7_ 五、發明說明（81) 製備法33 1-D-田氩荣申醅某二氛笨基）-3-(2-Γ四氪化擗瞄甚-2-氬•某）bH：咯腚

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本化合物Μ製備法32類似的方法，使用製備法製備之 31化合物，並M2-甲氧苯甲醸氯取代苯甲酿氯。 1 核磁共振譜分析（CDCM :δ = 1_2-2·25(ι»，10Η)， 3.05-4.45 (m， 11Η) ， 6.9-7.45 (β， 7Η)。製備法34 1-芜甲醅某-3-(3.4-二氣荣某）-X2-镩Z某）BH:胳啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法32化合物（1.5克，3.34毫莫耳）之飽和氯化氫甲醇（50毫升）溶液於室溫下室溫攪拌一小時。減壓Μ 除去溶劑得到標題化合物，不再純化而直接使用。本紙張叉度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-84- /^U54 A7 B7 五、發明說明（82) 薄層色譜分析：Rf = 0.61 (矽膠，二氯甲烷：甲醇，體積比 9:1)。低解析質譜分析：m/z = 364 (m + l>+。 4核磁共振譜分析（CDC13) :3 = 1.9-2.4 (m，br.，0H) ’ 5.5-5.9 (b，br.，2H) ，7.0-7.6 (m，br.，7H)。製備法35 1-(2-申氬签申藤某-3-(3.4-二氣荣甚緙7.基li此

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—^1 ϋ · a^i n - ^¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本化合物以製備法34類似的方法，而使用製備法33化合物。低解析質譜分析：m/z = 394 (m + l)+。 1 核磁共振譜分析（CDCU) :3 = 1·85-2.3(ιβ，4Η)， 3.15-3.65 (m，4Η) ，3.8-4.0 (m，6Η) ，6.9-7.45 (， 7H)。 ^紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（21G x 297公釐）"85_ -l· 472054 A7 B7 五、發明說明（83) 製備法36 1-荣甲酸某-X入4-二氣荣甚珥醅申某）BH：烙腚

(i) coq2,dmso ⑼ NEt3

草醸氣（0· 13毫升，1.1其耳當量）之二氣甲烷（10 毫升）溶液於-781，《氣下加入二甲基亞楓（0.23毫升，2.4莫耳當量），溶液於-78X3攪拌四十五分鐘。加入製備法34化合物（0.5克，1.37毫莫耳）之二氣甲烷（10毫升）溶液，反應於-78C攙拌1.75小時。加入三乙基胺（0 .95毫升，5契耳當量），回溫至室溫攪拌一小時。混合物 Μ飽和碳酸鈉水溶液（50毫升）洗過，Μ硫酸鎂乾燥，過濾*減壓除去溶劑。殘餘物經矽膠色層分析，以乙酸乙酯 :甲醇（體積比19 : 1)沖提，得到標題化合物（ 300毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製低解析質譜分析：n/z = 362(m+l) 4 核磁共振譜分析（00(：丨3):8 = 2.25-2.45 (1«)，2.65-2.9 (m) » 3,4-4.1 ( b) » 9.45-9.6 (*) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -85- 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（岣製備法37 1-(2-甲氩荣醅某二氩茱基）-3-(甲酿甲基）_ 眵啶

本化合物Μ製備法36類似的方法製備，而使用製備法 35製得之化合物。低解析質譜分析：》/ζ = 392(·+1>4。 4核磁共振譜分析（CDCM :3=2.15-2.35 (β，2Η)， 2.7-2.95 (m，2Η) ，3.15-3.7 (η，3Η) ，3.75-3.9 (β， 3Η)，3.95-4.1(βι，1Η)，6·9-7·5(β，7Η)，9·45-9. 55 ( m，1Η)。製備法38 4 氱-4-(3.4-二氣芜某）-5-(1.3-二氣戊環某-2-)戊 -1-酴

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 Α7 Β7 五、發明說明（85) 1.0M六甲基二矽叠氮鋰之四氫呋喃（4.69公升）溶液於51C，氖氣下，於45分鐘內滴加3,4-二氣苯基氰甲烷（ 750克，4.28莫耳）之四氫呋喃（ 750毫升）溶液。反應攪拌2小時。冷卻至5t!，再於十五分鐘内滴加2-溴甲基-1,3 -二氧戊環（ 782克）之四氫呋喃（ 780毫升）溶液。分次加入四-正-丁基銨化碘（75克），回至室溫攪拌14小時。反應冷卻至5*0,滴加六甲基二矽叠氦鋰之四氫呋喃（1.0M ，4 · 69公升）溶液。於室溫攪拌5小時。冷郤至51，於50 分鐘内滴加3-溴丙酸乙酯（ 840.5克）之四氫呋喃（ 840毫升）溶液。反應攪拌14小時。該混合物冷郤至5t：，加入 1.5>4簠氧化納水溶液（4.25公升，含255克氫氧化鈉）， Μ乙酸乙酯（2x3公升）萃取。合併之有機溶液Μ水（2x5 公升）洗過。水層合併並Κ5Ν鹽酸水溶液酸化至pHl，然後Μ乙酸乙酯（2x3公升）萃取。合併之有機萃取物減壓濃縮至約每克產物理論牧量3 毫升。然後加入二氯甲烷（50毫升），Μ水（100毫升）洗過。有機層Κ無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑，得到檫題化合物（390毫克），不再純化直接使用。薄層色譜分析：Rf = 0.28 (矽膠，己烷：乙酸乙酯，體積比 2:3)。 1 核磁共振譜分析（CDCU) :3 = 1.25-4·4(β，17Η)， 7.25-7.55 ( a > 8Η) 〇上述實驗方法Μ定量重複操作。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-88- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CO,H

A7 B7 五、發明說明（86) 兩次反應中合併之有機溶液加入（S>-(-)-a-甲基苯甲基胺（1.13公斤）並攪拌14小時。該厚稠混合物於冰浴冷卻攪拌2小時，遇濾，固體以乙酸乙酯（2x1公升）洗，然後於35TC減壓乾燥得到1.85公斤物質。取一部份（1.34公斤）溶於加熱迴流之丁酮（2公升）和水（ 503毫升）混合物。加入另一部份之丁嗣（4.7公升），溶液慢慢冷卻至室溫放置遇夜。濾去固體，以丁酮（2x1公升）洗過，於 35t!減壓乾燥10小時，得到563克物質（93.8% ee) 。Μ 丁酮/水再結晶得到榛題化合物（S)-甲基苯甲基胺鹽，99.8% ee。此鹽類之乙酸乙醏和水溶液攪拌並加入5N 鹽酸水溶液使成為PH1。再繼續攪拌30分鐘，分層後水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機層Μ水洗過，減壓除去溶劑，得到檫題化合物。 4核磁共振譜分析（CDCM :3 = 2.05-2.35 (m，4H)， 2.4-2.65 (b，2H) ，3.7-4.0 (in，4H) ，4.75-4·85 (m， 1H) ，7.25-7.55 U，3H) ，9.9 (s，br.，1H，酸）。製備法39 5(S)-5-f3.4-二覦荣某）-5-(1.3-二 g 戊癀某-2-田甚）-2( 1JO-掀啶麵

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-89- -^1 ^1 ϋ n —Β a^i —9 ·1* amf if"· · ϋ ^1· ϋ i·· I *言矣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

i '發明說明（87) 製備法38化合物（13.5克，39.22毫莫耳）之冰醋酸 (130毫升）溶液加入氧化鉑（1·21克），該混合物於414 kPa (60 psi)氫氣和室溫攪拌下17小時。過濾去除催化劑，再加入另一份氧化鉑（1.21克）。再於414 kPa (60 psi)氫氣和室溫下攪拌48小時。過濾去除催化劑，溶液減壓濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯（80毫升），Μ飽和磺酸氳納水溶液（2x75毫升）洗過。分離有機層並以減壓除去溶劑。得到之固體在0"〇與己烷（20毫升）和乙酸乙酯（ 20毫升）溶液攪拌2小時，過濾得到標題化合物（8.15克 )° 1 核磁共振譜分析（CDC13) :5 = 1.85-1.95 (·,1Η), 2.0-2.25 (> 4Η) > 2.35-2.4 (b> lH) > 3.45-3.55 (m，1Η) ，3.65-3.75 (β，2Η) ，3.8-3.9 (m，3Η)， 4.35-4.4 (，1H) ，6.15 (s，br.，1H) ，7.2-7.45 (η » 3H) ppm ° 製備法40 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3(S)-3-(3.4-二氛笨基）-3-(1.3-二氩戍播-?-田葚）碱砬

氫化鋁鋰（12.7毫升，1M四氫呋喃溶液，2.1莫耳當本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-90- 472054 A7 B7 _____ 五、發明說明（88) 量）之四氫呋喃（60毫升）溶液於気氣下攪拌，分三次加入 5(S>-5-(3,4-二氯苯基 >-5-(1，3_二氧戊環-2-甲基）-2(1H)峨啶酮（2克，6_06毫莫耳）（製備法39),混合物加熱迺流十六小時。於二十分鐘內滴加水（0.48毫升）及氫氧化納水溶液 (0.48毫升，15%溶液w/w)。五分鐘後，再加水（2x0.48 毫升），混合物攪拌三十分鐘）。混合物過濾，濾液減壓除去溶劑，Μ乙酸乙酯（100 毫升）和飽和磺酸氫鈉水溶液（100毫升）分溶。有機層 Κ無水硫酸鎂乾燥Κ得到油狀物，經矽膠快速柱色層分析，以二氯甲烷：甲醇（9: υ沖提，得到檫題化合物（ 1·3克）。 4 核磁共振譜分析（00(：13):5 = 1.4-1.5(111，1}〇，1.55-1.7 (祖，1Η) ，1.8-1.9 (祖，1Η) ，1.95-2.0 (Bt， 2H) ，2.05-2.1 (m，1H) ，2.3 (s，br·，1H) ，2.8-2.9 (m，2H) ，3.0-3.1 (m，1H) ，3.3-3.35 (π，1H), 3.6-3.7 (扭，2H) ，3.8-3.9 (m，2H) ，4.3-4.4 (m， 1H) ，7.2-7.3(m，lH) ，7.4-7.5(m，2H) ° -------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_91一 472054 A7 B7 _五、發明說明（89) 製備法41

環丙某7.醅某-3-(3.4-二氣茱某）-3-(1 .3-二氫戊瑗某-2-申某）_啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法40化合物（0.65克，2.06毫莫耳）之二氯甲烷 (20毫井）溶液於室溫，氦氣下加入環丙基乙酸（ 206毫克，1其耳當量），正-甲基嗎啉（0.23毫升，1莫耳當量），1-羥基苯駢三氣唑水合物（0·316克，1莫耳當量）和1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基氰胺鹽酸鹽（ 0.546克，1.4 莫耳當量〉。混合物攪拌十六小時。而後將混合物倒入乙酸乙酯（50毫升）和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機液並 Μ無水硫酸鎂乾燥。溶液過濾，減壓除去溶劑，殘餘物經矽膠色層分析，Μ乙酸乙酯：己烷（體積比1:1)沖提得到檁題化合物（0.7克）。薄層色譜分析：Rf = 0.25 (矽膠，乙酸乙酯：己烷，體積比 1:1)° 低解析質譜分析：β/ζ = 398 (βι+1)+。核磁共振譜分析（〔0(：13):8=0.05-0.2(111，2}〇,0.4-0.5 (m，2Η) ，0.85 — 0.95 (a，1Η) ，1.35-2.4 (通, 8H) ，3.1-4.2 (m，9H) ，4·7-4·75 (m，1H) ，7.2-7.5 ---^--------I --------訂---------線------；---T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92— 472054 A7 B7 五、發明說明（9〇) (8>，3H) 〇製備法42 3(5)-1-擐丙某7>.醯某-3-(3.4-二氣荣某）-3-甲醅甲某_啶

HC1

,〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法41化合物（0.7克，1.76毫冥耳）之四氫呋喃 (10毫升）溶液加入鹽酸（10毫升，5N溶液），混合物於室溫攪拌5小時，K乙酸乙酯（30毫升）和飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）分溶，有機液以無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑得到檫題化合物（0.62克）不再純化直接使用。核磁共振譜分析（[0(：13):3=0.1-0.2(〇1，21〇,0.5-0.6 (m，2H) ，0.9-1.0 (m，1H) ，1.6-2.3 (班，6H)， 2.65-2.7 (祖，2H) ，3.4-3.5 U，2H) ，3.8 (d， 1H) ，4.05 (d，1H) ，7.3-7.5 (m，3H) ，9.5 (s， 1H)。製備法43 1 -(第三丁氫锻甚）-3- (BRH#甚）三亞申艽胺 (CH3)3C—Ο 丫 0 n〇-<

NH 峨畊（ 23.69克》8莫耳當量）加熱融化，加入1-( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -93- 472054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（91) 第三丁氧羰基>-3-甲烷磺醢基氧三亞甲五胺（參考國際專利申請案公告第W093/19059號）（8 64克，34 4毫冥耳）。混合物於1201C氣氣下加熱15小時。反應冷卻至室溫，減壓除去過量的哌哄。殘餘物經矽膠色層分析Μ梯度沖提（甲醇：二氯甲烷，體積比1 : 19至1 : 4)得到檫題化合物（6.32克）。低解析質譜分析：m/z = 242(m+l〉*。 1核磁共振譜分析（<16邻?^0):3 = 1.35(3,9旳，2.4-2.5 (b，4H) ，3.0-3.1 (隱，5H) ，3 · 2 — 4 · 2 ( m，br ， 5H)。製備法44 1-(第三丁氬羰某）-X4-甲某磋酿某擗g# -1-)三亞五胺 /\ /~\ (CH3)3C—^严 o2ch3 0 製備法43他合物（8·06克，21.3毫莫耳）之二氯甲烷 (160毫升）溶液加入三乙基胺（13.4亳升）。溶液於氮氣下冷至01。於30分鐘内滴加甲烷磺酿氯（5.25毫升， 7.77克，3其耳當量）。反應於2.5小時内回至室溫，而後再攪拌18小時。反應先後以水（3x50毫升）和食鹽水（2χ 30毫升）洗過。有機層Μ無水硫酸鎂乾燥。混合物過濾，減壓除去溶劑。殘餘物矽膠色層分析Μ濃氨水：甲醇：二氯甲烷（齷積比1:10: 89)沖提。粗產物再經矽膠管柱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 472054 A7 _B7_ 五、發明說明（92) 色層分析以甲醇：乙酸乙酯（臁積比1 : 10)沖提得到檫題化合物（0.9克）。薄層色譜分析：Rf = 0.6 (矽膠，濃氨水：甲醇：二氯甲烷，齦積比1: 10: 89)。低解析質譜分析：B/z = 320(ffl+l>+。 4核磁共振譜分析（CDC13) K.4(s，9H) ，2.45(t， 4H) ，3.8 (s，3H) ，3.1-3.2 (b，1H) , 3.2-3.3 (ffi， 4H) ，3.75-3.8 (m，2H) ，3.9-4.0 (η, 2H)。製備法45 3-(3.4-二氛采基）-3-(2-甲烷猶酿氣乙某）¾某礒酿某艏腚

製備法28化合物（109毫克，0·29毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶液於気氣下加入甲烷磺醢氣（ 0.026毫升，1.2莫耳當置）。反應混合物於室溫攪拌一小時。加入水（30毫升）和飽和碩酸氫鈉水溶液（30毫升），混合物 Μ二氯甲烷（3x40毫升）萃取。合併之有機溶液以無水硫酸鎂乾燥，過濾並以減壓除去溶劑。得到膠狀棟題化合物 (106毫克）不再純化直接使用。薄層色譜分析：Rf = 0.89 (矽膠，甲醇：二氣甲烷，體積比 1 : 19) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-95- --------------------訂---------線 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明說明（93) 製備法46 3-(4-甩某路酼甚腑11#-1-)三亞甲_五胺雙三氩7.酴翰

SN Ο

Ν NS02CH5 ,2CH3CO,H 製備法44化合物（1·4克，5.8毫冥耳）之二氣甲烷（ ίο毫升）溶液於ου，氮氣下滴加三氟乙酸（5毫升）。混合物回至室溫，攪拌一小時。混合物減壓濃縮，得到之膠狀物Μ乙醚洗過，再Μ乙醚硏搗並過濾得到檫題化合物。低解析質謂分析：ιβ/ζ = 220(ιβ + 1广。 1 核磁共振譜分析（d6-DMS0) :δ=2·4-2·5(ιβ,2Η), 2.9 (s，3H) ，3.卜 3.2 (m，4H) ，3.3-3.5 (at, 1H)， 3.8-4.0 (m，4H) ，8.7-8.9 (m，3H)。製備法47 Z-(3,4-二氣荣某）戊-4-烯瞎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - «^1 n n n ^-OJ a·— n IB_ 線· 經濟部智慧財產局—工消費合作社印製

Cl Cl

3,4-二氣苯基乙晴（ 800克，4·3奠耳）之環己烷（U 公升）溶液於室溫攪拌並小心加入氫氧化納水溶液（氫氧化納1600克溶於8公升水）。反應物溫度升至50Ό。而後本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2|l0 X 297公釐）-96- 472054 A7 B7 五、發明說明（94) 加入溴化丙烯（ 572克，1·1其耳當量）和四-正-丁基鞍氯水合物（40克，0.03某耳當量），反應於5010攪拌一小時。除去水層，有機層以水（1〇公升）洗。有機餍以矽膠（ 1公斤）減壓過濾，得到黃色濾液。減壓除去溶劑，得到油狀檫題化合物（960克），其純度為70%，直接使用不再純化。薄層色譜分析：Rf=〇.71 (矽膠，乙醚：己烷，體積比 1:1)° 低解析質譜分析：η/ζ = 226(ιιι+1广。 1 核磁共振譜分析（CDC13) :5=2.6-2.75 (b，2H)， 3.85 (t» 1H) > 5.1-5.25 ( m > 2H) > 5.7-5.9 ( b > 1H) ，7.2-7.25 (m，1H> ，7.5-7.55 (m，2H)。製備法48 4-着.某-4-(14-二氣荣某）审-ft-嫌酴

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i) NaH (ϋ)

α

CN

60%w/w氫化納油懸濁液（231克）之四氫呋喃（17公升）溶液於気氣，-10¾下攪拌，於三小時内滴加入3-溴丙酸（ 806.5克）之四氫呋喃（6公升）溶液。反應回至室本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 472054 A7 B7 五、發明說明（95) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溫放置22小時。再冷至-10t!。同時，將製備法47化合物 (1633·5克）之四氫呋喃（2.5公升）溶液於二小時内於-1〇υ氮氣下》滴加至攪拌的60：U/w氫化鈉油懸濁液（221 克）之四氫呋喃懸濁液（2·5公升）。當此加入完成時，此第二反應回至室溫，放置十八小時。此反應再冷至-10 t：，並於3小時内導入上述3-溴丙酸納锤混合物。該反應混合物50Ό加熱五小時。冷卻，倒入水（8公升）中並Μ 碳酸氫納水溶液鹸化為ΡΗ9.3。混合物以二氣甲烷（5x2公升）洗過，水層Μ濃鹽酸酸化為ΡΗ1.0。水溶液Μ二氯甲烷（4x2.5公升）萃取，有機層合併，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀物。此油狀物Μ己烷（1.5公升）硏搗Κ得到棟題化合物乳膏色固體（1155.3 克），直接使用不再純化。薄層色譜分析：Ri = 0.42 (矽膠，甲醇：二氣甲烷，體積比 1 : 9)。低解析質譜分析：m/z = 316 U + NH4) +。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 核磁共振譜分析（CDC3) : δ=2·15-2·8 (b，6H)， 5.1-5.25 (β， 2Η) ， 5.55-5.7 (η， 1Η) ， 7.2-7.25 (β，1Η) ，5-7.55 (m，2Η)。製備法49 值甚-4-(3.4-二氤茱某）庚酸+ 某） Z某胺嫌製備法48化合物（16克）之乙酸乙酯（50毫升）溶液加入R-( +〉-l-(l-萘基）乙基胺（4.8克）。室溫攪拌三十本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-98- 472054 A7 B7 五、發明說明（％) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘後減壓除去溶劑得到一値膠狀物。此膠狀物部份溶解於己烷：乙醚（體積比4 ·· 1，150毫升），刮試瓶壁Μ誘引結晶。過濾得到形成的白色固體，並Μ ^酸乙酯再結晶三次，得到檫題化合物（4.9克）。熔點：153-1541C。 [α ] =-7.1。（c=0.0012) 〇 iH核磁共搌譜分析（CDC13) : δ = 1·6 (d，3H) ，2·0- 2.2 (祖，2Η) ，2.25 - 2.5 (姐，2Η> ，2·5 一 2.7 (姐， 2H) ，3.8-4.1 ( s，br.，3H) ，5.0-5·2 (姐，3H)， 5.5 —5.7 U，1H) ，7.15-7.25 (班，1H) ，7.4-7.6 (m，6H) ，7.75 ( d，1H) ，7.9 ( d，1H) ，8·1 (d > 1H) 〇製備法50 4(S)-4-氣某-4-(3.4-二氣茱甚）_-6-烯酴經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備法49化合物（5_5克）之二氯甲烷（100毫升）溶液攪拌並加入1N鹽酸水溶液（100毫升）。除去水層，有機層M1N鹽酸水溶液（70毫升）洗過，Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液Μ減壓蒸發至乾，得到檫題化合物（3.6克 )° 低解析質譜分析：®/ζ = 316(粗+ ΝΗ4”。 ΑΗ核磁共搌譜分析（CDC13) :δ=2·15-2_8(«ι，6Η), 5·卜 5·25 (姐，2H) ，5.55 —5.7 (m，1H) ，7.2 - 7·25 (m，1H) ，7.5-7.55 (m，2H)。製備法51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）39- 472054 A7 ____B7 五、發明說明（97) 3(5)-3-(14-二氛荣某卜3-丙蜗1^»^

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氫化鋁鋰（867毫克，2莫耳當量）之四氫呋喃（30毫升）混合物於0¾，気氣下滴加4(S)-4-氰基-4_(3,4-二氯苯基）庚酸（3_4克，11.41莫耳）（製備法50)之四氫呋喃（30毫升）溶液。混合物攪拌二小時。小心地先加入水 (20毫升），後加入氩氧化鈉水溶液（2x20毫升）。固體過濾，得到之濂餅Μ第三丁基甲基醚（100毫升）洗過。有機溶液以無水硫酸鎂乾燥並過濾。減壓除去溶劑。殘餘物經過矽膠快速柱色層分析，Μ梯度沖提（乙酸乙酯：甲醇，髏積比98: 2, 19: 1，9: 1)得到（a)檫題化合物和（b)之混合物及（b) (S>-4-(胺基甲基>-4-(3,4-氯苯基）-庚-6-烯-1-醇（2.55克），不再純化直接使用。低解析質譜分析：ia/z = 270(ffi+l)*。製備法52 甲藤某-3- (3.4-二氛笨基）-3-丙嫌基_游 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）" 472054 A7 B7 五、發明說明（98)

HN

(i) PhCOO, NEt3 ---- (u) NaOH

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (製備法51)產物（2.55克）之二氣甲烷（70毫升）溶液於Ot：，氣氣下加入三乙基胺（3_9毫升）和苯甲酿氯 (1.43毫升），攪拌15分鐘。加入二氯甲烷（50毫升），溶液Μ鹽酸（2N，2x200毫升）洗過，有機層Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑，得到一殘餘物，經過矽膠色層分析，以己烷：乙酸乙酯（體積比9:1至1:4)梯度溶劑沖提。產物（2.02克）與2%氫氧化納之甲醇溶液（60 毫升）攪拌一小時。加入二氣甲烷（60毫升），混合物Μ 水（100毫升）洗過，有機溶液Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑得到一個殘餘物。經過矽膠色層分析，Μ 己烷：乙酸乙酯（體積比4 : 1至2 : 3)梯度溶劑沖提，得到檷題化合物（1.24克）。低解析質譜分析：®/z = 374 UH) +。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製薄層色譜分析：Rf = 0.59 (矽膠：己烷：乙酸乙酯，體積 tb 1 ί 1)。 1 核磁共振譜分析（CDC13) :8 = 1.35-1.7 (m，2Η)， 1.8-1.9 (η» 2Η) » 2.1-2.2 ( m » 1H) » 2.3-2.5 (m» 2H)，3.2-3.8(m，2H)，4.5-4.6(B，lH)，4.9-5.1 (m* 2H) > 5.4-5.5 ( m » 1H) > 7.2-7.6 (m> 8H) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-101 製備法53 3fS>-1-荣甲醅甚-.m.A-二氣茱葚）-X3-锊丙基）峨.症

472054 A7 B7 五、發明說明（") 9-硼並雙環[3.3.1]壬烷（ 22.06毫升，0.5M之四氫呋喃溶液）加入製備法52化合物（ 825毫克，2·21毫舆耳）之四氫呋喃（15毫升）溶液。混合物於室溫攪拌90分鐘。加入氫氧化納水溶液（3.7毫升，3Μ溶液）和乙醇（7毫升 )，於冰-水浴中冷卻。而後滴加過氧化氫（3.7毫升，30% w/w水溶液），攪拌一小時。加入乙酸乙酯（50毫升），Μ水（2x50毫升）洗過，有機雇以無水硫酸鎂乾燦，過濾並以減壓除去溶劑。殘餘物溶於二氯甲烷（20毫升）於冰/水浴冷卻。加入三乙基胺（1.5毫升，5莫耳當量）和苯甲酿氣（0.65毫升，2.5 其耳當量），攪拌40分鐘。加入二氣甲烷（50毫升），以鹽酸水溶液（2x50毫升，2Μ溶液）洗過。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓除去溶劑。殘餘物與4¾氫氧化納之甲醇溶液（50毫升）攪拌一小時。加入二氯甲烷（60毫升），以水（1〇〇毫升）洗過。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-102- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 7五、發明說明（100) A7 B7 有機層Μ無水硫酸鎂乾燥。溶液過濾，減壓除去溶劑，得到之殘餘物經矽膠色層分析，Μ己烷：乙酸乙酯（體積比 4: 1至1:3)梯度溶劑沖提，得到榛題化合物（320毫克低解析質譜分析：m/z = 392(m+l广。薄層色譜分析：Rf = 0.22 (矽膠，己烷：乙酸乙醋，體積比2 : 3)。 1 核磁共振譜分析（CDC13) :5 = 1.1-1.3 (b，1H)， 1.4-1.55 (η，2H) ，1.6-1.95 (β，6Η) ，2·1-2·2 (β，1Η) ，3.3-3.85 (m，4Η> ，4.25-4.35 (m， 1H) ，7.25-7.5 ( b，8H)。製備法54 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3(R)-1-^甲醯基-3-(3.4-二氣茱某-坩烷磋酿基% 丙某）脈

OSO.CH, 製備法53化合物（ 320毫克，0.82其耳）之二氯甲烷 (10毫升〉溶液於氮氣下，Μ冰/水浴冷卻，加入三乙基胺（0·34毫升，3莫耳當量）和甲烷磺醢氣（ 0.096毫升， 1· 5莫耳當量）。混合物攪拌十五分鐘。加入二氯甲烷（50毫升），溶液Η水（1〇〇毫升）洗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-103- 472054 A7 _B7___ 五、發明說明（ιοί ) 過。有機層Μ無水硫酸鎂乾燥，過濾，並減壓除去溶劑，得到檫題化合物（ 390毫克），不再純化直接使用。薄層色譜分析：Rf=0.28 (矽膠，己烷：乙酸乙酯，體積比 2 : 3)。核磁共振譜分析（CDC13) :3 = 1.25-4.4 U，17H)， 7.25-7_55 (b，8H)。 _理曹驗教擄實施例2化合物Μ第43頁記述之方法測試fiK3活性，得到plCe。爲8.4。 —一—---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

472054

卿年Μ月丨4

第851 1 51 07號專利申請案申請專利範！修正曰期：90年1 1月 1_種具有化學式（I)的化合物或其藥學可接受之鹽類： R、 Ri

Nv(CH2) N〇- X1—R2 m (I) 其中 R為CfC7環烷基，環丙基^厂^烷基，苯基（其中該苯基係為任擇地為1或2個鹵素4Cl-c4烷氧基所取代） A為 CO 或 S02 ; R1為任擇地為1或2個.函素所取代之苯基； R2為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • -11— -N Ο -N ，r'7 \^Λ υ ，其係任擇地為Η、Crq烷羰基、苯基曱醯基、〇1-〇4烷氧羰基、胺磺醯基、或-S02Q (其中Q係為CrC8烷基、苯基、苯甲基、NH2或三氟 Ci-C6烧基）所取代，其係任擇地為H、C1-C4燒基續酿基 -〇 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 472054 A8 B8 C8 D8 其中八為co 其中X為伸乙申請專利範圍胺磺醯基、或CfC·!。烷氧基羰基所取代， -N(苯基）(-S02- (VC4烷基）或 Ν(Κ4烷基）(SO 苯基）； X為C"t-C4伸烧基； X1為直接鏈結；以及 m為〇或1。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其申，R為苯基、CyC：7環烷基或環丙烷（^(：4烷基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類基或伸丙基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其具化學式 (IA)之立體結構者： A (以）r-4 6.如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中 ⑴R為苯基，A為CO，R1為3,4-二氣苯基，R2為嗎琳基’ X為伸丙基，X1為直接鍵結’及，m為1 ; (^)闩為苯基，八為(：0,81為3,4-二氣苯基，（^2為4_胺基％酿基略嗔-1 -，X為伸丙基’ X1為直接鏈結，卫 m為1 ; (iii)R為環己基，A為CO，R1為3,4-二氣苯基，R2為嗎本紙張尺度適用中國國家標竿（CNS) A4規格（210 X 297公釐）裝................-ΤΓ------------------線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 106. 472054 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍啉基，X為伸丙基，X1為直接鏈結，及，m為1 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (iv) R為環己基，AgCO, R1為3,4-二氣苯基，R2為4-胺基績酿基娘α秦-I-’ X為伸丙基’ X1為直接鍵結》及，m為1 ; (v) R為環丙基，A為C〇，R1為3,4-二氣苯基，R2為嗎啉基，X為伸丙基，X1為直接鏈結，及，m為1 ; (vi) R為環丙基，A為C〇，R1為3,4-二氣苯基，R2為4-胺基續酿基α底σ秦X為伸丙基’ X1為直接鍵結1 及，m為1 ; (vii) R為苯基，A為CO，R1為3,4-二氣苯基，R2為嗎啉基，X為伸乙基，X1為直接鏈結，及，m為0; 、v5· 以!丨）1^為2-曱氧苯基，八為(：0，以為3,4-二氯苯基， R2為嗎啉基，X為伸乙基，X1為直接鏈結，及， m為0 ; t (ix) R為苯基，A為CO，R1為3,4-二氣苯基，R2為嗎 °林基，X為伸乙基，X1為直接鏈結，及，m為1 ; (X) R為2-曱氧苯基，八為（：0，R1為3,4-二氯苯基， R2為嗎啉基，X為伸乙基，X1為直接鏈結，及， m為1 ; (xi) R為苯基，A為S02，R1為3,4-二氯苯基，R2為嗎 π林基，X為伸乙基，X1為直接鍵結，及，m為1 ; (xii) R為環丙基曱基，A為C〇，R1為3,4-二氣苯基， R2為嗎σ林基’ X為伸乙基> X1為直接鍵結’及’ m為1 ;或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -107- 、申請專利範圍 (X丨丨丨）R為環丙基甲基，Α為C0，ri為3,4_二氯苯基，裝— (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) R2為4-甲烷磺醯基哌嗪_彳_，X為伸乙基，π為直接鏈結，及，m為1。 7·種可藉由對作用於人類神經激肽-1 ( NK1)、人類神絰激肽-2 ( NK2)或人類神經激肽_3 ( Nf<3)受肽或其二者或多者之組合上之速激肽產生拮抗作用因而治療疾病的藥學組成物’其包含如申請專利範圍第！至6項中任一項之化合物或鹽類以及—種藥學可接受之稀釋劑或載劑。 .句丨 8.如申請專利範圍第8項之藥學組成物，該疾病為發炎性之疾病如關節炎，乾癣，氣喘或發炎性腸疾病，中柩神經系統（CNS) |常症狀如焦慮，抑#，癡呆症或精神疾病’腸胃道（G丨）異常症狀如官能性腸疾，過敏性腸症候群，胃食道逆流，大小便失禁，大腸炎或克隆氏病，泌尿生殖器道異常症狀如失禁，反應過強或膀胱炎，肺部異常症狀如慢性氣道障礙疾病，過敏症如濕疹’接觸性皮膚炎’鼻炎，過敏性異常症狀如野葛，週圍神經疾病如糖尿病神經疾病，頭臉神經痛，灼傷神經痛，神經疾病之疼痛，皰療神經痛或後跑療頭臉神經痛’咳嗽或急性或慢性疼痛。 9·—種化學式（丨丨）之化合物：

-108· A8 B8 C8

— (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁J :π— 472054 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園基。 12.—種製借如申請專利範圍第彳至6項中任一項之化合物或鹽類之方法，其包含：田X為（C0-C3伸烷基）CH2·，其中之伸甲基係鍵結於三亞甲五胺之氮原子，而尺、只1、八、^2、）<1和巾為如申請專利範圍第1項之定義之化合物時，以下列化學式（丨丨）化合物與下列化學式（UI)化合物或其酸加成鹽類作為起始物，而進行還原性胺化反應： ------------------------裝—— (請先閲讀背面之注意事嗔再填窝本頁) R R、

(0〇-〇3 伸烷基）CH〇 αΐ) " 其中，R，A，R1和m為如申定義者，請專利範圍第1項所 HN〇- X1—R: OH) .線— bo^j ，其中R2和χ1為如申請專利範圍第1項所定義h 該方法係㈣地再Μ學式（丨）化合物轉其藥學可接受之鹽類。 4 1 3. —種製備如申請專利範圍第1至6項中或鹽類之方法，其包含：當 X、X1、R、A、R1、R2 和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公爱:）任一項之化合物 ⑺為如申請專利範圍 ' 110. 472054 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍第1項所定義之化合物時，以下列化學式（XX丨丨丨）化合物與下列化學式（丨I丨）之化合物反應： R1、/X ——2?

A 其中，X、R、A、R1和m為如申請專利.範圍第】項所定義者’而Z3為一適當的離去基團，如氯、漠、破、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、或對_甲苯磺醯氧基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X1—R2 ΟΠ) •訂- 其中，R2和χ1為如申請專利範圍第1項所定義者該方法係任擇地再由化學式⑴化合物轉 iiL —t- »ju ^ ^ ~ m 學可接受之鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） Ί1Κ