CZ209398A3 - 3-Azetidinylalkylpiperidiny a pyrrolidiny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto látek - Google Patents

3-Azetidinylalkylpiperidiny a pyrrolidiny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto látek Download PDF

Info

Publication number
CZ209398A3
CZ209398A3 CZ982093A CZ209398A CZ209398A3 CZ 209398 A3 CZ209398 A3 CZ 209398A3 CZ 982093 A CZ982093 A CZ 982093A CZ 209398 A CZ209398 A CZ 209398A CZ 209398 A3 CZ209398 A3 CZ 209398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
CZ982093A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Roderick Mackenzie
Allan Patrick Marchington
Donald Stuart Middleton
Sandra Dora Meadows
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Publication of CZ209398A3 publication Critical patent/CZ209398A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 3-azetidinylalkylpiperidinů nebo pyrrolidinů, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi a použití těchto látek
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 96/05193 jsou popsány různé (azetidin-l-ylalkyl)laktamy, jako antagonisty tachykininu.
Heterocyklické sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty tachykininů, včetně neurokininu A (NKA), neurokininu B (NKB) a látky P, které působí na receptory neurokininu-1 (NKqJ, neurokininu-2 (NK2) nebo neurokininu-3 (NK3) člověka nebo kombinace alespoň dvou z nich. Tyto deriváty jsou proto užitečné pro prevenci nebo léčení zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, poruch centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, gastrointestinálních poruch, jako je funkční choroba střev, syndrom drázdivého střeva, gastro-oesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, chorob vyvolaných Helicobacter pylori nebo jinými ureasa pozitivními gram negativními bakteriemi, poruch urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie, impotence nebo cystitis, plicních poruch, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergií, • · jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis, atopická dermatitis, kopřivka, ekzematoidní dermatitis nebo rhinitis, poruch z hypersensitivity, jako je hypersensitivita vůči břečtanovému jedu, vasospastických chorob, jako je angina nebo Reynaudova choroba, proliferativních chorob, jako je rakovina nebo choroby zahrnující proliferaci fibroblastů, chorob vaziva nebo kolagenu, jako je scleroderma nebo eosinofilní fascioliasis, reflexní sympatické dystrofie, jako je syndrom rameno/ruka, závislostí, jako je alkoholismus, somatických poruch spojených se stresem, periferní neuropathie, jako je diabetická neuropathie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropathie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropathologických poruch, jako je Alzheimerova choroba nebo roztroušená sklerosa, poruch spojených se zvýšením nebo potlačením imunity, jako je systemický lupus erythematosis, rheumatických chorob, jako je fibrositis, emese, kašle, akutní nebo chronické bolesti, migrény, očních chorob, jako je proliferativní retinopathie, chřipky nebo nachlazení.
Deriváty podle vynálezu jsou obzvlášú silnými a selektivními antagonisty tachykininů včetně NKA, NKB a látky P, které působí na receptory NKy, NK2 a NK3 člověka nebo kombinace alespoň dvou z nich. Jsou obzvláště užitečné pro léčení nebo prevenci zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, poruch centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, gastrointestinálních poruch, jako je funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, gastrooesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, poruch urogenitálního traktu, jako je inkontinence nebo cystitis a plicních poruch, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergií, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, poruch z hypersensitivity, jako je hypersensitivita vůči břečtanovému jedu,
periferní neuropathie, jako je diabetická neuropathie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropathie, popálenin, herpetické neuralgie nebo postherpetické neuralgie, kašle nebo akutní nebo chronické bolesti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 3-azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny obecného vzorce I
kde
R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována fluorem, skupinou vzorce -COOH nebo -C00(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, adamantylskupinou, arylskupinou nebo skupinou het1 a uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
A představuje skupinu CO nebo S02;
·· «. · • · · · · • ♦·· · * • · · « I · « · · · · ··*» ·« ·· • · · · • · · · • · · · *> ··· ··» • · • » · ·
R1 představuje fenylskupinu, benzylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu nebo indolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
R2 představuje skupinu vzorce -CO2H, -CONR3R4,
-CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR5(alkanoyl) se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, -NR3R4, -NR5CONR5R6, (cykloalkylalkyl)R5N- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2N- se 3 až 7 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NR5COCF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2aryl), -N(aryl)(S02alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
-0R5, -O(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, -SO2NR5R6, het3 nebo skupinu vzorce
·· 99
R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -S(O)p(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo het2;
R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě substituovány fluorem;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R8 představuje atom vodíku, atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku;
R9 představuje skupinu -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF3,
-NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové
·· «« • · · · • · · · « * · · · · · • · *« · · části, -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5CONR5R6, -NR5(S02morfolino), -NR5(SO2-aryl), -N(aryl)(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce —NR5SO2N^)cH2)r ;
X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
XI představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X2 představuje přímou vazbu nebo skupinu vzorce CO,
S02 nebo NR5CO;
W představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO,
CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-yl),
CHR9, O, S(O)p, NR5, N(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku,
NSO2NR5R6, NSO2CF3, NS02(morfolino), NSO2(aryl),
NSO2N0XCH2)r >
NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
W1 představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO,
CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v
ΦΦ «φ φ · · φ • · φ · φφφ φφφ φ · • φ φ φ alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino) nebo CHR9;
W2 představuje skupinu W1, -C^W1-, -CH2WCH2- nebo
-ch2ch2wch2-;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W je různé od methylenskupiny, nebo číslo 0, 1 nebo 2, pokud W představuj e methylenskupinu;
p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
q představuje číslo 1 nebo 2;
r představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4;
aryl jak se ho používá v definicích R, R2, R9 a W, představuje naftylskupinu nebo fenylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou -OR5, fluoralkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR5R6, -SO2NR5R6 nebo fenylskupinou;
het1 jak se ho používá v definici R, představuje thienylskupinu nebo heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy nebo jeden dusíkový heteroatom a jeden heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty • · · · · • · · ···· · *··» ♦ · · · • · · » · · · 9 · · nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, fluoralkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
het2 jak se ho používá v definicích R3 a R4 představuje nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyř- až sedmičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a S(O)p, která je popřípadě substituována na uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedený kruhový dusíkový heteroatom je popřípadě substituován atomem vodíku, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR5R6 nebo -SO2NR5R6; a het3 jak se ho používá v definici R2, představuje
N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzován benzenový kruh, přičemž tato heteroarylskupina obsahuje 1 až 4 dusíkové heteroatomy a je popřípadě substituována, včetně přikondezované benzoskupiny, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
*· «» • · · • · · • · · · · · • · · ·
Ve výše uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylskupiny, alkylenskupiny a alkoxyskupiny, které obsahují tři nebo více atomů uhlíku a alkanoylskupiny, které obsahují čtyři nebo více atomů uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené.
V přednostním provedení R představuje arylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou fluorem nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku.
Výhodněji R představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou fluorem nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku.
Nejvýhodněji R představuje fenylskupinu, 2-methoxyfenylskupinu, cyklopropylskupinu, cyklohexylskupinu, 4,4-difluorcyklohex-l-ylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu.
A přednostně představuje skupinu CO.
R1 přednostně představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu.
Větší přednost se dává sloučeninám, kde R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor.
Ještě větší přednost se dává sloučeninám, kde R1 představuje fenylskupinu, 3,4-difluorfenylskupinu, 3-chlor• · ·>
* w • · · · ··· ··» • ♦ ·* «· fenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu.
Největší přednost se dává sloučeninám, kde R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu.
R2 přednostně představuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části, -NR3R4, het3 nebo skupinu obecného vzorce
kde R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; R^ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylskupinu; R® představuje hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až atomy uhlíku; W představuje methylenskupinu, skupinu CH(OH), CHF, CO, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CH(benzoxazol-2-yl), CHNR5R6, CHNR5C0R5, CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHNR^COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, O, S(O)p, NR5, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NSO2NR5R6, NS02(morfolino), NCONR5R6, NCOR5,
NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W se liší od * φφφφ * φ φφφ φφφ * φ· ♦ ··♦ ♦♦ φφ methylenu, nebo číslo 0 nebo 1, pokud W představuje methylen; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.
Větší přednost se dává sloučeninám, kde R2 představuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR3R4, N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, která obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, nebo skupinu obecného vzorce
kde R3 a R4 představuje každý nezávisle methylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou; R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo cykopropylmethylskupinu; R7 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylskupinu; R8 představuje hydroxyskupinu nebo acetyloxyskupinu; W představuje methylenskupinu, CH(OH), CHOCH3, CHF, CO, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(benzoxazol2-yl), CHNH2, CHNHCH2(cyklopropyl), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3, 0, S(0)p, NH, NCH3, NCH2(cyklopropyl), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NS02(morfolÍno), NC0NH2, NCONHCH3, NC0CH3, NCOCF3, NCO(fenyl) nebo NCO2C(CH3)3; n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W se liší od methylenskupiny, nebo číslo 0 nebo 1, pokud W představuje methylenskupinu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.
Ještě větší přednost se dává sloučeninám, kde R2 představuj e N-(2-methoxyethyl)-N-methylkarbamoylskupinu, N-cyklohexylkarbamoylskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylI ♦· • 9 9
9 9* • · · • · · • · · · « · • 9
9 9 9
9 9 9 •99 999 ·
aminoskupinu, N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-methylaminoskupinu, N-( 2-methoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, imidazol1-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-1ylskupinu, 2,6-dimethylpiperidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, 4methoxypiperidin-l-ylskupinu, 4-ethoxypiperidin-l-ylskupinu, 4-(n-propoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-(terc.butoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, 4-methoxykarbonylpiperidin-l-ylskupinu, 4-ethoxykarbonylpiperidin-lylskupinu, 4-(benzoxazol-2-yl)piperidin-l-ylskupinu, 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, 4-cyklopropylmethylaminopiperidin-l-ylskupinu, 4-acetamidopiperidin-l-ylskupinu, 4-methansufonamidopiperidin-l-ylskupinu, 4- (terč. butoxykarbonylamino)piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, 2fenylmorfolinoskupinu, homomorfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-lylskupinu, 4-cyklopropylmethylpiperazin-l-ylskupinu, 4methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-dimethylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-karbamoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-N-methylkarbamoylpiperazin-lylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, 4-trifluoracetylpiperazin-l-ylskupinu, 4-benzoylpiperazin-l-ylskupinu, 4- (terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylkarbonylskupinu, piperidin-l-ylkarbonylskupinu, 3-oxomorfolinoskupinu, 3-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl, 3-acetyloxy-8-azabicyklo[3,2,1]okt8-ylskupinu, 4-fluorpiperidin-l-ylskupinu nebo 4-oxopiperidin-l-ylskupinu.
Největší přednost se dává sloučeninám, kde R2 představuje 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, 4-karboxypiperidin-lylskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, ·« • · ♦ ♦ · 99
9 9
9 9
9 · * · · »« ·· «· • · * 9
9 9 9 * ··· ··« * ♦ ♦ * ··
1-oxothiomorfolinoskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-fluorpiperidin-l-ylskupinu nebo 4-oxopiperidin-l-ylskupinu.
X přednostně představuje ethylenskupinu nebo propylenskupinu.
XI přednostně představuje přímou vazbu.
X2 přednostně představuje přímou vazbu.
Parametr m přednostně představuje číslo 0 nebo 1.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli těchto sloučenin s kyselinami a soli s bázemi.
Vhodné adiční soli s kyselinami tvoří sloučeniny obecného vzorce I s kyselinami, které poskytují netoxické soli, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráry, citráty, glukonáty, sukcináty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.
Vhodné soli s bázemi jsou odvozeny od bází, které poskytují netoxické soli a jako jejich příklady je možno uvést soli hlinité, vápenaté, lithné, hořečnaté, draselné, sodné, zinečnaté a soli s diethanolaminem.
Přehled vhodných solí je uveden v Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977).
♦ 44
44 4
4·
4 4 444 4 4
4«
4 4 4
4 · 4
444 444
4 ··
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou se proto vyskytovat ve dvou nebo více stereoisomerických formách. Do rozsahu vynálezu spadají individuální stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Diasteromery je možno oddělovat o sobě známými metodami, například frakční krystalizací, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoisomerické směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery je rovněž možno vyrobit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, jako je vysokotlaká kapalinová chromatografie odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereomerické soli vzniklé reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I a jejich solemi, jsou sloučeniny, které vykazují v místě připojení X a R1 k N-acylovanému nebo N-sulfonylovanému kruhu stereochemii znázorněnou v obecném vzorci IA ,ΛN
X'—R:
(IA)
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I, je možno uvést sloučeniny, kde (i) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 ·» Φ· > φ φ φ ·Φ· φφφ φφφ I φ Φ Φ «φ φ
φ φ
φ »· φ φ φ φ • φφφφ φ φ φ<φ φφφ φ φ * * »· φ · φ φ představuje morfolinoskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(ii) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(iii) R představuje cyklohexylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(iv) R představuje cyklohexylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(v) R představuje cyklopropylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje propylenskupinu,
X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(vi) R představuje cyklopropylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(vii) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 0;
4« 44 * ♦ ♦
444 «··· 44
44 • 4 4 4
4 4 4
444 444
4 «4 44 (viii) R představuje 2-methoxyfenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 0;
(ix) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(x) R představuje 2-methoxyfenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(xi) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu S02, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, χΐ představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(xii) R představuje cyklopropylmethylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(xiii) R představuje cyklopropylmethylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu,
X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
nebo kteroukoliv takovou sloučeninu, v níž poloha připojení skupiny X a R1 k N-acylovanému nebo N-sulfonylovanému kruhu vykazuje stereochemii znázorněnou výše v obecném vzorci IA, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
99 * 9 9
9*9 9 9 9
9 ·
9999 99 ·· 9*99 • 9 9 9 9
9 ·♦· 9«9 • 9 9
999 99 99
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrábět následujícími postupy:
1) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu (alkylen)CH2“ s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, jejíž methylenskupina je vázána k azetidinovému dusíkovému atomu a R, R1, A, R2, X1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit redukční aminací za použití sloučeniny obecného vzorce II
A'
R*
N„ (Cq-Cj alkylen )CHO '(CH2) (II) kde R, A, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce III
HN
X1—R2 (III) kde R2 a X1 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou, jako výchozích látek. Uvedená reakce se provádí přednostně za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové.
Reakce probíhá přes počáteční vznik intermediární iminiové soli obecného vzorce IIIA rL /(C0'C3 alkylen )CH=N
XkR(iiia) e
OH
• ♦ ♦· ··· • · 99 99
9 9 9 která může být stabilní a izolovatelná. Reakce se přednostně provádí bez izolace meziproduktu obecného vzorce IIIA, který se in šitu redukuje na sloučeninu obecného vzorce I.
Obvykle se při tomto postupu nejprve nechá reagovat aldehyd obecného vzorce II s azetidinem obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Poté se reakční směs nechá reagovat s vhodným redukčním činidlem, například natriumtriacetoxyborhydridem nebo natriumkyanborhydridem, za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové, za vzniku požadovaného produktu. Pokud se jako výchozí látky použije adiční soli azetidinu obecného vzorce III s kyselinou, je možno před přidáním redukčního činidla přidat vhodný akceptor kyseliny, například triethylamin.
Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti.
Výchozí aldehydy obecného vzorce II je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu I.
99 • 9 ·
999 9 9
9
9999 99
99 • 9 · 9
9 9 9
999 999 • 9
99
Schéma I
I^CHjCN
1) Báze
2) Z(C0’C3 alkylen )CH2 (IV) (V)
(C<fC3 alkylen jCH,i H (VI)
(VH) (vm) (IX)
Redukce
Pokračování • A • ···
A A A A • A A A ·· • ·· AA .·· A A A · • A A A « A A AAA AAA • · A
A A A A A A A
Schéma I- (pokračování)
(X)
(XI)
'm (XII) (Π) ·· «« • o · • · ·♦
» 9 • ♦ · · • · · · • · · · · · • ·
99 kde R, A, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce η
I a Z a Z představuje každý vhodnou odstupující skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, ptoluensulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu a sloučenina obecného vzorce R-A-Z2 představuje sloučeninu vzorce RCO2H nebo její derivát vhodný pro acylaci aminů, nebo RSO2Z2 vhodnou pro sulfonylaci aminů
Z například představuje chlor, brom nebo jod.
Při tomto postupu se obvykle acetonitrilový derivát obecného vzorce IV nejprve deprotonuje za použití vhodné báze, například hydridu sodného, a poté in sítu alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce V, kde Z představuje přednostně brom. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při deprotonaci za teploty asi 0°C a při alkylaci při asi teplotě místnosti. Reakci je rovněž možno provádět za podmínek fázového přenosu, za použití vhodné báze, například hydroxidu sodného, vhodného katalyzátoru fázového přenosu, například tetra-n-butylamoniumchloridu, a vhodného rozpouštědla, například cyklohexanu, n-pentanu nebo toluenu.
Vyrobený acetonitrilový derivát obecného vzorce VI se nejprve deprotonuje za použití vhodné báze, například lithiumdiisopropylamidu, a poté alkyluje in šitu sloučeninou obecného vzorce VII, kde Z1 představuje přednostně brom. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě asi -70°C, která se posléze zvýší na asi teplotu místnosti, aby reakce proběhla úplně. Pro zvýšení rychlosti reakce je možno po přídavku sloučeniny obecného vzorce VII k reakční směsi přidat tetra-n-butylamoniumjodid.
♦ · • · ·· • · · • ·♦· • · · • · · ···· ·« ·· ·* • · · · • · · · ··· ··· • · * · · ·
Sloučenina obecného vzorce VIII se poté redukuje a cyklizuje na laktam obecného vzorce IX za vhodných podmínek, například za použití Raneyova niklu pod atmosférou vodíku při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti za použití ethanolického amoniaku, jako rozpouštědla.
Laktam obecného vzorce IX se poté redukuje za použití vhodného redukčního činidla, například hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu, za vhodných podmínek, jako pod atmosférou dusíku, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrof uranu.
Takto získaný cyklický amin obecného vzorce X se následně nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce RSO2Z2 nebo kyselinou nebo derivátem kyseliny vzorce RCOZ2.
V případě, že A představuje skupinu CO, se tato reakce obvykle provádí tak, že se chlorid kyseliny obecného vzorce RCOC1 přidá ke směsi vhodné báze, jako triethylaminu, aminu obecného vzorce X a vhodného rozpouštědle, jako dichlormethanu. V případě, že A představuje skupinu S02, se tato reakce obvykle provádí tak, že se sulfonylchlorid obecného vzorce RSO2C1 přidá ke směsi vhodné báze, jako triethylaminu, aminu obecného vzorce X a vhodného rozpouštědla, jako dichlormethanu.
Získaný (sulfon)amid obecného vzorce XI se poté nechá reagovat s nasyceným roztokem chlorovodíku ve vhodném alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanolu, při asi teplotě místnosti, čímž se odstraní tetrahydropyranová chránící skupina. Deprotekci je rovněž možno provést za použití vhodné ionexové pryskyřice, například Amberlyst 15a ve vhodném rozpouštědle, například methanolu.
Získaný alkohol obecného vzorce XII se oxiduje na aldehyd obecného vzorce II za vhodných podmínek, například ·· ·· ·· • · · · • ··· » « » ♦ « · · · • · · · · *··· ·· ·· • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 99 za podmínek Swernovy oxidace (oxalylchlorid, dimethylsulfoxid, triethylamin a za použití dichlormethanu, jako rozpouštědla).
Alternativní způsob výroby aldehydů obecného vzorce II je znázorněn ve schématu 2.
·· ·· • · · • ··· • · • · *·*· ·· «» · • · ·· • · · • · * v * · · ·· ··· ·· Μ • 9 · · • · · · • ··· ··· • · ·· 99
Schéma 2
HO2C/^(CH2)m NCO'(C0'C3 alkylen )—CH
Ri
O'
Redukce (ΧΠΙ)
CH2)
HN.
HN R-a-N
A
0'(C0*C3 alkylen )—CH
R1
O'
Redukce (XIV)
CH2)
CL '(CýC^ alkylen )—CH (XV)
R1
O'
R-A-Z2
CH2)m (C0’C3 alkylen
CL
-CH
R1
0'
ΙΓ (Π) (XVI) ·· ··· ·· • · • ··· • · • · • ·· ·· · • · ·· • · · • · « • · · ·· «·· ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· ·· ·· kde R, A, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R-A-Z ma význam uvedený u schématu 1.
Výchozí kyanokyseliny obecného vzorce XIII je možno připravovat obvyklými postupy.
Při postupu podle schématu 2 se obvykle nitrilová skupina kyanokyseliny obecného vzorce XIII redukuje a cyklizuje za použití vhodného systému, například katalytickou hydrogenací. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například ledové kyselině octové, při teplotě místnosti a za zvýšeného tlaku, za použití vhodného katalyzátoru, například oxidu platiny.
Získaný laktam obecného vzorce XIV se poté redukuje na cyklický amin obecného vzorce XV. Tato reakce se obvykle provádí tak, že se roztok laktamu obecného vzorce XIV přidá k vhodnému redukčnímu systému, jako je lithiumaluminiumhydrid, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.
Takto připravený cyklický amin obecného vzorce XV se poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R-A-Z2, kde R-A-Z2 má význam uvedený výše u schématu 1. V případě, že A představuje skupinu CO, se tato reakce provádí tak, že se kondenzuje amin obecného vzorce XV a kyselina obecného vzorce RCO2H za vzniku amidu (obecného vzorce XVI, kde A představuje skupinu CO) za použití kopulačního systému, jako je N-methylmorfolin/hydrát 1-hydroxybenzotriazolu/hydrochlorid 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu.
Získaný (sulfon)amid obecného vzorce XVI se poté nechá reagovat s vhodnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, přibližně při teplotě místnosti, aby se odstranila • A acetalová chránící skupina. Deprotekci je rovněž možno provést za použití vhodné ionexové pryskyřice, například Amberlyst 15a ve vhodném rozpouštědle, například směsi acetonu a vody. Další postupy vhodné pro deprotekci acetalů je možno nalézt v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts (2. vydání, Wiley Interscience).
Ještě další způsob výroby aldehydů obecného vzorce II, kde m představuje číslo 1, je znázorněn ve schématu 3.
• * • · · ··· · ··
Schéma 3
7\ (TV)
RiZ CN (i) Báze „ (íi) Z—(Co-c3 alkylen )-CH=CH, (XVH)
(XVHD (XIX) (XX)
R-A—Z2
(Co-c3 alkylen )-CH=CH2 (XXI)
(H; m = 1) • · · · ·· · · · «· ··· · · ·· · · · · _ OQ _ ···· ·· · ···· — ZO — ········ ··· ··· kde R1, R3, Z, R, A a Z2 mají výše uvedený význam.
Při tomto postupu se obvykle nitril obecného vzorce IV nechá reagovat s vhodnou bází, jako hydridem sodným, a poté alkyluje in sítu sloučeninou obecného vzorce XVII, kde Z má výše uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravovat obvyklými postupy. Z představuje přednostně chlor, brom, jod nebo methansulfonyloxyskupinu. Uvedená reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu.
Získaný nitril obecného vzorce XVIII je poté možno deprotonovat vhodnou bází, jako terč.butoxidem draselným, a poté nechat reagovat s vhodným esterem akrylové kyseliny, jako ethylakrylátem. Takto vzniklý intermeriádní ester je možno hydrolyzovat na kyanokyselinu obecného vzorce XIX za použití vhodného hydrolytického systému, jako je 2M vodný roztok hydroxidu sodného za vhodných podmínek, jako za míchání při teplotě místnosti.
Takto připravený nitril obecného vzorce XIX je poté možno transformovat redukcí za použití vhodného redukčního činidla, jako lithiumaluminiumhydridu, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, nebo hydrogenací, po níž se vzniklý amid následně redukuje boranem.
Výsledný piperidin obecného vzorce XX se poté nechá reagovat podobným způsobem, jaký je popsán výše pro transformace sloučeniny obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce XI (Schéma 1) a transformace sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeniny obecného vzorce XVI (Schéma 2).
Vzniklý aminový derivát obecného vzorce XXI se poté oxiduje, například ozonolýzou, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, a reakční produkt se poté zpracuje vhodným
• · · redukčním činidlem, jako dimethylsulfidem, za vzniku aldehydu obecného vzorce II, kde m představuje číslo 1.
Výchozí azetidiny obecného vzorce III je možno vyrobit obvyklými postupy.
2) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, A, X1, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
(XXII) kde X, A, X1, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce
R-A-Z2 kde R, A a Z2 má význam uvedený výše, přičemž se tato reakce provádí podobným postupem, jaký je popsán výše pro transformace sloučenin obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce XI nebo, pokud A představuje skupinu CO, sloučenin obecného vzorce XV na sloučeniny obecného vzorce XVI.
Výchozí látku obecného vzorce XXII a sloučeniny vzorce R-A-Z2 je možno vyrobit konvenčními postupy, například přizpůsobenými postupy popsanými v publikaci Advanced Organic Chemistry, J. March (3. vydání, Wiley Interscience) a v ní citovaných publikacích.
• » • · · · · ·
3) Všechny sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X1,
R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny vzorce XXIII
(XXIII) kde X, R, A, R1 a m mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I a Z3 představuje vhodnou odstupující skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
HN
X1—R2 (III) kde R2 a X1 mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
Při tomto postupu se obvykle sloučenina obecného vzorce XXIII, kde Z3 představuje přednostně methansulfony1oxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou vzorce III za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného nebo jejich směsi, ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu, přibližně při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Sloučeninu obecného vzorce III je možno vyrobit in šitu z její adiční soli s kyselinou za použití molárního přebytku akceptoru kyseliny.
φ · φφφφ φ φ φφφ φφφ φ · • φ φ φ
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XXIII je možno vyrobit obvyklými postupy, jako je transformace funkční hydroxyskupiny alkoholu obecného vzorce XXII, například za vzniku sloučeniny, kde Z3 představuje methansulfonyloxyskupinu. Při této reakci se alkohol obecného vzorce XXII nechá reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, jako triethylaminu.
4) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu a X, X1, R, A, R2 a m mají význam uvedený výše u definice obecného vzorce I, je možno vyrobit hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu substituovanou chlorem, bromem nebo jodem a X, X1, R, R2 a m mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
Tato hydrogenolýza se obvykle provádí v ethanolickém amoniaku za použití vhodného katalyzátoru, například Raneyova niklu nebo přednostně palladia na uhlíku, při asi 50“C pod atmosférou vodíku za tlaku asi 345 kPa.
5) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce -NHR4, (cykloalkylalkyl)NH- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
nr5so2n/Xw2 /\ i i (W1 či CH^W1) \/
• ·
4
R9 představuje skupinu -NHR5, W představuje skupinu NH nebo CHNHR5, W1 představuje skupinu CHNHR5, W2 představuje W1, -CHjW1-, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2- a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno vyrobit deprotekcí sloučeniny vzorce XXIV
(XXIV) kde R10 představuje skupinu vzorce -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
r9A představuje skupinu -NZ4R5, WA představuje skupinu NZ4 nebo CHNZ4R5, W1A představuje skupinu CHNZ4R5, W2A představuje skupinu W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2- nebo -CH2CH2WACH2-, X, X1, X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z4 představuje vhodnou chránící skupinu, například terc.butoxykarbonylskupinu (například ve sloučenině vzorce I, kde W představuje skupinu « Φ · · ·» φ · φ «φ φφφ φφφφ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φ φφ φ •φ φ φ · φ φ φ φφφ φφφ φφφφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
NCO2C(CH3)3 nebo R9 představuje -NR5CO2C(CH3)3) nebo benzyloxykarbonylskupinu.
Vhodné chránící skupiny, kterých je možno použít při tomto postupu, jakož i deprotekční postupy, jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Viz například publikaci Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 1991, Wiley Interscience.
Při tomto postupu, kde Z4 představuje terc.butoxykarbonylskupinu, se deprotekce obvykle provádí za použití trifluoroctové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce XXIV je možno připravovat konvenčními postupy, jako například vhodnou úpravou některého z postupů uvedených v tomto textu v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I.
6) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
-N S(O)p nebonr5so2n//^w2 \/ kde p představuje číslo 1 nebo 2, W2 představuje skupinu -CH2S(O)pCH2- nebo -CH2CH2S(O)pCH2- a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R®, R^, man mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit oxidací sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
(S či SO) nebo—NR3SOiN^\v2 » ' \Z podle toho, jak je to vhodné, kde W2 představuje skupinu -CH2(S nebo SO)CH2- nebo -CH2CH2(S nebo SO)CH2- a X, X1,
X2, R, A, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u obecného vzorce I. Tato oxidace se provádí za použití alespoň jednoho molárního ekvivalentu vhodného oxidačního činidla, pokud se převádí sulfoxid na sulfon, alespoň dvou molárních ekvivalentů vhodného oxidačního činidla, pokud se převádí sulfid na sulfon a v podstatě jednoho molárního ekvivalentu vhodného oxidačního činidla, pokud se převádí sulfid na sulfoxid.
Jako vhodná oxidační činidla a podmínky pro oxidaci je možno uvést vodný roztok peroxidu vodíku za bázických podmínek (například za přítomnosti uhličitanu draselného, acetonitrilu a za použití methanolu, jako rozpouštědla) nebo m-chlorperoxobenzoovou kyselinu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu.
7) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce —N 1 y—OH a X, X1, R, A, R1 a m mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno vyrobit deprotekcí sloučeniny obecného vzorce XXV
oz3 (XXV) kde Z5 představuje vhodnou chránící skupinu, například acetylskupinu (tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 představuje acetyloxyskupinu) nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu a X, X^, R, A, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Vhodné chránící skupiny, kterých je možno použít při tomto postupu, jakož i postupy deprotekce, jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Viz například publikaci Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 1991, Wiley Interscience.
Při tomto postupu, kde Z5 představuje acetylskupinu, je deprotekci možno provádět za použití vodněalkoholického roztoku vhodné silné báze, například hydroxidu sodného. Reakce se obvykle provádí ve vodném methanolu při asi teplotě místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce XXV je možno připravovat konvenčními postupy, jako například vhodnou úpravou některého z postupů uvedených výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I.
8) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X1 představuje přímou vazbu a R2 představuje skupinu -NR3R4, (cykloalkylalkyl)R5N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2N se
99
9 9
9 99
9 9
9999 99
9 99 99
99 · ·· 9 • 9 9 9 9 9
9 9 999 999
9 9 9
999 99 99 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo skupinu obecného vzorce
Z\ i .
—N^CW1 či CHjW1)
R9 nebo N (R8 či R9) a X, W, W1, R, A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m a n mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI
(XXVI) kde X, R, A, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a Z7 představuje vhodnou odstupující skupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2NH se 3 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, • 4 ♦f ·9 ·· • 4 · 4 « «4 « • 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44
4« 44
4 4 4
4 4 4
444 44 4
4
44
nebo HN (R8čí R9) kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Obvykle se tento postup provádí za použití přebytku aminu a ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu nebo dichlormethanu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Alternativně je možno ke směsi přidat další vhodný akceptor kyseliny, například uhličitan draselný.
Výchozí aminy je možno připravovat konvenčními postupy.
Také výchozí látky obecného vzorce XXVI je možno připravovat konvenčními postupy, jako například redukční aminací, při níž se jako výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce II a amoniaku, vzniklý primární amin se nechá reagovat s epichlorhydrinem nebo 1,3-dichlorpropan-2olem za vzniku odpovídajícího azetidin-3-olového derivátu a nakonec se provede interkonverze hydroxylové funkční skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVI.
9) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený výše v postupu 8, je možno vyrobit redukční aminací za použití výchozí sloučeniny obecného vzorce XXVII
99 9 »· 99
9 · 9 9· 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 999 99 9
9 9 9 9 9 ·
99 9 9 99 9 9 9 9 9
(XXVII) kde X, R, A, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; a sloučeniny obecného vzorce NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2NH se 3 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové.
Obvykle se při tomto způsobu pracuje podle postupu 1.
Pokud se použije primárního aminu, provádí se reakce přes intermediární imin. Pokud se použije sekundárního aminu, reakce se provádí přes intermediární iminiovou sůl (sloučeninu obecného vzorce IIIA). Jak imin, tak iminio-
vá sůl mohou být stabilní a lze je izolovat. Reakce se přednostně provádí bez izolace intermediárního iminu nebo iminiové soli, které se in šitu redukují na sloučeninu obecného vzorce I.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce XXVII je možno vyrobit oxidací odpovídajícího azetidin-3-olového derivátu (výroba je popsána v části věnované přípravě výchozích látek postupu 8) za obvyklých podmínek, například za použití pyridiniumchlorchromátu nebo tetrapropylamoniumperruthenátu, jako oxidačního činidla.
10) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje morfolinoskupinu a X, X1, R, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I kde R2 představuje skupinu -NH2 a X, X1,
R, R1 a m mají význam výše uvedený u sloučeniny obecného vzorce I, s bis(2-chlorethyl)etherem.
Obvykle se při tomto postupu sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu -NH2, nechá reagovat s bis(2-chlorethyl)etherem za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu.
Určité výchozí aminové deriváty, tj. 3-aminoazetidinové deriváty, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Z7 představuje vhodnou odstupující skupinu, například methansulfonyloxyskupinu, s vhodným azidem, například azidem sodným nebo trimethylsilylazidem, za vzniku odpovídajícího 3-azidoazetidinového derivátu, který se následně redukuje, například za použití tetrahydroboritanu sodného, na požadovaný 3-aminoazetidinový derivát (viz také postup 8).
99
9 9 9 • 9 9 9
999 99 · ·
9 9 9
11) Některé sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit derivatizací určitých aminů obecného vzorce I. Tak se například sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
kde W představuje skupinu NH nebo CHNHR5; W1 představuje skupinu CHNHR5; W2 představuje skupinu W1, -CH2W·*·-,
-CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2-, nebo R9 představuje skupinu -NHR5 a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; může převést (a) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NR5 nebo CHNR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5R6 nebo R9 představuje skupinu -NHR5, nebo na její adiční sůl s kyselinou, je-li to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž však R5 nepředstavuje atom vodíku a její methylenskupina je vázáná k dusíkovému atomu, redukční aminací aldehydem obecného vzorce (alkyl)CHO s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo (cykloalkylalkyl)CHO se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována ·« ·· « · • · ·· fluorem (vhodné podmínky pro tuto konverzi jsou popsány v postupu 1);
(b) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NCONHR6 nebo CHNR5CONHR6; W1 představuje skupinu CHNR5CONHR6 nebo R9 představuje skupinu -NR5CONHR6, podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž však R6 nepředstavuje atom vodíku; reakcí s isokyanátem obecného vzorce
R6NCO kde R6 má význam uvedený výše v tomto postupu. Reakce se obvykle provádí za použití vhodného rozpouštědla, například dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu;
(c) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2CF3 nebo CHNR5SO2CF3; W1 představuje skupinu CHNR5SO2CF3 nebo R9 představuje skupinu -NR5SO2CF3, podle toho, jak je to to vhodné, kde R5 má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; reakcí s trifluormethansulfonylchloridem nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu, pyridinu nebo uhličitanu draselného. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu nebo acetonitrilu;
(d) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NSO2(aryl), CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CHNR5SO2NR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CHNR5SO2NR5R6, nebo R9 představuje skupinu
99
9 9
9 9
999 999 ·
·· 99
-NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR5SO2NR5R6 podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; reakcí s alkansulfonylchloridem nebo alkansulfonylbromidem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, anhydridem alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části nebo sloučeninou obecného vzorce R5R6NSO2(C1 nebo Br), (morfolino)S02(Cl nebo Br) nebo (aryl)SO2(Cl nebo Br) podle toho, jak je to vhodné, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyselinu, například triethylaminu. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při 0°C až teplotě místnosti;
(e) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NCOR6 nebo CHNR5COR6; W1 představuje skupinu CHNR5COR6 nebo R9 představuje skupinu -NR5COR6 podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam výše uvedený u sloučeniny obecného vzorce X, přičemž však R6 nepředstavuje atom vodíku; reakcí se sloučeninou obecného vzorce
R6CO(C1 nebo Br) nebo (R6CO)2O, kde R6 má význam uvedený v tomto postupu, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při 0’C až teplotě místnosti;
(f) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W, nebo R9 mají význam uvedený výše v postupu 12(e) podle toho, jak je to vhodné, kondenzací se sloučeninou obecného vzorce r6co2h,
·· ·· • * · • · ·· • · · • · · • · « · · · »· ·· • · kde R6 má význam uvedený v tomto postupu. Tuto reakci je možno provádět za obvyklých podmínek, například za použití 1,1'karbonyldiimidazolu nebo l-hydroxybenzotriazolu/l,3-dicyklohexylkarbodiimidu, aby vznikly aktivované meziprodukty; nebo (g) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2NR5R6 nebo CHNR5SO2NR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5SO2NR5R6 nebo R9 představuje skupinu -NR5SO2NR5R6 podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; reakcí se sloučeninou obecného vzorce r5r6nso2nh2
Tato reakce se obvykle provádí při zvýšené teplotě ve vhodném rozpouštědle, například 1,4-dioxanu.
12) Sloučeniny obecného vzorce I, vuje skupinu obecného vzorce kde R2 předsta-
-NR5SO,nQw2 nebo CH,W>, kde W a W1 představují skupinu CHCO2H a W2 představuje skupinu W1, -C^W1-, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2- a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; je možno vyrábět hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce I, kde W a W1 představují skupinu
ΦΦ φφ φφ φ ·Φ φφ • « φ φ φ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφφφ «· φφφ φφφ • φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφφ φφ «φ
CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; W2 představuje skupinu W1, -CHjW1-, -CH2WCH2- nebo CH2CH2WCH2a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I. w a W1 přednostně představují skupinu CHCO2CH3 nebo CH2CO2CH2CH3.
Popsaná hydrolýza se obvykle provádí za použití vodného roztoku vhodné kyseliny nebo báze, například minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, nebo báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného, popřípadě za přítomnosti vhodného organického korozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu.
13) vuje skupinu
Sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce kde R2 předsta-
—N^fW1 či CH^W1)
kde W a W1 představuje skupinu CHNR5R6; W2 představuje skupinu W1, -CHjW1-, -CH2WCH2- nebo CH2CH2WCH2-; R9 představuje skupinu -NR5R6 a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7 man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII
Rk .X—N XI—R12
(XXVIII)
I · · • ·4
MM 9 9 ·» ·» » · · · » · · · • fc· ♦· · • · • · · · kde R12 představuje skupinu obecného vzorce
Λ
X—N
R y
CH2)n λ B -N VT
V7 —NR^O^N^W28 ' \/ —N0WlB či CH2WlB) nebo ~~/ kde WB a W1B představují vždy skupinu CHZ8; W2B představuje skupinu W1B, -CH2W1B-, -CH2WbCH2- nebo -CH2CH2WBCH2-; Z8 představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu (přednostně chloru nebo bromu), methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, a X, X1, X2, A, R, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; se sloučeninou obecného vzorce
HNR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě za přítomnosti vhodného přídavného akceptoru kyseliny, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného.
Uvedená reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu.
14) Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 představuje skupinu obecného vzorce ·· AA • A A • AAA A A »
AAA ««·· «Α • A » • · ··
A A A
A A ·
A A · • A AAA • A AA • · A · • · A A • ··· AA· • A
AA AA
nebo i
N (W1 či CHoW1) \Z
W a W1 představují vždy skupinu CHNR5R6 a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; je možno vyrobit redukční aminací za použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
/\ nebo — NX/(CO či CH2CO) a X, χΐ, X2, R, A, r1, R^, r® , R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I? a sloučeniny obecného vzorce
HNR5R6, kde r5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, jako výchozích látek.
Při tomto postupu se pracuje za obvyklých podmínek, které jsou popsány v postupu 1. Vzniklý intermediární imin nebo iminiová sůl rovněž mohou být stabilní nebo izolovatelné. Reakce se přednostně provádí bez izolace tohoto meziproduktu. V tomto případě se tento meziprodukt redukuje in šitu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
• · • · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · « · ··· · c · ··· ··· ······ · · »··· ·· ·· ··· ·· ··
15) Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit intramolekulární cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXIX
CHi2?
I '
Rk .X—NHCHiCH—X1—ri
(XXIX) kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z9 představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu (přednostně chloru nebo bromu), methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu.
Uvedená reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu.
(16) Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CO, je možno připravovat intramolekulární cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXX
(XXX) kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z9 má význam uvedený výše u postupu 15. Tato reakce se provádí za použití vhodné báze, jako n-butyllithia.
• · » 99 · ··
Všechny výše popsané reakce a způsoby výroby nových výchozích látek použitých ve shora uvedených postupech jsou obvyklé a vhodná reakční činidla a reakční podmínky pro jejich provádění nebo přípravu, jakož i postupy izolace požadovaných produktů, jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru z precedentů uvedených v literatuře, a jsou také popsány v příkladech a preparativních postupech uvedených v tomto popisu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi sloučenin obecného vzorce I, je možno snadno vyrobit smísením roztoků sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny nebo báze, podle toho, jak je to vhodné. Vzniklá sůl se z roztoku vysráží a shromáždí filtrací nebo se získá odpařením rozpouštědla.
Afinitu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí k humánnímu receptoru NK^ je možno zkoušet in vitro, jako schopnost těchto sloučenin inhibovat vazbu [3H]-látky P k membránám vyrobeným z lidské buněčné linie IM9 exprimující lidský receptor NK^. Tato zkouška se provádí modifikací postupu, který popsali McLean, S. et al., J.
Pharm. Exp. Ther. 267, 472 až 479 (1993), v níž se používá celých buněk.
Afinitu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí k lidskému receptoru NK2 je možno zkoušet in vitro, jako jejich schopnost konkurovat [3H] nebo [125I]NKA (neurokininu A) při vazbě k membránám připraveným z buněk vaječníků čínského křečka exprimujících klonovaný lidský receptor NK2· Postupuje se podle výše popsaného způsobu, ale namísto buněk IM9 se použije promytých membrán z vaječníkových buněk čínského křečka. Membrány se inkubují 90 minut při 25°C s [125I]NKA a se zkoušenou sloučeninou v různých koncentracích. Nespecifická vazba je stanovena za přítomnosti ΙΟμΜ NKA.
·· ·♦ ·· 0 »0 00 • · » 00·· 0000 • · · · · « · · 0 · 0 ···*·· 0 · 000 000
000000 · · *·»· 00 00 ··· 00 00
Antagonistickou účinnost sloučenin obecného vzorce I na receptor NK2 je možno zkoušet in vitro, jako schopnost antagonizovat kontraktilní účinky selektivního agonisty receptoru NK2 [pAla8]NKA(4_10) na pulmonární artérii králíka postupem, který popsali Patacchini a Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31 až 37 (1993).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno zkoušet na antagonistickou účinnost na receptor NK2 in vivo, jako schopnost inhibovat bronchokonstrikci indukovanou [pAla8]NKA(4_10) u anestetizovaných morčat způsobem, který popsali Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403 až 408 (1992) nebo Metcalf et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno zkoušet na antagonistickou účinnost na receptor NK3 in vitro, jako schopnost antagonizovat kontraktilní účinky selektivního agonisty receptoru NK3 senktidu na kyčelník morčete způsobem, který popsali Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 101, 996 až 1000 (1990).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno člověku podávat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na způsob podávání a běžnou farmaceutickou praxi.
Pro sloučeniny podle vynálezu přichází v úvahu podávání orální, včetně sublinguálního, podávání ve formě tablet obsahujících škrob nebo laktosu, jako excipienty, nebo ve formě tobolek nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí, které obsahují ochucovací nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat parenterálně, například intravenosně, intramusku50 • Λ · * · · • Φ · Φ Φ • · · · · «
Φ Φ · * · φ
ΦΦΦΦ · · lárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání jsou vhodné sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat jiné látky, například dostatečné množství soli nebo glukosy pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi.
Při orálním a parenterálním podávání člověku bude denní dávka sloučenin obecného vzorce I a jejich solí ležet v rozmezí od 0,001 do 20, přednostně od 0,01 do 20, s výhodou od 0,1 do 10 a nejvýhodněji od 0,5 do 5 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dílčích dávek). Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat sloučeniny obecného vzorce I v množství od 0,1 do 500, přednostně od 50 do 200 mg účinné složky. Při podávání se bude současně podávat jedna, dvě nebo více tablet, podle toho, jak to bude vhodné. Skutečné dávkování, které bude nejúčelnější pro každého konkrétního pacienta, stanoví vždy ošetřující lékař a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi příslušného pacienta. Výše uvedené údaje o dávkování mají tedy povahu příkladu vhodného pro průměrný případ a samozřejmě budou existovat situace, kdy bude vhodnější zvýšit nebo snížit rozmezí dávkování. Všechny takové případy samozřejmě budou spadat do rozsahu tohoto vynálezu.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I podávat inhalací nebo v podobě čípků nebo pesarů. Také je lze aplikovat topicky ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Další alternativu představuje transdermální podávání za použití vhodné náplasti. Sloučeniny podle vynálezu je například možno zapracovat do krému obsahujícího vodnou emulzi polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu. Také je lze zapracovat do masti skládající se z bílého vosku nebo bílého měkkého parafinu, jako mastového základu. Koncentrace účinných přísad v takové masti může ležet v rozmezí od asi 1 do asi 10 % a mast může též obsahovat vhodné stabilizátory a konzervační činidla.
• · *<» fe ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · ·
Pod označením léčení se také rozumí profylaxe a dosažení úlevy od vzniklých symptomů choroby.
Předmět vynálezu tedy zahrnuje tyto aspekty:
i) farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
ii) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo prostředek na jejich bázi pro použití jako léčivo;
iii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo prostředku na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení choroby vyvoláním antagonistického účinku proti tachykininu působícímu na receptor ΝΚχ, NK2 nebo NKg člověka nebo na kombinaci dvou nebo více těchto receptorů;
iv) použití podle odstavce iii), kde chorobou je zánětlivá choroba, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, porucha centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastrointestinálního traktu, jako je funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, gastrooesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, porucha urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitis a plicní porucha, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergie, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, porucha z hypersensitivity, jako je hypersensitivita vůči břečůanovému jedu, periferní neuropathie, jako je diabetická neuropathie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropathie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, kašel nebo akutní nebo chronická bolest;
υ · · ·· ·9 · * • · · · · • a · · a· ·· ·· · ·· ·· β · · ·
v) způsob léčení člověka zahrnující léčení choroby vyvoláním antagonistického účinku proti tachykininu působícímu na receptor NKj, NK2 nebo NK3 člověka nebo kombinaci dvou nebo více těchto receptorů, jehož podstata spočívá v tom, že se pacient léčí účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo prostředku na jejich bázi;
vi) způsob podle odstavce v), kde chorobou je zánětlivá choroba, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, porucha centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastrointestinálního traktu, jako je funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, gastrooesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, porucha urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitis a plicní porucha, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergie, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, porucha z hypersensitivity, jako je hypersensitivita vůči břečůanovému jedu, periferní neuropathie, jako je diabetická neuropathie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropathie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, kašel nebo akutní nebo chronická bolest;
vii) sloučeniny vzorce II, IIIA, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX a XXX.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Jednotlivé příklady ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[3-(3-morfolinoazetidin1-yl)propyl]piperidin
K roztoku aldehydu (viz preparativní postup 7) (0,48 g, 1,23 mmol) a dihydrochloridu 3-morfolinoazetidinu (viz preparativní postup 13) (0,291 g, 1,1 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,38 ml, 2,2 mol. ekv.). Ke vzniklé směsi se po 30 minutách přidá natriumtriacetoxyborhydrid (0,391 g,
1,5 mol. ekv.) a vzápětí poté ledová kyselina octová (0,07 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok uhličitanu draselného (20 ml) a ethylacetát (20 ml). Vodná fáze se poté znovu extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Organický roztok se přefiltruje a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (166 mg).
TLC Rf = 0,25 (silikagel, dichlormethan:methanol, 9:1 ·· *« · · • · · · • · « · · » • · * * · · objemově). LRMS m/z = 516 (m+l) + . Analýza pro C28H35N3°2C-L2· O,5CH2C12: vypočteno: C 61,23, H 4,49, N 7,52 %, nalezeno: C 61,07, H 6,18, N 8,04.
XH NMR (CDC13): δ 0,95 - 1,1 (m), 1,2 - 1,5 (m), 1,55 - 1,9 (m), 2,0 - 2,1 (m), 2,25 - 2,3 (m), 2,4 - 2,6 (m), 2,9 - 3,0 (m), 3,25 - 3,4 (m), 3,6 - 3,7 (m), 7,2 - 7,4 (m).
Příklady 2 až 8
Sloučeniny obecného vzorce , (GH2)m
uvedené v následujících tabulkách, se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití vhodného aldehydu (viz preparativní postupy 7, 8, 9, 36 a 37) a bud dihydrochloridu 3-morfolinoazetidinu (preparativní postup 13) nebo bistrifluoracetátu 3-(4-aminosulfonylpiperazinl-yl)azetidinu (preparativní postup 16).
4 4 4
4 4 • 4 4
444 444 « 4
4 4 4
·» 9t 99 • 9 · 9 9 9
99«· « « • 9 9 « 9 9
9999 ·9 99
99 > 9 9 4
Příklad 9 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(3-morfolinoazetidin1-y1)ethyl]piperidin
CH3CN
K roztoku methansulfonátu (viz preparativní postup 24) (137 mg, 0,3 mmol), dihydrochloridu 3-morfolinoazetidinu (preparativní postup 13) (160 mg, 3 mol. ekv.) se přidá triethylamin (0,125 ml, 3 mol. ekv.) a uhličitan draselný (83 mg, 2 mol. ekv.) v acetonitrilu (5 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (2 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní acetonitril. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a ethylacetát (20 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 až 4 : 1 objemově, jako elučního
• 9 • 9 99 9 99 99
• • • 9 9 9 9 9 9 9
• • · · 9 • 9 9 9 9 9
• • 9 • · • 9 9 99 9 9 9 9
9 9
• · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (43 mg).
Rf = 0,16 (silikagel, dichlormethan:methanol, 19:1 objemově). LRMS m/z = 502 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): δ 1,35 - 1,95 (m, 6H) , 2,06 - 2,15 (m, 2H) ,
2,25 - 2,4 (m, 4H), 2,7 - 2,95 (m, 3H), 3,3 - 3,6 (m, 5H), 3,65 - 3,75 (m, 4H), 4,35 - 4,5 (m, IH), 7,2 - 7,5 (m, 8H).
Příklad 10
3-(3,4-Dichlorfenyl)-1-(2-methoxybenzoyl)-3-(2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]piperidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 9, za použití methansulfonátu připraveného podle preparativního postupu 25 a dihydrochloridu 3-morfolinoazetidinu (preparativní postup 13).
LRMS (m/z) 532 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): δ 1,3 - 2,15 (m, 8H), 2,2 - 2,4 (m, 5H), 2,7
- 3,1 (m, 3H), 3,15 - 4,0 (m, 11H), 4,65 - 4,7 (m, IH), 6,8
- 7,1 (m, 3H), 7,1 - 7,5 (m, 4H).
Příklad 11
3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]1-fenylsulfonylpiperidin • Φ φ» φ φ φ φ φ · · φ φ · φ φ · •φφφ ·· • Φ φ φφ φφ φ φφ φφφφ • φ φφφφ • φ · φφφ φφφ • · « · ·· φφφ ·· ··
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 9, za použití methansulfonátu připraveného podle preparativního postupu 45.
LRMS (m/z) 538 (m+l)+.
Analýza pro C26H33cl2N3°3S,0,1CH2C'L2: vypočteno: C 57,31, H 6,11, N 7,68, nalezeno: C 57,26, H 6,01, N 7,97.
XH NMR (CDC13): S 1,5 - 1,9 (m, 6H), 1,95 - 2,1 (m, 1H), 2,15 - 2,3 (m, 5H), 2,7 - 3,0 (m, 5H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,55 - 3,75 (m, 5H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,5 - 7,65 (m, 3H), 7,7 - 7,8 (m, 2H).
Příklad 12 (S)-l-Cyklopropylacetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]piperidin
Cl • 4 44 44 4 44 44
4·4 4444 4444
44·· «4 4 4444 · · 4 4 4 4 «44444
444444 4 4 •444 44 44 ««4 44 44
Κ roztoku sloučeniny z preparativního postupu 42 (0,319, 0,88 mmol), dihydrochloridu 3-morfolinoazetidinu (0,187 g, 1 mol. ekv.) (preparativní postup 13) a triethylaminu (0,122 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá natriumtriacetoxyborhydrid (251 mg, 1,35 mol. ekv.) a ledová kyselina octová (0,053 ml, 1 mol. ekv.). Reakční směs se 64 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zkoncentruje na objem asi 5 ml a rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 92 : 8 až 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (220 mg).
TLC Rf = 0,2 (silikagel, methanol:dichlormethan, 8:92 obj emově).
LRMS (m/z) 480 (m+l)+
Analýza pro C25H35N3C12°2·0,25CH2C12: vypočteno: C 60,45, H 7,3, N 8,38 %, nalezeno: C 60,78, H 7,13, N 7,31 %.
1H NMR (CDCl3): S 0,1 - 0,2 (m, 2H), 0,5 - 0,55 (m, 2H),
0,85 - 0,95 (m, IH), 1,35 - 2,3 (m, 14H), 2,65 - 2,8 (m,
2H), 2,85 - 2,95 (m, IH), 3,2 - 4,4 (m, 10H), 7,2 - 7,4 (m, 3H) .
Příklad 13 (S)-l-Cyklopropylacetyl-3-(3,4-dichlorfenyl)—3 — {2—[3 — (4— methansulf ony lpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl] ethyl lpiperidin
ΦΦ φφ φφ φφφ φ φ
φφφφ φφ φφ • φφφφ φφ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ
NaBH(OAc)3,AcOH
Κ roztoku sloučeniny z preparativního postupu 42 (0,31 g, 0,88 mmol), bis-trifluoracetátu 3-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidinu (0,39 g, 1 mol ekv.) (preparativní postup 46) a triethylaminu (0,122 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá natriumtriacetoxyborhydrid (186 mg, 1 mol. ekv.) a ledová kyselina octová (0,053 ml, 1,05 mol. ekv.). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zkoncentruje na objem asi 3 ml a rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 ; 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (375 mg).
TLC Rf = 0,35 (siíikagel, dichlormethan:methanol, 10:1 obj emově).
LRMS (m/z) 557 (m+l)+ ·9 99 ·· ·· • · · • · · a · · • a aa aa
Analýza pro C28H38C12N4°3S,0,25CH2Cl2: vypočteno: C 54,63, H 6,72, N 9,70 %, nalezeno: C 54,98, H 6,80, N 9,40 %.
1H NMR (CDC13): δ 0,05 - 0,15 (m, 2H), 0,45 - 0,55 (m, 2H) , 0,9 - 1,0 (m, IH), 1,4 - 2,4 (m, 14H), 2,7 - 3,0 (m, 6H),
3,2 - 4,4 (m, lOh), 7,2 - 7,4 (m, 3H)
Příklad 14
3(R)-3-{3-[3-( 4-Aminosulf onylpiperazin-l-yl) azetidin-l-yl ] propyl}-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin
Cl
Směs sloučeniny z preparativního postupu 54 (190 mg, 0,404 mmol), bistrifluoracetátu l-aminosulfonyl-4(azetidin-3-yl)piperazinu (preparativní postup 16) (542 mg, mol. ekv.), uhličitanu draselného (334 mg, 6 mol. ekv.) a triethylaminu (0,335 ml, 6 mol. ekv.) v acetonitrilu (15 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku.
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní dichlormethan (50 ml). Vzniklá směs se promyje vodou (100 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silika63 ·· ·» ♦ · *
·· ··· ·· ·· • · · • · · • · · · · · • · ·· ·· gelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 až 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (19 mg).
LRMS (m/z) 515 (m-SO2NH2)+. 1H NMR (CDC13): 8 1,6 - 1,9 (m,
5H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 2,25 - 2,45 (m, 8H), 2,7 - 2,8 (m,
2H), 2,9 - 3,0 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 7H), 3,35 - 3,5 (m,
6H), 4,3 - 4,4 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 5H).
V následujících preparativních postupech jsou ilustrovány způsoby přípravy určitých výchozích látek, kterých se používá při provádění výše popsaných příkladů.
Preparativní postup 1
2-(3,4-Dichlorfenyl)hex-5-ennitril
K roztoku hydridu sodného (14,8 g, 370,4 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu (150 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (68,9 g, 1 mol. ekv.) v dimethylformamidu (300 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá, načež se k ní přidá roztok 4-brombut-l-enu (50 g, 1 mol. ekv.) v dimethylformamidu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, dalších 5 hodin zahřívá na 60°C, poté ochladí a přidá se k ní voda (1 litr). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x1 litr), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Zbytek se ·· ·* ·» a *· »a ··♦ · · ·· a · a · • ·*· · A A A A A A přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 19 až 1 : 6 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (51,5 g).
TLC Rf = 0,47 (silikagel, hexan:ethylacetát, 6:1 objemově). 1H NMR (CDC13): δ 1,85 - 2,1 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 3,75 - 3,8 (m, IH), 5,05 - 5,1 (m, 2H), 5,7 - 5,8 (m, IH), 7,15 - 7,2 (m, IH), 7,4 - 7,45 (m, 2H).
Preparativní postup 2
4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)okt-7-enová kyselina
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 1 (50,5 g, 210,4 mmol) v dioxanu (150 ml) se při 0eC pod atmosférou dusíku přidá terc.butoxid draselný (1,5 g, 0,06 mol. ekv.) a ethylakrylát (25,4 ml, 1,11 mol. ekv.). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 150 ml) a v míchání se pokračuje 70 minut při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá methyl-terc.butylether (300 ml). Reakční směs se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1 a okyselený roztok se extrahuje methylterc.butyletherem (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (68,12 g), které se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
·· ·* • R · · « • · · V · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
99
9 9 · • · · · • 999 999 »
9 9 9 9 l-H NMR (CDC13): S 1,8 - 2,6 (m, 9H) , 4,9 - 5,0 (m, 2H) , 5,65 - 5,75 (m, IH), 7,2 - 7,25 (m, IH), 7,45 - 7,5 (m, 2H) .
Preparativní postup 3
3-(But-l-en-4-yl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin
LíA1H4
K roztoku lithiumaluminiumhydridu (16,6 g, 2 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku pomalu přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 2 (68,12 g) v tetrahydrofuranu (300 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté se k ní opatrně přidá voda (60 ml) a poté vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 300 ml). Výsledná směs se přefiltruje a filtrační koláč se promyje methylterc.butyletherem (300 ml). Organické promývací louhy se spojí s filtrátem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi methanolu ·· ·· ·· • o · · · • 00» · 0 • · 0 0 0 · • 0 0 · ·
0··0 00 »0 ·· 0 · · 0 • 0 0 0 0 · 000 000 0 0 0
000 00 00 a ethylacetátu v poměru 1 : 19 až 2 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě směsi s necyklizovaným aminoalkoholem (19,6 g), které se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Preparativní postup 4
3-(But-l-en-4-yl)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin
K roztoku produktu z preparativního postupu 3 (6,02
g) v dichlormethanu (70 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá benzoylchlorid (9,37 ml, 4 mol. ekv.) a triethylamin (13,8 ml, 5 mol. ekv.). Vzniklá směs se 45 minut míchá a při- dá se k ní dichlormethan (50 ml). Výsledná směs se promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá 4% roztok hydroxidu sodného v methanolu (100 ml), výsledná měs se míchá 50 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (200 ml) a směs se promyje vodou (2 x 200 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 až 3 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,37 g).
• ·
- 67 TLC Rf = 0,87 (silikagel, hexan;ethylacetát, 3:5 objemově) LRMS m/z 388 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): δ 1,3 - 2,2 (m, 8H), 3,1 - 3,6 (m, 3H), 1,5
- 1,7 (m, IH), 4,85 - 4,95 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m, IH), 7,2
- 7,55 (m, 8H).
Preparativní postup 5
3-(But-l-en-4-yl)-l-cyklohexanoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem posaným v preparátivním postupu 4 za použití cyklohexanoylchloridu namísto benzoylchloridu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,1 - 1,9 (m , 19H), : 2,05 - 2,15 (m, IH)
2,35 - 2,5 (m, IH), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,65 (m, IH)
4,45 - 4,5 (m, IH), 4,8 - 4,9 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m, IH)
7,1 - 7,15 (m, IH), 7,3 - 7,4 (m, 2H) .
P r e parativn i P o Stup 6
3-(But-l-en-4-yl)-l-cyklopropanoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin
a » · · · • ··· I · • 9 9 9 9 9
9 9 · 9
9999 99 99
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 999
9
9 9 »
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem posaným v preparativním postupu 4 za použití cyklopropanoylchloridu namísto benzoylchloridu.
LRMS m/z 352 (m+l)+ XH NMR (CDC13); δ 0,65 - 1,1 (m, 4H), 1,4 - 2,15 (m, 8H) , 3,15 - 3,45 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,35 - 4,45 (m, 1H), 4,8 - 4,95 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 3H).
Preparativní postup 7
Roztokem sloučeniny z preparativního postupu 4 (3,37 g, 8,7 mmol) v methanolu (110 ml) se pod atmosférou dusíku při -78C nechá probublávat ozon rychlostí 50 ml/min (pro vyvíjení ozonu z kyslíku se použije proudu o intenzitě 1,5A) po dobu 10 minut. Poté se proud sníží na 0 a reakční směsí se 10 minut nechá probublávat kyslík rychlostí 5 ml/min. Potom se přívod kyslíku přeruší a směsí se 20 minut nechá probublávat dusík. Ke vzniklé směsi se přikape roztok dimethylsulfidu (6,4 ml, 14 mol. ekv.) v methanolu (15 ml). Reakční směs se během 18 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého » ·· • · « * · ·
• I» tt tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,18 g), které se použije bez dalšího přečištění. 1H NMR (CDC13): δ 1,3 - 2,1 (m, 6H), 3,15 - 3,25 (m, 4H),
3,35 - 3,55 (m, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 8H), 9,6 (sbr, 1H).
Preparativní postupy 8 a 9
Sloučeniny obecného vzorce
se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu 7 za použití sloučeniny z preparativního postupu 5 nebo 6.
Prep. postup číslo R LRMS m/z 'H-NMR(CDCI3)
8 Ck 396 (m+1)+ 5= 1,15-1,9 (m, 17H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H),3,33,55 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
9 Λ 354 (m+1)+ 5 = 0,7-0,85 (m, 2H), 0,9-1,05 (m,2H), 1,45-2,1 (m, 8H), 2,252,4 (m, 1H), 3,4-3,7 (m,3H), 4,.05-4,2 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
• · » ••99 99
Preparativní postup 10 l-Difenylmethylazetidin-3-ol
Roztok benzhydrylaminu (200 ml, 1,16 mol) a epichlorhydrinu (186 ml, 1 mol. ekv.) v methanolu (600 ml) se 5 dní míchá při teplotě místnosti a poté 2 dny zahřívá na 40C, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v isopropylalkoholu (500 ml). Vzniklý roztok se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozdělí mezi dichlormethan (400 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Výsledný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (86 g) ve formě krystalické pevné látky.
1H NMR (CDC13): 5 1,8 - 2,3 (sbr, IH), 2,85 - 2,9 (m, 2H),
3,5 - 3,55 (m, 2H), 4,35 (s, IH), 4,4 - 4,5 (m, IH), 7,15 74 (m, 10H).
Preparativní postup 11 l-Difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidin
« « • · ···» ·9
Κ roztoku l-difenylmethylazetidin-3-olu (viz preparativní postup 10) (65,9 g, 275,7 mmol) v suchém dichlormethanu (700 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (57 ml, 1,2 mol. ekv.). Ke vzniklé směsi se po 5 minutách přidá methansulfonylchlorid (25,6 ml, 1,5 mol. ekv.). Reakční směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní voda (300 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, výsledný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 49 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (73,4 g) ve formě pevné látky. I-H NMR (CDC13): S 2,95 (s, 3H) , 3,15 - 3,25 (m, 2H) , 3,6 3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H).
Preparativní postup 12 l-Difenylmethyl-3-morfolinoazetidin
Roztok l-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (viz preparativní postup 11) (24,46 g, 7,72 mmol), uhličitanu draselného (32 g, 3 mol. ekv.) a morfolinu (7,34 ml, 1,09 mol. ekv.) v acetonitrilu (200 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (50 ml). Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a vodu (400 ml). Organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 400 ml). Organická fáze se • ·
9» • · » ···· ·· vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,5 g).
XH NMR (CDC13): δ 2,25 - 2,3 (m, 4H), 2,85 - 3,05 (m, 3H),
3,35 - 3,4 (m, 2H), 3,7 - 3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15 7,45 (m, 10H).
Preparativní postup 13
Dihydrochlorid 3-morfolinoazetidinu
HN
.2Ha
Směs l-difenylmethyl-3-morfolinoazetidinu (viz preparativní postup 12) (18,6 g, 60,4 mmol), hydroxidu palladnatého (2 g), ethanolu (200 ml) a 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (52 ml) se 3 dny míchá pod atmosférou dusíku za tlaku 345 kPa, načež se z ní filtrací odstraní katalyzátor. Filtrát se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá dichlormethan (100 ml). Po trituraci se získá pevná látka, která se překrystaluje z methanolu. Vyrobí se sloučenina uvedená v nadpisu (10,2 g) ve formě krystalické pevné látky. LRMS (m/z) 179 (m+l)+.
(Monohydrochlorid, kterého se používá namísto dihydrochloridu při některých reakcích, je možno připravit podobným postupem za použití 1 molárního ekvivalentu chlorovodíku).
Preparativní postup 14
1-(terč.Butoxykarbonyl)-3-(piperazin-l-yl)azetidin • · «» · · · · • · · · ♦ • · · · · · • · · » · · • · · · » • » · · ·· «4 (CH3)3C- o.
NH
Piperazin (149,2 g, 8 mol. ekv.) se zahřátím roztaví a přidá se k němu l-(terč.butoxykarbonyl)-3methansulfonyloxyazetidin (viz zveřejněná mezinárodní patentová přihláška W093/19059) (54,5 g, 217 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá na 115°C, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní přebytek piperazinu. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (51 g) ·
LRMS m/z 242 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): δ 1,4 (m, 9H), 2,5 - 2,6 (m, 4H), 3,1 - 3,25 (m, 5H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,9 - 3,95 (m, 2H), 4,6 (brs,
IH) .
Preparativní postup 15
3- (4-Aminosulfonylpiperazin-l-yl) -1- (terč. butoxykarbonyl) azetidin (CH3)3C—O /X / \
YnYYn n-so2nh2
O '-/
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 14 (50 g, 132,6 mmol) a sulfamidu (88 g, 6,9 mol. ekv.) v 1,4-dioxanu (1300 ml) se 55 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z něj osdtraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za • φ « · · použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 g).
1H NMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,25 - 3,3 (m, 4H) , 3,75 - 3,8 (m, 2H), 3,85 - 3,9 (m, 2H), 4,3 (brs, 2H).
Preparativní postup 16
Bistrifluoracetát 3-(4-aminosulfonylpiperazin-l-yl) azetidinu
HN
N-SO,NH, . 2 CF3CO2H
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 15 (364 mg, 1,14 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při 0’C pomalu přidá trifluoroctová kyselina (3 ml, 35 molárních ekvivalentů). Reakční směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (3 x 10 ml). Olejovitý zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (379 mg), které se použije bez dalšího přečištění.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 2,4 - 2,6 (m, 4H), 2,95 - 3,15 (m, 4H),
3,35 - 3,5 (m, 1H), 3,8 - 4,1 (m, 4H), 6,6 - 6,8 (m, 2H),
8,6 - 8,85 (m, 3H) ppm.
Preparativní postup 17
2-(3, 4-Dichlorf enyl )-4-( tetrahydropyran-2-yloxy)butannitril « 9 • · • ·
- 75 • 9 · · · N · • · · · · · « ·
O · 9 9
K směsi 60% (hmotnostně) olejové disperze hydridu sodného (19,24 g, 1,05 mol. ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml) se při 0’C pod atmosférou dusíku během 40 minut přikape roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (89,5 g, 1 mol. ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml). Po dalších 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá roztok 2-bromethoxytetrahydropyranu (100 g, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a přidá se k ní 30% vodný chlorid amonný (500 ml). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (2 x 400 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou (2 x 400 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 9 až 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (51 g).
TLC Rf = 0,55 (silikagel, methylterc.butylether:hexan, 1:1 obj emově).
LRMS (m/z) 333 (m+NH4)+.
1H NMR (CDC13): δ 1,5 - 1,9 (m, 6H), 2,05 - 2,3 (m, 2H), 2,4 - 2,65 (m, 2H), 2,8 - 2,95 (m, 2H), 4,0 - 4,1 (m, IH), 4,5 4,6 (m, IH), 7,2 - 7,25 (m, IH), 7,25 - 7,5 (m, 2H)
Preparát i vní postup 18
Ethyl-4-kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)-6-(tetrahydropyran-2yloxy)hexanoát
*· ·· * ·· ·· ··· ♦♦·· « · · * « · · · ♦ » * · · · « * » · · » · · · · · · « « ·
K roztoku diisopropylaminu (15 ml, 0,77 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (80 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium (77,3 ml 2,5M roztoku v hexanu,
1,4 mol. ekv.). Výsledný roztok se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, ochladí na -78°C a pomalu se k němu přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 17 (43,9 g, 138 mmol) v tetrahydrofuranu (180 ml). Vzniklý roztok se pomalu během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, poté ochladí na -78°C a přikape se k němu roztok ethyl-3-brompropanoátu (22,36 ml, 1,3 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (70 ml). K výsledné směsi se přidá tetra-nbutylamoniumjodid (50 g, 1 mol. ekv.). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a přidá se ní voda (10 ml). Získaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (400 ml) a vodný roztok chloridu sodného (400 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 300 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35 g).
TLC Rf = 0,30 (silikagel, diethylether:hexan,1:1 objemově). 1H NMR (CDC13): δ 1,25 (t, 3H), 1,35 - 1,8 (m, 6H), 2,0 2,55 (m, 6H), 3,3 - 3,45 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 2H), 4,0 4,1 (m, 2H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 7,2 - 7,55 (m, 3H).
* · ·* ♦· · ·· 9 9 • · 9 · · 99 9 9·· • · · · 9 9 9 9 99 9 •9 9 9 9 9 9 9 999999
Preparativní postup 19
5-(3,4-Dichlorfenyl )-5-( 2-tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl)2(IH)-piperidon
Sloučenina z preparativního postupu 18 (18,7 g,
45,2 mmol) se rozpustí v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu (500 ml) obsahujícím Raneyův nikl (3,5 g). Vzniklá směs se 7 hodin míchá pod atmosférou vodíku za atmosférického tlaku, načež se z ní filtrací odstraní katalyzátor. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní ethanol a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití nejprve diethyletheru a poté směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,4 g).
TLC Rf = 0,45 (silikagel, methanol:dichlormethan, 1:9 obj emově)
LRMS m/z 372 (m+l)+ XH NMR (CDC13): δ 1,4 - 1,8 (m, 6H), 1,9 - 2,1 (m, 5H), 2,3
- 2,45 (m, IH), 3,0 - 3,2 (m, IH), 3,35 - 3,85 (m, 4H), 4,35
- 4,4 (rn, IH), 6,05 (brs, IH), 7,15 - 7,45 (m, 3H).
Preparativní postupy 20 a 21
- (3,4-Dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin (preparativní postup 20) a 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperidin (preparativní postup 21) • · *» ·· φφφ · φ • · 9 Φ
Φ · 1
Φ Φ 4
ΦΦΦ Φ Φ 4
(20)
(21)
Κ roztoku 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2(lH)-piperidonu (preparativní postup 19) (1,75 g, 4,7 mmol) v tetrahydrof uranu se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape roztok boran-dimethylsulfoxidového komplexu (2,36 ml, 5 mol. ekv, 10M roztok). Výsledný roztok se poté pomalu zahřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná fáze se extrahuje další dávkou dichlormethanu (30 ml). Organické vrstvy se spojí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Výsledný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 19 objemově, jako elučního činidla. Nejprve se získá alkohol (20) ve formě boran-dimethylsulfidového komplexu a jako druhý se získá chráněný alkohol (21) (132 mg). Frakce obsahující boranový komplex • A • · ··
AA Α· » A A 9
I A A A
AAA AAA
A A
A A A · (20) se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a 2M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Získá se alkohol uvedený v nadpisu (20) (424 mg).
Spektrální údaje pro (20): LRMS m/z 274 (m+l)+. NMR (CDC13): δ 1,45 - 2,0 (m, 6H), 2,3 (brs, 2H), 2,7 - 2,8 (m, IH), 2,86 - 2,95 (m, IH), 3,1 (brs, 2H) , 3,35 - 3,55 (m,
2H), 7,1 - 7,2 (m, IH), 7,35 - 7,4 (m, 2H).
Spektrální údaje pro (21): LRMS m/z 358 (m+l)+. NMR (CDC13): δ 1,4 - 2,1 (m, 12H), 2,8 - 3,6 (m, 8H), 3,65 3,85 (m, IH), 4,35 (brs, IH), 7,15 - 7,2 (m, IH), 7,35 - 7,5 (rn, 2H).
Preparativní postup 22 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl )-3-( 2-hydroxyethyl)piperidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 20 (150 mg, 0,55 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,114 ml, 1,5 mol. ekv.) a benzoylchlorid (0,076 ml, 1,2 mol. ekv.). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormetha80
·· ·· »· • • •
• Φ • • ♦ ·· 9 9
* • ·· • <· 9 9 9
• • · Φ · • « • 9 9 9
9
• *· » • Φ Φ · • · · • 9
nem (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (187 mg), které se použije bez dalšího přečištění .
TLC Rf - 0,34 (siíikagel, dichlormethanzmethanol, 19:1 .
obj emově).
LRMS m/z 378 (m+l)+.
3H NMR (CDC13): δ 1,4 - 2,3 (m, 7H), 3,25 - 4,3 (m, 6H), 7,15 - 7,6 (m, 8H).
Preparativní postup 23
1-(2-Methoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 22, za použití sloučeniny z preparativního postupu 20 a 2-methoxybenzoylchloridu namísto benzoylchloridu. Získaný produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 49 : 1 až 24 : 1 objemově, jako elučního činidla.
LRMS m/z 410 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): δ 1,35 - 2,2 (m, 8H), 3,1 - 4,5 (m, 8H), 6,8 - 7,1 (m, 2H), 7,2 - 7,55 (m, 5H).
·· ** ·* · ·· 99 ··· 9 9 99 9 9 9 9
9999 99 9 9999
999 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9 *··· ·♦ ·· ··· ·· ··
Preparativní postup 24 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl )-3-( 2-methansulfonyloxyethyl)piperidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 22 (170 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,094 ml, 1,5 mol. ekv.). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu methansulfonylchlorid (0,042 ml, 1,2 mol. ekv.). Reakční směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní voda (20 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (145 mg).
TLC Rf = 0,39 (silikagel, dichlormethan:methanol, 19:1 obj emově)
LRMS m/z 456 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): δ 1,65 (brs, IH), 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,1 (brs, 2H), 2,9 (brs, 2H), 3,35 (brs, 2H), 3,6 - 3,75 (m,
IH), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,1 (brs, IH), 4,3 (brs, IH) , 7,3 7,5 (rn, 8H).
·· ·· » · · * «** «φ ·· • · » 4 • · · 4 • ·· « · · 4
4 • 9 9 9
Preparativní postup 25
1-(2-Methoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)piperidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 24 za použití sloučeniny popsané v preparativním postupu 23. LRMS m/z 486 (m+l)+ ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,4 - 2,4 (m, 6H) , 2?9 - 4,6 (m, 12H) , 6,75 - 7,6 (7H).
Preparativní postup 27
1-(Fenylsulfonyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperidin
Cl
Cl • 9
99 99
9 9 ·
999 9 · • 9 9 · · 9
9 9 9 9 ··♦· 99 · ·
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
999 99 99
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 21 (123 mg, 0,34 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,06 ml, 1,5 mol. ekv.) a benzensulfonylchlorid (0,07 ml, 1,2 mol. ekv.). Reakční směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní voda (10 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Pryskyřičný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (131 mg).
TLC Rf = 0,92 (silikagel, dichlormethan:methanol, 19:1 obj emově)
LRMS (m/z) 515 (m-NH4)+.
1H NMR (CDC13): δ 1,45 - 2,05 (m, 12H), 2,55 - 2,65 (m, 2H) ,
2,95 - 3,1 (m, IH), 3,3 - 3,55 (m, 3H), 3,7- 3,8 (m, IH) ,
3,9 - 4,05 (m, IH), 4,3 - 4,4 (m, IH), 7,3 - 7,8 (m, 8H) .
Preparativní postup 28
1- (Fenylsulf onyl )-3-(3,4-dichlorf enyl) -3- (2-hydroxyethyl) piperidin
K nasycenému roztoku chlorovodíku v methanolu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá sloučenina z preparativního postupu 27 (125 mg). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (155 mg), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,45 (silikagel, dichlormethan:methanol, 19:1 obj emově)
LRMS m/z 414 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): δ 1,45 - 2,5 (m, 12H), 2,55 - 2,65 (m, 2H),
2,95 - 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,55 (m, 3H), 3,7 - 3,8 (m, 1H),
3,9 -4,05 (m, 1H), 4,3 - 4,4 (m, 1H), 7,3 - 7,8 (m, 8H).
Preparativní postup 29
Ethyl-3-kyano-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(tetrahydropyran-2yloxy)pentanoát
K roztoku diisopropylaminu (25,9 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při -78° pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium (73,9 ml 2,5M roztoku, 1 mol. ekv.). Výsledný roztok se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu roztok 2-(3,4-dichlorfenyl)-4(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitrilu (preparativní postup 17) (58 g, 158 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní roztok ethyl-2-brom44 44 • 4 4 4
4 4 4
444 444
4
4 4
4· 4·
4 4 * · • ·44 4 4
4 · « · 4 acetátu (20,5 ml, 1 mol. ekv.) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní voda (10 ml) a získaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (300 ml) a vodný roztok chloridu sodného (300 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 300 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi diethyletheru a hexanu poměru 4 : 1 až 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
LRMS m/z 417 (m+NH4)+.
1H NMR (CDC13): δ 0,85 - 0,9 (m, 1H), 1,1 - 1,75 (m, 10H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,35 - 2,45 (m, 1H), 2,95 - 3,3 (m, 2H), 3,4 - 3,55 (m, 1H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,05 - 4,15 (m, 2H), 4,45 (brs, 1H), 7,3 - 7,55 (m, 3H).
Preparativní postup 30
4-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]2(1H)-pyrrolidon
Sloučenina z preparativního postupu 29 (9,0 g, 22,5 mmol) se rozpustí v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu (100 ml) obsahujícím Raneyův nikl (1,0 g). Reakční směs se 2 hodiny míchá pod atmosférou vodíku za tlaku 345 kPa při
44 ···· 44
4 • 4 44 °C, nechá stát 14 hodin pod atmosférou vodíku, po přídavku další dávky Raneyova niklu (0,2 g) míchá ještě 3 hodiny pod atmosférou vodíku za tlaku 345 kPa při 50°C. Katalyzátor se odstraní filtrací a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní ethanoi. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 19 až 1 : 9 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,0 g).
LRMS m/z 358 (m+l)+.
XH NMR (CDC13): δ 1,4 - 1,8 (m, 6H), 2,05 -2,2 (m, 2H), 2,7 - 2,75 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, IH), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,55 3,78 (m, 4H), 4,4 (brs, IH), 5,9 (brs, IH), 7,0 - 7,05 (m, IH), 7,25-74 (m, 2H).
Preparativní postup 31
3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]
K roztoku lithiumaluminiumhydridu (100 mg, 2 mol. ekv.) v suchém diethyletheru (20 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 30 (0,5 g, 1,4 mmol) v diethyletheru (20 ml). Výsledná směs se 24 hodin míchá, přidá se k ní další dávka lithiumaluminiumhydridu (50 mg, 1 mol. ekv.) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Ke vzniklé směsi se přidá (0,1 ml), • 9 * • · 1 ·
· • · · · 4 • 9 ·« > 9 9 9
I 9 · · • · « · * · poté 15% vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,3 ml). Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 94 : 5 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg).
TLC Rf = 0,42 (silikagel, dichlormethan:methanol:amoniak, 90:9:1 objemově).
1H NMR (CDC13): δ 1,45 - 1,85 (m, 6H), 1,9 - 2,25 (m, 6H),
2,95 - 3,2 (m, 4H), 3,2 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,35 - 4,45 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 3H) .
Preparativní postup 32 l-Benzoyl-3- (3,4-dichlorf enyl) -3- [ 2- (tetrahydropyran-2yloxy)ethyl]pyrrolidin
K roztoku sloučenin z preparativního postupu 31 (1,4 g, 4,06 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá triethylamin (0,57 ml, 1 mol. ekv.). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přikape se k němu benzoylchlorid (0,47 ml, 1 mol. ekv.). Reakční roztok se 30 minut míchá při 0°C a poté 1 hodinu při teplotě místnosti. Surová reakční směs se promyje vodou (50 ml) a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým ·· ·· »» • · · · « • ··· · · •9 9*9 9 • * 9 9 9 ·9·9 99 99
99 • 9 9 9
9 9 9
9·9 «99
9 síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 19 až 1 : 9 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,5 g).
LRMS m/z 448 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): 5 1,25 - 2,4 (m, 10H), 3,0 - 4,4 (m, 9H) ,
6,9 - 7,6 (m, 8H).
Preparativní postup 33 l-( 2-Methoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]pyrrolidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 32 za použití sloučeniny z preparativního postupu 31 a 2-methoxybenzoylchloridu namísto benzoylchloridu.
1H NMR (CDC13): δ 1,2 - 2,25 (m, 10H), 3,05 - 4,45 (m, 11H) ,
6,9 - 7,45 (m, 7H).
Preparativní postup 34 l-Benzoyl-3- (3,4-dichlorf enyl) -3- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin ·· • 9 · 9 • · 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9
9999 <99
99 9999 • 9 9 9 9 9
9 9 9*9 999 • 9 9 9
999 99 99
Cl
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 32 (1,5 g, 3,34 mmol) v nasyceném roztoku chlorovodíku v methanolu (50 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,61 (silikagel, dichlormethan:methanol, 9:1 obj emově).
LRMS m/z 364 (m+l)+ XH NMR (CDC13): δ 1,9 - 2,4 (m br, 4H), 3,3 - 4,1 (m br,
6H), 5,5 - 5,9 (m br, 2H), 7,0 - 7,6 (m br, 7H).
Preparativní postup 35
1-(2-Methoxybenzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethylJpyrrolidin
a ······ · · ···* ·· ·· ··· «· ·>
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 34 za použití sloučeniny z preparativního postupu 33.
LRMS rn/z 394 (m+l)+.
l-H NMR (CDC13): δ 1,85 - 2,3 (m, 4H) , 3,15 - 3,65 (m, 4H) ,
3,8 - 4,0 (m, 6H), 6,9 - 7,45 (m, 7H).
Preparativní postup 36 l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(formylmethyl)pyrrolidin
K roztoku oxalylchloridu (0,13 ml, 1,1 mol. ekv.) v dichlormethanu (10 ml) se při -78°C pod atmosférou dusíku přidá dimethylsulfoxid (0,23 ml, 2,4 mol. ekv.). Vzniklý roztok se 45 minut míchá při -78°C a přidá se k němu roztok sloučeniny z preparativního postupu 34 (0,5 g, 1,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 1,75 hodiny míchá při -78 °C a přidá se k ní triethylamin (0,95 ml, 5 mol. ekv.). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Výsledný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 19 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (300 mg).
LRMS m/z 362 (m+l)+
- 91 ·· ♦· • · · • · ·· • · · · • · · ···· ·· • · • ·
ΤΗ NMR (CDC13): δ 2,25 - 2,45 (m) , (m), 9,45 - 9,6 (m).
Preparativní
1- (2-Methoxybenzoyl-3- (3,4-dichlorf enyl )-3-( formylmethyl) pyrrolidin
2,65 - 2,9 (m), 3,4 - 4,1
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 36, za použití sloučeniny získané podle preparativního postupu 35. LRMS m/z 392 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): δ 2,15 - 2,35 (m, 2H), 2,7 - 2,95 (m, 2H), 3,15 - 3,7 (m, 3H), 3,75 - 3,9 (m, 3H), 3,95 - 4,1 (m, 1H) ,
6,9 - 7,5 (m, 7H), 9,45 - 9,55 (m, 1H).
Preparativní postup 38
4(S)-4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-yl) pentan-l-ová kyselina
Cl ·· *· ·· » · · · , • ··· « 1 • · · · · • · · · « ► · · · ·· * ©
Κ Ι,ΟΜ roztoku lithiumhexamethyldisilylazidu v tetrahydrofuranu (4,69 litru) se při 5°C pod atmosférou dusíku během 45 minut přikape roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (750 g, 4,28 mol) v tetrahydrofuranu (750 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny, ochladí znovu na 5°C a během 50 minut se k ní přikape roztok 2-brommethyl-l,3-dioxolanu (782 g) v tetrahydrofuranu (780 ml) a poté po částech přidá tetra-nbutylamoniumjodid (75 g). Vzniklá směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá 14 hodin, znovu ochladí na 5°C a přikape se k ní Ι,ΟΜ roztok lithiumhexamethyldisilylazidu v tetrahydrofuranu (4,69 litru). Vzniklá směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok se ochladí na 5°C a během 50 minut se k němu přikape roztok ethyl-3-brompropanoátu (840,5 g) v tetrahydrofuranu (840 ml). Reakční směs se míchá 14 hodin, ochladí na 5°C a přidá se k ní 1,5M vodný roztok hydroxidu sodného (4,25 litru, obsahující 255 g hydroxidu sodného) a směs se extrahuje ethylacetátem (2x3 litry). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x5 litrů). Vodné fáze se spojí a okyselí 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahuj í ethylacetátem (2x3 litry). Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku na koncentraci přibližně 3 ml/g, vztaženo na teoretický výtěžek produktu a přidá se k nim dichlormethan (50 ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodou (100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (390 mg), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,28 (silikagel, hexan:ethylacetát, 2:3 objemově) 1H NMR (CDC13): δ 1,25 - 4,4 (m, 17H), 7,25 - 7,55 (m, 8H)
Výše popsaný experimentální postup se poté opakuje ve stejném měřítku.
• 99 9 9 ·
Ke spojeným organickým roztokům z obou reakcí se přidá (S)-(-)alfa-methylbenzylamin (1,13 kg) a vzniklá směs se míchá 14 hodin. Získaná hustá suspenze se poté 2 hodiny míchá za chlazení v ledové lázni a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethylacetátem (2x1 litr) a vysuší za sníženého tlaku při 35°C. Získá se 1,85 kg látky. Část této látky (1,34 kg) se při teplotě zpětného toku rozpustí ve směsi bu- tanonu (2 litry) a vody (503 ml). Ke vzniklé směsi se přidá další dávka butanonu (4,7 litru) a reakční roztok se přes noc pomalu ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená pevná látka se odfiltruje promyje butanonem (2 χ 1 litr) a 10 hodin suší za sníženého tlaku při 35°C. Získá se 563 g látky (93,8 % e.e.). Po dalším překrystalování ze směsi butanonu a vody se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě (S)-(-)-alfa-methylbenzylaminové soli (99,8 %
e.e.). K mí- chanému roztoku této soli v ethylacetátu a vodě se přidává 5M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové až do dosažení pH = 1. Výsledná směs se míchá dalších 30 minut, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
NMR (CDC13): δ 2,05 až 2,35 (m, 4H), 2,4 - 2,65 (m, 2H),
3,7 až 4,0 (m, 4H), 4,75 až 4,85 (m, IH), 7,25 až 7,55 (m, 3H), 9,9 (s br, IH, kyselina) ppm.
Preparativní postup 39
5(S)-5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)2(IH)-piperidon
CO2H
Cl
Cl • · • 9 • ·· ř ·
1« 9
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 38 (13,5 g, 39,22 mmol) v ledové kyselině octové (130 ml) se přidá oxid platičitý (1,21 g). Vzniklá směs se 17 hodin při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku za tlaku 414 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a k filtrátu se přidá další dávka oxidu platičitého (1,21 g). Reakční směs se poté 48 hodin při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku za tlaku 414 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (80 ml) a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 75 ml). Organická vrstva se poté oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Pevný zbytek se 2 hodiny při 0°C míchá v roztoku hexanu (20 ml) a ethylacetátu (20 ml) a vzniklý roztok se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (8,15 g).
1H NMR (CDC13): δ 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,0 - 2,25 (m, 4H), 2,35 - 2,4 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 3,65 - 3,75 (m,
2H), 3,8 - 3,9 (m, 3H), 4,35 - 4,4 (m, 1H), 6,15 (brs, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 3H) ppm.
Preparativní postup 40
3(S)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)piperidin
Q
Cl • 0 • 0
00
0 0 0 * ·
I fc 0 0·
K míchanému roztoku lithiumaluminiumhydridu (12,7 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu, 2,1 mol. ekv.) v tetrahydrof uranu (60 ml) se pod atmosférou dusíku ve třech dávkách přidá 5(S)-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(l,3-dioxolan-2ylmethyl)-2(lH)piperidon (2 g, 6,06 mmol) (preparativní postup 39). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, během 20 minut se k ní přikape voda (0,48 ml) a poté přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,48 ml, 15% (hmotnostně) roztok). K výsledné směsi se po 5 minutách přidá voda (2 x 48 ml). Vodná směs se 30 minut míchá a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým.
Olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,3 g).
1H NMR (CDC13): δ 1,4 - 1,5 (m, 1H), 1,55 - 1,7 (m, 1H), 1,8 - 1,9 (m, 1H), 1,95 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,1 (m, 1H), 2,3 (brs, 1H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 1H), 3,3 - 3,35 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,3 - 4,4 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).
Preparativní postup 41 (S) -l-Cyklopropylacetyl-3- (3,4-dichlorf enyl )-3-((1,3-dioxolan-2-yl)methyl)piperidin
Cl
Cl • ·
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 40 (0,65 g, 2,06 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá cyklopropyloctová kyselina (206 mg, 1 mol. ekv.), N-methylmorfolin (0,23 ml, 1 mol. ekv.), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,316 g, 1 mol. ekv.) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,546 g, 1,4 mol. ekv.). Reakční směs se 16 hodin míchá a poté nalije do ethylacetátu (50 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Výsledný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,7 g).
TLC Rf = 0,25 (silikagel, ethylacetát:hexan, 1:1 objemově) LRMS m/z = 398 (m+l)+.
1H NMR (CDC13): δ 0,05 - 0,2 (m, 2H), 0,4 - 0,5 (m, 2H),
0,85 - 0,95 (m, 1H), 1,35 - 2,4 (m, 8H), 3,1 - 4,2 (m, 9H) ,
4,7 - 4,75 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 3H).
Preparativní postup 42 (S) -l-Cyklopropylacetyl-3- (3,4-dichlorf enyl) -3-formylmethylpiperidin
• · φφ φ φ •9 · * · · • I · · · φ φ «··· ««
Κ roztoku sloučeniny z preparativního postupu 41 (0,7 g, 1,76 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (10 ml 5M roztoku). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,62 g), které se použije bez dalšího přečištění.
1H NMR (CDC13): S 0,1 - 0,2 (m, 2H), 0,5 - 0,6 (m, 2H), 0,9 - 1,0 (m, IH), 1,6 - 2,3 (m, 6H), 2,65 - 2,7 (m, 2H), 3,4 3.5 (m, 2H), 3,8 (d, IH), 4,0 5 (d, IH), 7,3 -7,5 (m, 3H),
9.5 (s, IH).
Preparativní postup 43
1-(terč.Butoxykarbonyl)-3-(1-piperazinyl)azetidin (CH3)3c— Ο'γ'Ν o
N NH
V_7
Piperazin (23,69 g, 8 molárních ekvivalentů) se roztaví a přidá se k němu l-(terč.butoxykarbonyl)-3methansulfonyloxyazetidin (viz mezinárodní patentová přihláška zveřejněná pod č. WO93/19059) (8,64 g, 34,4 mmol). Reakční směs se 15 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 120°C, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní přebytek piperazinu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi methanolu a dichlormethanu 1 : 19 až 1 : 4 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,32 g).
LRMS m/z = 242 (m+l)+ 1H NMR (dg-DMSO): δ 1,35 (s, 9H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 3,0 3,1 (m, 5H), 3,2 - 4,2 (mbr, 5H) ppm.
Preparativní postup 44
1-(terč.Butoxykarbonyl)-3-(4-methylsulfonylpiperazin-l-yl)azetidin „ ^NSO2CH3 (CH3)3C— ° \_/ o
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 43 (8,06 g, 21,3 mmol) v dichlormethanu (160 ml) se přidá triethylamin (13,4 ml). Výsledný roztok se udržuje pod atmosférou dusíku, ochladí na 0°C a během 30 minut se k němu přikape methansulfonylchlorid (5,25 ml, 7,77 g, 3 molární ekvivalenty). Reakční směs se během 2,5 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, poté dalších 18 hodin míchá a promyje vodou (3 x 50 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (2 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečantým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi koncentrovaného vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 89 (objemově), jako elučního činidla. Produkt získaný v tomto chromatograf ickém stupni se znovu podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 10 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,9 g).
TLC Rf = 0,6 (silikagel, koncentrovaný vodný roztok amoniaku : methanol : dichlormethan, 1 : 10 : 89, objemově)
LRMS m/z = 320 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): δ 1,4 (s, 9H), 2,45 (t, 4H), 3,8 (s, 3H),
3,1 - 3,2 (m, IH), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,75 - 3,8 (m, 2H),
3,9 - 4,0 (m, 2H) ppm.
♦ ♦ • · • · · · » · · · • · · · «· • ♦
Preparativní postup 45
3- (3,4-Dichlorfenyl )-3-( 2-methansulf onyloxyethyl) -1-f enylsulfonylpiperidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 28 (109 mg, 0,29 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá methansulfonylchlorid (0,026 ml,
1,2 mol. ekv.). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (106 mg) ve formě pryskyřice, které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,89 (silikagel, methanol:dichlormethan, 1:19 obj emově).
Preparativní postup 46
Bistrifluoracetát 3-(4-methylsulfonylpiperazin-l-yl)azetidinu
NSO2CH3- 2CF3CO2H
HN
100 * · • 999
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 44 (1,4 g, 5,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape trifluoctová kyselina (5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se promyje diethyletherem, poté trituruje s diethyletherem a oddělí filtrací. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
LRMS m/z 220 (m+l)+ 1H NMR (DMSO-dg): δ 2,4 - 2,5 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,1 3,2 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, IH), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 8,7 - 8,9 (m, 3H).
Preparativní postup 47
2-(3,4-Dichlorfenyl)pent-4-ennitril
K míchanému roztoku 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (800 g, 4,3 mol) v cyklohexanu (16 litrů) se při teplotě místnosti opatrně přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1600 g hydroxidu sodného v 8 litrech vody). Tento přídavek vyvolá zvýšení teploty reakční směsi na 50’C. Ke vzniklé směsi se poté přidá allylbromid (572 g, 1,1 molárního ekvivalentu) a hydrát tetra-n-butylamoniumchloridu (40 g, 0,03 molárního ekvivalentu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 50°C. Vodná fáze se odstraní a organická vrstva se promyje vodou (10 litrů). Organická fáze se za sníženého tlaku přefiltruje přes siíikagel (1 kg). Získá se žlutý filtrát, z něhož se za «9 «
101 ·· ·· • ♦ · • ··· • · · * · 9
999 9 9 9
sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (960 g) o 70% čistotě, které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,71 (silikagel, diethylether : hexan, 1:1, obj emově)
LRMS m/z = 226 (m+l)+ XH NMR (CDC13): δ 2,6 - 2,75 (m, 2H) , 3,85 (t, 1H) , 5,1 5,25 (m, 2H), 5,7 - 5,9 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 48
4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)hept-6-enová kyselina
K míchané suspenzi 60% disperze (hmotnostně) natriumhydridu v oleji (231 g) v tetrahydrofuranu (17 litrů) se pod atmosférou dusíku při -10°C během 3 hodin přikape roztok 3-brompropanové kyseliny (806,5 g) v tetrahydrofuranu (6 litrů). Reakční směs se během 22 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a poté ochladí na -10°C. Souběžně se roztok sloučeniny z preparativního postupu 47 (1633,5 g) v tetrahydrofuranu (2,5 litru) během 2 hodin pod atmosférou dusíku při -10°C přikape k míchané tetrahydrofuranové (2,5 litru) suspenzi 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu v oleji (221 g) v tetrahydrofuranu (2,5 litru). Po dokončení přídavku se druhá reakční směs nechá během 18 hodin zahřát
102
99 o 9 * * · 9 9 99 9 • *·· 9 9 9 9
9 4 ♦ 4 9 9 4
9 9
9 9
999 999 na teplotu místnosti, poté ochladí na -10°C a pomocí kanyly během 3 hodin přidá ke směsi sodné soli 3-brompropanové kyseliny připravené výše popsaným postupem. Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 50°C, poté ochladí a nalije do vody (8 litrů). Vodná směs se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 9,3 a promyje dichlormethanem (5 x 2,5 litru). Vodná vrstva se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,0. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (4 x 2,5 litru) a organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se trituruje s hexanem (1,5 litru). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky (1155,3 g), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,42 (silikagel, methanol : dichlormethan, 1:9, obj emově)
LRMS m/z =316 (m+NH4)+ 1H NMR (CDC13): δ 2,15 - 2,8 (m, 6H), 5,1 - 5,25 (m, 2H),
5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 49 (R)-(+)-l-(l-Naftyl)ethylaminová sůl 4(S)-4-kyano-4-(3,4dichlorfenyl)hept-6-enové kyseliny
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 48 (16 g) v ethylacetátu (50 ml) se přidá R-(+)-1-(1-naftyl)ethylamin (4,8 g). Výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pryskyřičný zbytek se částečně rozpustí ve směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4 : 1 (objemově) (150 ml) a škrabáním o stěny nádoby se indukuje krystalizace. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje a třikrát překrystaluje z ethylacetátu. Získá se sloučenina
103 uvedená v nadpisu (4,9 g) o teplotě tání 153 až 154°C. [«]25589 = - 7Ί° (C = 0,0012).
1H NMR (CDC13): δ 1,6 (d, 3H) , 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,25 - 2,5 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 3,8 - 4,1 (sbr, 3H), 5,0 - 5,2 (m, 3H), 5,5 - 5,7 (m, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) ppm.
Preparativní postup 50 (S)-4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)hept-6-enová kyselina
K míchanému roztoku sloučeniny z preparativního postupu 49 (5,5 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (70 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,6 g). LRMS m/z = 316 (m+NH4)+ 1H NMR (CDC13); δ 2,15 - 2,8 (m, 6H), 5,1 - 5,25 (m, 2H),
5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 51
3-(S)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-allylpiperidin
104 ·· ·» ,* ♦ * 9 9 9 • ·♦· · 9 ♦ · 9 · 9 9 • · 9 ·9 • 999 «9 99 ♦ 99 99 ·· «999 * 9 9 9 9 • 9 999 999 • 9 9
999 99 99
Ke směsi lithiumaluminiumhydridu (867 mg, 2 mol. ekv.) v tetrahydrof uranu (30 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape roztok 4(S)-4-kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)hept-6-enové kyseliny (3,4 g, 11,41 mol) (preparativní postup 50) v tetrahydrof uranu (30 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a opatrně se k ní přidá voda (20 ml) a poté vodný roztok hydroxidu sodného (2 x 20 ml). Pevná látka se z reakční směsi oddělí filtrací a filtrační koláš se promyje terč.butylmethyletherem (100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 98 : 2, 19 : 1, 9 : 1 objemově, jako elučního činidla, získá se (a) sloučenina uvedená v nadpisu, která je znečištěna (b) (S)—
4-(aminomethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)hept-6-en-l-olem (2,55 g). Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. LRMS m/z 270 (m+l)+.
Preparativní postup 52 (S)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-allylpiperidin
(i) PhCOCI.NEtg (ii) NaOH
Cl
Cl
- 105 ·· 44 • ♦ 4
4 44 4 4 4 ·
4 4 «444 44 »
► 4
444
K roztoku produktu z příkladu 51 (2,55 g) v dichlormethanu (70 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (3,9 ml) a benzoylchlorid (1,43 ml). Reakční směs se 15 minut míchá a přidá se k ní dichlormethan (50 ml). Výsledný roztok se promyje kyselinou chlorovodíkovou (2M, 2 x 200 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, vzniklý roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 1 : 4 objemově, jako elučního činidla.
Získaný produkt (2,02 g) se 1 hodinu míchá s 2% hydroxidem sodným v methanolu (60 ml). K výsledné směsi se přidá dichlormethan (60 ml) a reakční směs se promyje vodou (100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, organický roztok se přefiltruje a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 až 2 : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,24 g) .
LRMS m/z 374 (m+l)+.
TLC Rf = 0,59 (silikagel, hexan:ethylacetát, 1:1 objemově). XH NMR (CDC13): 8 1,35 - 1,7 (m, 2H), 1,8 - 1,9 (m, 2H) , 2,1 - 2,2 (m, IH), 2,3 - 2,5 (m, 2H), 3,2 - 3,8 (m, 2H), 4,5 4,6 (m, IH), 4,9 - 5,1 (m, 2H), 5,4 - 5,5 (m, IH), 7,2 - 7,6 (m, 8H).
Preparativní postup 53
3-(S)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin
106
K 9-boracyklo[3.3.1]nonanu (22,06 ml, 0,5M roztoku v tetrahydrofuranu) se přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 52 (825 mg, 2,21 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá vodný roztok hydroxidu sodného (3,7 ml 3M roztoku) a ethanol (7 ml). Reakční směs se ochladí v lázni z ledové vody a přikape se k ní peroxid vodíku (3,7 ml 30% (hmotnostně) vodného roztoku). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá a přidá se k němu ethylacetát (50 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou (2 x 50 ml) a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Získaný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), dichlormethanový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu triethylamin (1,5 ml, 5 mol. ekv.) a benzoylchlorid (0,65 ml, 2,5 mol. ekv.). Reakční směs se 40 minut míchá a přidá se k ní dichlormethan (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml 2M roztoku). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se 1 hodinu míchá s 4% hydroxidem sodným v methanolu (50 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dichlormethan (60 ml) a dichlormethanová směs se promyje vodou (100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, získaný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek
107 ·· ·· * »· • ··· • · · • φ φ •φφφ φφ φφ • # «φφ φ φ φ φ • φ φ φ •φφ ··· • · • φ φ· se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 až l : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (320 mg).
LRMS m/z 392 (m+l)+.
TLC Rf = 0,22 (silikagel, hexan:ethylacetát, 2:3 objemově). ΤΗ NMR (CDC13): δ 1,1 - 1,3 (m, 1H) , 1,4 - 1,55 (m, 2H) , 1,6
- 1,95 (m, 6H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 3,3 - 3,85 (m, 4H), 4,25
- 4,35 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 8H).
Preparativní postup 54 (R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methansulfonyloxypropyl)piperidin
K roztoku sloučenin z preparativního postupu 53 (320 mg, 0,82 mol) v dichlormethanu (10 ml) se pod atmosférou dusíku za chlazení v lázni z ledové vody přidá triethylamin (0,34 ml, 3 mol. ekv.) a methansulfonylchlorid (0,096 ml, 1,5 mol. ekv.). Výsledná směs se 15 minut míchá a poté se k ní přidá dichlormethan (50 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (100 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (390 mg), které se použije bez dalšího přečištění.
108 ·· ·· • 9 · · · ♦ • ··♦ « · • · · ♦ · · • · · · · ·· ·· • · * · • · 9 9 • 99 999 • 9
99
TLC Rf = 0,28 (silikagel, hexan:ethylacetát, 2:3 objemově). XH NMR (CDC13): δ 1,25 - 4,4 (m, 17H), 7,25 - 7,55 (m, 8H).
Farmakologické údaje
Sloučenina z příkladu 2 se výše popsaným způsobem zkouší na svou antagonistickou účinnost na receptor NK3, přičemž se zjistí, že vykazuje pIC50 8,4.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny obecného vzorce I kde
    R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována fluorem, skupinou vzorce -COOH nebo -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, adamantylskupinou, arylskupinou nebo skupinou het1 a uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    A představuje skupinu CO nebo SO2;
    R1 představuje fenylskupinu, benzylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu nebo indolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu
    110 ·· ·· • · · • ··· • · • · ···· ·· ·· ·· • · · · φ · · φ •φφ ··· s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
    představuje skupinu vzorce -CO2H, -CONR3R4,
    -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR5(alkanoyl) se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, -NR3R4, -NR5CONR5R6, (cykloalkylalkyl)R5N- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2N- se 3 až 7 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NR5COCF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2aryl), -N(aryl)(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OR5, -0(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, -S02NR5R6, het3 nebo skupinu vzorce
    Rs nebo (Rsči R9)
    R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -S(0)p(alkyl) s 1 až
    - 111 ·· »· • « · • ··· ·· ·· ··
    4 atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo het2 ;
    R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě substituovány fluorem;
    R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž uvedená fenylskupina je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R8 představuje atom vodíku, atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku;
    R9 představuje skupinu -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF3,
    -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5SO2NR5R8, -NR5COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5CONR5R6, -NR5(S02morfolino), -NR5(SO2-aryl), -N(aryl)(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce
    112
    ΦΦ φφ • · · φφφφ • φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ
    Χ\ —NR5SO2N ^J.CH2)r
    X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    XI představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    X2 představuje přímou vazbu nebo skupinu vzorce CO,
    SO2 nebo NR^CO;
    W představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO,
    CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-yl),
    CHR9, 0, S(O)p, NR5, N(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO2NR5R6, NSO2CF3, NS02(morfolino), NS02(aryl),
    NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    W1 představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO,
    CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino) nebo CHR9;
    - 113
    9 9 9
    9 999 • · 9 9
    9 9 9
    99*9 ·9
    99 99 • 9 9
    9 · ·
    999 9·9
    9 9
    99 99
    W2 představuje skupinu W1, -CK^W1-, -CH2WCH2- nebo
    -ch2ch2wch2-;
    xn představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W je různé od methylenskupiny, nebo číslo 0, 1 nebo 2, pokud W představuje methylenskupinu;
    p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    q představuje číslo 1 nebo 2;
    r představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4;
    aryl jak se ho používá v definicích R, R2, R9 a W, představuje naftylskupinu nebo fenylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou -0R5, fluoralkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR5R6, -SO2NR5R6 nebo fenylskupinou;
    het1 jak se ho používá v definici R, představuje thienylskupinu nebo heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy nebo jeden dusíkový heteroatom a jeden heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    - 114 ♦ · · • 9 9« • · • · • · · 9 9 9
    9» • 9 9
    9 9 ·
    99 9 9 • 9
    9 9 9
    9 9 het2 jak se ho používá v definicích R3 a R4 představuje nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyř- až sedmičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a S(O)p, která je popřípadě substituována na uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedený kruhový dusíkový heteroatom je popřípadě substituován atomem vodíku, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR5R6 nebo -SO2NR5R6; a het3 jak se ho používá v definici R2, představuje
    N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzován benzenový kruh, přičemž tato heteroarylskupina obsahuje 1 až 4 dusíkové heteroatomy a je popřípadě substituována, včetně přikondezované benzoskupiny, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje arylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou fluorem nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    115 ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···* ·· ·· • · • · • · • * ·· ·· ·· • · · · • · · · ·«· ··· • · ·* ··
  3. 3. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CO a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se
    3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR3R4, het3 nebo skupinu obecného vzorce kde R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; R7 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylskupinu; R8 představuje hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až
    5 atomy uhlíku; W představuje methylenskupinu, skupinu CH(OH), CHF, CO, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CH(benzoxazol-2-yl), CHNR5R6, CHNR5COR5,
    - 116
    CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHNR5COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, O, S(0)p, NR5, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NSO2NR5R6, NS02(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W se liší od methylenu, nebo číslo 0 nebo 1, pokud W představuje methylen; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde X představuje ethylenskupinu nebo propylenskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde X1 představuje přímou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
    X2 představuje přímou vazbu a R5, R6, R7, W a n mají význam uvedený v nároku 5; ajejich farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde • 9
    - 117 • 9
    9999 99 * 99 9 9 parametr m představuje číslo 0 nebo 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  10. 10. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I vykazující stereochemii znázorněnou v obecném vzorci IA a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  11. 11. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde (i) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (ii) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (iii) R představuje cyklohexylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje propylenskupinu,
    X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    ..2
    - 118 ♦ · 9 9 • 9 9
    9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9
    9 99 9 9 9 (iv) R představuje cyklohexylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (v) R představuje cyklopropylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje propylenskupinu,
    X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (vi) R představuje cyklopropylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje propylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (vii) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 0;
    (viii) R představuje 2-methoxyfenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 0;
    (ix) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (x) R představuje 2-methoxyfenylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu,
    - 119 • · «9 • · ·
    9 9 9 9 • 1 *
    9#· <999 9»
    R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (xi) R představuje fenylskupinu, A představuje skupinu S02, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (xii) R představuje cyklopropylmethylskupinu, A před stavuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    (xiii) R představuje cyklopropylmethylskupinu, A představuje skupinu CO, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu,
    X představuje ethylensku- pinu, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím,že obsahuje 3-azetidinylalkylpiperidin nebo pyrrolidin podle některého z předchozích nároků a farma ceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
  13. 13. 3-Azetidinylalkylpiperidin nebo pyrrolidin a jejich farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 11 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 12 pro použití jako léčiva.
  14. 14. Použití 3-azetidinylalkylpiperidinu nebo pyrrolidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 11 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 12 pro výrobu léčiva pro léčení choroby vyvoláním
    - 120 • · ·· »· antagonistického účinku proti tachykininu působícímu na neurokininové receptory NK^, NK2 nebo NK3 člověka nebo na kombinaci dvou nebo více těchto receptoru.
  15. 15. Použití podle nároku 14, kde chorobou je zánětlivá choroba, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, porucha centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastrointestinálního traktu, jako je funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, gastrooesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, porucha urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitis a plicní porucha, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergie, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, porucha z hypersensitivity, jako je hypersensitivita vůči břečtanovému jedu, periferní neuropathie, jako je diabetická neuropathie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropathie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, kašel nebo akutní nebo chronická bolest.
  16. 16. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 11 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 12 pro použití při léčení choroby vyvoláním antagonistického účinku proti tachykininu působícímu na neurokininové receptory NK3, NK2 nebo NK3 člověka nebo na kombinaci dvou nebo více těchto receptorů.
  17. 17. 3-Azetidinylalkylpiperidiny nebo pyrrolidiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle některého z nároků 1 až 11 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 12 pro použití podle nároku 16, kde chorobou je zánětlivá choroba, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, porucha centrálního nervového systému (CNS), jako je
    121 • · · ·
    4 · 4 · * · · · • · · ··« • · ·· úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastrointes tinálního traktu, jako je funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, gastrooesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, porucha urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitis a plicní porucha, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergie, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, porucha z hypersensitivity, jako je hypersensitivita vůči břečíanovému jedu, periferní neuropathie, jako je diabetická neuropathie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropathie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, kašel nebo akutní nebo chronická bolest.
  18. 18. Sloučeniny vzorce II, IIIA, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX a XXX (II) kde R, A, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1;
    R1' ©
    (Co-c3 alkylen )CH=N
    XkR2 (IIIA)
    Θ
    OH kde R, A, R1, m, X1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1;
    122 < 9 · · • · · • · · · • » ···· ·· • · · · · « · * ♦ · · • 9 · · * * · 999 ···
    9 · » •Β» «Β ·♦ (XXII) kde R1, m, X, X1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1;
    (XXIII) kde X, R, A, R-^a m mají význam uvedený v nároku 1, a Z3 představuje odstupující skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu;
    R (XXIV) kde R10 představuje skupinu vzorce -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    123 • · · · * · • « · < · • ··· f · • · · · 9 · • · · · · «4 · · ·· « · —N (W1A \z ci CH2WlA) r^A nebo _jsj R9A r9A představuje skupinu -NZ4R5, WA představuje skupinu NZ4 nebo CHNZ4R5, W1A představuje skupinu CHNZ4R5, W2A představuje skupinu W1A, -CH2W1A-, -CH2WaCH2- nebo -CH2CH2WACH2-, X, X1, X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z4 představuje vhodnou chránící skupinu, například terc.butoxykarbonylskupinu;
    (XXV) kde Z5 představuje vhodnou chránící skupinu, například acetylskupinu nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu a X, X1, R, A, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1;
    (XXVI) kde X, R, A, r! a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z7 představuje odstupující skupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu;
    9 9 99 9« · · 9 9 9 • 9 9 9 9 «9 «99 • ··· f · 9 4 9 9 kde X, R, A, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1;
    Rk .X—N ý—X1—Ri (XXVIII) 'N^CCEym
    A kde R12 představuje skupinu obecného vzorce /\ ,-B
    -NR5SO,N^\v2B \z —nQw^číCH.W13) nebo — kde WB a W1B představují vždy skupinu CHZ8; W2B představuje skupinu W1B, -CH2W1b-, -CH2WbCH2- nebo -CH2CH2WBCH2-; Z8 představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu, methansulfonyloxyskupinu, trif luormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, a X, X1, X2,
    A, R, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený v nároku 1;
    - 125 ···· 9 · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 999 999
    9 9 9 9 9 9 9. 9 »9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
    CH,Z?
    I
    Rk X—NHCH-.CK—X1—R2 (XXIX) kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z9 představuje odstupující skupinu, například halogen, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu;
    (XXX) kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z9 představuje odstupující skupinu, například skupinu uvedenou v odstavci (j).
  19. 19. Způsob výroby 3-azetidinylalkylpiperidinů nebo pyrrolidinů a jejich farmaceuticky vhodných solí podle některého z nároku 1 až 11, vyznačující se t í m , že se (a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu (alkylen)CH2- s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, jejíž methylenskupina je vázána k azetidinovému dusíkovému atomu a R, R1, A, R2, X1 a m mají význam uvedený v nároku 1, provede redukční aminace za použití sloučeniny obecného vzorce II /(OíOs Λ1εη )°00 (n)
    126 «φ· · « » ) φ φ φ » φ φ φ •·· φφφ • φ • · · · kde R, A, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce III (III) kde R2 a X1 mají význam uvedený v nároku 1 nebo její adiční soli s kyselinou, jako výchozích látek;
    b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X, A, X1, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII (XXII) se sloučeninou obecného vzorce
    R-A-Z2 kde R má význam uvedený v nároku 1, přičemž sloučeninou R-A-Z2 je sloučenina vzorce R-CO2H nebo její derivát vhodný pro acylaci aminů nebo sloučenina vzorce RSO2Z2 vhodná pro sulfonylaci aminů, kde Z2 je vhodná odstupující skupina, jako chlor, brom nebo jod;
    c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat sloučenina vzorce XXIII
    CH^m (XXIII)
    - 127
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 44 4 4
    4 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4
    444 kde X, R, A, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z3 představuje vhodnou odstupující skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
    HN
    X1—R2 (III) kde R2 a X1 mají význam uvedený v nároku 1;
    d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu a X, X1, R, A, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1, hydrogenolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu substituovanou chlorem, bromem nebo jodem a X, X1, R, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1;
    e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce -NHR4, (cykloalkylalkyl)NH- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R9 představuje skupinu -NHR5, W představuje skupinu NH nebo CHNHR5, W1 představuje skupinu CHNHR5, W2 představuje W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2- a X, X1, X2, R, R1, R5
    128
    ΦΦ ΦΦ Μ ♦ ΦΦ ΦΦ
    Φ ♦ # φ· Φ ♦ · Φ φ Φ « * ·♦· Φ · Φ Φ · φ Φ
    Φφ · Φ Φ · 9 Φ »·Φ ··· • · Φ φ · » φ φ ♦ Φ · Φ Φ φ φ Φ φ φ φ ΦΦ Φφ
    R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, podrobí deprotekci sloučenina vzorce XXIV (XXIV) kde R10 představuje skupinu vzorce -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R9A představuje skupinu -NZ4R5, WA představuje skupinu NZ4 nebo CHNZ4R5, W1A představuje skupinu CHNZ4R5, W2A představuje skupinu W1A, -CH2W1a-, -CH2WaCH2- nebo -CH2CH2WaCH2-, X, X1, X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z4 představuje vhodnou chránící skupinu, například terč.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu;
    f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
    129 »» 9t 9« * 9 9 9 9 ♦ 99 9 9 · 9 9999
    9999 9 9 9 9 99 9
    99999 9 9 · 999 ·»·
    9 9 9 9 * 9 · 9
    999» 9» 9 9 »99 9 9 99
    Ά \z _ί\ yS(O)p nebo—NRaSO-,N 'w2 kde p představuje číslo 1 nebo 2, W2 představuje skupinu -CH2S(O) CH2- nebo -CH2CH2S(O) CH2- a X, X1, X2, R, A, R1, R5, zr *7 **
    R°, R', m a n mají význam uvedený v nároku 1, oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
    O .0\ < i
    g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce a X, X1, R, A, Rx a m mají význam uvedený v nároku 1, , podrobí deprotekci sloučenina obecného vzorce XXV (CH^m oť (XXV)
    130 • 9 99 ♦* · ·9 99 • 99 · ♦ · · 9 9 9 9 • · ·· 9 * 9 9 · 9 ·
    9* · 9 9 9 9 9 999999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999» 99 99 999 99 99 kde Z5 představuje vhodnou chránicí skupinu, například acetylskupinu nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu a X, X1,
    R, A, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1;
    h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X1 představuje přímou vazbu a R2 představuje skupinu -NR3R4, (cykloalkylalkyl)R5N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2N se 3 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové částí, nebo skupinu obecného vzorce a X, W, W1, R, A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m a n mají význam uvedený v nárou 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVI (XXVI) kde X, R, A, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z7 představuje vhodnou odstupující skupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH se
    131 ·· ·♦ * · ·
    9 ·♦· • · ♦ • 9 *
    4 « · » «4 *4 · 99 99
    9 999 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 999 999
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2NH se 3 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n mají význam uvedený v nároku 1;
    i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X,
    X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený výše v odstavci h), provede redukční aminace za použití výchozí sloučeniny obecného vzorce XXVII (XXVII) kde X, R, A, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1; a příslušné sloučeniny obecného vzorce NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2NH se 3 až 7
    132 «« ·« *t
    9 9 9 9 9 9
    9 999 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 « 9 9 · ·♦ 9 * * • · · · atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n mají význam uvedený v nároku 1 nebo její adiční soli s kyselinou;
    j) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje morfolinoskupinu a X, X1, R, R1, A a m mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu -NH2 a X, X1, R, R1, A a m mají význam uvedený v nároku 1, s bis(2-chlorethyl)etherem;
    k) provede derivatizace určitých aminů obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce —CH-.W1)
    133 ·· φφ φφ φ ·· φ* ♦ ΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφφφ φφ φφφ φφφ φφφφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ kde W představuje skupinu ΝΗ nebo CHNHR5; W1 představuje skupinu CHNHR5; W2 představuje skupinu W1, -CH2W^-,
    -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2-, nebo R9 představuje skupinu -NHR5 a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený v nároku 1 (i) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NR5 nebo CHNR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5R6 nebo R9 představuje skupinu -NHR5, nebo na její adiční sůl s kyselinou, je-li to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, přičemž však R5 nepředstavuje atom vodíku a její methylenskupina je vázáná k dusíkovému atomu, redukční aminací aldehydem obecného vzorce (alkyl)CHO s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo (cykloalkylalkyl)CHO se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována fluorem;
    (ii) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NCONHR6 nebo CHNR5CONHR6; W1 představuje skupinu CHNR5CONHR6 nebo R9 představuje skupinu -NR5CONHR6, podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, přičemž však R6 nepředstavuje atom vodíku; reakcí s isokyanátem obecného vzorce
    R6NCO kde R6 má význam uvedený výše v nároku 1;
    (iii) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2CF3 nebo CHNR5SO2CF3? W1 představuje skupinu CHNR5SO2CF3 nebo R9 představuje skupinu -NR5SO2CF3, podle toho, jak je to to vhodné, kde R5 má význam uvedený
    134 «« ·« » * · • * · «·· · ·· ** * * ·· ·♦ • · · · « · · 9 ·«· »·· * » « · ·· v nároku 1, reakcí s trifluormethansulfonylchloridem nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu, pyridinu nebo uhličitanu draselného;
    (iv) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W předsta vuje skupinu NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO2NR5R6, NS02(morfolino), NSO2(aryl), CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CHNR5SO2NR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CHNR5SO2NR5R6, nebo R9 představuje skupinu -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR5SO2NR5R6 podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1; reakcí s alkansulfonylchloridem nebo alkansulfonylbromidem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, anhydridem alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části nebo sloučeninou obecného vzorce R5R6NSO2(C1 nebo Br), (morfolino)S02(Cl nebo Br) nebo (aryl)SO2(Cl nebo Br) podle toho, jak je to vhodné, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu;
    (v) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NCOR6 nebo CHNR5COR6; W1 představuje skupinu CHNR5COR6 nebo R9 představuje skupinu -NR5COR6 podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam výše uvedený v nároku 1, přičemž však R6 nepředstavuje atom vodíku; reakcí se sloučeninou obecného vzorce
    R6CO(C1 nebo Br) nebo (R6CO)2O, kde R6 má význam uvedený v nároku 1, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu;
    135 • 9 99 99 9 99 99
    9·9 99 99 9999
    9 9 99 · 9 9 9 <9 9
    99 999 9 9 9 999 999
    999999 9 9
    9999 99 99 999 99 99 (vi) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W, W1 nebo R9 mají význam uvedený výše v odstavci (v) podle toho, jak je to vhodné, kondenzací se sloučeninou obecného vzorce r6co2h, kde R6 má význam uvedený v nároku 1; nebo (vii) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2NR5R6 nebo CHNR5SO2NR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5SO2NR5R6 nebo R9 představuje skupinu -NR5SO2NR5R6 podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 má význam uvedený v nároku 1; reakcí se sloučeninou obecného vzorce
    R5R6NSO2NH2;
    1) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce 5 , •NťSťWi W“ nebo N CW či CHiW1) kde W a W1 představují skupinu CHCO2H a W2 představuje skupinu W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2- a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, man mají význam uvedený v nároku 1; hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde W a W1 představují skupinu CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; W2 představuje skupinu W1, -CH^W1-, • 9
    136
    99 99
    9 9 9
    9 9 99 9 9 9 • 9 9
    9999 99 • 9 99
    -CH2WCH2- nebo CH2CH2WCH2- a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, man mají význam uvedený v nároku 1;
    m) představuje pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, skupinu obecného vzorce kde R2
    -N^CW1 či CHoW1)
    -N
    R nebo kde W a W1 představuje skupinu CHNR5R6; W2 představuje skunu W1, -CI^W1-, -CH2WCH2- nebo CH2CH2WCH2-; R9 představuje skupinu -NR5R6 a X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, man mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVIII .X— nQ>—X1—R12 (XXVIII) skupinu obecného vzorce —N^fW12 čiCHAV15) nebo •Z?
    137
    99 9* *9 9 99 99
    999 99 99 9999
    9999 9 9 9 9 99 9
    9 9 999 · 9 « 999 999
    999999 9 9
    9999 99 99 999 99 99 kde WB a W1B představují vždy skupinu CHZ8; W2B představuje skupinu W1B, -CH2W1B-, -CH2WbCH2- nebo -CH2CH2WBCH2-; Z8 představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, a X, X1, X2,
    A, R, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený v nároku 1; se sloučeninou obecného vzorce
    HNR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, popřípadě za přítomnosti vhodného přídavného akceptoru kyseliny, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného;
    n) pro výrobu sloučenin obecného vzorce R2 představuje skupinu obecného vzorce (I), kde nebo i
    —N (W ci CH.W1) \/
    W a W1 představují vždy skupinu CHNR5R6 a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený v nároku 1; provede redukční aminace za použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce /X nebo či
    138 ·· »· »4 4 44 44 • •4 44 44 4 4 · 4 • 444 44 4 4 444
    44 444 4 · 4 444 444
    444444 4 4 •444 4· 44 444 44 44 a X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, man mají význam uvedený v nároku 1; a sloučeniny obecného vzorce
    HNR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, jako výchozích látek;
    o) intramolekulárně cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXIX
    CH2Z?
    ri X-NHCH.CH-X1—R2 (XXIX) kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z9 představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxy-skupinu, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu; a/nebo (p) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CO, intramolekulární cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXX
    2?
    (XXX)
    - 139
    00 ·· 0«
    0 · 0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0
    00 0 0 0 0 0 0 Μ • 0 00 0 0 0 0
    0 0 0 0
    000 000
    0 0 kde X, X1, R, A, R1, R2 a m mají význam uvedený výše v odstavci (o), přičemž tato reakce se provádí za použití vhodné báze, jako n-butyllithia;
    načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
CZ982093A 1996-01-05 1996-12-09 3-Azetidinylalkylpiperidiny a pyrrolidiny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto látek CZ209398A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9600235.7A GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-01-05 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ209398A3 true CZ209398A3 (cs) 1999-04-14

Family

ID=10786682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982093A CZ209398A3 (cs) 1996-01-05 1996-12-09 3-Azetidinylalkylpiperidiny a pyrrolidiny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto látek

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6242438B1 (cs)
EP (1) EP0871623B1 (cs)
JP (2) JP3123611B2 (cs)
KR (1) KR100275402B1 (cs)
AP (1) AP709A (cs)
AR (2) AR005338A1 (cs)
AT (1) ATE232526T1 (cs)
AU (1) AU708282B2 (cs)
BG (1) BG102589A (cs)
BR (1) BR9612412A (cs)
CA (1) CA2237189C (cs)
CO (1) CO4750815A1 (cs)
CZ (1) CZ209398A3 (cs)
DE (1) DE69626220T2 (cs)
DK (1) DK0871623T3 (cs)
DZ (1) DZ2155A1 (cs)
ES (1) ES2190486T3 (cs)
GB (1) GB9600235D0 (cs)
HR (1) HRP970006A2 (cs)
HU (1) HUP9903590A3 (cs)
IL (2) IL145324A0 (cs)
IS (1) IS1876B (cs)
MA (1) MA26417A1 (cs)
NO (1) NO311838B1 (cs)
NZ (1) NZ324712A (cs)
OA (1) OA10863A (cs)
PE (1) PE29798A1 (cs)
PL (1) PL185723B1 (cs)
RU (1) RU2158264C2 (cs)
SI (1) SI0871623T1 (cs)
SK (1) SK89598A3 (cs)
TN (1) TNSN96174A1 (cs)
TR (1) TR199801268T2 (cs)
TW (1) TW472054B (cs)
UY (1) UY24429A1 (cs)
WO (1) WO1997025322A1 (cs)
YU (1) YU71496A (cs)
ZA (1) ZA9747B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
WO1999019297A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
AU734908B2 (en) 1997-12-04 2001-06-28 Sankyo Company Limited Acylated hetero-alicyclic derivatives
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
DE60129562T2 (de) * 2000-06-12 2008-04-17 The University Of Rochester Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0130261D0 (en) 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
BR0307406A (pt) * 2002-02-01 2004-12-28 Hoffmann La Roche Indóis substituìdos como agonistas alfa-1
US7674783B2 (en) * 2002-11-22 2010-03-09 Dimera Inc. Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease
DE60312042T2 (de) * 2002-12-23 2007-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
EP1498123A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Emulsifying systems containing azetidine derivatives
JP2008504275A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション Ｎ−置換ピペリジンおよびその医薬としての使用
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
RU2402546C2 (ru) * 2008-11-20 2010-10-27 Федеральное государственное учреждение "27 Научный центр Министерства Обороны Российской Федерации" Способ получения метил 4-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-3-[(1-пирролидинил)метил]-1-пиперазинкарбоксилата
AR074755A1 (es) * 2008-12-16 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados cuaternarios de piperidina y sus usos
AR076381A1 (es) * 2009-04-22 2011-06-08 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinil diamidas como inhibidores de monoacilglicerol lipasa

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226998A (en) * 1974-09-26 1980-10-07 Ciba-Geigy Corporation 1-Benzothiepin-4-carboxamides
GB1600880A (en) * 1978-05-23 1981-10-21 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compositions comprising hydantoin derivatives
SU1032752A1 (ru) * 1981-08-14 1990-11-07 Институт биохимии АН ЛитССР Калиева соль 4-(пиперидиназо)-N-ацетилбензолсульфамида, обладающа противовоспалительной активностью
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69405862T2 (de) * 1993-05-06 1998-01-15 Merrell Pharma Inc Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten
GB9315808D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1995019344A1 (en) * 1994-01-13 1995-07-20 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717804B1 (fr) 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
NZ325581A (en) 1995-12-20 2000-03-27 Hoechst Marion Roussel Inc Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
GB9821898D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
JP3254205B2 (ja) 2002-02-04
IL124309A0 (en) 1998-12-06
TR199801268T2 (xx) 1998-10-21
BG102589A (en) 1999-09-30
IS4760A (is) 1998-05-28
HRP970006A2 (en) 1998-06-30
SK89598A3 (en) 2000-02-14
NZ324712A (en) 1999-05-28
MA26417A1 (fr) 2004-12-20
DE69626220T2 (de) 2003-08-28
US6242438B1 (en) 2001-06-05
UY24429A1 (es) 2001-08-27
NO982651D0 (no) 1998-06-09
AR005339A1 (es) 1999-04-28
PL327665A1 (en) 1998-12-21
AP9600901A0 (en) 1997-01-31
CO4750815A1 (es) 1999-03-31
IL124309A (en) 2002-11-10
DZ2155A1 (fr) 2002-10-26
JP2000344741A (ja) 2000-12-12
IS1876B (is) 2003-05-28
EP0871623B1 (en) 2003-02-12
JPH11501667A (ja) 1999-02-09
TW472054B (en) 2002-01-11
GB9600235D0 (en) 1996-03-06
SI0871623T1 (en) 2003-08-31
PL185723B1 (pl) 2003-07-31
ZA9747B (en) 1998-09-30
KR19990077027A (ko) 1999-10-25
ES2190486T3 (es) 2003-08-01
NO311838B1 (no) 2002-02-04
AU1195097A (en) 1997-08-01
EP0871623A1 (en) 1998-10-21
AP709A (en) 1998-12-22
HUP9903590A2 (hu) 2000-05-28
PE29798A1 (es) 1998-06-11
ATE232526T1 (de) 2003-02-15
WO1997025322A1 (en) 1997-07-17
AU708282B2 (en) 1999-07-29
TNSN96174A1 (fr) 2005-03-15
AR005338A1 (es) 1999-04-28
JP3123611B2 (ja) 2001-01-15
DK0871623T3 (da) 2003-03-31
NO982651L (no) 1998-06-09
KR100275402B1 (ko) 2000-12-15
HUP9903590A3 (en) 2002-01-28
YU71496A (en) 1999-11-22
OA10863A (en) 2001-09-27
DE69626220D1 (de) 2003-03-20
RU2158264C2 (ru) 2000-10-27
IL145324A0 (en) 2002-06-30
BR9612412A (pt) 1999-07-13
CA2237189C (en) 2002-09-03
CA2237189A1 (en) 1997-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150468C1 (ru) Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании
CZ209398A3 (cs) 3-Azetidinylalkylpiperidiny a pyrrolidiny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto látek
SK182799A3 (en) Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists
CA2240964C (en) Piperidone tachykinin antagonists
US6291481B1 (en) N-substituted 4-(4′-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties
MXPA97000694A (es) 3-aza piperidona y 3-oxa piperidona antagonistas de la taquiquinina.
US5741790A (en) Azetidines
KR100218626B1 (ko) 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐
CZ9904659A3 (cs) Azetidinylpropylpiperidinové deriváty, meziprodukty a jejich použití jako tachykininových antagonistů

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic