CZ9904659A3 - Azetidinylpropylpiperidinové deriváty, meziprodukty a jejich použití jako tachykininových antagonistů - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce i a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jsou užitečnými tachykininovými inhibitory, které působí v NK], NK2 a NK3 receptorech nebo kombinací dvou nebo více z nich. V tomto vzorci I A je CO, SO2 nebo CH2, Ar1 je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, Ci.6alkoxy případně substituovaném jedním nebo dvěma halogeny, a Ci_6alkyly případně substituovanými jedním nebo více halogeny, X1 je C3. vcykloalkyl, aryl nebo Cj^alkyl, přičemž Ci_6alkyl je případně substituován fluorem, CO2H, CO2(Ci_4alkyl), c3.7cykloalkyl, adamantyl, aryl nebo het a přičemž C3.7cykloalkyl je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z Ci.4alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci.4alkoxy, OH, F, fluor(Ci_4alkyl) a fluor(C].4alkoxy), X je přímá vazba nebo NR1, Rje SO2aryl, SO2(C|.6alkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem), (a) nebo (b).

Description

Azetidinylpropylpiperidinové deriváty, meziprodukty^a jejich použití jako tachykininových antagonistů

Vynález se týká terapeutických prostředků azetidinové řady. Zejména se tento vynález týká azetidinylpropylpiperidinových derivátů a způsobů jejich přípravy, použitých meziproduktů při jejich přípravě, kompozic, které je obsahují a použití těchto derivátů.

Mezinárodní zveřejněná patentová přihláška číslo WO 96/05193 uvádí různé (azetidin-l-ylalkyl)laktamy jako tachykininové antagonisty.

Mezinárodní zveřejněná patentová přihláška číslo WO 97/25322 uvádí různé azetidinylalkylové deriváty N-substituovaných dusíkatých heterocyklů jako tachykininové antagonisty. Určité sloučeniny a soli tohoto vynálezu jsou tam popsány všeobecně, ale ne konkrétně.

Předložené azetidinylpropylpiperidinové deriváty jsou antagonisty tachykininů včetně neurokininu A (NKA), neurokininu Β (NKB) a látky P působící v lidském neurokininovém-1 (NK^), neurokininovém-2 (NK^) nebo neurokininovém-3 (NK^) receptoru nebo v kombinaci dvou nebo více.

Jsou také užitečné přo prevenci nebo léčení zánětlivé nemoci jako je artritida, psoriáza, astma nebo zánětlivé nemoc střev, poruch centrální nervové soustavy (CNS) jako je úzkost, deprese, demence nebo psychóza, gastrointestinální (Gl) poruchy jako je funkční střevní nemoc, dyspepsie, dráždivý střevní syndrom, gastrojícnový reflux, fekální inkontinence, kolitida, ulcerativní kolitida nebo Crohnova nemoc, nemoci vyvolané Helicobacter pylori nebo jinou ureasově pozitivní gramnegativní bakterií, poruchy urogenitálního traktu

- 2 jako je inkontinence, hyperreflexe, impotence nebo cystitida, plicní poruchy jako je chronická obstruktivní nemoc dýchacích cest, alergie jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzematoidní dermatitida nebo rýma, hypersenzitivní poruchy jako je u škumpy jedovaté, vasospastické nemoci jako je angína nebo Reynaudova nemoc, proliferační porucha jako je rakovina nebo porucha zahrnující proliferaci fibroplastu, fibrózní nebo kolagenová nemoc jako je sklerodermie nebo eosinofilní fasciolióza, refluxní sympatické dystrofie jako je syndrom rameno/ruka, návykové poruchy jako je alkoholismus, somatické poruchy vztažené ke stresu, periferní neuropatie jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, spálenina, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo roztroušená skleróza, poruchy vztažené k zvýšení nebo potlačení imunity jako je systemická lupus erythematodes, reumatické nemoci jako je fibrositida, zvracení, kašle, akutní nebo chronické bolesti, migrény, oftalmické nemoci jako je proliferativní retinopatie, očního zánětu, konjuktivitidy, žlučové poruchy nebo virové nemoci jako je horečka nebo nachlazení.

Předložené deriváty jsou zvlášt silnými a selektivními antagonisty tachykininů včetně NKA, NKB a látky P, působících v lidských NK^, N^ a NK^ receptorech nebo jejich dvou nebo vícenásobných kombinacích. Jsou zvlášt užitečné pro léčení nebo prevenci zánětlivé nemoci jako je artritida, psoriáza, astma nebo zánětlivá střevní nemoc, poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychóza, gastrointestinální (GI) poruchy jako je funkční střevní nemoc, dyspepsie, iritovatelný střevní syndrom, gastrojícnový reflux, fekální inkontinence, vředová kolitida nebo Crohnova nemoc, poruchy urogenitálního traktu jako je inkontinence nebo cystitida, neuropatologické poruchy jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo roztrou• «

- 3 šená skleróza, plicní poruchy jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergie jako je ekzém, kontaktní dermatitida nebo rýma, hypersenzitivní porucha jako u škumpy jedovaté, periferní neuropatie jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivé neuropatie, očního zánětu, konjuktivitidy, žlučové poruchy, spáleniny, herpetické neuralgie nebo postherpetické neuralgie, kašle nebo akutní a chronické bolesti.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I

Ar¹ (I) a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, kde

A je CO, SO2 nebo Cř^,

Ar^ je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny, a C^^^alkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny, je C^^cykloalkyl, aryl nebo C^_galkyl, přičemž C^_galkyl je případně substituován fluorem, CO2H» ^CO2^^Cl-4^~ alkylem, C^^cykloalkylem, adamantylem, arylem nebo het, a uvedený C^^cykloalky1 je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z C^_^alkylu, C^^cykloalkylu, C^_^alkoxy, OH, F, fluor(C^_^alkylu) a fluor(C^_^alkoxy), • · • · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ··

- 4 X je přímá vazba nebo NR^,

R je SC^aryl, SO₂ (C^_giSlkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny),

R^ je H nebo C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo R^ je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C^_galkoxy případně substituovaného jedním nebo více halogeny, nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny,

Y je O, NCO(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCO₂(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NSO₂(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCOaryl, NCC>₂aryl, NSO₂aryl,

NSO₂(C^_₆alkyl případně substituovaný jedním nebo více haloge ny), CH₂, CHF, CF₂, NH, NCH₂aryl, N(C^_galkyl případně substi tuovaný jedním nebo více halogeny) nebo NCH₂(C^^cykloalkyl), , - , 1 s podmínkou, ze X není NR , když R je

přičemž aryl použitý ve všech výše uvedených definicích představuje fenyl nebo naftyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu • · • · • ·

C^_galkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny a C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny, a het použitý při definici znamená thienyl nebo 5ti nebo 6tičlennou kruhovou heteroarylovou skupinu obsahující buá 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy nebo 1 dusíkový heteroatom a 1 kyslíkový heteroatom nebo heteroatom síry, každou případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z C^_^alkyl, C^_^alkoxy, halogenu, fluor(C^_^alkylu) a fluor(C^_^alkoxy), zde dále označovaných jako látky tohoto vynálezu.

Alkylové skupiny mohou mít rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec.

Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Ph znamená fenyl.

Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují jejich adični soli s kyselinou a zásadité soli.

Vhodné adični soli s kyselinou se vytvoří z kyselin, které tvoří netoxické soli a příklady jsou hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfatové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfatové, acetatové, maleatové, fumaratové, laktatové, tartaratové, citratové, glukonatové, sukcinatové, benzoatové, methansulfonatové, benzensulfonatové a p-toluensulfonatové soli.

Vhodné zásadité soli se vytvoří ze zásad, které tvoří netoxické soli a příkladem jsou hlinité, vápenaté, lithiové, hořečnaté, draselné, sodné, zinečnaté a diethanolaminové soli.

Pro přehled vhodných solí viz Berge a j., J. Pharm.

Sci., 66, 1-19 (1977).

Výhodně A je CO nebo SO2·

Výhodněji A je CO.

Výhodně Ar^ je fenyl, případně substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy.

Výhodněji Ar^ je fenyl případně substituovaný až dvěma halogenovými atomy.

Ještě výhodnější je Ar^fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma atomy chloru.

Nejvýhodnější Ar^ je fenyl, 4-chlorfenyl nebo 3,4-dichlorfenyl.

Výhodně je aryl nebo přičemž C^__galkyl je případně substituován fluorem, CO2H, ^C02(^Ci_4)alkylem, C^^cykloalkylem, adamantylem, arylem nebo het, a Cg^cykloalkyl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z C^_^alkylu, C-j^cykloalkylu, C₁_^alkoxy, OH, F, fluor(C^_₄alkylu) a fluor(C^_₄alkoxy).

X

Výhodněji X je C₁__galkyl substituovaný C₃_₇cykloalkylem, přičemž C₃_₇cykloalkyl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z C^_₄alkylu, C₃_₇cykloakylu, C^_₄alkoxy, OH, F, fluor(C^_₄alkyl)a fluor(C^_₄alkoxy), nebo

X^ je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu a C^__galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny.

♦ · · ·

Ještě výhodněji X^ je C^_galkyl substituovaný C^^cykloalky lem nebo je to fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu a C^^alkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny.

Ještě výhodněji X¹ je (C^^cykloalkyl )methyl nebo fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu a methylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny.

Ještě výhodněji X^ je cyklopropylmethyl nebo fenyl případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru nebo chloru.

Nejvýhodněji X¹ je cyklopropylmethyl, fenyl, 3-chlorfenyl nebo 3,4-difluorfenyl.

Výhodně R je SC^aryl, SC>2 (C-^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny),

kde Y je O, NCO(C^_galkyl případně substituovaný' jedním nebo více halogeny), NCC>2 (C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NSO₂(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCOaryl, CH₂» CHF, CF₂<

NH, NCH2aryl, N(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny) nebo NCH₂ (C^^cykloalkyl) .

Výhodněji R je SC^Cfenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C^_galkoxy případně substituovaného jedním nebo více halogeny, nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny), • ♦ • ♦ • · · ^S02(^ci-3^aikyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), nebo —

kde Y je 0, NCO(Cj, _galkyl) , NCC^ (C^_galkyl) , NSC>2 (C^_galky 1 případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCO(fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C^_gSlkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny), CHF, CF^, NH,

NCH2Ífenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, Cj_L_₍_alkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více haHogeny), N(C^_galkyl) nebo NCH₂(C^_₅cykloalky1) .

Ještě výhodněji R je SC^Ph, SC^CH^,

kde Y je 0, NCOCH-j, NCO₂C(CH₃)₃, NSC^CH·^ NSC^CH.^, NSC^Pb, NSO₂CH₂Ph, NSO₂CH(CH₃) ₂, NSC^CI^CF-j, NCOPh, CHF, NH, NCH₂Pn, nebo N-cyklopropylmethyl.

• · · ·

Nejvýhodněji R je SC^Ph, SC^CH^,

nebo kde Y je O, NCOCH₃, NCC>₂C(CH₃)₃, NSO₂CH₃, NSO^H^ NSO₂Ph, NSO₂CH₂Ph, NSO₂CH(CH₃)₂, NSO₂CH₂CF₃, NCOPh nebo CHF.

Nejvýhodnější látky tohoto vynálezu jsou sloučeniny zmíněné v následujících příkladech a jejich soli.

Určité sloučeniny tohoto vynálezu mohou existovat v jedné nebo více stereoisomerních formách. Předložený vynález zahrnuje všechny takovéto jednotlivé isomery a jejich soli.

Oddělení diastereoisomerů může být provedeno konvenčními technikami například frakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC stereoisomerní směsi sloučeniny vzorce I nebo jejíc soli. Jednotlivý enentiomer sloučeniny vzorce I může být také připraven z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením jako je při HPLC odpovídájícíhó racemátů za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizace diastereoisomerních solí vytvořených reakcí odpovídajícího racemátů s vhodnou opticky aktivní zásadou nebo kyselinou.

Vynález dále vytváří způsoby syntézy pro produkci látek tohoto vynálezu, které jsou popsány dále a v příkladech provedení. Odborník v oboru ví, že sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny také způsoby jinými než jsou ty, které jsou zde popsány, adapatací způsobů zde popsaných a/nebo adaptací způsobů známých ve stavu techniky, například ve stavu techniky, který je zde popsán.

- 10 V následujících způsobech pokud není uvedeno jinak, substituenty mají výše uvedený význam s odkazem na výše uvedené sloučeniny vzorce I.

Způsoby syntézy

Způsob 1

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny reakcí slou čeniny vzorce II

kde Z je vhodná odstupující skupina jako je methansulfonat, toluensulfonat, Cl, Br nebo I se sloučeninou vzorce III, případně v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný, výhodně v inertním rozpouštědle jako je acetonitril.

Sloučeniny vzorců II a III mohou být připraveny konvenčními způsoby, například způsoby popsanými v příkladech a přípravách a jejich adaptacích. <·

Způsob 2

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce III, jak je defi nována ve způsobu 1, který je uveden výše nebo její solí. Redukční aminační reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je kyselina octová.

(IV)

Reakce probíhá přes počáteční tvorbu meziproduktové iminiové soli vzorce V, kde Y je protiion kyseliny HY, jejíž sůl vzorce V může být stabilní a izolovatelná.

X—R

X’,

N

Ar

Y (V)

Reakce výhodně probíhá bez izolace meziproduktu vzorce V, v kterémžto případě se redukuje in sítu k vytvoření sloučeniny vzorce I. Při typickém postupu aldehyd vzorce IV nejdříve reaguje s azetidinem vzorce III nebo jeho solí ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) a směs se pak zpracuje s vhodným redukčním prostředkem# například triacetoxytetrahydroboratem sodným nebo kyantetrahydroboratem sodným v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové, čímž se získá požadovaný produkt. Jestliže se použije adiční sůl azetidinu s kyselinou vzorce III jako výchozí látka, může být přidán vhodný akceptor kyseliny například triethylamin před přídavkem redukčního prostředku.

Reakce se typicky provádí při teplotě místnosti.

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny oxidací sloučenin vzorce II jak je popsáno ve výše uvedeném způsobu 1, kde Z je OH. Vhodné oxidační systémy zahrnují Swern systém, užívající oxalylchlorid/methylsulfoxid v přítomnosti zásady jako je diisopropylethylamin.

• · · • · · · ·

- 12 Způsob 3

Sloučeniny vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce VI se sloučeninami vzorce VII, kde je vhodná odstupující skupina jaká je definovaná výše pro Z ve způsobu 1,

Ž’ Ar¹ (Vil) (VI) kde A je CO, je výhodně Cl nebo OCOX^ (to je reagent je anhydrid kyseliny X^CO₂H). Acylace může být provedena za použití konvenčních způsobů jako je v přítomnosti vhodné báze ve vhodném rozpouštědle.

Alternativně sloučeniny, kde A je CO, mohou být vhodně připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI s kyselinou vzorce VII, kde Z je OH, při peptidové kopulační reakci, jak je popsána RC Larockem v Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, VCH (1989), a tam se tímto odkazuje. . «.

Tam, kde A je CH^, alkylace může být provedena konvenčními způsoby jako je reakce sloučeniny vzorce VI se sloučeninami vzorce VII, kde Z^ je vhodná odstupující skupina jako je Cl, Br, I, methansulfonát nebo toluensulfonat, případně v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin.

Tam, kde A je S0_, reakce může být vhodně provedena „ ^z 1 „ , , se sloučeninami vzorce VII, kde Z je vhodná odstupující skupina jako je Cl, Br, I, methansulfonát nebo toluensulfonat, případně v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin.

- 13 Způsob 4

Piperidinové sloučeniny vzorce I mohou být připraveny redukcí odpovídajících laktamů vzorce VIII/ například reakcí s vhodným hydridovým redukčním prostředkem jak je popsáno v RC Larock v Comprehensive Organic Transoformations A Guide to Functional Group Preparations, VCH (1989), str. 432-434 a tam se odkazuje.

(VIII)

Sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny způsoby popsanými v WO 96/05193 a jejich adaptací způsoby známými ve stavu techniky.

Způsob 5

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučenin 2 vzorce IX, kde Z je odstupující skupina a odpovídá Z jak je popsána v způsobu 1 uvedeném výše, s nukleofilním reagentem působícím jako RX synthon. >

Ar* (IX)

Výhodné je Z methansulfonat a reakce se provádí vytvořením RX skupiny například reakcí odpovídající RXH sloučeniny • · • · φ · · ·

- 14 se zásadou jako je alkyllithiová zásada, případně v přítomnosti inertního rozpouštědla. Alternativně, RXH sloučenina může být samotná dost nukleofilní, aby nahradila Z skupinu bez první konverze na anion RX .

Sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny adaptací popsaných způsobů, které zde byly uvedeny a způsobů ve stavu techniky, který je zde uveden, způsoby známými vzdělanému chemikovi.

Způsob 6

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny ze sloučenin 3 4 vzorce X, kde Z a Z jsou odstupující skupiny nezávisle definovány jako Z ve způsobu 1, s reagentem vzorce Χ^-Λ-ΝΕ^·

Sloučeniny vzorců X a χΙ-Α-ΝΗ^ mohou být připraveny konvenčními způsoby tak, jako je adaptace způsobů zde popsaných a popsaných zde ve stavu techniky.

Způsob 7

Sloučeniny vzorce I, kde R je — N nebo — N

Y • « ♦ >»·

- 15 kde Y je NCO(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCO₂ (C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NSO₂ (C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCOaryl, NCOaryl, NSO₂aryl,

NSC>2 (C^_galkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více halogeny), NCí^aryl, N(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), nebo NCH₂ (C^^cykloalkyl) , mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I, kde R je

nebo jak je příslušné a Y je NH, s reagentem vzorce [(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny)CO-, (Ci_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny)C0₂~, (C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny)S0₂~, arylCO-, arylCO₂“, arylSC>₂, arylCH₂~, (C₁_₆alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny)- nebo (C_. _cykloi 5 5 ' alkyl)CH₂-J-Z , kde Z je vhodná odstupující skupina jako je chlorid, bromid, jodid, methansulfonat, toluensulfonat a tak dále, případně v přítomnosti zásady jako >je triethylamin, výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Způsob 8

Sloučeniny vzorce I, kde R je — N

nebo — N

« * » · « · • ·

- 16 kde Y je NH, mohou být vhodně připraveny reakcí odpovídající sloučeniny, kde Y je NCC^ÍCÍCH^)^), s kyselinou jako je trifluoroctová kyselina, výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Když se to požaduje, nebo je to nutné, sloučenina vzorce I může být převedena na její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, vhodně smícháním roztoků sloučeniny vzorce I a požadované kyseliny nebo zásady, jak je třeba. Sůl může být vysrážena z roztoku a shromážděna filtrací nebo může být zajištěna jinými způsoby jako je odpaření rozpouštědla.

Je třeba vědět, že zmíněné transformační způsoby syntézy zde uvedené mohou být prováděny v rozmanitých rozdílných sekvencích, čímž se mohou získat účinně požadované sloučeniny. Vzdělaný chemik vyzkouší podle svého rozhodnutí a odbornosti nejúčinnější sekvenci reakcí pro syntézu dané cílové sloučeniny

Odborníkům v oboru je zřejmé, že citlivé funkční skupiny mají potřebu být chráněny a deprotektovány během syntézy sloučeniny tohoto vynálezu. To může být dosaženo běžnými způsoby, například jak je popsáno v Protective Groups in Organic Synthesis od TW Greena a PGM Wutse, Johna Wiley and Sons lne (1991).

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být vyčištěny běžnými způsoby.

Afinita sloučenin vzorce I a jejích solí pro lidský NK. receptor může být testována in vitro testováním jejich schopnosti inhibovat [ H]-látky P vazby k membránám připraveným z lidské IM9 buněčné linie exprimující lidský NK^ receptor za použití modifikace způsobu popsaného v McLean,

S. a J., J.Pharm.Exp.Ther., 267, 472-9 (1993), kde byly použity celé buňky.

- 17 Afinita sloučenin vzorce I a jejích solí pro lidský NK„ receptor může být testována in vitro testováním jejich schopnosti soutěžit s [HJ nebo [ ³i]nKA (neurokinin A) pro vázání k membránám připraveným z vaječníkových buněk čínského křečka exprimujících klonovaný lidský NK₂ receptor.

Při tomto způsobu se připraví promyté membrány vaječníkových buněk z tohoto křečka připravených jak je popsáno pro předcházející způsob, kde se místo toho používají IM9 buňky. Membrány se inkubují (90 minut, 25 °C) s [^Hj nebo a s řadou koncentrací testované sloučeniny. Nespecifická vaz ba se určí v přítomnosti lOmikroM NKA.

NK₂ receptorová antagonistová aktivita sloučenin vzorce I může být testována in vitro zkoušením jejich schopnosti antagonizovat kontraktilní účinky selektivního NK₀ receptorového agonisty [fiAla ]ΝΚΑ^_^θ^ v králičí plicní arterii za použití metody Patacchiniho a Maggiho, Eur.J.Pharmacol.,

236, 31-37 (1993).

Sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou být testovány ro NK₂ receptorovou antagonistovou aktivitu in vivo zkoušením jejich schopnosti inhibovat bronchokonstrikci vyvolanou [BAla^]NKA{) u anestetizovaného morčete za použiti způsobu popsaného Muraiem a j., J.Pharm.Exp.Ther., 262, 403-408 (1992), nebo Metcalfem a j., Br.J.Pharmacol., 112, 563P (1994).

Sloučeniny vzorce I a 'jejich soli mohou být testovány pro NK^ receptorovou antagonistovou aktivitu in vitro testováním jejich schopnosti antagonizovat kontraktilní účinky selektivního NK^ receptorového agonistového senktidu v ileu morčete za použití způsobu Maggiho a j., Br.J.Pharmacol.,

101, 996-1000 (1990).

Afinita sloučenin vzorce I a jejich solí pro NK recep- 18 • v ··« «

• · · · <·♦· * · *♦ tor může být testována in vitro zkoušením jejich schopnosti β

nahrazovat [ h] senktid v morčecím kortexovém NKg receptoru. Receptory se připraví způsobem popsaným S.Guardem a j. v Br.J.Pharmacol. (1990), 99, 767.

Pro použití u lidí mohou být sloučeniny vzorce I a jejich soli podávány samotné, ale většinou budou podávány ve směsi s farmaceuticky akceptovatelným ředidlem nebo nosičem vybraným s ohledem na určenou cestu podávání a standardní farmaceutickou praxi.

Například mohou být podávány orálně včetně sublingválního podávání ve formě tablet obsahujících takové excipienty jako je škrob nebo laktosa nebo v tobolkách nebo ovulích buá samotné nebo ve směsi s excipienty nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochucovací nebo barvicí prostředky.

Mohou být injektovány parenterálně, například intravenózně, intramuskulámě nebo subskutánně. Pro parenterální podává ní mohou být nejlépe použity ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat jiné látky, například dostatečné množství solí nebo glukózy, aby se roztok stal isotonickým s krví.

Pro orální a parenterální podávání lidem budou denní dávkovači úrovně sloučenin'vzorce I a jejich solí od 0,0Dl do 20, výhodně od 0,01 do 20, výhodněji od 0,1 do 10 a nejvýhodněji od 0,5 do 5 mg/kg (v jedné nebo rozdělených dávkách). Tak tablety nebo tobolky sloučenin budou obsahovat od 0,1 do 500, výhodně od 50 do 200 mg aktivní sloučeniny pro podávání najednou nebo dvou nebo více současně, jak je to vhodné.

Lékař v každém případě určí skutečnou dávku, která je nejvhodnější pro individuálního pacienta a bude se měnit s věkem, hmotností a odezvou toho určitého pacienta.

• Φ «

·« ···«

- 19 Výše uvedené dávky jsou příkladné pro průměrný případ, mohou být ovšem individuální případy, kde jsou žádány vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí a tak jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

Alternativně sloučeniny vzorce I mohou být podávány inhalací nebo ve formě čípků nebo pesarů nebo mohou být aplikovány topicky ve formě omyvadel, roztoku, krému, masti nebo zásypového prášku. Alternativním prostředkem transdermálního podávání je použití kožní náplasti.

Například mohou být začleněny do krému sestávajícího z vodné emulze polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu nebo mohou být začleněny v koncentraci mezi 1 až 10 % do masti sestávající z bílého vosku nebo bílé měkké parafinové báze s takovými stabilizátory a konzervačními látkami, které jsou požadovány.

Je třeba si uvědomit, že odkaz na léčení zahrnuje profylaxi, stejně jako zmírňování zjištěných symptomů nemoci.

Vynález dále vytváří:

i) farmaceutickou směs obsahující látku tohoto vynálezu společně s farmaceuticky akceptovatelným ředidlem nebo nosičem, ii) látku tohoto vynálezu -nebo její kompozici pro použití jako léčiva, iii) použití látky tohoto vynálezu nebo její kompozice pro výrobu léčiva pro léčení nemoci vytvořením antagonistického účinku na tachykinin působící v NK^, NK₂ nebo NK^ receptoru, nebo v jejich kombinaci dvou nebo více, iv) použití jako v (iii), kde je nemoc zánětlivou nemocí jako je

- 20 artritida, psoriáza, astma nebo zánětlivé nemoc střev, poruch centrální nervové soustavy (CNS) jako je úzkost, deprese, demence nebo psychóza, gastrointestinální (Gl) poruchy jako je funkční střevní nemoc, dyspepsie, dráždivý střevní syndrom, gastrojícnový reflux, fekální inkontinence, kolitida, ulcerativní kolitida nebo Crohnova nemoc, nemoci vyvolané Helicobacter pylori nebo jinou ureasově pozitivní gramnegativní bakterií, poruchy urogenitálního traktu jako je inkontinence, hyperreflexe, impotence nebo cystitida, plicní poruchy jako je chronická obstruktivní nemoc dýchacích cest, alergie jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzematoidní dermatitida nebo rýma, hypersenzitivní poruchy jako je u škumpy jedovaté, vasospastické nemoci jako je angína nebo Reynaudova nemoc, proliferační porucha jako je rakovina nebo porucha zahrnující proliferaci fibroplastu, fibrózní nebo kolagenová nemoc jako je sklerodermie nebo eosinofilní fasciolióza, refluxní sympatické dystrofie jako je syndrom rameno/ruka, návykové poruchy jako je alkoholismus, somatické poruchy vztažené ke stresu, periferní neuropatie jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, spálenina, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo roztroušená skleróza, poruchy vztažené k zvýšení nebo potlačení imunity jako je systemická lupus erythematodes, reumatické nemoci jako je fibrositida, zvracení, kašle, akutní nebo chronické bolesti, migrény, oftalmické nemoci jako je proliferativní retinopatie, očního zánětu, konjuktivitidy, žlučové poruchy nebo virové nemoci jako je horečka nebo nachlazení.

v) způsob léčení lidí pro léčení nemoci vytvořením antagonistického účinku na tachykinin působící v lidském NK^,

NI<2 nebo NK^ receptoru nebo v jejich kombinaci dvou nebo více, který zahrnuje léčení uvedených lidí účinným množstvím látky tohoto vynálezu nebo její kompozice, •·«· ·· «· ··

- 21 vi) způsob jako v (v), kde je nemoc zánětlivou nemocí jako je artritida, psoriáza, astma nebo zánětlivá nemoc střev, poruch centrální nervové soustavy (CNS) jako je úzkost, deprese, demence nebo psychóza, gastrointestinální (Gl) poruchy jako je funkční střevní nemoc, dyspepsie, dráždivý střevní syndrom, gastrojícnový reflux, fekální inkontinence, kolitida, ulcerativní kolitida nebo Crohnova nemoc, nemoci vyvolané Helicobacter pylori nebo jinou ureasově pozitivní gramnegativní bakterií, poruchy urogenitálního traktu jako je inkontinence, hyperreflexe, impotence nebo cystitida, plicní poruchy jako je chronická obstruktivní nemoc dýchacích cest, alergie jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzematoidní dermatitida nebo rýma, hypersenzitivní poruchy jako je u škumpy jedovaté, vasospastické nemoci jako je angína nebo Reynaudova nemoc, proliferační porucha jako je rakovina nebo porucha zahrnující proliferaci fibroplastu, fibrózní nebo kolagenová nemoc jako je sklerodermie nebo eosinofilní fasciolióza, refluxní sympatické dystrofie jako je syndrom rameno/ruka, návykové poruchy jako je alkoholismus, somatické poruchy vztažené ke stresu, periferní neuropatie jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, spálenina, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo roztroušená skleróza, poruchy vztažené k zvýšení nebo potlačení imunity jako je systemická lupus erythematodes, reumatické nemoci jako je fibrositida, zvracení, kašle, akutní nebo chronické bolesti, migrény, oftalmické nemoci jako je proliferativní retinopatie, očního zánětu, konjuktivitidy, žlučové poruchy nebo virové nemoci jako je horečka nebo nachlazení, vii) způsoby syntézy zde popsané, a viii) určité nové meziprodukty, které jsou zde popsány.

- 22 Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení objasňují přípravu látek tohoto vynálezu.

V příkladech a přípravách, které následují,

NMR údaje jsou uváděny v dílech na milion odvozených od tetramethylsilanu ( <£”) a jsou měřeny v roztoku v CDCl^ pokud není stanoveno jinak.

Tenkovrstvá chromatografie (TLC) byla provádněna za použití TM

Merck kieselgel křemičitých desek, pokud není stanoveno jinak.

Ve strukturách, které následují, Me a Ph představují příslušně methylovou a fenylovou skupinu.

Příklad 1 (+)-3(R)-l-Benzoyl-3-(3-[3-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin1-yl)azetidin-l-ylj propyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin

Směs sloučenin z přípravy 8 (11,62 g) a přípravy 10 (14 g) a uhličitanu draselného (10,23 g) v suchém acetonitrilu (300 ml) byla zahřívána za živého míchání pod refluxem po dobu 18 hodin. Ochlazená směs byla zředěna ethylacetátem (700 ml) a promyta 50%ním vodným roztokem chloridu sodného (70 ml).

- 23 Organický roztok byl vysušen nad síranem sodným a odpařen do sucha za vakua. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatogra fií na silikagelem za použití gradientově eluce (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 93/7/1 až 80/20/3), čímž se získala nadepsaná sloučenina (15,36 g) a získala se slouče nina z přípravy 10 (5,85 g).

TLC R^: 0,15 (dichlormethan/methanol 95/5 objemově).

LRMS m/z: 616 (MH⁺).

¹H NMR: 7,38 (m,4H), 7,21 (m,4H), 4,52(Br s,lH), 3,38 (m,9H), 2,90{m,2H), 2,72(m,2H), 2,37-2,03(m,8H), l,80(m,lH), 1,60 (m,2H), l,42(s,9H), l,20(m,lH), l,93(m,2H).

Nalezeno: C 63,32, H 7,21, N 9,05 ^C33^H44^C12^N4°3*^3//20CH2^C12 ^vY^žadu3^{e c} 63/36, H 7,11, N 8,92 ^pó. [a]_D+16,2° (c=0,13, methanol).

Příklad 2

3(R)-l-Benzoyl-3-(3-[3-(4-terč.butoxykarbonylhomopiperazin1-yl)azetidin-l-yljpropyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin

Sloučeniny z přípravy 8 (470 mg) a přípravy 12 (260 mg), byly smíchány s uhličitanem draselným (414 mg) v acetonitrilu (15 ml) a zahřívány k refluxu přes noc. Reakční směs byla < v- ' ponechaná ochladit a rozdel-ena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována, čímž se získal surový materiál, který byl následně vyčištěn silikagelovou chromatografií s dichlormethan:methanol (98:2) eluentem, čímž se získal čistý produkt (334 mg).

^TH NMR: 7,35-7,2(m,8H), 3,45-3,37(m,13H),

1,74-1,40(m,10 H).

LRMS m/z 630 (m+H)⁺’

2,59-2,06(m,6H), • · · · • « <

• ·

- 24 Příklad 3 (+)-3(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin

Roztok methansulfonylchloridu (122 mikrolitrů) v dichlormethanu (15 ml) byl přidán během 30 minut do ledově chladného roztoku sloučeniny z přípravy 13 (773 mg) a triethylaminu (420 mikrolitrů) v dichlormethanu (30 ml) pod atmosférou dusíku a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha za vakua a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografíi přes silikagel (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 95/5/0,5), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako pěna (740 mg).

TLC R^: 0,41 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 93/7/1 objemově). m/z: 593 (MH⁺).

NMR: 7,38(m,5H), 7,20(m,3H), 4,48(m,lH), 3,60-3,08 (m,8H), 2,92(m,lH), 2,70(m,5H), 2,30(m,6H), 2,10(br s,lH), l,78(m,lH), 1,68-1,05(m,6H), 0,90(m,lH).

Nalezeno: C 56,77, H 6,19, N 9,03.

^C29^H38^Cl2^N4°3^S*^3/10CH2^C12 ^vY^žadu3^{e c} 56,84, H 6,28, N 9,05%.

[a]_D+20,3^e(c=0,12, methanol).

• · · · « ·

Příklad 4 (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-Acetylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yljpropyl)1-benzoy1-3-(3, 4-dichlorfenyl)piperidin

N Me

Cl

Roztok anhydridu kyseliny octové (104 mikrolitrů) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán do ledově studeného roztoku sloučeniny z přípravy 13 (515 mg) a triethylaminu (280 mikrolitrů) v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena do sucha za vakua a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití gradientově eluce (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 95/5/0,5 až 93/7/1 objemově), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako pěna (458 mg).

TLC R^: 0,33 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 93/7/1 objemově). m/z: 556 (MH⁺).

.

¹H NMR: 7,50-7,00(m,8H), 4,40(br ε, 1H), 3,55(m,3H), 3,433,00(m,8H), 2,85(m,lH), 2,70(br s,2H), 2,37-1,82(m,6H), l,82-l,01(m,8H), 0,88(m,lH).

Nalezeno: C 62,75, H 6,93, N 9,61.

^C30^H38^C12^N4°2^,1/4CH2^C12 ^vY^žaduj^{e c} θ2?75, H 6,93, N 9,68%. [a]_D+20,4° (c=0,102, methanol).

• « · * ·

- 26 Příklad 5 (+)-3(R)-l-Benzoyl-3-(3- [3-(4-Benzoylpiperazin-l-yl)azetidin1-yl]propyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin

Cl

Roztok benzoylchloridu (128 mikrolitrů) v dichlormethanu (15 ml) byl přidán do roztoku sloučeniny z přípravy 13 (516mg) a triethylaminu (280 mirkolitrů) v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti Reakční směs byla odpařena do sucha za vakua a zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 95/5/0,5 objemově), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako pěna (489 mg).

TLC Rf: 0,49 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 93/7/1 objemově). m/z: 618 (MH⁺).

¹H NMR: 7,48-7,13 (m,13H), 4,43(m,lH), 3,73(m,2H), 3,453,05(m,7H), 2,90(m,lH), 2,72(m,2H), 2,39-2,01(m,7H), 1,78 (t,lH), l,67-l,05(m,5H), 0,?0(m,lH).

Nalezeno: C 66,00, H 6,45, N 8,69.

^C35^H40^C12^N4°₂.1/4CH₂C1₂ vyžaduje C 66,06, H 6,37, N 8,74%. (a]_D+15,2 (c=0,14, methanol).

·* *· • · 4

- 27 Příklady 6 až 10

Následující sloučeniny obecného vzorce

Cl

Cl nebo jejich soli byly připraveny ze sloučenin z přípravy 13 a odpovídajících sulfonylchloridů podobnými způsoby jako je použit v příkladu 3.

Příklad 6 (+)-3-(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3- (4-methansulf onylpiperazin-l-yl) azetidin-l-yl] propyl)piperidin

Příklad 7 (+)-3(R)—3-(3-[3-(4-Benzensulfonylpiperazin-l-yl)azetidinl-yl] propyl)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin

Příklad 8 (+)-3(R)-1-Benzoy1-3-(3-[3-(4-benzylsulfonylpiperazin-lyl )azetidin-l-yl] propyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin

Příklad 9 ( +)-3(R)-1-Benzoy1-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3 - [3-(4-isopropylsulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin Příklad 10 (+)-3(R)-1-Benzoy1-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3- [3-(4-(2,2,2trifluorethan)sulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin

3

Z

z'

<*y

X

X

CN

X

vO rY A. ca Z

O n. «**. X νγ

n. 1 νγ a

cc z'

CM X

i? Ό r·* 2

ΓΜ VY Y. CM

Γ- oc* z“

CM OO CM

X

e< oo z oo*

X CM

νγ VY •s Ό

oo

X

\O

CM

X

r*·»

X

Ch Ό**

X

VY

x

c\ o

rY

x

ů

X

z

©

OO

w

VY

Γ-

22

νγ Ch cT'

—

—

CN

X

m OC?

ň rY

Y.

ό Ό

00 OO

CM TT O

OC \O OO

Ch CM

fY VY

x'

=£

X

X

u

Ch O

o

<3

VY

X

u

r~.

oo

<

•

cy

X

u

u

00

00 *«

• >N

>N

Z

z

>N

•

•

z

O θ'

£

oo

N-z» 00

£

TT

>N

>N £

o

X

>

cm

X

X.

A

—

z

νγ

í>

A

rs

cy

čť“

”T

CM

o

t·

IN

Y CY

*N

CY

z

O rs

00

CM n.

rs u

X tt

X CM

«Ν O

rY

/“*s X

u *N

X 00

X

ΰ IN

X CY

oo c*^

O ©

Z

o

·>

o

00

VY

O

©

u

M

CM

c

c

—»

tt

Λ

νγ

z

VY

z

**«·

Pí s Z

00 cy ·

X

cy W

00

o

oó m

CY

E 00

*N. CM 00

Ό c- n.

© νγ CY

00

Ό

X ΓΥ

M m o

c 00

O Z «Ν

X

CM X

o z rs

</T

CM. CY

o z Γ4

ΓΥ

O z *N

ΓΥ* X

C 00

z m Uz

33 H

v7 u. -Z

n.

o č o

TT c

CY E

u o T

VY tt

A

O řN

£

OO

υ IN

X*

z—X X

u r· «-Ί

nJ N '>1 r—i

C\ T?^ TT

T? c o

cp vf O\

Γ'- 'n

CM CM 5ř

a rY <n 00

•T*'

X 00

u o o oo

O VY tt *“N

O Ch ó ©

Ι-» O TT C^ 00

00 TT^ TT* X

z Ch

O u* ri

fÚ C

TT o CN^ r*~

Í2 X

H, 6,62; N,

m rj CM r*

CM >_»* Ch CM

X VY oo

z“ VY

00 TT^ tt* CY

H, 6.22; N,

tt CM C'“'

z—>

2 Čh \cf

TT E Γ* Γ-

1 r- X E

z ř** VY^ VY* •r*

χ-ζ.

00

• ·

z—s

θ'

. -

CM

TT

. n

o

•4

tj-

A

CY cy «Γ

X CM

X

X

VY TT

cm

CM

VY vC^ cT

Ť?

C^T

TT OO

X TT

CM

© \O*

2

νγ U

c S»/

o

zx r>

o Πκ

o

Z

z—N X

VY

X*

X

CY νγ

VY

—

vy

TT

u

1 o

CM

o*

o

Ό

υ

oo

\0

υ

cy*

ó

• N

CM

r*

N 0

TJ^

z—s X CM

• N Φ

ΤΤΛ frT

c

Ň Φ

r-*

N Φ

• ♦

o

Φ

•.

z>-s

a

Ό

H

O

H

tď

ř CM

«5*

VY

TT

Z to

E

to

CM

S

(θ’

CY CM*'

*5

O

n

CM

TT

rf

tí

*£2

3

O

o

CM

3

O

©

CM

o

rY

«rs. o

00 c*T

cT

CM VY

O*

©

©

II

*««

II

»·

u

CM

||

CM

Γ

u

+

o

+

u

+

u

+

u

u

«

00 -

r-

OO

CM

tt

CY

-’Τ

v

T

TT

©

o

©

©

©

2/11

r-

TT

©

Ό

νγ O

o KO

CM Ό

VO o

IN

ÍN

2

*v»

*4 υ

•M

y

υ

0 L?

ΰ

u

mi

”3

_\s

>ώ

Ό

00

Ch

O

P-

: dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 93/7/1 objemově * · • *

- 29 Příklad 11 (+)-3(R)-1-Benzoy1-2-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-morfolinoazetidin-l-yl]propyl)piperidin

Část A

Oxalylchlorid (0,17 ml) byl přidán do dichlormethanu (10 ml) pod atmosférou dusíku a roztok byl ochlazen v lázni suchý led/aceton předtím, než byl přidán bezvodý methylsulfoxid (0,18 ml) po kapkách a bylo provedeno míchání po dobu 0,75 hodiny, do čehož byla přidána sloučenina z přípravy 7 (500 mg) rozpuštěná v dichlormethanu (10 ml) po kapkách.

Po dalších 0,75 h byl přidán diisopropylethylamin (0,67 ml) a směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti před nalitím do 2N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (75 ml).

Výsledný roztok byl eaxtrahován dichlormethanem třikrát. Sloučené organické fáze byly promyty solankou a vysušeny nad síranem sodným před koncentrací, aby se získal surový mj ) který byl vzat do dalšího stadia bez čištění.

Část B

Surový aldehyd z části A byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) spolu s ledovou kyselinou octovou (0,87 ml) triacetoxytetrahydroboratem sodným (432 mg) a 3-morfolinoazetidindihydrochloridem (příprava 25, 411 mg). Po míchání směsi při okolní teplotě po dobu 12 hodin byla přidána voda (2ml) a rozpouštědlo odpařeno za vakua.

Do výsledného surového proudktu byl přidán IN vodný roztok hydroxidu sodného (asi 10 ml) a tato směs byla extrahována dichlormethanem třikrát. Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua před vyčištěním na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (95/5/0,5), čímž se získalo 553 mg požadované sloučeniny.

¹H NMR: 7,5-7,2(m,8H), 4,43(m,lH), 3,62(m,4H), 3,5-3,1(m,5H), 2,89(m,lH), 2,71(m,2H), 2,38-2,2(m,6H), 2,07(m,lH), l,79(m,lH), 1,1-1,72(m,5H), 0,96(m,lH).

[a]_D^^=+22,6° (c=0,l mg/ml v MeOH).

LRMS m/z 517 (m+H)⁺.

Nalezeno: C 63,50, H 6,84, N 7,81.

^C28^H35^N3°2^C12*°'^18CH2^C12 ^vY^žadu3^{e: c} 63,65, H 6,70, N 7,90.

Příklad 12 (+)-3-(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(N-methylbenzensulfonamido)azetidin-l-ylj propyl)piperidin

Sloučenina z přípravy 8 (225 mg) byla smíchána se sloučeninou z přípravy 20 (250 mg) a hydrogenuhličitanem draselným (200 mg) v acetonitrilu (15 ml) a výsledná směs byla zahřívána k refluxu přes noc. Po ochlazení reakční směsi na okolní teplotu byla přidána voda (15 ml) a směs byla extrahována třikrát ethylacetátem.

• · ·

- 31 Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Vyčištění surového produktu na silikagelu s ethylacetát:2-propanol (4:1) jako eluentem poskytlo nadepsanou sloučeninu (165mg).

¹H NMR: 7,70(m,lH), 7,49(m,2H), 7,31(m,2H), 7,18(m,3H), 4,42(m,lH), 3,82(m,lH), 3,50-3,09(m,5H), 2,80(m,2H), 2,60 (br s,3H), 2,20(m,2H), 2,08(m,lH), l,78(br t,lH), 1,70-1,08 (m,5H), 0,85(m,lH).

[a]_d ²⁵=+20,4° (c=l,0 mg/ml v MeOH).

TLC (ethylacetát:2-propanol 4:l)R^=0,25.

LRMS m/z 601 (m+H)⁺.

Příklad 13 (+)-3(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(N-fenylmethansulfonamido)azetidin-l-yl]propyl)piperidin

Sloučenina z přípravy 8 (300 mg) byla smíchána se sloučeninou z přípravy 22 (400 mg) a hydrogenuhličitanem draselným (300 ml) v acetonitrilu (15 ml) a výsledná směs byla zahřívána k refluxu přes noc. Po ochlazení reakce na okolní teplotu byla přidána voda (25 ml) a směs byla extrahována třikrát ethylacetátem.

Sloučené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua.

- 32 Chromatografie surového produktu na silikagelu s eluentem ethylacetát:2-propanol (4:1) poskytla nadepsanou sloučeninu (185 mg).

¹H NMR: 7,39-7,28(m,8H), 7,22-7,17(m,5H), 4,46(m,2H),

3,55-3,08(m,5H), 2,76(s,3H), 2,68-2,58(m,2H), 2,20-2,02 (m,3H), l,72(m,lH), 1,60-1,28(m,4H), l,19-l,00(m,lH), 0,83 (m,lH).

[a]_D ²⁵=+13,8° (c=l,0 mg/ml v MeOH).

TLC (ethylacetát:2-propanol 4:1) R^=0,20.

LRMS m/z 601 (m+H)⁺.

Nalezeno: C 61,05, H 5,92, N 6,87.

^C31^H35^N3°3^C12^{S 0,5H}2° ^vY^žaduÍ^{e; c} 61r08, H 5,95, N 6,89.

Příklad 14

3(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3 - [3-(4-methansulfony1homopiperazin-l-yl)azetidin-l-ylj propyl)piperidin

Sloučenina z přípravy 14 (100 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml) a ochlazena ve vodní ledové lázni.

Do toho byl přidán methansulfonylchlorid (0,02 ml) a triethylamin (0,032 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc před ochlazením vodou. Organická fáze byla oddělena, promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována. Silikagelová chromatografie používající eluent dichlormethan methanol (9:1) poskytla nadepsanou sloučeninu (28mg).

*. ·

- 33 ¹H NMR: 7,48-7,22(m,8H), 3,4-l,2(m,32H).

TLC (dichlormethan:methanol = 9:l)E^=0,46.

LRMS m/z 608 (m+H)⁺.

Nalezeno: C 57,57, H 6,56, N 8,42.

^C30^H40^N4^O3^C12^S'⁰'^5H2°*⁰'^33CH2^C12 ^vY^žadu3^{e c} 57,31,H 6,45,N 8,81.

Příklad 15

3(R)-1-Benzensulfony1-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-^3-(4-methansulf ony lpiperazin-l-yl) azetidin-l-yl] propyl) piperidin

NSO₂Me

Sloučenina z přípravy 18 (125 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (2,5 ml) a ochlazena v lázni led/voda. K tomu byl přidán triethylamin (0,046 ml) a benzensulfonylchlorid (0,04 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na okolní teplotu a míchána přes noc před zchlazením vodou. Organická fáze byla oddělena, promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována. Silikagelová 'chromatografie za použití eluentu dichlormethan:methanol (95:5) poskytla nadepsanou sloučeninu (52 mg).

¹H NMR: 7,73(m,2H), 7,55(m,lH), 7,50(m,2Ii), 7,37(m,lH), 7,20(m,lH), 3,46-0,84(m,30H).

TLC (dichlormethan:methanol = 9:1) R^=0,45.

LRMS m/z 630 (m+H)⁺.

Nalezeno: C 52,35, H 6,11, N 8,46.

C2gH38N₄O4Cl2S₂-0,2 1^0 vyžaduje: C 52,38, H 5,99, N 8,34.

• ♦

- 34 Příklad 16 (+)-3(R)-1-(Cyklopropylacetyl)-3-(3,4-dichlorfenyl-3-(3[3-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin

Cyklopropyloctová kyselina (0,2 ml) byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a ochlazena ve vodní lázni s ledem.

Do toho byl přidán N-methylmorfolin (0,1 ml), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (95 mg) a 1hydroxybenzotriazolhydrat (50 mg). Pak byla přidána sloučenina z přípravy 18 (150 mg) po 1 hodině a směs byla míchána přes noc při okolní teplotě. Pak bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua a směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu.

Výsledná organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována. Silikagelová chromatografie za použití eluentu dichlormethan:methanol (95:5) poskytla nadepsanou sloučeninu. ' ¹H NMR: 7,36-7,13(m,3H), 3,50-0,79(m,37H).

LRMS m/z 572 (m+H)⁺.

[a]^²⁵ = 42,21° (c=l,0 mg/ml v MeOH).

Nalezeno: C 55,33, H 7,05, N 9,47.

^C27^H40^N4°3^SC12*⁰·^25CH2^C12

Vyžaduje: C 55,21, H 6,89, N 9,45.

• · • · » ·

- 35 Příklad 17 (+)-3(R)-3-(3, 4-Dichlorfenyl)-l-(3,4-difluorbenzoyl)-3( 3 — £3 — ( 4-methansulf onylpiperazin-l-yl) azetidin-l-ylj propyl) piperidin

3,4-Difluorbenzoová kyselina (145 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a ochlazena v lázni led/voda.

Do toho byl přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-athylkarbodiimidhydrochlorid (95 mg), 1-hydroxybenzotriazolhydrat (50 mg) a N-methylmorfolin (0,1 ml) a reakce byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byla přidána sloučenina z přípravy 18 (150 mg) a směs byla míchána při okolní teplotě přes noc před odstraněním rozpouštědla za vakua. Do výsledné směsi byl přidán 1 M hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetatu, organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a solan kou před vysušením síranem hořečnatým filtrací a koncentrací na surovou směs. Silikagelová chromatografie za použití eluentu dichlormethan:methanol (95:5) poskytla čistý produkt (6 0 mg).

¹H NMR: 7,48-6,96 (m,6H), 3,30-1,22(m,30H).

LRMS m/z 630 (m+H)⁺.

[a]_D^^ = +16,4° (c=l,0 mg/ml v MeOH).

Příklad 18 (+) -3 (R) -1- (3-Chlorbenzoy 1 )-3-(3,4-dichlorfenyl) -3-(3-[3(4-methansulf onylpiperazin-l-yl) azetidin-l-yl] propyl) piperidin

3-Chlorbenzoová kyselina (140 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a ochlazena v lázni led/voda. Do toho byl přidán l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydro chlorid (95mg), 1-hydroxybenzotriazolhydrat (50 mg) a Nmethylmorfolin (0,1 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Pak byla přidána sloučenina z přípravy 18 (150mg) a směs byla míchána při okolní teplotě přes noc před odstraněním rozpouštědla za vakua.

Do výsledné směsi byl přidán 1 íl hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a solankou před vysušením síranem hořečnatým filtrací a koncentrací na surovou směs. Silikagelová chromatografie za použití eluentu dichloremethan:methanol (95:5) poskytla nadepsanou sloučeninu.

1H NMR: 7,42-7,06(m,6H), 3,38-1,37(m,30H).

LRMS m/z 629 (m+H)⁺.

[a]p25 _ +13,4⁰ (c=l,0 mg/ml v MeOH). ,

Nalezeno: C 55,17, H 6,08, Ň 8,70.

^C29^H37^N4°3^SC13 ^vY^aduje: C 55,46, H 5,94, N 8,92.

Příklad 19 (+)-3(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-piperazinoazetidin-l-yl]propyl)piperidin • · '

- 37 j^NH

Sloučenina z příkladu 1 (14,55 g) byla rozpuštěna v trifluoroctové kyselině (100 ml) a roztok byl míchán při míchán při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (1500 ml) a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen do sucha ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 85/15/2), čímž se získala nadepsaná sloučenina jako pěna (9,77 g) .

TLC R^: 0,21 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/10/2 objemově).

LRMS m/z: 515 (MH⁺).

¹H NMR: 7,32(m,4H), 7,20(m,4H), 4,62(s,lH), 4,43(br s,lH),

3,45-3,09(m,4H), 2,91-2,60(m,6H), 2,38-2,00(m,7H), 1,82l,8(m,7H), 0,92(m,lH).

Nalezeno: C 62,95, H 6,97, N 10,52.

C₂₈H₃₆Cl₂N₄O.3/10CH₂Cl₂ vyžaduje: C 62,83, H 6,82, N 10,36%. [a]_D+22,0° (c=0,10, methanol).

Příklad 20

3(R)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(homopiperazin1-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin sůl kyseliny octové » ·

Sloučenina z příkladu 2 (300 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (7 ml), ochlazena ve vodní lázni s ledem a zpracována trifluoroctovou kyselinou (7 ml). P 2 hodinách byla směs zředěna dichlormethanem (50 ml) a IN uhličitanem sodným pomalu, dokud se nezačal vyvíjet plyn. Organická vrstva byla oddělena (s těžkostmi) a promyt solankou, vysušena síranem hořečnatým a zfiltrována, čímž se získal surový materiál (269 mg), který nepotřeboval další čištění.

¹HNř-IR: 7,48-7,20 (m,8H) , 3,45-1,22(m, 29H) .

TLC (dichlormethan:methanol:hydroxid amonný = 90:10:1)

R_f=0,13.

m/z 529 (m+H)⁺.

Následující přípravy objasňují syntézu určitých výchozích látek použitých v předcházejících příkladech provedení.

Příprava 1

2-(3,4-Dichlorfenyl)-5-hexennitril

Do roztoku hydridu sodného (14,8 g, 60%ní disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu (DMF, 150 ml) při 0 °C

- 39 pod dusíkem byl přidán roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (68,9 g, 1 mol ekvivalentu) v DMF (300 ml) a směs byla míchána po dobu 3 hodin. Pak byl přidán roztok 4-brom-l-enu (50 g 1 mol ekv.) v DMF (1,0 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak byla zahřívána na 60 °C po dobu 5 hodin.

Reakční směs byla zahřívána a byla přidána voda (1 1). Směs pak byla extrahována ethylacetátem (2x500 ml). Spojené organické extrakty byly pak promyty vodou (2.1 1), vysušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií za použití silikagelu, eluci rozpouštědlovým gradientem ethylacetátu:hexanu (1:19 až 1:6 objemově), čímž se získala nadepsaná sloučenina (51,5 g).

TLC (hexan:ethylacetát 6:l)R^=0,47.

HNMR: 1,85-2,1 (m,2H), 2,2-2,3(m,2H), 3,75-3,8(m,1H),

5,05-5,l(m,2H), 5,7-5,8(m,1H), 7,15-7,2(m,1H), 7,4-7,45(m,2H)

Příprava 2

4-Kyan-4-(3,4-dichlorfenyl)oct-7-enová kyselina

Do roztoku sloučeniny z přípravy 1 (50,5g, 210,4 mmol) v dioxanu (150 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku byl přidán terc.butoxid draselný (1,5 g, 0,06 mol.ekv.) a ethylakrylat (25,4 ml, 1,11 mol.ekv.) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny.

- 40 Vodný roztok hydroxidu sodného (2N, 150 ml) pak byl přidán a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 70 minut.

Pak byl přidán methylterc.butylether (300 ml) a směs byla okyselena na pH 1 za použití vodného 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Roztok pak byl extrahován methylterc.butyletherem (2.300 ml) a sloučené organické podíly byly pak vysušeny nad síranem hořečnatým a zfiltrovány. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytlo nadepsanou sloučeninu (68,12g) 1

HNMR: 1,8-2,6(m,9H), 4,9-5,0(rn,2H), 5,65-5,75(Μ,ΙΗ),

7,2-7,25(m,1H), 7,45-7,5(m,2H).

Příprava 3 (+)-4S-4-kyan-4-(3,4-dichlorfenyl)oct-7-enová kyselina

Část a)

Část a)

Směs sloučeniny z přípravy 2 (247 g) v acetonu (247ml) a S-(-)-l-(l-naftyl)ethylaminu (68,8g) byla zahřívána na 50 °C a teplý hexan (1200 ml) byl přidán dokud se neobjevil zákal. Směs byla zahřáta zpět na 50 °C a dostatečné množství hexanu (50 ml) bylo přidáno, aby se vyvolal znovu zákal. Výsledný zakalený roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Lepivá sraženina byla jímána filtrací a promyta hexanem (3.200 ml) a aceton/hexanem (200 ml,

10% objemově).

- 41 Pevná látka byla vysušena při 50 °C, aby poskytla 1-naftylethylaminovou sůl nadepsané sloučeniny, 108,7 g.

Tento materiál byl míchán v acetonu (300 ml) a malé množství nerozpustného materiálu bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl míchán při teplotě místnosti a byl přidán hexan (1200 ml) do zakalení. Během 5 minut se vyskytlo vysrážení a po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byla tuhá sraženina jímána filtrací a vysušena (54,1 g).

Proces byl opakován s 210,3 g sloučeniny z přípravy 2 a (S)-(-)-l-(l-naftyl)ethylamin (58,7 g) poskytla jako tuhá látka, která byla spojena s produktem 54,1 g získaným v prvním běhu celkového výtěžku 135,2 g.

Část b)

Sůl z části a) byla míchána v dichlormethanu (1000 ml) a vodě (1000 ml) a byla udělána zásaditou 40%ním roztokem hydroxidu sodného. Směs byla míchána po dobu 30 minut, aby se dosáhlo stabilní emulze, která byla upravena tuhým chloridem sodným. Po další periodě míchání (15 minut) byly vrstvy odděleny a vodný roztok byl zředěn vodou (1000 ml) a promyt dalším dichlormethanem (1000 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným solným roztokem a odpařeny do sucha, čímž se získal zbytek chirálního štěpícího činidla (45 g).

Vodná fáze byla míchána s dichlormethanem (1500 ml) a okyselena na pH nižší než 0,5 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a výsledná směs byla míchána po dalších 30 minut. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva extrahována dichlormethanem (500 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha ve vakuu, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (69,8 g).

- 42 TLC R^: 0,19 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný m/z: 329 (MNH^⁺).

85/15/2 objemově)

HNMR: 7,43(m,2H), 7,21(m,lH), 5,70(m,lH), 4,97(m,2H), 2,60-1,80(m,9H).

[aJ_D~ll,4^O (c=0,45, methanol).

Příprava 4 (-)-4R-4-Kyan-4-(3,4-dichlorfenyl)-7-hydroxyheptanová kyselina

Ozon v proudu kyslíku byl probubláván roztokem sloučeniny z kpřírpavy 3 (15,6 g) v ethanolu (400 ml) při -78 °C po dobu 1 hodiny. Chlazení bylo odstraněno a výsledný modrozelený roztok byl vyčištěn dusíkem po dobu 1 hodiny k odstranění přebytku ozonu. Roztok pak byl ochlazen v ledové lázni a byl přidán tetrahydroboritan sodný (9,45 g) po částech a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a okyselen na pH 2 přídavkem 5N kyseliny chlorovodíkové.

Částečně zpracovaný roztok byl kombinován s částečně zpracovaným materiálem z identické přípravy a zředěn vodou. (300 ml). Výsledný roztok byl extrahován do dichlormethanu (3.1000 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu, aby se získala nadepsaná sloučenina jako pěna (30,0 g), která byla použita bez další úpravy.

···«

- 43 TLC R_f: 0,11 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 80/20/3 objemově) m/z: 333 (MNH₄ ⁺).

H NMR: 7,48(m,2H), 7,24(m,lH), 4,40(široké s,2H), 3,62 (t,2H), 2,62-1,97(m,6H), l,72(m,lH), l,38(m,lH).

[a]_D-10,2° (c=0,10, methanol).

Příprava 5 (+)-3-(R)-3-( 3-Acetyloxypropyl)-3-(3,4-dichlorfenylJglutarimid

Koncentrová kyselina sírová (3 ml) byla přidána do roztoku sloučeniny z přípravy 4 (29,7 g) v ledové kyselině octové (400 ml) a směs byla zahřáta pod refluxem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a ponechána stát po dobu 18 hodin. Odpaření těkavých látek za vakua poskytlo zbytek, který byl rozpuštěn v dichlormethanu (lOOOml) a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem. Organický roztok byl vysušen nad síranem sodným a odpařen do sucha za vakua, čímž se poskytla nadepsaná sloučenina jako našedlá pevná látka (31,48 g), která byla použita bez dalšího čištění.

TLC R^: 0,55 (dichlormethan/methanol 95/5 objemově).

m/z: 375 (MNH₄ ⁺)

H NMR: 7,85(široké s, 1H), 7,44(d,lH), 7,34(s,lH), 7,09 (d,lH), 3,98(t,2H), 2,62(m,lH), 2,34(m,2H), 2,21(m,lH), l,95(m,5H), l,57(m,2H).

[a]_D+108,2° (c=0,118, methanol).

Příprava 6 (-)-3(S)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-(3-hydroxypropy1)piperidin

OH

HN

Cl

Borandimethylsulfidový komplex (83 ml) byl přidán po kapkách během 10 minut do roztoku sloučeniny z přípravy (31,27 g) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml) při 0 °C.

Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti během 30minut a pak byla refluxována po 1 hodinu. Po 2 hodinách při refluxu byl roztok ochalzen v ledové lázni a methanolický hydrochlorid (300 ml asi 1,75H roztoku) bylo přidáno po kapkách s opatrností během 1 hodiny. Silně kyselý roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a míchán při této teplotě přes noc.

Roztok byl odpařen do sucha za vakua a zbytek byl rozdělen mezi vodu (500 ml) a diethylether (500 ml). Vodný roztok byl promyt dále diethyletherem (500 ml) a spojené organické látky byly odstraněny. Vodný roztok byl basifikoyán hydroxidem amonným (m.h. 0,880) a extrahován do diethyletheru (2.750ml). Kombinované extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha, aby poskytly nadepsanou sloučeninu jako pryskyřici 25,2 g, která byla použita bez dalšího čištění.

Malé množství (650 mg) bylo vyčištěno sloupcovou chromatografíi přes silikagel (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný), aby poskytlo čistý vzorek nadepsané sloučeniny (546 mg).

TLC R^: 0,34 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/10/2 objemově.) • · · · • · • · • · • ·

- 45 LRMS m/z: 288 (MH⁺).

HNMR: 7,37(m,2H), 7,12(d,lH), 3,45(t,2H), 3,18(d,lH), 2,80(m,3H), 2,01(m,lH), l,70(m,lH), l,59(m,5H), l,42(m,lH), l,15(m,2H).

[a]_D-3,7°(c=0,107, methanol).

Příprava 7 (+)-3-(S)-l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin

Do ledem chlazeného roztoku sloučeniny z přípravy 6 (15,44 g) a triethylaminu (13,01 g) v suchém dichlormethanu (300 ml) byl přidán benzoylchlorid (16,57 g), pomalu po dobu asi 10 minut. Výsledná směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla odpařena do sucha za vakua a zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (300 ml) a dichlormethanu (100 ml). Do tohoto roztoku byl přidán hydroxid sodný (155 ml 2N vodného roztoku) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a okyselen na pH 6 za použití 6N kyseliny chlorovodíkové a pak odpařen na nízký objem.

Směs byla extrahována ethylacetátem (2.300 ml) a spojené extrakty vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha za vakua. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií pře silikagel (dichlormethan/methynol/hydroxid amonný 95/5/0,5 objemově) aby se získala nadepsaná sloučenina jako bílá pěna (19,90 g).

TLC R^: 0,32 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný

95/5/0,5 objemově) m/z: 393 (MH⁺) [a]_D+35,l° (c=0,13, methanol).

- 46 Příprava 8 (+)-3(S)-l-Benzoyl-3- (3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methansulfonyloxypropy1)piperidin

Methansulfonylchlorid (4,63 ml) byl přidán po dobu 10 minut do ledového roztoku sloučeniny z přípravy 7 (19,57g) a triethylaminu (9,74 ml)pod dusíkem. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut a pak zvýšena teplota na teplotu místnosti. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (150 ml) a promyta postupně vodou, IN vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhlličitanu draselného. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a odpařena do sucha za vakua, aby se získala nadepsaná sloučenina jako pěna (23,06 g).

TLC Rf: 0,61 silika, dichlormethan/methanol 95/5 objemově.

LRMS m/z: 471 (MH⁺).

H NMR: 7,39(m,5H), 7,24(m,3H), 4,35(m,lH), 4,09(m,2H), 3,58(d,lH), 3,40(m,2H), 2,95(s,3H), 2,12(m,lH), 1,93-1,28 (m,7H).

(a]_D+34,2° (c=0,168, methanol).

• · ·

Příprava 9

3-(4-terc.Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-1-difenylmethylazetidin

Směs N-terc.butoxykarbonylpiperazinu (14,08 g), uhličitanu draselného (26,1 g) a 1-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (WO 96/05193) (20 g) v suchém acetonitrilu (600ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 32 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem a promyta vodou a solným roztokem. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a odpařena do sucha ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (dichlormethan/methanol 97/3 objemově), aby se získala nadepsaná sloučenina jako pevná látka (22,53 g).

TLC R^: 0,17 (dichlormethan/methanol 98/2 objemově).

LRMS m/z: 408 (MH⁺).

Příprava 10

3-(4-terc.Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)azetidin

N

Me fMe

Me • · · ·

1-Chlorethylchlorformat (6,88 ml) byl přidán po kapkách do ledově chladného roztoku sloučeniny z přípravy 9 (22g) v suchém dichlormethanu (100 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny předtím, než byly těkavé látky odpařeny za vakua. Ke zbytku byl přidán práškový uhličitan draselný (13,2 g) a mehtanol (125 ml) a směs byla zahřáta pod refluxem po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs byla zfiltrována přes SOLKAFLOC filtrový pomocný prostředek a filtrát byl odpařen do sucha za vakua. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 80/20/3), aby se získala nadepsaná sloučenina (14 g).

TLC R^: (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/10/1 obj.). LRMS m/z: 242 (MH⁺).

Příprava 11

1-Difenylmethyl-3-(4-terč. butoxykarbonylhomopiperazin-l-yl) azetidin

Do roztoku 1-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (WO 96/05193) (25 g) v acetonitrilu (800 ml) byla přidána sloučenina z přípravy 24 (19 g) a uhličitan draselný (33 g) Reakční směs byla zahřívána k refluxu po 12 hodin, pak ochlazena na teplotu místnosti. Voda byla přidána do výsledné břečky a směs byla extrahována třikrát ethylacetátem.

Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny na síranem hořečnatým, zfiltrovány a vysušeny za vakua, čímž se získal surový produkt. Chromatografie na silikagelu elucí s dichlormethanmethanol (95:5) poskytla nadepsanou sloučeninu (24,7 g).

¹H NMR: 7,41-7,14(m,10H), 4,39(s,lH), 3,41(m,6H), 3,15(m,lH), 2,82(m,2H), 2,38(m,4H), l,78(m,2H), l,45(s,9H).

LRMS m/z 422 (m+H)⁺.

Příprava 12

3-(4-terč.Butoxykarbonylhomopiperazin-l-yl)azetidin

O Me

H-N

Sloučenina z přírpavy 11 (1,0 g) byla rozpuštěna v ethanolu (75 ml) a míchána palladiumhydroxidem (Pearlmanův katalyzátor, 200 mg), pak podroben působení hydrogenového plynu při 345 kPa po dobu 16 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát odpařen do sucha.

Chromatografie na silikagelu s dichlormethanem/methanol/hydroxid amonný (90:10:2) jako eluentu poskytlo nadepsanou sloučeninu.

H NMR: 3,55-3,38(m,10H), 2,40(m,4H), l,82(m,2H), l,46(s,9H). m/z 256 (m+H)⁺.

Příprava 13 ( + )-3(R)-1-Benzoy1-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-piperazin.azetidin-l-yl]propyl)piperidin

NH

Cl • · • · • ·

Sloučenina z příkladu 1 (14,55 g) byla rozpuštěna v trifluroctové kyselině (100 ml) a roztok byl míchán ři teplotě místnsoti pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (1500 ml) a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen nad síranem sodným a odpařen do sucha ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný

85/15/2) čímž se získala nadepsaná sloučenina jako pěna, 9,77g. »

TLC R^: 0.,21 (dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/10/2 objemově).

LRMS m/z: 515 (MH⁺).

HNMR: 7,32(m,4H), 7,20(m,4H), 4,62(s,lH), 4,43(br,s,1H), 3,45-3,09 (m,4H), 2,91-2,60 (m,6H), 2,38-2,00(m,7H), 1,82l,08(m,7H), 0,92(m,lH).

Nalezeno: C 62,95, H 6,97, N 10,52.

^C28ⁿ36^Cl2^N4°’^3y/10CH2^Cl2 P^ožadu3^{e c} 62,83, H 6,82, N 10,36% [a]p+22,0 (c=0,10, methanol).

Příprava 14

Trifluoroctová sůl 3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3(3-[3-(homopiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin

Sloučenina z příkladu 2 (300 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (7 ml), ochlazena v ledové vodní lázni a upravena trifluoroctovou kyselinou (7 ml).

• «

Po 2 hodinách směs byla zředěna dichlormethanem (50 ml) a 1 N uhličitanem sodným pomalu, až nebylo zřetelné šumění. Organická vrstva byla oddělena (s obtížemi) a promyta solným roztokem a vysušena síranem hořečnatým a zfiltrována, čímž se získal surový materiál (269 mg), který nepotřeboval žádné čištění.

HNMR: 7,48-7,20 (m,8H), 3,45-1,22 (m, 2911) .

TLC (dichlormethanmethanol:hydroxid amonný = 90:10:1)

R_f = 0,13.

LRMS m/z'529 (m+H)⁺.

Příprava 15

3(S)-terč.Butoxykarbonyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin

Sloučenina z přípravy 6 (5,0 g) a terc.butoxykarbonyl anhydridu byla rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a míchána při okolní teplotě přes noc. Roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a vysušen za vakua, čímž se získal produkt (5,59 g).

’ή NMR: 7,43(s,lH), 7,39 (d, J=8Hz, 1H), 3,98(m,lH), 3,78-3,02 (m,6H), 2,03(m,lH), 1,80-1,03(m,17H). m/z 389 (m+H)⁺.

• · • ·

Příprava 16

3(S)-1-terc.Butoxykarbony1-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-methansulfonyloxypropyl)piperidin

Methansulfonylchlorid (1,22 ml) byl přidán po kapkách do roztoku sloučeniny z přípravy 15, (5,58 g) a triethylaminu (3,0 ml) v dichlormethanu (50 ml), zatímco probíhalo chlazení ve vodní lázni. Směs pak byla ohřát na okolní teplotu po dobu 1,5 hodiny před ochlazením ve vodném hydrogenuhličitanu sodném. Extrahovaná organická vrstva byla promyta solným roztokem, vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a evakuován do sucha, čímž se získal požadovaný produkt (6,37g).

HNMR: 7,41(m,2H), 7,19(m,lH), 4,04(t,J=7Hz,2H), 4,02(m,

1H), 3,70-3,10(m,3H), 2,93(s,3H), 2,03(m,lH), 1,80-1,22(m,12H) LRMS m/z 270 ( [m-HOSC>₂Me]+H) ⁺ ) .

Příprava 17

3(R)-1-terc.Butoxykarbony1-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin

NSO.Me

Me

Me

N >í Λ

Me

Cl

- 53 Sloučenina z přípravy 16 (1,0 g) byla smíchána se sloučeninou z přípravy 22 (603 mg) a hydrogenuhličitanem draselným (643 mg) v acetonitrilu (30 ml) a směs byla zahříván k refluxu přes noc. Reakční směs byla ochlazena na okolní teplotu a rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva byla potom promyta solankou, vysušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena ve vakuu, čímž dala surový produkt. Vyčištění na silikagelu s dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (98:2:1) poskytla požadovaný produkt (1,18 g).‘

H NMR: 7,42-7,34 (m,2H), 7,12(m,lH), 4,02(m,lH), 3,71-1,90 (m,22H), 1,75-0,78(ra,17H). m/z 591 (m+H)⁺.

Příprava 18 (S ) -3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[4-methansulfonylpiperazin1-yl)azetidin-l-ylj propyl)piperidin

Sloučenina z přípravy 17 (606 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml) a byla ochlazena ve vodní lázni předtím, než byla přidána trifluoroctová kyselilna (2 ml).

Po 1 hodině byl přidán toluen (10 ml), načež následovalo odpaření rozpouštědla ve vakuu. Ke zbytku byl přidán 0,2N roztok hydroxidu sodného (50 ml) a směs byla extrahována opět dichlormethanem.Spojené organické fáze byly vysušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny, čímž se • · získala bílá tuhá látka. (376 mg.)

HNMR: 7,38 (m,2H), 7,12(m,lH), 3,31-1,82(m,22H), 1,8-1,38 (m,6H), 0,93 (m,2H).

m/z 491 (m+H)⁺.

Příprava 19

1-Difenylmethy1-3-(N-methylbenzensulfonamid)azetidin

Do roztoku 1-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidin (WO 96/05193) (1,4 g) v dioxanu (25 ml) byl přidán N-methylbenzensulfonamid (1,2 g) a uhličitan česný (2,6 g). Reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 3 hodin, pak ochlazena na teplotu místnosti. Byla přidána voda (20 ml) do výsledné břečky a směs byla extrahována ethylacetátem (3.25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a vysušeny ve vakuu, čímž se získal surový produkt. Chromatografie na silikagelu elucí ethylacetát:hexany (2:3 objemově) poskytla nadepsanou sloučeninu jako bílou pěnu (1,31 g).

H NMR: 7,68(d,J=8 Hz,2H), 7,54(t,J=8Hz,1H), 7,46(t,J=8Hz, 2H), 7,32(d,J=7Hz,4H), 7,22(t,J=7Hz, 4H), 7,14(t,J=7Hz,2H), 4,27(s,lH), 3,92(kvintet,J=7Hz,1H), 3,33(t,J=7Hz,2H), 2,99 (t,J=7Hz,2H), 2,66(s,3H).

m/z 393 (m+H)⁺).

Příprava 20

3-(N-Methylbenzensulfonamido)azetidin

Sloučenina z přípravy 19 (1,3 g) byla rozpuštěna v ethanolu (30 ml) a smíchána s pallhdium hydroxidem (Pearlmanův katalyzátor, 600 mg), pak podroben působení vodíkového plynu při 345 kPa po dobu 24 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen do sucha. Chromatografie na silikagelu s dichlormethan:methanol:hydroxid amonný (93:7:1) jako eluentem se získala nadepsaná sloučenina.

HNMR: 7,70 (d,J=7Hz,2H), 7,61(t,J=7Hz,1H), 7,53(t,J%7Hz,1H), 4,60(m,lH), 4,06(dd,J=ll a 8Hz,2H), 3,99(dd,J=ll a 8Hz,2H), 3,45(s,lH), 2,76(s,3H).

m/z 227 (m+H)⁺.

Příprava 21 l-difenylmethyl-3-(N-fenylmethansulfonamido)azetidin

Do roztoku l-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (WO 96/05193) (1,2 g) v dioxanu (15 ml) byl přidán N-fenylmethansulfonamid (1,0 g, 5,85 mmol) a uhličitan česný (2,0g, 6,1 mmol). Reakční směs byla zahřívána k ref luxu po dobu 2 hodin a pak ochlazena na teplotu místnosti.

• · « » • · • · · ·

Byla přidána voda (20 ml) do výsledné břečky a směs byla extrahována síranem hořečnatým, zfiltrována a vysušena ve vakuu, čímž se získal přírodní produkt. Rekrystalizací z ethylacetatu/hexanu (4:1) dal 964 mg bílé tuhé látky.

HNMR: 7,38-7,09(m,15H), 4,55(m,lH), 4,17(s,lH), 3,47(dd,J= 7 a 3Hz,2H), 2,81(dd,J=7 a 3Hz,2II), 2,76(s,3H). m/z 393 (m+H)⁺.

Příprava 22

3-(N-fenylmethansulfonamido)azetidin

Sloučenina z přípravy 21 (890 mg) byla rozpuštěna v ethanolu (30 ml) a smíšena s hydroxidem palladia (Pearlmanův katalyzátor, 800 mg), pak podrobena působení vodíkového plynu při 345 kPa po dobu 48 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen do sucha. Chromatografie na silikagelu s dichlormethan:methanol:hydroxid amonný (93:7:1) jako eluentem poskytla čistý produkt.

HNMR: 7,41-7,30(m,3H), 7,21(m,2H), 4,84(m,lH), 3,59(m,4H), 2,80(s,3H), l,69(br s,lH). m/z 227 (m+H)⁺.

Příprava 22 a

1-Difenylmethyl-3-(4-methansulfonylpiperazinyl)azetidin • *

NSO₂Me

Do roztoku 1-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (WO 96/05193) (7,73 g) v acetonitrilu (250 ml) byl přidán methansulfonylpiperazin (4,8 g). Reakční směs byla zahřívána k refluxu přes noc, pak ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována na pěnu. Vyčištění na silikagelu pomocí dichlormethan methanol:hydroxid amonný (95:5:0,5) jako eluentu poskytlo čistý produkt (5,97 g).

TLC (dichlormethan:methanolihydroxid amonný = 90:10:1) R^=0,44 m/z 386 (m+H)⁺.

Příprava 23

3-(4-Methansulfonylpiperazin)azetidin

H-N^>— / \sO₂Me

Sloučenina z přípravy 22 (2,77 g) byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (40 ml), ochlazena v ledové lázni a upravena s 1-chlorethylchlorformatem (2,06 g). Roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a byl míchán po dobu 3 hodin předtím, než bylo odebráno rozpouštědlo za vakua.

Ke zbytku byl přidán methanol (40 ml) a roztok byl zahříván k refluxu po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu a míchání přes noc byla zbývající sraženina jímána filtrací.

HNMR: 4,32 (m,2H), 4,ll(m,lH), 3,99(m,2H), 3,38(m,4H), 2,95(s,3H), 2,21(m,4H) m/z 221 (mÝ.H) ⁺ .

> * · • « • φ « φ • ΦΦΦ φ »

Příprava 24

4-terc.Butoxykarbonylhomopiperazin

Η-Ν

Ν

terč.Butoxykarbonylanhydrid (195 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (350 ml)a přidán po kapkách dc\ roztoku homopiperazinu (100 g) a triethylaminu (210 mg) v dichlormethanu (500ml) zatímco probíhalo chlazení v ledové vodní lázni. Směs byla míchána přes noc, přičemž se ponechala ohřát na teplotu okolí. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu surová směs byla rozdělena mezi 2N kyselinu citrónovou (vodnou) a diethylether Vodná vrstva byla promyta diethyletherem, pak basifkována 2N hydroxidem sodným a extrahována opětovně dichlorrnethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy byly jímány, vysušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny do sucha, čímž se získal žlutý olej (170 g).

TLC (dichlormethanxmethanol:hydroxid amonný = 90:10:1)1^=0,43 m/z 201 (m+H)⁺.

Příprava 25

3-morfolinoazetidindihydrochlorid

Směs 1-difenylmethyl-3-morfolinoazetidinu (připravena analogickým způsobem jako sloučenina z přípravy 22 výše) (18,6 g), hydroxidu palladia (2g), ethanolu (200 ml) a IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (52 ml) bylo mícháno v atmosféře vodíku při 345 kPa po dobu 3 dní. Katalyzátor byl pak odstraněn filtrací a filtrát odpařen do sucha.

ί· ·«··

ι. · * · · * »· · * 9 1 ·>» «· »· • » c ·

«. '- · β • * V » • *· « <

·· · t

Přídavek dichlormethanu (100 ml) do zbytku a triturace dala tuhou látku, která byla rekrystalována z methanolu, čímž dala nadepsanou sloučeninu (10,2 g).

m/z 179 (m+H)⁺.

Farmakologická data

Níže uvedené údaje ilustrují in vitro afinitu substancí tohoto vynálezu pro morče, kortex NK^receptoru, u kterých zkoušky byly provedeny podle způsobu zmíněného dříve na

Claims (38)

1. Sloučenina vzorce I

Ar (I) a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, kde

A je CO, SO2 nebo Cř^,

Ar^ je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny, a C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny,

X''· je C^-^cykloalkyl, aryl nebo C^_galkyl, přičemž

C^_galkyl je případně substituován fluorem, CO2H, ~ alkylem, C^-^cykloalkylem, adamantylem, arylem nebo het, a uvedený C^-^cykloalky1 je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z C^-^alkylu, C^^cykloalkylu, C^_^alkoxy, OH, F, fluorCC-^^alkylu) a fluor(C^_^alkoxy) • · · · • · ·· ·· * * · *

X je přímá vazba nebo NR ,

R je SO₂aryl, S0₂(C^__fo-aikyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), r! je H nebo C^_₆alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo R^ je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C₁_galkoxy případně substituovaného jedním nebo více halogeny, nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny,

Y je 0, NCO(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCC>₂ (C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NSC>₂ (C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCOaryl, NC0₂aryl, NS0₂aryl,

NSC>₂ (C₁_₆alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), CH₂, CHF, CF₂, NH, NCH₂aryl, N(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny) nebo NCH₂(C^^cykloalky1) , , - , 1 s podmínkou, ze X není NR , když R je přičemž aryl použitý ve všech výše uvedených definicích představuje fenyl nebo naftyl, každý případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu • · · · · ·

C^__galkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny a C^__galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny, a het použitý při definici X¹ znamená thienyl nebo 5ti nebo Gtičlennou kruhovou heteroarylovou skupinu obsahující buc 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy nebo 1 dusíkový heteroatom a 1 kyslíkový heteroatom nebo heteroatom síry, každou případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z C^_₄alkyl, C^_₄alkoxy, halogenu, fluor (C^^alkylu) a fluor (C-^^alkoxy )

2. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 1, kde

A je CO nebo SO2 ·

3. Sloučenina nebo její sůl podle alespoň jednoho z předcházejících nároku 1 nebo 2, kde Ar^ je fenyl případně substituovaný alespoň jedním nebo více halogenovými atomy.

4. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 3, kde χΐ je aryl nebo C^__galkyl, přičemž C^__galkyl je případně substituován fluorem, CO?!!,

CO?(^ci_4)alkylem, C?_₇cykloalkylem, adamantylem, arylem nebo het, a C?_₇cykloalkyl je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z C^_₄alxylu, C^_₇cykloalkylu, C^_₄alkoxy, OH, F, fluor(C^^alkylu) a fluor(C^_₄alkoxy).

5. Sloučenina nebo sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 4, kde X je přímá vazba NR^, kde je ^cg_g alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny nebo R je fenyl případně substituovaný nebo více halogenovými substituenty.

• · · ·

6. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 5, kde R je SC^aryl, SO^ (C^_₍.alkyl případně substituovaný alespoň jedním nebo více halogeny), nebo — N kde Y je 0, NCO(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NC0₂(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NSC>₂ (C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCOaryl, CH₂, CHF, CF₂, NH, NCH₂aryl, N(C^_galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny) nebo NCH₂(C-^^cykloalkyl).

7. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 6, kde A je CO.

8. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 7, kde Ar^ je fenyl případně substituovaný alespoň dvěma halogenovými atomy.

9. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 8, kde X^x je C^_galkyl substituovaný C^-^cykloalkylem, kde C_^cykloalkyl je případně substituován 1 nebo 2 substituenty každý nezávisle vybrán z C^_^alkylu, C^-^cykloalkylu, C^-^alkoxy, OH, F, fluor(C^_^alkyl) a fluor(C^_^alkoxy), nebo X^ je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu a C^_galkylu, případně substituovaného jedním nebo více halogeny.

• ·

10. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 9, kde X je přímá vazba, N-methyl nebo N-fenyl.

11. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 10, kde

R je SO^(fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C^_galkoxy případně substituovaného jedním nebo více halogeny, nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny), ^S02(^ci_3^alkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), — N nebo — N kde Y je O, NCO(C-^galkyl) , NCC>₂ (C-^galkyl) , NSC>₂ (C₁__galkyl případně substituovaný jedním nebo více halogeny), NCO(fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C^_galkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny), CHF, CF₂, NH,

NCH₂(fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, C^_galkoxy, případně substituovaného jedním nebo více halogeny nebo C^_galkylu případně substituovaného jedním nebo více halogeny), N(C₁_galkyl) nebo NCH₂(C₃_gcykloalkyl).

- 65

12. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 11, kde Ar je fenyl případně substituován jedním nebo dvěma atomy chloru.

13. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 12, kde X^x je C^_galkyl substituovaný C^_^cykloalkylem, nebo je to fenyl případně subsituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, C-^-^alkylu, případně subsituovaného jedním nebo více halogeny.

14 . Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 13, kde R je SC^Ph, SC^CH^, kde Y je 0, NC0CH₃, NCC>₂C(CH₃) , NSO₂CH₃, NSC^CH^, NSC>₂Pb,

NSO_nCH„Ph, N5O„CH(CH-, ) _ , NSO~CH_CF,, NCOPh, CHF, NH, NCH„Ph, z z Z 3 z z 2 3 Z nebo N-cyklopropylmethyl.

15. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 14, kde Ar^ je fenyl, 4-chlorfenyl nebo

3,4-dichlorfenyl.

16. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 15, kde X^ je (C₃_^cykloalkyl)methyl, nebo fenyl případně subsituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu a methylu případně substi tuovaného jedním nebo více halogeny.

17. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 16, kde R je SC>₂Ph, SC>₂CH₃, • · nebo kde Y je 0, NCOCH₃, NCO₂C(CH₃)₃, NSO₂CH₃, NSC>₂C₂H₅, NSC>₂Ph, NSO₂CH₂Ph, NSO₂CH(CH₃)₂, NSC>₂CH₂CF₃, NCOPh nebo CHF.

18. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 17, kde je cyklopropylmethyl nebo fenyl případně subsituovaný jedním nebo více atomy fluoru nebo chloru.

19. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 18, kde X je cyklopropylmethyl, fenyl, 3-chlorfenyl nebo 3,4-difluorfenyl.

20. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 1, která je vybrána ze sloučeniny nebo soli jako je:

(+)-3-(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-terč.butoxykarobnylpiperazin1-yl)azetidin-l-yl]propyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin,

3(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-terč.butoxykarbonylhomopiperazinl-yl )azetidin-l-yl]propy1-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin, (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(4-methansulf ony lpiperazin-l-yl ) azetidin-l-yl] propyl)piperidin, ( + )-3-(R)-3-(3 - [3-(4-acetylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin, ( +)-3(R)-l-benzoyl-3-(3-f3-(4-benzoylpiperazin-l-yl)azetidin1-yl]propyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin, (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-(3-(4-methansulf onylpiperazin-l-yl )azetidin-l-yl]propyl)piperidin, (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-benzensulfonylpiperazin-l-yl)azetidinl-yl] propyl-l-benzoy1-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin, (+ )-3-(R)-l-benzoyl-3-(3 - (3-(4-benzylsulfonylpiperazin-lyl )azetedin-l-yl]propy1)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin, (+ )-3 (R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-(3-(4-isopropylv ^u sulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propy1)piperidin, (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-(3-(4-(2,2,2trifluorethan)sulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propy1)piperidin, (+)-3-(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-(3-morfolinoazetidin-l-yl]propyl)piperidin, (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(N-methylbenzensulfonamido)azetidin-l-yl]propyl)piperidin, (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(N-fenyΙσιε thansulf onamido) azetidin-l-yl] propyl)piperidin,

3 (R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-(3-(4-methansulfonyl homopiperazin-l-yl) azetidin-l-yl] propyl) piperidin,

3 (R)—1—benzensulfonyl—3 - (3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(4-methansulf onylpiperazin-l-yl) azetidin-l-yl] propyl) piperidin, ( + )-3 (R)-l-(cyklopropylacety1)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3(3- (4-methansulf onylpiperazin-l-yl) azetidin-l-yl] propyl) piperidin, (+ ) -3-(R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-1-(3,4-difluorbenzoyl)-3(3- [3- (4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin, • « ( + )-3(R)-l-(3-chlorbenzoyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-3 — (3—[3 — (4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin, (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfeny1)-3-(3-[3-piperazinazetidin-l-yl]propyl)piperidin a

3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(3-[3-(homopiperazin1-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidin a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.

21. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu nebo její sůl podle předcházejících nároků 1 až 20 společně s farmaceuticky akceptovatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem.

22. Sloučenina nebo sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až

20 nebo jejich kompozice podle nároku 21 pro použití jako léčivo.

23. Použití sloučeniny nebo její soli podle kteréhokoli nároku 1 až 20 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí vyvoláním antagonistického efektu na tachykinin působící v v lidském XSp ^-'3 receptoru, nebo jeho kombinaci dvou nebo více z nich.

24. Použití sloučeniny nebo její soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivé nemoci jako je artritida, psoriáza, astma nebo zánětlivá nemoc střev, poruch centrální nervové soustavy (CNS) jako je úzkost, deprese, deme.nce nebo psychóza, gastrointestinální (Gl) poruchy jako je funkční střevní nemoc, dyspepsie, dráždivý střevní syndrom, gastrojícnový reflux, fekální mkontinence, kolitida, ulcerativní kolitida nebo Crohnova nemoc, nemoci vyvolané Helicobacter pylori nebo jinou ureasově pozitivní gramnegativní bakterií, poruchy urogenitá1ηíhc c ra • · · · • · · · · jako je inkontinence, hyperreflexe, impotence nebo cystitida, plicní poruchy jako je chronická obstruktivní nemoc dýchacích cest, alergie jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzematoidní dermatitida nebo rýma, hypersenzitivní poruchy jako je u škumpy jedovaté, vasospastické nemoci jako je angína nebo Reynaudova nemoc, proliferační porucha jako je rakovina nebo porucha zahrnující proliferaci fibroplastu, fibrózní nebo kolagenová nemoc jako je sklerodermie nebo eosinofilní fasciolióza, refluxní sympatické dystrofie 'jako je syndrom ramerto/ruka, návykové poruchy jako je alkoholismus, somatické poruchy vztažené ke stresu, periferní neuropatie jako je diabetická neuropatie, neuralgie, .-causalgie, bolestivá neuropatie, spálenina, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo roztroušená skleróza, poruchy vztažené k zvýšení nebo potlačení imunity jako je systemická lupus erythematodes, reumatické • .emoci jako je fibrositida, zvracení, kašle, akutní nebo chronické bolesti, migrény, oftalmické nemoci jako je proliferativní retinopatie, očního zánětu, konjuktivitidy, žlučové poruchy nebo virové nemoci jako je horečka nebo nachlazení.

25. Způsob léčení lidské nebo živočišné nemoci vyznačený tím, že se vytváří antagonistické působení na tachykininové lidské NK-jy NK₂ nebo NK^ receptory nebo kombinaci dvou nebo více z nich, která obsahuje léčení lidským antagonistem s účinným množstvím sloučeniny nebo její soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 nebo kompozice podle nároku 21.

26. Způsob léčení lidské nebo živočišné nemoci vyznačený tím, že se vytváří antagonistické působení na tachykininové lidské NK^, NI<₂ nebo NK^ receptory nebo kombinaci dvou nebo více z nich, která obsahuje léčení lidským antagonistem s účinným množstvím sloučeniny nebo její soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 nebo kompozice podle nároku 21, » · · • · • · · · • · · · · · jako je artritida, psoriáza, astma nebo zánětlivé nemoc střev, poruch centrální nervové soustavy (CNS) jako je úzkost, deprese, demence nebo psychóza, gastrointestinální (Gl) poruchy jako je funkční střevní nemoc, dyspepsie, dráždivý střevní syndrom, gastrojícnový reflux, fekální inkontinence, kolitida, ulcerativní kolitida nebo Crohnova nemoc, nemoci vyvolané Helicobacter pylori nebo jinou ureasově pozitivní gramnegativní bakterií, poruchy urogenitálního traktu jako je inkontinence, hyperreflexe, impotence nebo cystitida, plicní poruchy jako je chronická obstruktivní nemoc dýchacích cest, alergie jako je ekzém, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzematoidní dermatitida nebo rýma, hypersenzitivní poruchy jako je u škumpy jedovaté, vasospastické nemoci jako je angína nebo Reynaudova nemoc, proliferační porucha jako je rakovina nebo porucha zahrnující proliferaci fibroplastu, fibrózní nebo kolagenová nemoc jako je sklerodermie nebo eosinofilní fasciolióza, refluxní sympatické dystrofie jako je syndrom rameno/ruka, návykové poruchy jako je alkoholismus, somatické poruchy vztažené ke stresu, periferní neuropatie jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, spálenina, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo roztroušená skleróza, poruchy vztažené k zvýšení nebo potlačení imunity jako je systemická lupus erythematodes, reumatické nemoci jako je fibrositida, zvracení, kašle, akutní nebo chronické bolesti, migrény, oftalmické nemoci jako je proliferativní retinopatie, očního zánětu, konjuktivitidy, žlučové poruchy nebo virové nemoci jako je horečka nebo nachlazení.

27. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1 vyznačený tím, že se ⁿechá reagovat sloučenina vzorce II (ID

NI1 (ΠΙ) se sloučeninou vzorce III, kde X , A, Ar , X a R jsou definovány v nároku 1 a Z je vhodná odstupující skupina.

28. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1 vyznačený tím, že se provede redukční aminace sloučeniny vzorce IV,

X'.

(IV) kde χΐ, A a Ar^ jsou definovány v nároku 1, s aminem vzorce III jak je definováno v nároku 27, nebo jeho solí.

29. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VI se sloučeninou vzorce VII (VII) (VI) kde X , A, Ar , X a R jsou definovány v nároku 1 a Z‘ vhodná odstupující skupina.

je • · • · • · · · » · · · · · ·· · · · ·

30. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1 vyznačený tím, že se redukuje sloučenina vzorce

VIII (VIII) kde X¹, Á‘, Ar¹,

X a R jsou definovány v nároku 1.

31. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IX

Ar¹ (IX) s nukleofilním reagentem působícím jako RX synthon, kde

11 2 X , A, Ar , X a R jsou definovány v nároku 1 a kde Z je odstupující skupina.

32. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce X

33. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1 vyznačený tím, že R je — N Y nebo kde Y je NCO(C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem), NCO₂(C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem, NSC>₂ (C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem), NCOaryl, NCO₂aryl, NSO₂aryl,

NSO₂(C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem), NCH₂aryl, N(C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem) nebo NCH₂ (C^^cykloalkyl) , se nechá reagovat se sloučeninou vzorce I jak je definováno v nároku 1, kde R je jak je vhodné, a Y je NH, s reagentem vzorce |(C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem)CO-, (C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem)C0₂, (C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem)S0₂, ary 1C0-, arylCO₂~, arylSO₂~, (Cj_L_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem)S0₂~, arylCH₂~, (C^_galkyl případně substituovaný alespoň jedním halogenem)-, neabo (C₇_₇cykloalkyl)CH₂~|-Z , kde Z³ je vhodná odstupující skupina.

34. Způsob přípavy sloučeniny vzorce I nebo její soli podle nároku 1, kde R je kde Y je NH, se nechá reagovat s odpovídající sloučeninou kde Y je NCC>2 (C(CHg ) ) , s kyselinou.

35. Sůl vzorce V

X —R

X¹.

Ar'

Y* (V) kde , A, Ar\ X a R jsou definovány v nároku 1 a Y je protiion kyseliny HY.

X —R

36. Sloučenina vzorce VI /

NH

Ar' (VI) kde Ar^, X a R jsou definovány v nároku 1, nebo její sůl.

37. Sloučenina vzorce VIII (Vlil) kde χΐ, A, Ar^, X a R jsou definovány v nároku 1, nebo její sůl

38. Sloučenina vzorce IX • * φ φ · ♦ • · • · < · φ · · · ·

Ar' (IX)

11 2 kde X , A a Ar jsou definovány v nároku 1 a kde Z je odstupující skupina, nebo její sůl.