JP2006503056A - ヒスタミンh3受容体アンタゴニスト、その製造および治療用使用 - Google Patents
ヒスタミンh3受容体アンタゴニスト、その製造および治療用使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006503056A JP2006503056A JP2004537671A JP2004537671A JP2006503056A JP 2006503056 A JP2006503056 A JP 2006503056A JP 2004537671 A JP2004537671 A JP 2004537671A JP 2004537671 A JP2004537671 A JP 2004537671A JP 2006503056 A JP2006503056 A JP 2006503056A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- piperidin
- propoxy
- alkyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XAQSMXMNEGGOSW-UHFFFAOYSA-N C(CN1CCCCC1)COc1c(CCCN2CC3CCCCC3)c2ccc1 Chemical compound C(CN1CCCCC1)COc1c(CCCN2CC3CCCCC3)c2ccc1 XAQSMXMNEGGOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPUTHUGABMZNN-UHFFFAOYSA-N C(CN1CCCCC1)COc1ccc2N(Cc3c[o]cc3)CCc2c1 Chemical compound C(CN1CCCCC1)COc1ccc2N(Cc3c[o]cc3)CCc2c1 TYPUTHUGABMZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNOUKDDPFWMCE-UHFFFAOYSA-N C(CN1CCCCC1)COc1ccc2NCCc2c1 Chemical compound C(CN1CCCCC1)COc1ccc2NCCc2c1 FZNOUKDDPFWMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAVYKVRDPSKDMZ-UHFFFAOYSA-N C(CN1CCCCC1)COc1ccc2[n](CC3CCCCC3)ccc2c1 Chemical compound C(CN1CCCCC1)COc1ccc2[n](CC3CCCCC3)ccc2c1 GAVYKVRDPSKDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPCMSXRPLBKGF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CCCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1)=O BLPCMSXRPLBKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKEDNSDALWZCGF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CCc1c2)c1ccc2O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCc1c2)c1ccc2O)=O BKEDNSDALWZCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTRISJAGNFFHQ-UHFFFAOYSA-N CC(N(CCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1)=O Chemical compound CC(N(CCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1)=O ZNTRISJAGNFFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULFEDKKBQEIGF-UHFFFAOYSA-N CCN(CCCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1 Chemical compound CCN(CCCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1 CULFEDKKBQEIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N CCN1CCCC1 Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONNUGDQHLOQCF-UHFFFAOYSA-N CNCCN(CCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1 Chemical compound CNCCN(CCc1c2)c1ccc2OCCCN1CCCCC1 HONNUGDQHLOQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 O*(CCC1)CC1C(*(CC1)c(cc2)c1cc2OCCC*1CCCCC1)=O Chemical compound O*(CCC1)CC1C(*(CC1)c(cc2)c1cc2OCCC*1CCCCC1)=O 0.000 description 1
- JFSRBIHRASHFFM-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccc[s]1)N(CCC1)c2c1cccc2OCCCN1CCCCC1 Chemical compound O=C(c1ccc[s]1)N(CCC1)c2c1cccc2OCCCN1CCCCC1 JFSRBIHRASHFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVOJCHAICRHNH-UHFFFAOYSA-N O=S(c1ccccc1)(N1c2cc(OCCCN3CCCCC3)ccc2CCC1)=O Chemical compound O=S(c1ccccc1)(N1c2cc(OCCCN3CCCCC3)ccc2CCC1)=O ALVOJCHAICRHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
式I:
G2は-CH2-または-C(O)-であるか、または
G1およびG2は一緒になって-CH=CH-または-CH2-CH=CH-を形成し、
Yは-OCH2CH2N-ピリジニル、-OCH2CH2CH2N-ピペリジニル、-OCH2CH2N-ピロリジニルまたは-OCH2CH2CH2N-ピロリジニルであり、
XはH、-COR3、-CH2R4または-SO2R5であり、
R3は、場合により1〜3個のハロゲンで置換されている-(C1-C8)アルキル、場合により1〜3個のハロゲンで置換されている-(C3-C8)シクロアルキル、場合により1〜3個のハロゲンで置換されている-O(C1-C8)アルキル、以下の式:
で表される基、-フラニル、-チエニル、-NH-フェニル、-NH-(C1-C4)アルキル-フェニル、場合により1〜4個のハロゲンで置換されている-NH-(C1-C8)アルキル、場合により1または2個のハロゲンで置換されている-NH-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-ピリジニル、-CH2N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルまたは-CH2N-フェニルであり、
R4は、場合により1〜4個のハロゲンで置換されている-(C1-C8)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C8)アルキル-NH2、-(C1-C4)アルキル-フェニル、-CH2N-フェニル、-フェニル-O-(C1-C4)アルキル-フェニル、-(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル-フェニル、-CH2NCO2-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-チエニル、-フラニル、-イミダゾリル、-ナフチル、以下の式:
により表される基または-ビフェニルであり、
R5は-フェニル、-(C1-C4)アルキルまたは-(C1-C4)アルキル-フェニルである)
により構造的に表される化合物またはその製薬上許容される塩。
「Boc」または「BOC」はt-ブチルカルバメートを意味する。
「HOBt」は1-ヒドロベンゾトリアゾールを意味する。
「PS-トリスアミン」はトリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレンを意味する。「PS-カルボジイミド」または「PS-CDI」はN-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチルポリスチレンである。「PS-DIEA」はN,N-(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(1%無機帯電防止剤)である。「PS-DMAP」はN-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジンである。
1.G1は-CH2-である。
2.G1は-CH2-CH2-である。
3.Yは5位にある。
4.Yは6位にある。
5.Xは-COR3である。
6.式II:
7.式III:
を用いて見出されるエナンチオマー過剰、または「ee」の概念である。従って、2つのエナンチオマーの最初の比が50:50(例えば、ラセミ混合物として存在する)で、最終的に70:30の比を生じるために充分なエナンチオマー濃縮が達成される場合には、第1のエナンチオマーについてのeeは40%である。しかしながら、最終的な比が90:10である場合には、第1のエナンチマーについてのeeは80%である。90%を超えるeeが好ましく、95%を超えるeeが最も好ましく、99%を超えるeeが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、通常の技術および方法、例えば、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー法または高速液体クロマトグラフィー法を用いて、当業者により容易に決定される。エナンチオマー対の分離をもたらすために必要な適当なキラルカラム、溶離液および条件の選択は、十分、当業者の技術範囲内である。さらに、式Iの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、周知の技術および方法、例えばJ. Jacquesら、「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons, Inc., 1981ならびにE.L. ElielおよびS.H. Wilen、「Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience 1994)」および欧州特許出願番号EP-A-838448(1998年4月29日公開)に開示のものを用いて当業者により製造されうる。分割の例としては、再結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:
1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-オール(CAS登録番号58196-33-1) (6.53 g, 43.8 mmol)をTHF(200mL)中でジ-tert-ブチルジカーボネート(57.3 g, 262.6 mmol)およびDMAP (0.53 g, 4.38 mmol)を用いて処理し、混合物を一晩加熱還流する。追加量のジ-tert-ブチルジカーボネート (25.0 g, 131.2 mmol)およびDMAP (0.53 g, 4.38 mmol)を加え、反応系を室温で一晩攪拌する。溶媒を除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(5-35%EtOAc/ヘキサン)により精製して7-tert-ブトキシカルボニルオキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る(8.75 g, 57%)。
7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
方法A:Cs2CO3(13.1 g, 40.1 mmol)、KI (0.33 g, 2 mmol)次いでN-(3-クロロプロピル)ピペリジン (3.9 g, 24 mmol)を連続して添加しながら、7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.0 g, 20 mmol)のジオキサン溶液(225mL)をN2下で攪拌する。反応混合物を90℃で10時間加熱し、冷却し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得る。クロマトグラフィー(SiO2;0〜10%MeOH/ CH2Cl2/ 1%NH4OH勾配)により精製して生成物を得る(7.3 g, 収率97%)。MS (ES+)375.3(M+H)+。計算値(C22H34N2O3について)C, 70.5; H, 9.15; N, 7.48.実測値:C, 70.2; H, 8.91; N, 7.42。
7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩:
方法B:4N HCl/ジオキサン(4.9 mL, 19.7 mmol)を滴下しながら、7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.6g, 6.58 mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液をN2下0〜10℃で攪拌する。添加が完了した後、反応混合物をこの温度で30〜60分攪拌し、次いで室温まで昇温させる。白色の沈殿物が形成され、清澄な溶液が得られるまで乾燥MeOHを加える。追加の4N HCl/ジオキサン(4.9 mL, 19.7 mmol)を滴下する。添加が完了した後に、反応混合物を室温で攪拌する。出発物質が消費されるまで、反応をTLC (SiO2プレート、CH3Cl/ MeOH/ NH4OH;25/ 5/ 1)により追跡する(4〜5時間)。反応混合物を濃縮し、乾燥MeOHに溶解し、濃縮し、Et2O中にトリチュレートし、ろ過し、減圧下で乾燥させてHCl塩を得る(1.2 g,収率54%)MS(ES+) 275.2(M+H)+遊離塩基。FTIR (CHCl3)(cm-1): 2960, 2638, 2466, 1630, 1598, 1516, 1461, 1282, 1242。
1-エチル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン:
方法C:7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩(0.3 g, 0.86 mmol)のCH2Cl2/MeOH(9:1)(14mL)溶液をN2下で攪拌し、MP-CNBH3樹脂(1.1 g, 2.6 mmol)を加え、アセトアルデヒド(0.23 g, 5.2 mmol)を加え、pHを氷酢酸を用いて約4に調節し、反応混合物を室温で18〜20時間攪拌する。反応混合物をろ過し、樹脂ビーズを、MeOH、次いでCH2Cl2を交互に用いて二回洗浄する。ろ液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX-MeOH洗浄、2M NH3/MeOH、次いで(SiO2;0〜10%MeOH/ CH2Cl2/ 1%NH4OH勾配)で溶離)により精製し、純粋な遊離塩基を得る。MS(ES+) 303.3(M+H)+。
1-シクロヘキシルメチル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン:
1-シクロヘキシルメチル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを、方法C(本明細書中実施例3を参照のこと)に実質的に類似する様式で7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩(0.3 g, 0.86 mmol)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.62 mL, 5.2 mmol)から製造するMS(ES+) 371.4(M+H)+。
1-ベンゼンスルホニル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン:
方法D:7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩(150 mg, 0.5 mmol)およびNEt3 (0.27 mL, 3.8 mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液をN2下で攪拌し、ベンゼンスルホニルクロリド(0.12 mL, 0.94 mmol)を添加し、反応系を室温で72時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性Na2CO3で洗浄し、EtOAcを用いて水層を逆抽出(back extract)する。EtOAc抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(SCX-MeOH洗浄、2M NH3/MeOH、次いでSiO2(0〜6%MeOH/ CH2Cl2/ 1%NH4OH勾配)で溶離)により精製して遊離塩基を得る(60 mg, 収率33%)。MS(ES+) 415.3(M+H)+遊離塩基。
[7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン:7-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩(150 mg, 0.5 mmol)およびNEt3 (0.27 mL, 2.0 mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液をN2下で攪拌し、2-チオフェンカルボニルクロリド (0.125 mL, 0.80 mmol)のCH2Cl2溶液(1mL)を加え、反応系を室温で72時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性Na2CO3で洗浄し、水層をEtOAcで抽出する。EtOAc抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(SCX-MeOH洗浄、2M NH3/ MeOH、次いでSiO2;0〜10%MeOH/ CH2Cl2/1%NH4OH勾配で溶離)により精製して遊離塩基を得る(100 mg,収率55%)。MS(ES+)385.3(M+H)+遊離塩基。
6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:
方法E:1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-オール(CAS登録番号3373-00-0) (25 g, 172.9 mmol)をジオキサン(200 mL)および1N NaOH (200 mL)の溶媒混合物中のジ-tert-ブチルジカーボネート(56.6 g, 259.4 mmol)を用いて処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄する(2×)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(1×)、Na2SO4で乾燥させ、有機層をエバポレートして粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 10%EtOAc/ヘキサン)により所望の物質を得る(33.0 g, 収率76.7%)。
6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:
6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、方法A(本明細書中実施例1を参照のこと)に実質的に類似の方法で6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5.0 g, 20.0 mmol)から製造する(収率97%)。
6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン二塩酸塩:
6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン二塩酸塩を、方法B(本明細書中実施例2を参照のこと)に実質的に類似の方法で6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.73 g, 10.9 mmol)から製造する(収率73%)。
1-エチル-6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン:
1-エチル-6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを、方法C(本明細書中実施例3参照)に実質的に類似の方法で6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩から製造する。MS(ES+) 303.3(M+H)+。
1-シクロヘキシルメチル-6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩:
1-シクロヘキシルメチル-6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを、方法C(本明細書中実施例3参照)に実質的に類似の方法で6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩 (346 mg, 1 mmol)、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.73 mL, 6 mmol)およびMP-CNBH3樹脂(1.6 g, 4 mmol)から製造して遊離塩基を得る。
1-ベンゼンスルホニル-6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩:
1-ベンゼンスルホニル-6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩を6-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩 (260 mg,0.75 mmol)、NEt3 (0.35 mL, 2.5 mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.12 mL, 0.94 mmol)から、追加のSCXカラム精製工程を行って遊離塩基生成物を得ること以外は方法D(本明細書中実施例5参照)と実質的に類似する方法を介して製造する。遊離塩基(189 mg, 0.56 mmol)の乾燥MeOH溶液(5mL)を1N HCl/ Et2O(0.90 mL, 0.9 mmol)と共に5分間攪拌し、濃縮し、Et2Oを用いてトリチュレートし、ろ過し、減圧下で乾燥させてHCl塩を得る(189 mg,収率56%)。MS(ES+) 415.2 (M+H)+遊離塩基。
5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:
5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(本明細書中製造例1参照)の製造と実質的に類似する方法を介して1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-オール(CAS登録番号61468-43-7)から製造する。MS(ES+) 250.1(M+H)+。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩:
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、方法A(本明細書中実施例1参照)と実質的に類似する方法で5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (660 mg, 2.6 mmol)から収率23%で製造する。遊離塩基(21 mg, 0.05 mmol)を、1N HCl/ Et2O (0.08 mL, 0.08 mmol)を用いてHCl塩(20 mg, 49 mmol)に変換する。MS(ES+) 375.4(M+H)+遊離塩基。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩:
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩を、方法B(本明細書中実施例2参照)と実質的に類似する方法で5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (180 mg, 0.48 mmol)から収率100%で製造する。MS(ES+) 275.2(M+H)+遊離塩基。
1-エチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン:
1-エチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンを、方法C(本明細書中実施例3参照)と実質的に類似する方法で5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩 (78 mg, 0.25 mmol)、アセトアルデヒド(0.2 mL, 3.5 mmol)およびMP-CNBH3樹脂(400 mg, 1 mmol)から製造して琥珀色の油状物として生成物を得る(58 mg, 収率77%)。MS(ES+) 303.3(M+H)+。
1-シクロヘキシルメチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン:
1-シクロヘキシルメチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを、方法C(本明細書中実施例3参照)と実質的に類似する方法で5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン塩酸塩 (31 mg, 0.1 mmol)、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.1 mL, 0.65 mmol)およびMP-CNBH3樹脂(210 mg, 0.5 mmol)から製造して生成物を琥珀色の油状物として得る(20 mg, 収率54%)。MS(ES+) 371.4(M+H)+。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを、方法A(本明細書中実施例1参照)と実質的に類似する方法で、5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(CAS登録番号30389-33-4) (0.5 g, 3.06 mmol)から製造して白色固体として表題化合物を得る (0.218 g, 25%)。MS (ES+) 289.1。
8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
方法G:1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-オール(CAS登録番号6640-50-2) (25.8 g, 172.9 mmol)を、ジ-tert-ブチルジカーボネート(56.6 g, 259.4 mmol)を用いてジオキサン(200 mL)および1N NaOH(200 mL)の溶媒混合物中で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄する(2×)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(1×)、Na2SO4で乾燥させ、有機層をエバポレートして粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 10%EtOAc/ヘキサン)により所望の物質を得る(36.5 g, 84.7%)。計算値(C14H19NO3について):C, 67.44; H, 7.68; N, 5.62。実測値:C, 67.91; H, 7.92; N, 5.76。
8-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:
8-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、方法A(本明細書中実施例1参照)と実質的に類似する方法で8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(5.0 g, 20.0 mmol)から収率49%で製造する。
8-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩:
8-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩を、方法B(本明細書中実施例2参照)と実質的に類似する方法で、8-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.7g, 9.77 mmol)から収率71%で製造する。
[8-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン:
8-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン二塩酸塩 (175 mg, 0.5 mmol)およびNEt3 (0.25 mL, 1.7 mmol)のCH2Cl2溶液(5 mL)をN2下で攪拌し、2-チオフェンカルボニルクロリド(0.068 mL, 0.63 mmol)のCH2Cl2溶液(1mL)を加え、反応系を室温で18時間攪拌する。反応はおそらく不完全であるので、追加のNEt3 (0.25 mL, 1.7 mmol)およびチオフェンカルボニルクロリド(0.068 mL, 0.63 mmol)を加え、反応系を4時間、35℃で攪拌し、次いで室温で18時間攪拌する。反応混合物をMeOHでクエンチし、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SCX-MeOH洗浄、2M NH3/ MeOH、次いでSiO2;0-10% MeOH/ CH2Cl2/1% NH4OH勾配で溶離)により精製して遊離塩基を得る(122 mg)。遊離塩基(122 mg, 0.32 mmol)の乾燥MeOH溶液(3mL)を1N HCl/ Et2O (0.45 mL, 0.45 mmol)と共に5分間攪拌し、濃縮し、Et2Oを用いてトリチュレートし、ろ過し、減圧下で乾燥させてHCl塩を得る (125 mg, 収率60%)。MS(ES+)385.3(M+H)+遊離塩基。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
方法H: 1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシインドリン(3.29 g, 13.98 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(DMF) (30 mL) の攪拌溶液(室温、N2下)に、水素化ナトリウム (60%分散液,0.67 g, 16.75 mmol) を数回に分けて添加する。混合物を15分間攪拌し、1-(3-クロロプロピル)-ピペリジン(2.8 mL, 約17.4 mmol)を加え、続いてヨウ化ナトリウム (2.0 g, 13.3 mmol)を加える。70℃で4時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを定量的に得る。一部をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール中、ジクロロメタン(DCM)/7N NH3(30:1))により精製し、白色固体を得た。
5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
方法H(本明細書中実施例18参照)の方法により、1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシインドリン(2.0 g, 8.5 mmol)および1-(2-クロロエチル)-ピペリジン(1.37 g, 9.3 mmol)から定量的な収率で製造(本明細書中実施例18参照)。一部をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩;
方法B(本明細書中実施例2参照)の方法により、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(240 mg, 0.667 mmol)から吸湿性の白色固体(200 mg, 90%)として製造。
5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩;
方法B(本明細書中実施例2参照)の方法により、5-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.9 g, 8.4 mmol)から褐色固体(2.7 g, 収率100%)として製造。一部を遊離塩基とし(free based)(Silicycleトリアミン-3/DCM/メタノール/触媒トリエチルアミン)、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))、二塩酸塩(エーテル/DCM中2M HCl)に変換する。
2-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エチルアミン;
方法B(本明細書中実施例2参照)の方法に従って、{2-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12 mg, 0.03 mmol)から茶色のワックス状固体として製造(8 mg, 88%)。三塩酸塩を遊離塩基化して(Argonaut PS-DIEA/触媒的トリエチルアミン/DCM)、表題化合物を得た。
1-ベンジル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法J:酢酸(0.1当量)を含有するジクロロエタン(DCE)/メタノール(10:1)(2.2 mL)中の5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (53 mg, 0.16 mmol)の攪拌溶液(室温、N2下)にベンズアルデヒド(35μl, 0.325 mmol)を添加した。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70 mg, 0.33 mmol)を加えた。攪拌を30分間(または出発物質が消費されるまで(TLCによる))続け、混合物を直接Varian SCXカラム(10g)にかけた。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで所望の化合物をメタノール中7N NH3で溶離して1-ベンジル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールをワックス状の白色固体として得た(53 mg,94%)。
1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール三塩酸塩;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)および2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(17 mg, 0.18 mmol)から製造。遊離塩基をエーテル/DCM中2M HClを用いて三塩酸塩に変換し、表題化合物を吸湿性の褐色固体として得た(26 mg, 64%)。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1-チオフェン-2-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (30 mg, 0.09 mmol)および2-チオフェンカルボキシアルデヒド(17μL, 0.18 mmol)から製造。粗物質をシリカゲルのショートプラグ(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))に通して表題化合物を茶色の油状物として得た(25 mg, 78%)。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)および3-チオフェンカルボキシアルデヒド (17μL, 0.18 mmol)から製造。粗物質をシリカゲルのショートプラグ(DCM/ メタノール中7N NH3(20:1))に通して、表題化合物を茶色の油状物として得る(31 mg, 96%)。
1-ナフタレン-1-イルメチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)および1-ナフトアルデヒド(25μL, 0.18 mmol)から製造。粗物質をシリカゲルのショートプラグ(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))に通して、表題化合物を茶色のワックス状の褐色固体として得る(32 mg, 89%)。
1-(2-ベンジルオキシ-ベンジル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)および2-ベンジルオキシベンズアルデヒド(28 μL, 0.18 mmol)から製造。粗物質をシリカゲルのショートプラグ(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))にかけて表題化合物を茶色の油状物として得る(34 mg, 83%)。
1-ビフェニル-4-イルメチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)および4-ビフェニルカルボキシアルデヒド (33 mg, 0.18 mmol)から製造。粗物質をシリカゲルのショートプラグ(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))にかけて表題化合物をワックス状の褐色固体として得る(31 mg, 81%)。
1-フラン-3-イルメチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)および3-フルアルデヒド(16 μL, 0.185 mmol)から製造。粗物質をシリカゲルのショートプラグ(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))にかけて表題化合物を茶色の油状物として得る(23 mg, 75%)。
1-フェネチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法K:(エノール化可能なアルデヒドを用いる使用に関する):
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(25 mg, 0.075 mmol)のDCE/メタノール(5:1)(1.2 mL)中の攪拌溶液(酢酸(0.1当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 0.0.28 mmol)を含有)に、室温でN2下でフェニルアセトアルデヒド(20μl, 0.154 mmol)を加えた。30分後(または出発物質が消費されるまで(TLCによる))、混合物をVarian SCXカラム(10g)に直接かける。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、所望の化合物をメタノール中7N NH3で溶離させ、減圧濃縮する。物質をシリカゲルのショートプラグ(DCM/メタノール中7N NH3(20:1)溶液)にかけることにより、1-フェネチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを淡黄色のワックス状固体として得る(22mg, 80%)。
1-ヘキシル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法K(本明細書中実施例31)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(25 mg, 0.075 mmol)およびヘキサナール(20μL, 0.167 mmol)から油状物として製造(13 mg, 50%)。
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法K(本明細書中実施例31参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(25 mg, 0.075 mmol)およびベンジルオキシアセトアルデヒド(20μL, 0.14 mmol)から褐色のワックス状固体として製造(8 mg, 27%)。
1-(2-フェニル-プロピル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法K(本明細書中実施例31参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(25 mg, 0.075 mmol)および2-フェニルプロピオンアルデヒド(20μL, 0.15 mmol)から油状物として製造(32 mg, 94%)。
1-(3-フェニル-ブチル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法K(本明細書中実施例31参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(25 mg, 0.075 mmol)および3-フェニルブチルアルデヒド(20μL, 0.135 mmol)から油状物として製造(30 mg, 85%)。
1-エチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法K(本明細書中実施例31参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (25 mg, 0.075 mmol) およびアセトアルデヒド(過剰)から白色固体として製造(20mg, 92%)。
1-(3-フェニル-プロピル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法K(本明細書中実施例31参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(25 mg, 0.075 mmol)およびヒドロシンナムアルデヒド(hydrocinnamaldehyde)(25 μL, 0.17 mmol)から淡黄色のワックス状固体として製造(26 mg, 90%)。
{2-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
粗反応混合物をPS-ヒドラジド (Argonaut) およびトリアミン-3 (Silicycle)を用いて処理し、クロマトグラフィーの前にろ過すること以外は、方法K(本明細書中実施例31参照)の方法により、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(75 mg, 0.225 mmol)および(2-オキソエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (55 mg, 0.346 mmol)から淡色油状物を製造(18 mg, 20%)。
1-イソプロピル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法L:
DCE/メタノール(1:1)中の5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)、アセトン(1 mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(18 mg, 0.283 mmol)の攪拌溶液(酢酸3滴含有)をシールした管の中で一晩、50℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をVarian SCXカラム(10g)に直接かけた。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで、所望の化合物をメタノール中7N NH3で溶離し、茶色の油状物として単離した(16 mg, 59%)。
1-ベンゼンスルホニル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法M:
乾燥N2下で、乾燥テトラヒドロフラン(THF)/DCM/DMF(10:1:1)(12 mL) 中の5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(40 mg, 0.12 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 mL)の攪拌混合物(室温)に、ピリジン-2 (Silicycle, 1.76 mmol/g, 400 mg, 0.70 mmol)を加えた。10分後、ベンゼンスルホニルクロリド(19 μL, 0.148 mmol)を加え、攪拌を4時間続けた(または出発物質が消費されるまで(TLCによる))。トリアミン-3 (Silicycle, 1.42 mmol/g, 250 mg, 0.355 mmol)を添加し、30分後、混合物を吸引ろ過し、スカベンジャーをDCMでリンスし、合わせたろ液を減圧濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは分取TLC (DCM/メタノール中7N NH3(20:1))により表題化合物を淡黄色油状物として得た(22 mg, 45%)。
1-メタンスルホニル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法M(本明細書中実施例40参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (40 mg, 0.12 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(12μL, 0.155 mmol)からワックス状の白色固体として製造(9 mg, 22%)。
1-ブタンスルホニル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法M(本明細書中実施例40参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (40 mg, 0.12 mmol)および1-ブタンスルホニルクロリド(19μL, 0.147 mmol)から淡色油状物(18 mg, 40%)として製造。
1-フェニルメタンスルホニル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法M(本明細書中実施例40参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(40 mg, 0.12 mmol)およびα-トルエンスルホニルクロリド(28 mg, 0.147 mmol)からワックス状の白色固体として製造(14 mg, 28%)。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸ベンジルアミド;
方法N:乾燥THF/DCM/DMF(10:1:1)(12 mL)中の5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (40 mg, 0.12 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 mL)の攪拌混合物(室温、乾燥N2下)に、ピリジン-2 (Silicycle, 1.76 mmol/g, 400 mg, 0.70 mmol)を添加した。10分後、イソシアン酸ベンジル(18μL, 0.146 mmol)を添加し、攪拌を4時間(または出発物質が消費されるまで(TLCによる))続けた。トリアミン-3 (Silicycle, 1.42 mmol/g, 250 mg, 0.355 mmol)を添加し、30分後、混合物を吸引ろ過し、スカベンジャーをDCMでリンスし、合わせたろ液を減圧濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは分取TLC(DCM/メタノール中7N NH3(20:1)により茶色の油状物として表題化合物を得た(33 mg, 70%)。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸イソプロピルアミド;
方法N(本明細書中実施例44参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (40 mg, 0.12 mmol)およびイソシアン酸イソプロピル(15μL, 0.152 mmol)からワックス状の黄褐色固体として製造(30 mg, 72%)。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸フェニルアミド;
方法N(本明細書中実施例44参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(40 mg, 0.12 mmol)およびイソシアン酸フェニル(16μL, 0.147 mmol)から茶色油状物として製造(24 mg, 53%)。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド;
方法N(本明細書中実施例44参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (40 mg, 0.12 mmol)およびイソシアン酸シクロヘキシル(19μL, 0.149 mmol)からオフホワイトの固体として製造(26 mg, 56%)。
5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸フェネチルアミド;
方法N(本明細書中実施例44参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (40 mg, 0.12 mmol)およびイソシアン酸フェネチル(20μL, 0.145 mmol)を淡色油状物として製造(28 mg, 57%)。
4-フェニル-1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-ブタン-1-オン;
方法P:5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(100 mg, 0.3 mmol)、4-フェニル酪酸(100 mg, 0.61 mmol)、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチル ポリスチレンHL (Novabiochem, 1.7 mmol/g, 600 mg, 1.02 mmol)、トリエチルアミン(0.125 mL, 0.9 mmol)およびHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の乾燥クロロホルム/アセトニトリル/tert-ブタノール(5:1:1)(10 mL)中の混合物を、乾燥N2下で室温で一晩攪拌した。トリアミン-3 (Silicycle, 1.42 mmol/g, 800 mg, 1.14 mmol) を添加し、攪拌を30〜60分間続けた。混合物を減圧ろ過し、スカベンジャーをDCMでリンスし、合わせたろ液を減圧濃縮した。残渣をVarian SCXカラム (10g)にかけ、カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、メタノール中7N NH3で溶離して4-フェニル-1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-ブタン-1-オン(約150 mg)をLCMSにおけるシングルピークとして定量的に得た。物質の一部をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))によりさらに精製して表題化合物を白色固体として得た(20 mg)。
4-シクロペンチル-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-メタノン;
方法P(本明細書中実施例49参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (100 mg, 0.3 mmol)およびシクロペンタンカルボン酸(70μL, 0.61 mmol)からワックス状白色固体として製造(95 mg, 88%)。
(S)-2-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
方法P(本明細書中実施例49参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(150 mg, 0.45 mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン(193 mg, 0.90 mmol)から定量的な収率(約200mg)で、LCMSにおいてシングルピークとして製造。物質の一部をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))によりさらに精製して表題化合物をワックス状の白色固体として得た(33mg)。
(R)-2-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
方法P(本明細書中実施例49参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(300 mg, 0.9 mmol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-D-プロリン(390 mg, 1.81 mmol)から定量的な収率(約400mg)で製造(LCMSにおいてはシングルピーク)。物質の一部をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール中7N NH3(20:1))によりさらに精製して表題化合物を黄色油状物として得た(45mg)。
フラン-3-イル-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-メタノン;
方法P(本明細書中実施例49参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (48 mg, 0.144 mmol)および3-フロ酸(21 mg, 0.187 mmol)から白色固体として製造(31 mg, 61%)。
1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-2-ピリジン-3-イル-エタノン;
方法P(本明細書中実施例49参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(70 mg, 0.21 mmol)および3-ピリジル酢酸(48 mg, 0.35 mmol)からオフホワイトの固体として製造(53 mg, 56%)。
2-ジメチルアミノ-1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エタノン;
方法P(本明細書中実施例49参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (140 mg, 0.42 mmol)およびN, N-ジメチルグリシン(100 mg, 0.97 mmol)から淡色油状物として製造(100 mg, 60%)。
2-フェニルアミノ-1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エタノン;
方法P(本明細書中実施例49参照)により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(140 mg, 0.42 mmol)およびN-フェニルグリシン(190 mg, 1.26 mmol)から淡色油状物として製造(100 mg, 60%)。
(S)-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-メタノン;
方法P(本明細書中実施例49参照)により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(140 mg, 0.42 mmol)およびN-メチル-L-プロリン(125 mg, 0.97 mmol)から黄褐色固体として製造(120 mg, 77%)。
1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エタノン;
方法Q:5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩 (35 mg, 0.105 mmol)、PS-DMAP (Argonaut, 1.48 mmol/g, 14 mg, 0.02 mmol)、PS-DIEA (Argonaut, 3.83 mmol/g, 120 mg, 0.46 mmol)およびトリエチルアミン(2μL, 0.014 mmol)の乾燥DCM(3mL)中の攪拌混合物に、乾燥N2下、室温で塩化アセチルを加えた(22μL, 0.309 mmol)。2時間後、トリアミン-3 (Silicycle, 1.42 mmol/g, 300 mg, 0.426 mmol)およびイソシアネート-3 (Silicycle, 1.21 mmol/g, 350 mg, 0.42 mmol)を加え、攪拌を数時間続けた。混合物を減圧ろ過し、スカベンジャーをDCMでリンスし、ろ液を減圧濃縮した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(20:1 DCM/メタノール中7N NH3)により残渣を精製して表題化合物をワックス状の黄褐色固体として得た(26 mg, 82%)。
ジメチル-{2-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エチル}-アミン三塩酸塩;
方法R(本明細書中実施例61参照)の方法により2-ジメチルアミノ-1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エタノン(87 mg, 0.252 mmol)から製造。遊離塩基をエーテル/DCM中2M HClを用いて三塩酸塩に変換し、褐色固体として単離した(53 mg, 48%)。
(S)-1-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメチル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール;
方法R(本明細書中実施例61参照)の方法により(S)-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-メタノン(74 mg, 0.199 mmol)から製造。遊離塩基をエーテル/DCM中2M HClを用いて三塩酸塩に変換し、茶色の固体として単離した(62 mg, 67%)。
1-シクロペンチルメチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩;
方法R:
乾燥THF (5 mL)中の4-シクロペンチル-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-メタノン (60 mg, 0.169 mmol) および水素化アルミニウムリチウム(THF中1M, 0.4 mL, 0.4 mmol)の攪拌溶液を、乾燥N2下で3時間還流し、0℃まで冷却し、過剰量の硫酸ナトリウム10水和物で注意深くクエンチした。さらに1〜2時間攪拌後、混合物を減圧ろ過し、析出した塩を追加のTHFで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮した。残渣をVarian SCXカラム(10g)に直接かけた。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで、所望の化合物をメタノール中7N NH3で溶離した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは分取TLC (DCM/メタノール中7N NH3(20:1))でのさらなる精製により、類似のインドール化合物がいくらか混入した表題化合物を得た。
方法S:酢酸存在下、DCM/メタノール中のシアノボロヒドリドナトリウム(sodium cyanoborohydride)に軽く曝してインドールを除去した。遊離塩基をエーテル/DCM中2M HCLを用いて処理して表題化合物を灰褐色の固体として得た(46 mg, 66%)。
1-(4-フェニル-ブチル)-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩;
方法RおよびS(本明細書中実施例61参照)の方法により4-フェニル-1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-ブタン-1-オン(125 mg, 0.3 mmol)から灰褐色の固体として製造(15 mg, 11%)。
フェニル-{2-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-エチル}-アミン三塩酸塩;
方法RおよびS(本明細書中実施例61参照)の方法により4-フェニル-1-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル]-ブタン-1-オン(125 mg, 0.3 mmol)から褐色固体として製造(20mg, 16%)。
1-シクロヘキシルメチル-5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-1H-インドール;
方法J(本明細書中実施例23参照)の方法により5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール二塩酸塩(30 mg, 0.09 mmol)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(22μL, 0.18 mmol)から製造。粗物質をシリカゲルのショートプラグ(20:1 DCM/メタノール中7N NH3)に通し、分取TLC(20:1 DCM/メタノール中7N NH3)によりさらに精製して表題化合物を茶色の油状物として得た(9 mg, 28%)。
式Iの化合物はヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして有効である。より具体的には、これらの化合物は選択的ヒスタミンH3受容体アンタゴニストであり、ヒスタミン受容体GPRv53(H4R)にほとんど親和性がないか、または親和性がない。選択的アンタゴニストとして、式Iの化合物はヒスタミンH3受容体の不活性化に感受性のある疾患、障害または状態の処置(肥満および他の摂食関連障害を含むがこれらに限定しない)に有用である。H3Rの選択的アンタゴニストは、脳ヒスタミンレベルおよびおそらく他のモノアミンレベルを上昇させて食物消費の阻害を生じると同時に、末梢での結果を最小限にすると仮定される。多数のH3Rアンタゴニストが当該分野において公知であるが、納得のいく肥満薬であると証明されているものはない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たすという証拠は増えてきている。視床下部において神経伝達物質として作用するヒスタミンは食欲を抑制した。ヒスタミンは多数の細胞タイプにおいて見出されているほぼ偏在的なアミンであり、Gタンパク質共役受容体(GPCR)のファミリーに結合する。このファミリーは、ヒスタミンが受容体分配に基づく異なる細胞応答を誘発し得るメカニズムを提供する。H1RおよびH2Rの両方は広範に分配されている。H3Rは主に脳に発現されており、視床および尾状核で顕著である。H3Rの高密度での発現は、脳の摂食中枢に見出されている。新規なヒスタミン受容体であるGPRv53が近年同定された。GPRv53は、末梢白血球細胞中で高レベルで見出されている。ほんの低レベルでだが、脳においても同定した研究者もいるが、他の研究者は検出できていない。しかし、H3Rの周囲で開始された薬物発見の努力はいずれもGPRv53並びに他のサブタイプを考慮しなければならない。
A.H1R膜の調製
ヒトヒスタミン1受容体(H1R)のcDNAを、CMVプロモーター(pcDNA3.1(+), Invitogen)を含む哺乳動物発現ベクターにクローニングし、FuGENE Tranfection Reagent (Roche Diagnostics Corporation)を用いてHEK293細胞にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をG418(500μ/ml)を用いて選択した。選択を生き残ったコロニーを増殖させ、シンチレーション近接アッセイ(SPA)に基づく放射性リガンド結合アッセイを用いて、96ウェルディッシュで増殖させた細胞へのヒスタミン結合について試験した。簡単に説明すると、個々の選択クローンを表現する細胞を、ウェルに25,000細胞で播種して96ウェルディッシュ(Costar Clear Bottom Plates, #3632)中でコンフルエントな単層として増殖させ、48時間、成長させた(37℃, 5% CO2)。増殖培地を取り除き、ウェルをPBS(マイナスCa2+またはMg2+)で2回リンスする。全結合に関しては、50mM Tris-HCL (アッセイ緩衝液)、pH 7.6、1mg小麦胚凝集素SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001)および0.8nM 3H-ピリラミン(Net-594, NEN)(ウェル当たりの全体積=200μl)を含有するSPA反応系中で細胞をアッセイした。アステミゾール(10μM, Sigma #A6424)を適切なウェルに添加し、非特異的結合を決定した。プレートをFasCalでカバーし、室温で120分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを1,000rpm(約800g)で10分間、室温で遠心分離した。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで計測した。幾つかのクローンを結合に関してポジティブであると選択し、単一クローン(H1R40)を用いて結合研究用の膜を調製した。細胞ペレット(約10グラム)をアッセイ緩衝液(30ml)中で再懸濁し、ボルテックスにより混合し、10分間遠心分離した(4℃で40,000g)。ペレットの再懸濁、ボルテックス、遠心分離を2回以上繰り返す。最終的な細胞ペレットを30mlで再懸濁し、Polytron Tissue Homogenizerでホモジナイズした。タンパク質の測定を、Coomassie Plus Protein Assay Reagent (Pierce)を用いて行った。SPA受容体-結合アッセイで1ウェル当たりタンパク質5μgを用いた。
ヒトヒスタミン2受容体に関するcDNAを、上記のようにクローニングし、発現させ、HEK細胞にトランスフェクトした。細胞に対するヒスタミン結合は、上記SPAによりアッセイした。全結合に関しては、50mM Tris-HCL (アッセイ緩衝液)、pH 7.6、1mg小麦胚凝集素SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001)および6.2nM 3H-チオチジン(Net-688, NEN)(ウェル当たりの全体積=200μl)を含有するSPA反応系中で細胞をアッセイした。シメチジン(10μM, Sigma #C4522)を適切なウェルに添加して非特異的結合を測定した。
ヒトヒスタミン3受容体に関するcDNAを、上記(A.H1R膜の調製)のようにクローニングし、発現させた。トランスフェクト細胞をG418 (500μ/ml)を用いて選択し、増殖させ、上記のSPAによりヒスタミン結合について試験した。全結合に関して、50mM Tris-HCL (アッセイ緩衝液)、pH 7.6、1mg小麦胚凝集素SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001)および1nM (3H)-n-α-メチルヒスタミン(NEN, NET1027)(ウェル当たりの全体積=200μl)を含有する上記のSPA反応系中で細胞をアッセイした。チオペリミド(thioperimide)を添加して非特異的結合を測定した。幾つかのクローンを結合に関してポジティブであると選択し、単一クローン(H3R8)を用いて上記の結合研究用の膜を調製した。SPA受容体結合アッセイにおいて1ウェルあたりタンパク質5μgを用いた。
ヒトGPRv53受容体に関するcDNAを、上記(A.H1R膜の調製)のようにクローニングし、発現させた。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合について試験し、選択した。HEK293 GPRv53 50細胞を5%FBSおよび500μg/ml G418を補充したDMEM/F12 (Gibco)中でコンフルエントまで増殖させ、ダルベッコPBS(Gibco)で洗浄し、掻き取って回収した。全細胞をPolytron tissuemizerを用いて結合緩衝液(50 mM Tris pH 7.5)中でホモジナイズした。96ウェルディッシュ中で、細胞溶解物(50μg)を結合緩衝液中で3nM (3H)ヒスタミンおよび化合物と共に室温で2時間インキュベートした。溶解物をガラス繊維フィルター(Perkin Elmer)でTomtecセルハーベスター(cell harvester)を用いてろ過した。フィルターを、Wallac Trilux 1450 Microbeta Scintillationカウンターで5分間、メルト−オン(melt-on)シンチレーションシート(Perkin Elmer)を用いて計測した。
cAMP ELISA
上記のように調製したHEK293 H3R8細胞を50,000細胞/ウェルの密度で播種し、5%FBSおよび500μg/ml G418を補充したDMEM/F12(Gibco)中で一晩増殖させた。翌日、組織培養培地を除去し、4 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(Sigma)を含有する細胞培養培地(50μl)で置き換え、室温で20分間インキュベートした。アンタゴニストを細胞培養培地(50μl)に加え、室温で20分間インキュベートした。次いで、アゴニストであるR(-)αメチルヒスタミン(RBI)を1×10-10〜1×10-5Mの用量反応で、50μlの細胞培養培地中でウェルに添加し、室温で5分間インキュベートした。次いで、20μM Forskolin (Sigma)を含有する細胞培養培地50μlを各ウェルに添加し、室温で20分間インキュベートした。組織培養培地を除去し、細胞を0.1M HCl中に溶解し、cAMPをELISA(Assay Designs, Inc.)により測定した。
選択した化合物のアンタゴニスト活性を、アゴニスト存在下におけるH3R膜への[35S] GTPγ[S]結合の阻害に関して試験した。アッセイを20 mM HEPES, 100 mM NaCl ,5 mM MgCl2および10μM GDP(pH 7.4)中で96ウェルCostarプレート中最終容量(200μl)において室温で行った。H3R8発現HEK293細胞株(20μg/ウェル)から単離した膜およびGDPを各ウェル(アッセイ緩衝液容量50μl)に加えた。次いで、アンタゴニストをアッセイ緩衝液容量50μlでウェルに加え、室温で15分間インキュベートした。次いで、アゴニストであるR(-)αメチルヒスタミン(RBI)を、1×10-10〜1×10-5Mの用量応答または100nMの固定濃度のいずれかで、ウェルにアッセイ緩衝液を容量50μlで加え、室温で5分間インキュベートした。GTPγ[35S]を最終濃度200pMでアッセイ緩衝液容量50μlで各ウェルに加え、続いて20 mg/ml WGAでコートしたSPAビーズ50μl(Amersham)を添加した。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで1分間計測した。放射活性なリガンドの受容体への特異的結合を50%より高く阻害した化合物を系列希釈してK[i](nM)を測定した。記載の化合物について、結果を以下に示す。
Claims (14)
- 式I:
G2は-CH2-または-C(O)-であるか、または
G1およびG2は一緒になって-CH=CH-または-CH2-CH=CH-を形成し、
Yは-OCH2CH2N-ピペリジニル、-OCH2CH2CH2N-ピペリジニル、-OCH2CH2N-ピロリジニルまたは-OCH2CH2CH2N-ピロリジニルであり、
XはH、-COR3、-CH2R4または-SO2R5であり、
R3は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい-(C1-C8)アルキル、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい-(C3-C8)シクロアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい-O(C1-C8)アルキル、以下の式:
で表される基、-フラニル、-チエニル、-NH-フェニル、-NH-(C1-C4)アルキル-フェニル、1〜4個のハロゲンで置換されていてもよい-NH-(C1-C8)アルキル、1または2個のハロゲンで置換されていてもよい-NH-(C3-C8)シクロアルキル、-CH2-ピリジニル、-CH2N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルまたは-CH2N-フェニルであり、
R4は、1〜4個のハロゲンで置換されていてもよい-(C1-C8)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C8)アルキル-NH2、-(C1-C4)アルキル-フェニル、-CH2N-フェニル、-フェニル-O-(C1-C4)アルキル-フェニル、-(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル-フェニル、-CH2NCO2-(C1-C6)アルキル、-フェニル、-チエニル、-フラニル、-イミダゾリル、-ナフチル、以下の式:
で表される基または-ビフェニルであり、
R5は-フェニル、-(C1-C4)アルキルまたは-(C1-C4)アルキル-フェニルである]
により構造的に表される化合物またはその製薬上許容される塩。 - G1が-CH2-である、請求項1に記載の化合物。
- G1が-CH2-CH2-である、請求項1に記載の化合物。
- Yが5位にある、請求項2に記載の化合物。
- Yが6位にある、請求項3に記載の化合物。
- Xが-COR3である、請求項4に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容されるキャリアを含有する医薬組成物。
- 細胞をヒスタミンH3受容体のアンタゴニストと接触させることにより細胞中のヒスタミンレベルを選択的に上昇させる方法であって、該アンタゴニストが請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含む方法。
- 該アンタゴニストが請求項8に記載の医薬組成物である、請求項9に記載の方法。
- 該アンタゴニストがヒスタミンH4R受容体と比較して、ヒスタミンH3R受容体に選択的に結合することにより特徴付けられる、請求項9に記載の方法。
- 肥満の処置または予防を必要とする被検体に請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を有効量で投与することを含む、肥満の処置または予防のための方法。
- 該アンタゴニストが請求項8に記載の医薬組成物である、請求項12に記載の方法。
- ヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果を有する障害または疾患の処置または予防のための方法であって、そのような処置または予防を必要とする被検体に請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41162502P | 2002-09-18 | 2002-09-18 | |
PCT/US2003/025860 WO2004026837A2 (en) | 2002-09-18 | 2003-09-12 | Histamine h3 receptor antagonists, preparaton and therapeutic uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006503056A true JP2006503056A (ja) | 2006-01-26 |
JP2006503056A5 JP2006503056A5 (ja) | 2006-10-19 |
Family
ID=32030698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004537671A Pending JP2006503056A (ja) | 2002-09-18 | 2003-09-12 | ヒスタミンh3受容体アンタゴニスト、その製造および治療用使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060167046A1 (ja) |
EP (1) | EP1585731A2 (ja) |
JP (1) | JP2006503056A (ja) |
AU (1) | AU2003268117A1 (ja) |
WO (1) | WO2004026837A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008126886A1 (ja) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | インドール又はインドリン誘導体 |
JP2012517400A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-08-02 | 大正製薬株式会社 | ジヒドロキノリノン誘導体 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR048134A1 (es) * | 2003-12-15 | 2006-04-05 | Lundbeck & Co As H | La combinacion de un inhibidor de la recaptacion de serotonina y un antagonista del receptor de la histamina 3, el agonista inverso o el agonista parcial |
US20060069087A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Pfizer Inc | Histamine-3 receptor antagonists |
EP1904483A1 (en) | 2005-07-13 | 2008-04-02 | F. Hoffmann-Roche AG | Benzimidazole derivatives as 5-ht6,5-ht24 |
JP2009515926A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アザインドール−2−カルボキサミド誘導体 |
DE602006010433D1 (de) * | 2005-12-09 | 2009-12-24 | Hoffmann La Roche | Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate |
ATE494782T1 (de) | 2006-03-10 | 2011-01-15 | Neurogen Corp | Piperazinyl-oxoalkyl-tetrahydroisochinoline und verwandte analoga |
EP2017263A4 (en) | 2006-05-09 | 2011-11-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | LOWER CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OF HETEROARYLAMIDE |
KR20090127307A (ko) | 2007-03-01 | 2009-12-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스타민 h3 수용체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 |
WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50106977A (ja) * | 1974-02-05 | 1975-08-22 | ||
JPS50142576A (ja) * | 1974-04-25 | 1975-11-17 | ||
JPS533534A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-13 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Local anesthetics |
JPS5780322A (en) * | 1980-11-05 | 1982-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Cardiotonic agent |
JPS63290821A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
JP2004506040A (ja) * | 2000-08-12 | 2004-02-26 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 5ht2cアンタゴニストとしてのインドリン誘導体 |
JP2004521116A (ja) * | 2001-01-23 | 2004-07-15 | ワイス | 5−ヒドロキシトリプトアミン−6−リガンドとしての1−アリールまたは1−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1268484A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-01-02 | Novo Nordisk A/S | Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands |
AR032894A1 (es) * | 2000-09-20 | 2003-12-03 | Schering Corp | Compuestos imidazoles sustituidos, composicion farmaceutica, metodo para su preparacion y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos como agonistas o antagonistas de h1 y h3 de histamina. |
-
2003
- 2003-09-12 US US10/525,315 patent/US20060167046A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-12 WO PCT/US2003/025860 patent/WO2004026837A2/en active Application Filing
- 2003-09-12 EP EP03749068A patent/EP1585731A2/en not_active Withdrawn
- 2003-09-12 JP JP2004537671A patent/JP2006503056A/ja active Pending
- 2003-09-12 AU AU2003268117A patent/AU2003268117A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50106977A (ja) * | 1974-02-05 | 1975-08-22 | ||
JPS50142576A (ja) * | 1974-04-25 | 1975-11-17 | ||
JPS533534A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-13 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Local anesthetics |
JPS5780322A (en) * | 1980-11-05 | 1982-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Cardiotonic agent |
JPS63290821A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
JP2004506040A (ja) * | 2000-08-12 | 2004-02-26 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | 5ht2cアンタゴニストとしてのインドリン誘導体 |
JP2004521116A (ja) * | 2001-01-23 | 2004-07-15 | ワイス | 5−ヒドロキシトリプトアミン−6−リガンドとしての1−アリールまたは1−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008126886A1 (ja) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | インドール又はインドリン誘導体 |
JP2012517400A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-08-02 | 大正製薬株式会社 | ジヒドロキノリノン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060167046A1 (en) | 2006-07-27 |
AU2003268117A8 (en) | 2004-04-08 |
EP1585731A2 (en) | 2005-10-19 |
AU2003268117A1 (en) | 2004-04-08 |
WO2004026837A2 (en) | 2004-04-01 |
WO2004026837A3 (en) | 2005-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7902191B2 (en) | Histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses | |
US6642228B1 (en) | α1b-adrenergic receptor antagonists | |
US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
SK278321B6 (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
JP2009508963A (ja) | アミド化合物および医薬組成物としてのその使用 | |
JP2004532834A (ja) | ヒスタミンh3受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用 | |
WO2009022730A1 (ja) | P2x4受容体拮抗剤 | |
CZ20021812A3 (cs) | Nové cyklopropany jako antagonisté CGRP, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby | |
US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
TW472054B (en) | Azetidines | |
JP2006503056A (ja) | ヒスタミンh3受容体アンタゴニスト、その製造および治療用使用 | |
JP2003505369A (ja) | 偏頭痛を治療するための複素環式化合物 | |
SK285594B6 (sk) | Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom | |
EP1581522B1 (en) | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
JP4945441B2 (ja) | ヒスタミンh3受容体薬剤、調製、及び治療的使用 | |
JP2010504367A (ja) | 性機能障害、認知障害、精神病性障害、不安、鬱病などを処置するための5ht1a受容体モジュレーターとしての5−{2−[4−(2−メチル−5−キノリニル)−l−ピペリジニル]エチル}キノリノン誘導体 | |
HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
US20060089347A1 (en) | Substituted azepines as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses | |
JP2006514978A (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストである置換アザビシクロヘキサン誘導体 | |
JP2918508B2 (ja) | アゼチジン類 | |
US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
JP2005082508A (ja) | 2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−n−(1−置換−4−ピペリジニル)ピリジン−3−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
JPH0741465A (ja) | キナゾリノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060901 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060901 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080911 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100223 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100727 |