JP2003505369A - 偏頭痛を治療するための複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ここで記載されるのは、偏頭痛の治療に有用な化合物およびその塩ならびに溶媒和物であり、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される。 【化２２】 式中、Ｗは、ＣＨ基またはＮ原子であり；Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり；ＢおよびＤは、独立してＣＨおよびＮから選択され、ただしＢおよびＤの少なくとも一方はＣＨであり、さらにＷおよびＺの両方がＮ以外である場合にのみＢおよびＤの一方がＮを表すことができ；Ａは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の基であり、基Ａは、少なくとも１個のＮ原子を有しており；ＮＲ７は、−ＮＨ−または−Ｎ＝であり； 【化２３】 は、単結合または二重結合であり；Ｘは、 【化２４】 が単結合のときはＮ原子、ＣＨ基またはＣ（ＯＨ）基であって、 【化２５】 が二重結合のときはＣ原子であり；Ｙは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ベンジルまたはＣＨ_２基であり；ＵおよびＶは、それぞれＮ原子またはＣＨ基を表し、ただし双方がＮになることはできず；ａおよびｂは、独立して０または１であり；ｃは、０から３の整数であり；ｄは、１から３の整数であり；ｅは、１から２の整数であり；ｆは、０から３の整数であり；ｇは、３から６の整数であり；ｈは、２から３の整数であり；ｃおよびｄの合計が少なくとも２であり、かつｅおよびｆの合計が少なくとも２であり；Ｒ_１は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルカノイル、アミノアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル基、アルキルオキシアルキレニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキレニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキレニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミド基、チオアミド基、アリールカルボニル基およびアリールスルホニル基から成る群より選択され；Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび任意選択的に置換されたベンジルから成る群より選択されるか；またはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子１０個まで含有する単環式または二環式の基を形成してよく、これはさらにＮ、ＳおよびＯから成る群より選択される第２のヘテロ原子を含有してよく、またアルキル，ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アミノおよび置換アミノから成る群より選択される１つ以上の置換基を有していてよく；Ｒ_４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから成る群より選択され；ＣＲ_５は、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（アルキル）−および−ＣＨ（アルキルオキシ）−から選択される基を表し；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノから成る群より選択される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ある種のインドールおよびインダゾール化合物、それらの化合物を
含有する医薬組成物および診断用組成物ならびにその医療用途、特に偏頭痛のよ
うなＣＮＳ状態を治療または診断するための使用に関する。

【０００２】 （発明の背景） 神経細胞および他の細胞上に存在する受容体と相互作用することにより、５−
ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、またはセロトニン）は、種々の生理学的作
用を仲介している。この相互作用の偏りは、不安、幻覚、偏頭痛、化学療法誘導
性の吐気のような病態、ならびに性的活動性、心血管活動性および体温調節その
他の障害の原因となると考えられている。５−ＨＴ受容体集団がより正確に理解
されるようになり、５−ＨＴ受容体の個々のタイプおよびサブタイプにより前記
作用が選択的に仲介されているらしいことがわかってきた。例えば、偏頭痛には
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチルセルギド、最近では特にスマトリ
プタンが使用されるが、これらはおそらく全て５−ＨＴ_１Ｄ受容体サブタイプに
対して作用している。

【０００３】 スマトリプタンを含む近年の偏頭痛の治療でも、依然として望ましくない副作
用が見られる。副作用には、冠血管攣縮、高血圧および狭心症が含まれる。近年
の事実から、冠動脈で観察されるスマトリプタン介在性の狭窄は、５−ＨＴ受容
体の５−ＨＴ_１Ｂ（かつての５−ＨＴ_１Ｄβ）サブタイプの刺激によるものであ
ることが示唆される（Ｋａｕｍａｎｎ， Ａ． Ｊ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
， １９９４ ９０： １１４１〜１１５３）。

【０００４】 ５−ＨＴ_１Ｄ受容体の生理学的および臨床的重要性、および５−ＨＴ_１Ｂ受容
体刺激による潜在的副作用の危険性を考えると、５−ＨＴ_１Ｄ受容体と高い親和
性をもって結合する化合物の提供が望まれる。このような化合物は、医学的に有
用であり、例えば偏頭痛のように５−ＨＴ_１Ｄリガンドの投与を必要とする適応
症の治療に有用である。このような化合物は、例えばこれらの受容体の同定およ
び候補薬物のスクリーニングのために、診断的に使用することもできよう。

【０００５】 （発明の概要） 式Ｉ：

【化５】 ［式中、 Ｗは、ＣＨ基またはＮ原子であり； Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり； ＢおよびＤは、独立してＣＨおよびＮから選択され、ただしＢおよびＤの少なく
とも一方はＣＨであり、さらにＷおよびＺの両方がＮ以外である場合にのみＢお
よびＤの一方がＮを表すことができ； Ａは、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの基であり、基Ａは、少なくとも１個のＮ原子
を有しており； ＮＲ７は、−ＮＨ−または−Ｎ＝であり；

【化６】 は、単結合または二重結合であり； Ｘは、

【化７】 が単結合のときはＮ原子、ＣＨ基またはＣ（ＯＨ）基であって

【化８】 が二重結合のときはＣ原子であり； Ｙは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ベンジルまたはＣＨ_２基であり； ＵおよびＶは、それぞれＮ原子またはＣＨ基を表し、ただし双方がＮになること
はできず； ａおよびｂは、独立して０または１であり； ｃは、０から３の整数であり； ｄは、１から３の整数であり； ｅは、１から２の整数であり； ｆは、０から３の整数であり； ｇは、３から６の整数であり； ｈは、２から３の整数であり； ｃおよびｄの合計が少なくとも２であり、かつｅおよびｆの合計が少なくとも２
であり； Ｒ_１は、Ｈ、アルキル、アルキルオキシ、アルカノイル、アミノアルキレニル
、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキアルキレニル基、アルキルオキシアル
キレニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキレニル基、ヘテロシクロ
アルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキレニル基、アリール基、ヘテロシクロ
アリール基、アミド基、チオアミド基、アリールカルボニル基およびアリールス
ルホニル基から成る群より選択され； Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニルお
よび任意選択的に置換されたベンジルから成る群より選択されるか；またはＲ_２ およびＲ_３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子１０個ま
で含有する単環式または二環式の基を形成してよく、これはさらにＮ、Ｓおよび
Ｏから成る群より選択される第２のヘテロ原子を含有してよく、またアルキル，
ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アミノおよび置換アミ
ノから成る群より選択される１つ以上の置換基を有していてよく； Ｒ_４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから成る群より選択され； ＣＲ_５は、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（アルキル）
−および−ＣＨ（アルキルオキシ）−から選択される基を表し； Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、
アミノ、モノアルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノである］の化合物およ
びその塩ならびに溶媒和物は、５−ＨＴ_１Ｄ受容体と結合し、従って本発明の１
つの態様において、偏頭痛などの疾患の治療に有用であることが見出された。

【０００６】 本発明の別の態様において、式Ｉの化合物およびその放射性標識体は、５−Ｈ
Ｔ_１Ｄ受容体に結合する潜在的薬物候補を含む他の化合物を同定するための薬理
学的ツ−ルとしても有用である。

【０００７】 式Ｉの放射性標識体は、インビトロで５−ＨＴ_１Ｄ結合部位を同定するための
診断ツ−ルとしても有用である。

【０００８】 別の態様において、本発明は、特に５−ＨＴ_１Ｂ受容体と比較して、５−ＨＴ _１Ｄ 受容体に選択的に結合する化合物を提供する。

【０００９】 本発明の別の態様において、例えば５−ＨＴ_１Ｄ受容体または５−ＨＴ_１Ｄ受
容体リガンドを同定するための試薬または５−ＨＴ_１Ｄ受容体の刺激が考えられ
る病態の治療のために適用される医薬品として使用される、式Ｉの化合物および
担体を含有する組成物が提供される。

【００１０】 本発明の別の態様では、５−ＨＴ_１Ｄ受容体の刺激が考えられる、偏頭痛など
の病態の治療に有効な方法が提供される。

【００１１】 本発明のこれらの態様および他の態様を、以下により詳述する。

【００１２】 （詳細な説明および好ましい実施形態） この明細書で用語「アルキル」は、特に言及しない限り、１〜６個の炭素原子
を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチルなどが含まれる。

【００１３】 この明細書で用語「アルキレン」および「アルキレニル」は、直鎖または分枝
鎖である二価の基を意味し、すなわち１〜６個の炭素原子を含む架橋アルキル鎖
で、メチレンすなわち−ＣＨ２−、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが含ま
れる。

【００１４】 この明細書で用語「アルケニル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分
枝鎖不飽和基を意味し、例えばアリル、プロペニル、イソプロペニル、ペンテニ
ルなどが含まれる。

【００１５】 この明細書で用語「シクロアルキル」は、８個までの原子を含む単環系または
１２個までの原子を含む二環系であり、Ｎ、ＳおよびＯから成る群より選択され
る２個までのヘテロ原子を含んでいてよい「ヘテロシクロアルキル」環系を含み
、シクロプロピル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシク
ロ［４．３．２］ウンデシル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ト
ロポニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、テトラヒドロピラニル、ピラ
ニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルなどが含まれ、
前記環系は不飽和であってもよいし置換されていてもよい。用語「シクロアルキ
ルアルキレニル」および「ヘテロシクロ−アルキレニル」は、メチレニルおよび
エチレニルなどの架橋アルキレニル基によりさらに置換された、上記の型の環系
を意味し、シクロヘキシル−１−メチレニル、テトラヒドロピラニル−４−エチ
レニルなどのような基が含まれる。このような定義に関して、用語「基」は前記
置換基を意味し、これはさらにハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオ
アルキルおよびトリフルオロアルキルから選択される１個または２個の置換基で
さらに置換されていてよい。例えば、ピロリジニルのようなヘテロシクロアルキ
ルでは、これがメチル基で置換されている場合、例えばＮ−メチルピロリジニル
となる場合でもヘテロシクロアルキル基とよばれる。

【００１６】 この明細書において、用語「アルキルオキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む
直鎖および分枝鎖アルキルオキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。

【００１７】 この明細書において、用語「アルカノイル」は、１〜６個の炭素原子を含む直
鎖および分枝鎖アルカノイル基を意味し、アセチル、プロピオニル、ピバロイル
などが含まれる。

【００１８】 この明細書において「アミノアルキレニル」は、１〜６個の炭素原子を含む直
鎖および分枝鎖のアミノ置換アルキルまたはアルキレニル基を意味し、アミノメ
チル、アミノエチル、アミノブチルなどが含まれる。アミノアルキレニル基はア
ミン官能基の位置で、アルキルおよびアルカノイルから独立して選択される１個
または２個の基により任意に置換されていてよく（それぞれアルキルアミノアル
キレニルおよびアルカノイルアミノアルキレニルとなる）、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチル；Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノプロピル、およびＮ−エチ
ルアミノブチル基、ならびにＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノエチル；Ｎ−ブチ
リル−Ｎ−メチルアミノエチル；Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノプロピルなど
の基が含まれる。

【００１９】 この明細書において、用語「アルカノイルアミノ」は、アセチルアミノ、ブチ
リルアミノなどのような直鎖および分枝鎖アルカノイル置換アミノ基を意味する
。

【００２０】 この明細書において、用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、ヘテロ
原子を２個まで含んでいてよい（ヘテロアリールの場合）任意に置換された芳香
族基を意味し、ここで任意の置換基は、独立してハロ、ヒドロキシ、アルキル、
アルコキシ、チオアルキルおよびトリフルオロメチルから成る群の１〜４個から
選択され、フェニル、ナフチル、インダニル、インドリル、キノリル、フリル、
チエニルなどが含まれる。

【００２１】 この明細書において、用語「アリールアルキレニル」および「ヘテロアリール
アルキレニル」は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基を意味し、
ここでアルキレニル架橋はアリールまたはヘテロアリールと別の基とを連結して
おり、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。

【００２２】 この明細書において、用語「ハロ」はハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨードなどの、放射性および非放射性の両方の形態が含まれる。

【００２３】 ここで用語「任意に置換されたベンジル」は、非置換ベンジル基またはフェニ
ル環上でハロ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ＣＦ_３ およびＣＦ_３Ｏから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されたベン
ジル基を意味する。

【００２４】 用語「アミド基」は、式Ｒ’Ｒ”Ｎ−Ｃ（Ｏ）−のアミド基のことであり、式
中、Ｒ’およびＲ”は独立してＨおよびアルキルから選択される。

【００２５】 用語「チオアミド基」は、式Ｒ’Ｒ”Ｎ−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド基のことで
あり、式中、Ｒ’およびＲ”は上記の通りである。

【００２６】 用語「医薬として許容される塩」とは、患者の治療に適合する酸付加塩を意味
する。

【００２７】 「医薬として許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される基本化合物の、任意の
無毒の有機または無機酸付加塩またはその任意の中間体である。好適な塩を形成
する代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸があり、またオ
ルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩も含まれ
る。好適な塩を形成する代表的な有機酸には、モノ、ジおよびトリカルボン酸、
例えばグリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸
、フェニル酢酸、桂皮酸およびサリチル酸があり、またスルホン酸、例えばｐ−
トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸も含まれる。一または二酸塩のいず
れも形成でき、このような塩は水和物、溶媒和物または実質的に無水物の形で存
在してよい。一般的に、式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基形と比べて水およ
び種々の親水性有機溶剤により溶解性であり、一般により高い融点を示す。適切
な塩を選択する基準は当業者に自明である。他の医薬的に許容されない塩、例え
ばシュウ酸塩を、例えば実験室用の式Ｉの化合物の単離に、またはその後の医薬
として許容される酸付加塩への変換に使用することもできる。

【００２８】 用語「溶媒和物」は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬として許容され
る塩であって、好適な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれているものを意味す
る。好適な溶媒とは、投与量において生理学的に許容されるものである。好適な
溶媒の例には、エタノール、水などがある。水が溶媒の場合、その分子は水和物
とよばれる。

【００２９】 用語「立体異性体」は、空間における原子の配向のみが異なる分子の異性体の
すべてを意味する包括的な用語である。立体異性体には、鏡像異性体（エナンチ
オマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および１つより多くのキラル中心を
有し互いに鏡像関係にはない化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。

【００３０】 用語「治療」または「治療する」は、症状の軽減、一時的または永久的な症状
誘発の抑制、または前記した障害または状態に関する症状発現の防止または遅延
を意味する。

【００３１】 用語「治療有効量」は、前記障害または状態を治療するのに有効な化合物の量
を意味する。「５−ＨＴ１Ｄ受容体を刺激するのに有効な」量とは、その測定に
適した検定法および終点を利用して測定した場合に、５−ＨＴ１Ｄ受容体活性を
測定可能に増加させる量のことである。例えば、治療目的で５−ＨＴ１Ｄ受容体
を刺激するのに有効な量とは、投与後において、治療中の疾患または状態に関す
る症状を、認識可能に改良する量のことである。５−ＨＴ１Ｄ刺激の探索がイン
ビトロ検定の目的である場合、例えば本発明の化合物と競合する能力に関して化
合物をスクリーニングする中であれば、５−ＨＴ１Ｄ受容体刺激は、例えばｃＡ
ＭＰレベルの減少により現れるアデニリルシクラーゼの生産量の減少として、よ
り直接的に測定するのが最も好適である。

【００３２】 用語「医薬として許容される担体」は、非毒性溶剤、分散剤、賦形剤、アジュ
バント、あるいは医薬的組成物、すなわち患者への投与が可能な剤形、の形成を
可能にするために活性成分と混合される他の材料を意味する。このような担体の
１つの例は、非経口投与に典型的に使用される製薬上許容される油である 本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも範疇に含む。一般的に、このような
プロドラッグは、それから概念的に誘導される化合物へ生体内で容易に変換でき
る式Ｉの化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および
調製の慣用的方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｅｄ．
Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載されてい
る。

【００３３】 式Ｉの化合物はセロトニン５−ＨＴ_１Ｄ受容体と結合する。好ましい式Ｉの化
合物は、例えばここで例示した検定法を利用したインビトロ結合親和性から判断
して、特にセロトニン５−ＨＴ_１Ｂ受容体と比較して、選択的に（例えば１０倍
の選択性で）セロトニン５−ＨＴ_１Ｄ受容体と結合する。より好ましい化合物は
５−ＨＴ_１Ｂ受容体と比較して少なくとも１０倍選択的に５−ＨＴ_１Ｄ受容体と
結合する化合物である。最も好ましいものは、５−ＨＴ_１Ｂ受容体と比較して少
なくとも４０倍選択的に５−ＨＴ_１Ｄ受容体と結合する化合物である。

【００３４】 本発明の各種実施形態において、式Ｉの化合物は、Ａ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６
で置換され、ＷおよびＺならびにＢおよびＤが選択されて、インドール、インド
リン、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、７−アザ−イ
ンドール（１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］−ピリジンとも称される）および５−
アザ−インドール（１Ｈ−ピロロ−［３，４−ｃ］−ピリジンとも称される）か
ら選択される環系を形成する化合物である。特定の実施形態においては、Ｂ、Ｄ
、ＷおよびＺが選択されて、インドールまたはインダゾールの環系を形成する。

【００３５】 本発明の別の実施形態においては、Ｒ６がＨおよびアルキルから選択され、Ｒ
４がＨである。

【００３６】 従って、特定の実施形態においては、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｚ、Ｒ４およびＲ６が選択
されて、インドールおよびインダゾールから選択される環系を形成する。

【００３７】 別の実施形態において、Ｒ１はＨ、アルキル、アミノアルキレニル、アルキル
アミノアルキレニル、アルケニルアミノアルキレニル、非置換のまたは１個また
は２個のアルキル基で置換されたアミド、非置換のまたは１個または２個のアル
キル基で置換されたチオアミド、置換または非置換のシクロアルキル、シクロア
ルキル−アルキレニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキ
レニル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール
アルケニル基から選択されるのが望ましい。Ｒ１がアルキルの場合、好ましい基
にはメチル、エチルおよびプロピルが含まれ、特にイソプロピルが好ましい。Ｒ
１がアミノアルキルの場合、好ましい基はアミノエチルである。Ｒ１がアルキル
アミノアルキルである場合、好ましい基にはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ
，Ｎ−ジエチルアミノエチル、およびＮ−イソプロピル−アミノエチルが含まれ
る。Ｒ１がアルケニルアミノアルキルである場合、好ましい基はＮ−プロパ−１
−エニル−アミノエチルである。Ｒ１がアミド基またはチオアミド基である場合
、好ましい基はアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、およびチオアミドである。Ｒ
１がヒドロキシアルキレニル基である場合、好ましい基はヒドロキシエチレニル
である。Ｒ１がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、具体的
な基としてはシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロチオ
ピラニルが含まれる。Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、好まし
い基にはフェニル、メチルのようなアルキルまたはフルオロのようなハロゲンで
置換されたフェニル、および３−ピリジルおよび４−ピリジニル、ならびにチオ
イミダゾールが含まれる。Ｒ１はベンゾイルまたはトシルであってもよい。別の
実施形態において、Ｒ１はＣ（１〜１２）アルキル、例えばＣ（６〜９）アルキ
ル、たとえばヘキシル、ヘプチル、オクチルおよび好ましくはノニルであってよ
い。

【００３８】 好ましい実施形態において、Ｒ１は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルか
ら選択される。特に好ましい実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、特にイ
ソプロピルである。別の特に好ましい実施形態では、Ｒ１はヘテロシクロアルキ
ル、および特にテトラヒドロピラニルである。

【００３９】 従って、特に好ましい実施形態において、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｚ、Ｒ４およびＲ６の
選択により形成される環系は、アルキル特にイソプロピルであるＲ１で置換され
たＡ−置換の環系であり、それには１−イソプロピルインドール基および１−イ
ソプロピル−インダゾール基が含まれる。他の特に好ましい実施形態では、そう
して形成されるＡ−置換の環系は、ヘテロシクロアルキル特にテトラヒドロピラ
ニルであるＲ１基で置換され、１−テトラヒドロピラン−４−イル−インドール
またはテトラヒドロピラン−４−イル−インダゾール基を形成する。

【００４０】 本発明の他の実施形態において、基Ａは式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの基である
。基Ａが式ＩＩである場合、望ましい式ＩＩ置換基が選択されて（モノまたはジ
）置換アミノアルキレニルまたはＮ−シクロアルキルまたはＮ−シクロアルキル
アルキレニル基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−イソプロピルアミノエチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル、Ｎ−シクロプロピルアミノエチル、Ｎ−
シクロプロピルメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、
ピロリジノエチル、ピロリノエチル、ピペリジノエチル、モルフィリノエチル、
チオモルホリノエチル、ピペラジノエチルを形成する。

【００４１】 好ましくは、Ａは式ＩＶの基であり、ａが１のとき、ＮＲ７は−ＮＨ−である
。好ましい式ＩＶの基には、１−アザビシクロ［４．３．０］ノナニル基、１−
アザビシクロ［４．４．０］デカニル基、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０
］ノナニル基または１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカニル基が含まれ
る。

【００４２】 より好ましくは、Ａは式ＩＩＩの基であり、ａが１のとき、ＮＲ７は−ＮＨ−
である。好ましい式ＩＩＩの基には、（ピロリジン−２−イル）メチル、Ｎ−メ
チル（ピロリジン−２−イル）メチル、テトラヒドロピリジン−４−イル、テト
ラヒドロピリジン−３−イルおよびピペラジニルが含まれる。

【００４３】 最も好ましくは、Ａは式ＩＩの基、例えばジアルキルアミノアルキル（例えば
２−（ジエチルアミノ）エチル基）である。

【００４４】 Ａが式ＩＩの基である場合、一般式Ｉで定義される本発明の化合物から以下の
化合物は除かれる：６−（２−メチル−２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール
、６−（２−アミノエチル）−１−メチルインドール、６−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール、６−（２−ｎ−プロピル−２−ｎ
−プロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール、および６−（２−メチル−２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール。

【００４５】 本発明の具体的な実施形態には以下のものが含まれる： ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−ジメチルアミノカルボニ
ル−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロチオピラ
ン−４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロピラン−
４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インダゾ
ール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インダゾ
ール； ６−（２−Ｎ−ピロリジニル）エチル）−１−イソプロピル−インダゾール； ６−（２−ピロリン−３−イル）エチル−１−イソプロピル−インダゾール； （Ｒ）−６−（２−（Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリ
ジニル）エチル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール； （Ｓ）−６−（２−（Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリ
ジニル）エチル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール； （Ｒ）−６−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジニル）エチル）−
１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール； （Ｓ）−６−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジニル）エチル）−
１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール； ６−（２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）エチル）−１−（２−プロピル）−１
Ｈ−インダゾール； ６−（２−シクロプロピルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インダゾール
； ６−（２−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）エチル）−１−（２−プロピル
）−１Ｈ−インダゾール； ６−（２−（Ｎ−メチルピペラジノ）エチル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ−
インダゾール； ６−（２−メチルシクロプロピルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インダ
ゾール； ６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−１−イソプロピル−インダゾール； ６−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−インドー
ル； ６−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（３−チエニル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−１−（テトラヒドロピラン−４
−イル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−
イソプロピル−インドール； ６−（２−ジエチルアミノエチル）−１−フェニルスルホンアミド−インドール
； ６−（４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエチルアミン−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン−インドール； ６−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミ
ン−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
（エチルアミン−２−オール）−インダゾール； ６−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（エチルアミン−２−オール
）−インダゾール； ６−［４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−
インドール； ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−インドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−イン
ドール； ６−［３，４−アンヒドロ−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル
］−インドール； ６−［４，５−アンヒドロ−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル
］−インドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−
イソプロピル−インドール； ６−［１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−インドール； ６−［３，４−アンヒドロ−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル
］−１−イソプロピル−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
（３−チエニル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
（３−ピリジル）−インドール； ６−［１−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−１−（４−ピリジ
ニル）−インドール； ６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（３−ピリジニル）−インドール； ６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（３−チエニル）−インドール； ６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−インドー
ル； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
（２−チアゾリル）−インドール； １−ジメチルアミノカルボニル−６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−ピリジン−４−イル］−インドール； ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−イソプロピ
ル−インドール； ６−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロリル）−インドール； ６−［（α−ヒドロキシ−α−（２−ピロリジニル））メチル］−インドール； １−イソプロピル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドー
ル； １−イソプロピル−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチ
ル｝−１Ｈ−インドール； １−トリイソプロピルシリル−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−
イル］メチル｝−１Ｈ−インドール； ６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インド
ール； ６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−（３−チ
エニル）−１Ｈ−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２
−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール； １−（ピリジン−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−
イル］メチル｝−１Ｈ−インドール； ６−（（２−ピロリジニル）メチル）−１−イソプロピル−インドール； ６−（Ｎ−メチル−（２−ピロリジニル）メチル）−１−ｎ−プロピル−インド
ール； １−プロピル−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチル｝−
１Ｈ−インドール； １−ドデシル−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチル｝−
１Ｈ−インドール １−（ピリジン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−
イル］メチル｝−１Ｈ−インドール； １−ベンゼンスルホニル−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］
メチル｝−１Ｈ−インドール； １−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−メチ
ル−ピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール； ６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチル｝−１−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリン； ６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチル｝−１−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール； １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリ
ジン−２−イル］メチル｝インドリン； １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリ
ジン−２−イル］メチル｝インドール； １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロ
リジン−２−イル］メチル｝インドリン； １−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロ
リジン−２−イル］メチル｝インドール； １−シクロヘキシル−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチ
ル｝インドリン； １−シクロヘキシル−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチ
ル｝インドール； １−イソプロピル−６−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ
−インドール； １−イソプロピル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドー
ル； １−ベンジル−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４
−イル）−１Ｈ−インドール ６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）−インドール； ６−（１，３−ジアザビシクロ−［４．４．０］−デカン−３−イル）−１−イ
ソプロピル−インドール； １−イソプロピル−６−（３−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール
； ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チアゾリル）−インドール；およ
び ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チエニル）−インドール。

【００４６】 本発明の好ましい実施形態には以下のものが含まれる： ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−インドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−イン
ドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−
イソプロピル−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
（３−チエニル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
（３−ピリジル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
（２−チアゾリル）−インドール； １−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン−４−イル］−インドール； ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−イソプロピ
ル−インドール； ６−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロリル）−インドール； ６−［（α−ヒドロキシ−α−（２−ピロリジニル））メチル］インドール； ６−（（２−ピロリジニル）メチル）−インドール； ６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（３−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール
； ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チアゾリル）−インドール；およ
び ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チエニル）−インドール。

【００４７】 本発明のより好ましい実施形態は以下のものである： ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−ジメチルアミノカルボニ
ル−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロチオピラ
ン−４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロピラン−
４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−ピリジニル）−イ
ンドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−チエニル）−イン
ドール；および ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−フルオロフェニル
）−インドール。

【００４８】 式Ｉの化合物の幾つかは、少なくとも１つの不斉中心を有していてよい。本発
明の化合物が１つの不斉中心を有すると、それらはエナンチオマーとして存在し
うる。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有すると、それらはさらにジアス
テレオマーとしても存在しうる。このような異性体の全ておよびそれらの任意の
割合での混合物も本発明の概念の範囲内に含まれると理解される。

【００４９】 式Ｉの化合物の酸付加塩は、医薬として許容される酸で形成されるのが最も好
適であり、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸やコハク酸、マレイン酸、酢
酸、フマル酸などの有機酸で形成された塩である。他の医薬として許容されない
塩、例えばシュウ酸塩も、例えば実験室用の式Ｉの化合物を単離する場合、また
はその後に医薬として許容される酸付加塩に変換するために使用してよい。

【００５０】 与えられた化合物塩の所望の化合物塩への変換は、与えられた塩の水溶液を塩
基、例えば炭酸ナトリウム、水酸化カリウムなどの溶液で処理して、中性化合物
を遊離させ、これを次いでエ−テルのような好適な溶剤中で抽出するという、標
準的な技術により達成できる。中性化合物は次に水性部分から分離し、乾燥し、
必要な酸で処理して所望の塩を得る。

【００５１】 本発明の範囲には、本発明の化合物の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は、化合
物と使用する溶媒に応じて種々に形成される。一般的に溶媒和物は、化合物を適
当な溶媒に溶解し、次いで冷却するか逆溶媒を使用して溶媒和物を単離すること
により形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸させ
る。

【００５２】 本発明の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシル（またはチオール
）またはカルボキシル基により形成される慣用のエステルであってよい。例えば
、式Ｉの化合物中でＲ^３およびＲ^４の片方がＯＨである場合、それは塩基の存在
下に、また任意選択で不活性溶媒（例えばピリジン中の酸塩化物）中で、活性化
された酸を使用してアシル化してよい。プロドラッグとして使用される一般的な
エステルをいくつか挙げれば、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_１〜Ｃ_２４）エス
テル、アシルオキシメチルエステル、カルバメ−トおよびアミノ酸エステルがあ
る。

【００５３】 本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、従来技術で確立されたのと類
似した方法により製造できる。

【００５４】 例えば、Ａが（ジメチルアミノ）エチル基である式Ｉのインドールは、以下の
スキーム１のようにして製造できる。

【００５５】

【化９】 あるいは、このような化合物は以下のスキーム２のようにして製造できる。

【００５６】

【化１０】 Ａが式ＩＩの基であり、ｈが２である式Ｉのインドールは、以下のスキーム３
のようにして製造することもできる。

【００５７】

【化１１】 Ａが式ＩＩの基であり、ｈが２であり、Ｒ_１がアルキル基である式Ｉのインダ
ゾールは、以下のスキーム４のようにして製造することもできる。

【００５８】

【化１２】 Ａが式ＩＩの基であり、ｈが３である化合物は、以下のスキーム５のようにし
て製造できる。

【００５９】

【化１３】 ａおよびｂの双方が０であり、Ａが式ＩＩＩまたはＩＶの基である式Ｉのイン
ドール（すなわちＸがＣＨの化合物）は、様々な経路で製造できる。例えば以下
のスキーム６のようにして製造できる。

【００６０】

【化１４】 ａが０であり、ｂが１である式Ｉのインドールは、以下のようにして製造でき
る。

【００６１】

【化１５】 前記反応で得られる生成物を更に修飾して、前記したように、例えば環の１ま
たは３位に置換基を導入してよい。

【００６２】 Ａが式ＩＩまたはＩＩＩである式Ｉの化合物は以下のようにして製造できる。

【００６３】 ａが１であり、ｂが０である、式Ｉの化合物は以下のようにして製造できる。

【００６４】

【化１６】 Ｒ_４がＨ以外の基である場合、当該置換基は合成経路の最初から存在してもよ
いし（例えば化合物１、４、１０等）、あるいは合成の中間段階または最終段階
で導入してもよい。また、インドール環の３および６位の位置に置換基を任意の
順序で導入してもよい。実際に利用する経路は、種々の因子、例えば出発物質の
入手可能性により決定される。式Ｉの化合物の製造に有用な別の方法は以下に示
される。

【００６５】

【化１７】

【００６６】

【化１８】

【００６７】

【化１９】

【００６８】

【化２０】 また、当業者が、前記スキーム中の反応の順序を、時に、製造する化合物およ
び関係する化学に応じて変化させ得る、と理解していることを認識すべきである
。

【００６９】 場合によっては、反応基、例えば置換基として結合している反応性の基に起因
して起こる副反応を回避するために、例えば保護基を用いるなどの変更をせざる
をえないであろう。このようなことは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｉｓｔｒｙ， ｅｄ． ＭｃＯｍｉｅ，
Ｊ． Ｆ． Ｗ． Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３；およびＧｒｅｅｎ
ｅ， Ｔ． Ｗ． ＆ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に記載されるように、慣用の保護基を用
いて行えばよい。

【００７０】 本発明の別の実施態様において、本発明の化合物を、受容体集団の中で、他の
受容体サブタイプ、例えばグルタメートまたはオピオイド受容体から、５−ＨＴ _１Ｄ 受容体を区別するために使用することができ、特に５−ＨＴ_１Ｄ受容体と他
の５−ＨＴ受容体サブタイプとを区別するために使用できる。後者は、５−ＨＴ _１Ｄ 受容体と他の５−ＨＴ受容体サブタイプの１種（例えば５−ＨＴ_１Ｂ）から
成る調製物を、本発明の５−ＨＴ_１Ｄ選択的化合物とインキュベートし、次いで
得られた調製物を放射線標識したセロトニン受容体リガンド、例えば［^３Ｈ］−
セロトニンとインキュベートすることにより達成できる。次いで、他の５−ＨＴ
受容体サブタイプよりも少ない放射活性、すなわち［^３Ｈ］−セロトニン結合を
示す５−ＨＴ_１Ｄ受容体との膜結合活性の違いを測定することにより、５−ＨＴ _１Ｄ 受容体を区別する。

【００７１】 本発明の別の実施態様において、本発明の化合物を標識形、例えばその構造中
に^３Ｈまたは^１４Ｃを組み込むかまたは^１２５Ｉと結合させることにより標識し
た、放射性標識体で提供する。本発明の別の態様では、標識形の化合物を、従来
公知の技術により、５−ＨＴ_１Ｄ受容体リガンドを同定するための競合リガンド
として使用できる。これは、受容体または組織を、リガンド候補物の存在下にイ
ンキュベートし、次いで得られた調製物を等モル量の本発明の放射線標識化合物
とインキュベートすることにより達成される。従って、５−ＨＴ_１Ｄ受容体リガ
ンドは、本発明の放射線標識化合物により顕著に置換されないリガンドとして出
現する。あるいは、５−ＨＴ_１Ｄ受容体リガンド候補物は、最初に本発明の化合
物の放射性標識体をインキュベートし、次いで得られた調製物を候補リガンドの
存在下にインキュベートすることにより同定してもよい。より強力な５−ＨＴ_{１ Ｄ} 受容体リガンドは、等モル濃度で、本発明の放射線標識化合物を置換する。

【００７２】 式Ｉの放射線標識化合物は、従来技術に公知の標準的方法を用いて製造できる
。例えばトリチウムを標準的技術により、例えばトリチウムガスと触媒を用いて
式Ｉの化合物の好適な前駆物質を水素化することにより、式Ｉの化合物へ組み込
むことができる。あるいは、放射性ヨウ素を含む式Ｉの化合物を、ジメチルホル
ムアミドのような好適な溶媒中でクロロアミン−Ｔの存在下に、標準的ヨウ素化
条件、例えば［^１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムを用いて、相当するトリアルキルス
ズ（好適にはトリメチルスズ）誘導体から製造してもよい。トリアルキルスズ化
合物は、ジオキサンのような不活性溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）の存在下に、ヘキサメチル二スズのような標準的なパラ
ジウム触媒スタニル化条件を用いて、高温、好適には５０〜１００℃で、相当す
る非放射性ハロ、好適にはヨード化合物から製造できる。

【００７３】 本発明の化合物は、５−ＨＴ_１Ｄリガンドの使用が示唆される種々の状態の治
療、例えば偏頭痛、群発頭痛および門脈圧症（ｐｏｒｔａｌ ｔｅｎｓｉｏｎ、
門脈血流の増加で特徴付けられ、典型的には肝硬変に伴う状態）の治療のための
医薬品として有用である。

【００７４】 医療用途には、本発明の化合物は標準的医薬組成物として投与できる。本発明
は、従って、さらに別の態様において、医薬として許容される担体と、少なくと
も１種の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物または水
和物の、５−ＨＴ_１Ｄ受容体を刺激するのに有効な量とを含有する医薬組成物を
提供する。

【００７５】 本発明の化合物は、任意の常用の投与経路、例えば経口、非経口、頬、舌下、
鼻腔、直腸または経皮投与により投与できる。それぞれに応じて、適切な剤形の
医薬組成物とすればよい。

【００７６】 経口投与のための式Ｉの化合物およびその立体異性体、溶媒和物、水和物また
は医薬として許容される塩は、液体として、例えばシロップ、懸濁液、溶液また
はエマルジョンとして、または固形として、例えば錠剤、カプセル剤およびトロ
ーチ剤として製剤とすることができ、あるいは使用前に水または好適な他の賦形
剤と配合するための乾製品としてもよい。液体製剤は、一般的に、本発明の化合
物（または医薬として許容される塩）を、例えばエタノール、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、油または水に、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メ
チルセルロースまたは水素化食用油）、保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）、芳香剤または着色剤とともに懸濁ま
たは溶解したものからなる。錠剤の形をした組成物は、固形製剤を製造するため
に常用される任意の好適な製薬用担体を用いて製造される。このような担体の例
には、ステアリン酸マグネシウム、でんぷん、乳糖、ショ糖およびセルロースが
含まれる。カプセル剤の形をした組成物は、常用のカプセル化法を用いて製造で
きる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を使用して製造し、
次いで硬ゼラチンカプセル中に充填すればよい。また、分散液または懸濁液を、
任意の好適な製薬用担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を使
用して製造し、そうした分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に充填する
してもよい。

【００７７】 本発明の化合物は、注射による非経口投与のために配合できる。ここでいう注
射には、慣用のカテ−テル法や点滴法を用いる場合が含まれる。注射用製剤は、
保存剤を添加した単位投与形、例えばアンプルやバイアルびんの形態としてよい
。典型的な非経口組成物は、滅菌水担体または経口可能な油、例えばポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはごま油中に、
当該化合物または医薬として許容されるその塩を含む溶液または懸濁液から成り
、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含んでいてよい。ある
いは、溶液を凍結乾燥し、次いで投与直前に適当な溶媒で還元することもできる
。

【００７８】 鼻腔内投与のための組成物は、エアゾル剤、滴剤、ゲル剤および散剤として製
剤するのが便利である。エアゾル剤は、典型的には、生理学的に許容される水性
または非水性溶媒中に活性物質を含む溶液または微粒子懸濁液から成り、通常、
無菌形で１回または多数回投与量の滅菌形態で密封容器に入れられ、これは、ア
トマイザーに使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることがで
きる。あるいは、密封容器は、１回投与量の鼻腔吸入器または使用後処分できる
定量バルブを備えたエアゾルディスペンサーのような単位投与装置であってよい
。剤形がエアゾルディスペンサーを含む場合、これは圧縮空気やフルオロクロロ
炭化水素のような有機噴霧剤などの圧縮ガスから成る噴霧剤を含んでいてよい。
エアゾル剤は、ポンプ式アトマイザーの形をとってもよい。例えば吸入器または
アトマイザーに使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発
明の化合物の粉末混合物および乳糖またはでんぷんのような好適な粉末基剤を含
む製剤であってよい。

【００７９】 頬または舌下投与するのに好適な組成物には、錠剤、トローチ剤、および香剤
が含まれ、それらにおいては活性成分は、担体たとえば糖、アラビアゴム、トラ
ガント、またはゼラチンおよびグリセリンと配合される。直腸投与のための組成
物は、例えば坐剤または保持型の浣腸の形で製造され、ココアバターまたは他の
グリセリドのような慣用の坐剤用の基剤を含有してよい。

【００８０】 偏頭痛を治療するために人（体重約７０ｋｇ）へ口腔、頬、舌下または直腸投
与する場合、本発明の化合物の推奨される投与量は、１回の投与量あたりの活性
成分が０．１〜５００ｍｇ、例えば０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍ
ｇとなるようにし、１日に８回まで、より一般的には１日に１〜４回投与する。
患者の年齢および体重ならびに治療すべき状態の重篤度に応じて投与量をその都
度変化させる必要がある。特に記載のない限り、投与量は、遊離塩基形で計算し
た式Ｉの化合物の重量で表される。

【００８１】 注射により投与される一日の総投与量は、式Ｉの化合物または医薬として許容
されるその塩または溶媒和物もしくは水和物を遊離塩基として０．０１〜１００
ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、特に１〜２５ｍｇの範囲で含有すればよく
、化合物は１日に１〜４回量で投与される。

【００８２】 エアゾル剤は、１回ごとに定量されて加圧エアゾルから噴射される投与量すな
わち「パフ」が、本発明の化合物を０．１〜１０ｍｇ含有し、吸入器中のカプセ
ルおよびカートリッジを介して投与される各投与量が、本発明の化合物を０．１
〜５０ｍｇ含有するようにするのが好ましい。投与は１日に数回であり、例えば
２〜８回で、各回に例えば１、２または３投与量を与えるようにすればよい。吸
入による１日の総投与量は経口投与の量に準ず。

【００８３】 本発明の化合物は、所望であれば、他の１種以上の治療薬、例えば鎮痛薬、抗
炎症薬、制吐薬などと組み合わせて投与してもよい。

【００８４】 実験例 実施例１：６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール
（化合物２）。 撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−クロロアセチル−１−ピバロイルインドー
ル（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）へ、順に室温で、ＮａＨＣＯ_３（４５３．
６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．７ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）中の２
ＭのＮ，Ｎ−ジメチルアミン溶液を添加した。反応混合物を次いで、４時間還流
した。室温に冷却後、混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、有機層をジクロロメタ
ン（２×５０ｍｌ）で２回抽出した。水および食塩水で順次洗浄した後、有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶剤を除去した。ＬｉＡｌＨ_４（１０．
８ｍｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の粗生成物
溶液へ添加し、反応混合物を還流で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混
合物をロッシェル塩（１Ｍ、３ｍｌ）およびシリカゲルで処理して反応を終了さ
せ、ジクロロメタン中のメタノール性アンモニア（０〜１０％）を使用してフリ
ットを通過させた。５％のフラクションをさらにフラッシュクロマトグラフィ（
シリカゲル、ジクロロメタン中の３％メタノール性アンモニア）で精製し、表題
の化合物（１７６ｍｇ、８７％）を得た。

【００８５】 実施例２：６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル
−インドール（化合物３） 水素化ナトリウム（１２．７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を、氷冷したＤＭＦ
（１ｍｌ）中の６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インド
ール（５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で１時間撹拌した後、
２−ヨードプロパン（５２．９μｌ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水とジクロロメタンに分配し、有
機層を水と食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空
中で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中の
７％メタノール性アンモニア）により、表題化合物（１０ｍｇ、１６％）を得た
。

【００８６】 実施例３：６−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１−トリメチルアセチ
ル−インドール（化合物５） ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６８．８ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（５５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）溶液へ、１
ＭのＥｔＭｇＢｒ溶液（０．２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を０〜５℃でアルゴ
ン下に滴加した。１０分の撹拌後、^ｔＢｕＯＣＯＣＨ_２ＺｎＣｌ（４ｍｌ、２ｍ
ｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を添加し、次いで６−ブロモ−１−トリメチル−アセチ
ル−インドール（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０〜４
５℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムに通し、ヘキサ
ンで溶離して、表題化合物を得た（収量２３３．６ｍｇ、７８％）。 ｂ）同様の方法で、６−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１−インドールを
、６−ブロモ−インドール（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、０．５Ｍの^ｔＢ
ｕＯＣＯＣＨ_２ＺｎＣｌ（３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３） _２ （３４．４．ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２７．８ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）および１ＭのＥｔＭｇＢｒ（０．１２５ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）から製
造し、表題化合物２７ｍｇ（収率２３％）を得た。

【００８７】 実施例４：６−（２−ヒドロキシエチル）−インドール（化合物６） ６−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１−トリメチルアセチル−イン
ドール（２３３．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＡＬＨ_４（５ｍ
ｌ、５ｍｍｏｌ）から成る混合物を一時間還流した。反応混合物を硫酸ナトリウ
ムデカハイドレートで処理して反応を終了させ、酢酸エチルで希釈し、粗生成物
をシリカゲルカラムに通し、ジクロロメタンで抽出し、表題化合物７２．５ｍｇ
（５８％）を得た。 ｂ）６−（２−ヒドロキシエチル）−インドールを６−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニルメチル）−１−インドールから、同一条件下に製造した。

【００８８】 実施例５：６−（２−（メタンスルホニル）エチル）−インドール（化合物７） ６−（２−ヒドロキシエチル）−インドール（７２．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌ中のＥｔ_３Ｎ（１２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）
と０〜５℃で混合した。メタンスルホニルクロリド（６１．６ｍｇ、０．５４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、食塩水で
洗浄し、乾燥し、濃縮して表題化合物（収量）１０７ｍｇを得た。

【００８９】 実施例６：６−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−インドール（化合物８） ＴＨＦ２ｍｌ中の６−（２−（メタンスルホニル）エチル）−インドール（１
０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．４ｍｌ）混合物を６
５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムを通し、
ジクロロメタン中の２％の２Ｍのアンモニア／メタノールで抽出し、表題化合物
４２ｍｇ（収率４３％）を得た。

【００９０】 実施例７：６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インド
ール（化合物９、アルキル化の例） ＤＭＦ０．１ｍｌおよびトルエン０．５ｍｌ中の６−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−インドール（１４ｍｇ、０．０６４７ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロ
パン（４４μｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（３．１ｍｇ、０．１２９ｍｍ
ｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）から実施例に従って製造
した。収量は８．５ｍｇ（５１％）であった。

【００９１】 実施例８：６−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−ジメチルアミノカルボ
ニル−インドール（化合物９、アミド化の例） 撹拌した６−（２−（ジメチルアミノ）エチル−インドール（１４．５ｍｇ、
０．０６７ｍｍｏｌ）溶液へ、ＴＨＦ中の１ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）_２ ０．２ｍ
ｌ（０．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温でさらに３０分撹拌
した。次いでジメチルカルバミルクロリド２１．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をゆ
っくりと添加し、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に注入する前にさら
に３０分撹拌し、水および食塩水でゆっくりと反応を終了させた。水層をジクロ
ロメタン１５ｍｌで２回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で
濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロ
ロメタン中の１０％の２Ｍのアンモニア／メタノールで抽出し、表題化合物８．
３ｍｇ（４２％）を得た。

【００９２】 実施例９：４−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−フ
ェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール（化合物１４） ２−アミノ−４−ブロモ−フェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール（
５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４−ピラノン（２．８８
ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍｌ）中で、Ｎａ_２ＳＯ_４（２．７２ｇ）の存在下に、
３０分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）_３：１．２２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を２時間撹拌
し、その後、酢酸エチル−ヘキサンの８：１の混合物（５０ｍｌ）へ注入し、飽
和ＮａＨＣＯ_３溶液でゆっくりと反応を終了させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で
乾燥し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィによ
り精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で抽出し、表題化合物（５２２．８
ｍｇ、７９％収率）を得た。

【００９３】 同様の方法で以下の化合物を製造した： ｂ）４−ブロモ−２−［（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノ］−フェ
ニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール；２−アミノ−４−ブロモ−フェニ
ルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、
テトラヒドロチオピラン−４−オン（２．８８ｍｍｏｌ）、酢酸（１４ｍｌ）お
よびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）から製造；収量５
４９ｍｇ（７９％）； ｃ）４−ブロモ−２−［（Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）ア
ミノ］−フェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール；２−アミノ−４−ブ
ロモ−フェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール（５００ｍｇ、１．９２
ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２．８８ｍｍｏｌ）、
酢酸（１４ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）
から製造；収量７２８ｍｇ（８６％）； ｄ）２−［（アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル）アミノ］−４−ブ
ロモ−フェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール；２−アミノ−４−ブロ
モ−フェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール（５００ｍｇ、１．９２ｍ
ｍｏｌ）、４−オキソ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（２．８８ｍｍｏｌ
）、酢酸（１４ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．２２ｇ、５．７７ｍｍ
ｏｌ）から製造；収量５２４．５ｍｇ（７１％）； ｅ）４−ブロモ−２−［（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−フェ
ニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール；２−アミノ−４−ブロモ−フェニ
ルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール（１０７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）
、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍｌ）およびＮ
ａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から製造；収量１４０．
１ｍｇ（９５％）；

【００９４】 実施例１０：６−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−インドール
（化合物１５） ４−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−フェニルア
セトアルデヒド、ジメチルアセタール（５２２ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）をメ
タノール中の１ＭのＨＣｌ ２０ｍｌ中に溶解した。溶液を２時間還流し、溶剤
を蒸発させてオフホワイトの固体の表題化合物（４０７ｍｇ、９６％）を得た。

【００９５】 同様の方法で、以下の化合物を製造した； ｂ）６−ブロモ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−インドール；４
−ブロモ−２−［（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノ］−フェニルア
セトアルデヒド、ジメチルアセタール（５５４．９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）か
ら製造；収量３７５ｍｇ（８３％）； ｃ）６−ブロモ−１−（４−ピペリジニル）−インドール；４−ブロモ−２−［
（Ｎ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］−フェニルアセトア
ルデヒド、ジメチルアセタール（７２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から製造；収
量３４９ｍｇ（７６％）； ｄ）６−ブロモ−１−（アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル）−イン
ドール；２−｛（アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル）アミノ｝−４
−ブロモ−フェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール（５２４ｍｇ、１．
３７ｍｍｏｌ）から製造する。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
で分離し、ジクロロメタン中の１０％の２Ｍのアンモニア／メタノールで抽出し
た。極性の低い異性体を収量２３６．７ｍｇ（５４％）および極性の高い異性体
を収量１０３．４ｍｇ（２４％）で得た。 ｅ）６−ブロモ−１−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−インドール；４
−ブロモ−２−［（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−フェニルアセ
トアルデヒド、ジメチルアセタール（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）。収量６
９．４ｍｇ（７９％）。 実施例１１：６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（テトラヒドロチオピラ
ン−４−イル）−インドール（化合物１７） ６−ブロモ−１−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−インドール（５０
ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ＤＢＡ）_３（７．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）よびＫＨＭＤＳ（６７
ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌと混合した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（Ｎ，Ｎ−ＤＭＡ；１６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を１００℃で１時間加熱した。わずかに冷却した後、反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、水で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィにより精製し、ジクロロメタン中の５％の２Ｍのアンモニア／メタノールで
抽出し、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解したアミド中間体４９．３ｍｇを得た。１Ｍ
のＬｉＡｌＨ_４溶液（０．３４ｍｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。反応
物を硫酸ナトリウムデカハイドレート（Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ）で反応を終
了させ、混合物を濾過し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに
より精製し、ジクロロメタン中の５％の２Ｍのアンモニア／メタノールで抽出し
、表題化合物（２３ｍｇ、４７％）を茶色の油として得た。

【００９６】 同様の方法で以下の化合物を製造した： ｂ）６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル
）−インドール； ６−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−インドール（２０ｍｇ
、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ＤＢＡ）_３（３．２５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＫＨＭＤＳ（２８ｍｇ
、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ＤＭＡ（１８μｌ）、１ＭのＬｉＡｌＨ_４（０
．１４ｍｌ）およびＴＨＦ２ｍｌから製造；収量（＃ｍｇ、＃％）。

【００９７】 実施例１２：６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（化合物２０） 水（２０ｍＬ）中の窒化ナトリウム（５．８７ｇ、８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
８０ｍＬ）および塩酸（６Ｍ、４０ｍＬ）中の６−アミノインダゾール（１０ｇ
、７５．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ滴加した。混合物を３０分撹拌した。ヨウ化
カリウム（１３．５ｇ）を次いで少量ずつ添加し（ガス放出が起こる）、混合物
を１時間撹拌し、室温まで１６時間加熱した。反応を硫酸水素ナトリウム水溶液
、次いで水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を濾過して固形分を除去し
、固形分を水で洗浄して不純物を除去し、次いで酢酸エチルとＴＨＦにより生成
物を回収した。有機洗浄物を蒸発させ、水層を再度合わせ、酢酸エチル（３×２
５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水および食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で溶剤を除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィに
より（ヘキサン中の酢酸エチル３５〜６０％）濾過して黄色の固形物を取得し、
これをヘキサン中の５０％酢酸エチルで最初に粉砕し、次いで酢酸エチルにより
生成物を取得した（４．９６ｇ）。

【００９８】 実施例１３：６−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（化合物２１
） 水素化ナトリウム（８５ｍｇ、６０％、２．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５
ｍＬ）中の６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（２４９．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏ
ｌ）の氷冷溶液へ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌後、２−ヨードプロ
パン（０．３２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間
撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した後、有機層を水および食塩水
で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶剤を除去した。フラ
ッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル５〜２０％）に
より２種類の生成物を取得し、極性の低いものが１−置換−１Ｈ−インダゾール
（１０５ｍｇ）であり、極性の高いものが２−置換インダゾリウム（１０７．７
ｍｇ）であった。

【００９９】 実施例１４：６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピ
ル−１Ｈ−インダゾール（化合物２２） １，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中の６−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ
−インダゾール（４９．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ、８．７μｍｏｌ）、Ｓ−ＢＩＮＡＰ
（９ｍｇ、１５μｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７５ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４５μＬ、０
．４８ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合
物を水（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンを使用してＥＸＴＵＢＥを通過させ
て溶離した（１０ｍＬ）。ＬｉＡｌＨ_４（０．４ｍＬ、１Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗生成物溶液へ添加し、反応混合物を２時間還流下
に加熱した。室温まで冷却した後、混合物をロッシェル塩（１Ｍ、１ｍＬ）で処
理して反応を終了させ、シリカゲルで水を吸収し、ジクロロメタン中のメタノー
ル性アンモニア（０〜１０％）を使用してフリットを通過させた。５％フラクシ
ョンをフラッシュクロマトグラフィでさらに精製し（シリカゲル、ジクロロメタ
ン中のメタノール性アンモニア２〜８％）、生成物（５．９ｍｇ）を得た。

【０１００】 実施例１５：６−［４−ヒドロキシ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−
イル］−インドール（化合物２９） テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５ｍｌ）中の水素化カリウム（ＫＨ：０．２８
９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の６−ブロモインドー
ル（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）溶液を、−１０℃で滴加した。水素の発生が観察さ
れなくなるまで、混合物をこの温度で２０分撹拌した。次いで、混合物をアセト
ン／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却し、１．７Ｍの^ｔＢｕＬｉ溶液８．８
２ｍｌをゆっくりと添加し、混合物をさらに３０分撹拌した。アザビシクロ［４
．３．０］ノナン−４−オン（１．６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、
混合物を−７８℃でさらに３０分撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびｐ
Ｈ７のバッファ（５０ｍｌ）から成る混合物で反応を終了させた。濾過後、有機
層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をヘキサンで粉砕し、表
題化合物０．５２ｇを白色粉末（３３．１％）で得た。 ｂ）同様の方法で、６−ブロモインドール（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）；ＫＨ（０
．２２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１．７Ｍの^ｔＢｕＬｉ（７．５ｍｌ、１２．７
ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン（１．２４６ｇ、１０．９ｍｍｏ
ｌ）から６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−インド
ールを製造した。収量０．３８２ｇ（３５％）。

【０１０１】 実施例１６：６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−
イル］−インドール（化合物３０） 前記化合物（１９７ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）および
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１ｍｌ）と混合し、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ
）が出発材料が消費されたことを示すまで、６０〜７０℃で加熱した。反応混合
物をシリカゲルで処理して反応を終了させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィにより精製し（ジクロロメタン中の２Ｍのアンモニア／メタノール２〜５％
で溶離）、表題化合物（１７３ｍｇ、９５％）を得た。

【０１０２】 同様の方法で以下の化合物を製造した： ｂ）６−［３，４−アンヒドロ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル
］インドール（収量１０．５ｍｇ、５６％）および６−［４，５−アンヒドロ−
アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−インドール（収量４．８ｍｇ
、２６％）；６−［４−ヒドロキシ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−
イル］−インドール（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から製造； ｃ）６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−
１−イソプロピル−インドール：ＴＦＡ０．１ｍｌ中の６−［４−ヒドロキシ−
１−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−イソプロピル−インドール（２０ｍ
ｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１ｍｌから、６０〜６４℃で製造；収
量４．８ｍｇ（２６％）。

【０１０３】 実施例１７：６−［アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−インドー
ル（化合物３１） ６−［３，４−アンヒドロ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］
−インドール（３５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２下に、室温で、エタノ
ール中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）の存在下に一晩撹拌した。反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、２種類のジアステレオ異性体混合物
として表題生成物３５ｍｇ（９９％）を取得し、この異性体はシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィにより、ジクロロメタン中の２％の２Ｍのアンモニア／メ
タノールで溶離することにより分離した。

【０１０４】 実施例１８：６−［３，４−アンヒドロ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−
４−イル］−１−イソプロピル−インドール（化合物３３、アルキル化の例） トルエン１ｍｌ中の６−［３，４−アンヒドロ−アザビシクロ［４．３．０］
ノナン−４−イル］−インドール（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（Ｋ_２ＣＯ_３；２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（Ｎａ
Ｈ；４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．１ｍ
ｌ）および２−ヨードプロパン（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を９０〜１００℃
で１時間加熱した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、混合物をシリカゲルカラ
ムに通過させて、ジクロロメタン中の１％の２Ｍのアンモニア／メタノールを用
いて溶離することにより、表題化合物（１１．０ｍｇ、３９％）を黄色の油とし
て得た。

【０１０５】 実施例１９：１−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−インドール（化合物３２、アリール化
の例） Ｎ−メチル−４−ピペリドン（ＮＭＰ）１ｍｌ中の６−（１−メチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−インドール（２０．１ｍｇ、０
．０９４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３；５２．３ｍｇ、０．３７８
７ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＣｕＢｒ；６．７ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ）、少量
の銅粉末および１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（４２．０４ｍｇ、０．１８
９ｍｍｏｌ）混合物を、アルゴン下に１７０℃で一晩加熱した、冷却後、混合物
をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で１０回洗浄し、シリカゲルカラムを通
過させ（ジクロロメタン中の１％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶離）、表題
化合物（１５ｍｇ、５５％）を得た。

【０１０６】 同様の方法で以下の化合物を製造した： ｂ）６−［アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−１−イソプロピル
−インドール；トルエン（０．５ｍｌ）中の６−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン−４−イル］−インドール（１４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３ （１６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、
ＤＭＦ（０．１ｍｌ）および２−ヨードプロパン（３０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏ
ｌ）から製造（収量１０．７ｍｇ（６５％）、黄色の油）。

【０１０７】 ｃ）６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−
１−（３−チエニル）−インドール；ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−インドール（１９．８ｍｇ、
０．０９３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５１．５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、
ＣｕＢｒ（６．７ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、少量のＣｕ粉末および３−ブ
ロモチオフェン（３０．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から製造（収量１４．５
ｍｇ、５３％）。

【０１０８】 ｄ）６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−
１−（３−ピリジル）−インドール；ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−インドール（１５ｍｇ、０．
０７０６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ
（５ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）、少量のＣｕ粉末および３−ブロモピリジン
（２２．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）から製造（収量１１．５ｍｇ、５６％）
。

【０１０９】 ｅ）６−［アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−１−（４−ピリジ
ニル）−インドール；ＮＭＰ１ｍｌ中の６−［アザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン−４−イル］−インドール（３５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（
８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１０．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ
）、少量のＣｕ粉末および４−ブロモピリジンヒドロクロリド（７１．４ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）から製造。収量：極性の低い異性体１０．３ｍｇ（２２％）
および極性の高い異性体１．５ｍｇ（８％）。

【０１１０】 ｆ）６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（３−ピリジニル）−インドール
；ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（２−ジメチルアミノエチル）−インドール（１９．３
ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５６．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）
、ＣｕＢｒ（７．３ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）、少量のＣｕ粉末および３−
ブロモピリジン（３２．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）から製造（収量８ｍｇ、
２９％）。

【０１１１】 ｇ）６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（３−チエニル）−インドール；
ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（２−ジメチルアミノエチル）−インドール（１７．６ｍ
ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５１．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）
、ＣｕＢｒ（６．７ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）、少量のＣｕ粉末および３−
ブロモチオフェン（３０．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から製造（収量２ｍｇ
、８％）。

【０１１２】 ｈ）６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−イン
ドール；ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（２−ジメチルアミノエチル）−インドール（１
８．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５４．２ｍｇ、０．３９３ｍ
ｍｏｌ）ＣｕＢｒ（７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、少量のＣｕ粉末および１−
フルオロ−４−ヨードベンゼン（４３．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）から製造
（収量１２．７ｍｇ、４６％）。 ｉ）６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−
１−（２−チアゾリル）−インドール；ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（１−メチル−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−インドール（１５．２ｍｇ
、０．０７１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）
、ＣｕＢｒ（５．１ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、少量のＣｕ粉末および２−
ブロモチアゾール（２３．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）から製造（収量８．６
ｍｇ、４１％）。

【０１１３】 実施例２０：１−ジメチルアミノカルボニル−６−［Ｎ−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−インドール（化合物３３、アミド化の
例） ＴＨＦ０．５ｍｌ中の６−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−インドール（１６．６ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、ジメ
チルカルバミルクロリド（１５．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および１ＭのＮ
ａＮ（ＴＭＳ）_２（０．１４７ｍｌ）から０℃で製造。収量１２．５ｍｇ（６０
％）、反応は例６と同様に実施した。

【０１１４】 実施例２１：６−ブロモ−１−イソプロピルインドール（化合物３４） トルエン４０ｍｌ中の６−ブロモインドール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ_３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）
、ＤＭＦ（１ｍｌ）および２−ヨードプロパン（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、
９０〜１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥し、真空中で濃縮
し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより、ヘキサンで溶離し
て、表題化合物（２．３２ｇ、９７％）を得た。

【０１１５】 実施例２２：６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−１
−イソプロピル−インドール（化合物３５） ６−ブロモ−１−イソプロイルインドール溶液１．５ｍｌ（２４０ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。１．７Ｍの^ｔＢｕＬｉ（１．４７ｍｌ、２．５
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７分撹拌した。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（３
４０．８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物をさらに１０分撹拌した。
反応混合物を次に−２０℃に加温し、水およびジクロロメタンで反応を終了させ
た。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮し、残留
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより、ジクロロメタン中の２％の
２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離し、表題化合物（１２０ｍｇ、４４％）を
得た。

【０１１６】 実施例２３：６−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロリル）−インドール
（化合物３９） ＴＨＦ１ｍｌ中のＫＨ（１４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）懸濁液へ、ＴＨＦ１ｍｌ
中の６−ブロモインドール（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴加し、水
素の放出が確認されなくなるまで、混合物をこの温度で約２０分撹拌した。反応
混合物を−７８℃まで冷却した。１Ｍの^ｔＢｕＬｉ（４．４ｍｌ、７．５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと添加し、さらに３０分撹拌を続けた。Ｌ−Ｃｂｚ−プロリンメ
チルエステル（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物をさらに３０分
撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）およびｐＨ７のバッファ（２５ｍｌ）から
成る混合物で反応を終了させた。固形分を濾去し、有機層を水および食塩水で洗
浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより精製し、
溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、表題化合物１８４ｍｇ（１
７％）を得た。

【０１１７】 実施例２４：６−［（α−ヒドロキシ−α−（２−ピロリジニル））メチル］−
インドールおよび６−（（２−ピロリジニル）メチル）−インドール（化合物３
８および４０） ＴＨＦ１ｍｌ中の６−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロリル）−イン
ドール溶液（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）へ、ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ_４１
ｍｌを０℃で滴加した。反応混合物を一晩還流した。室温まで冷却後、反応物を
Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏで冷却し、濾過し、粗生成物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィにより、ジクロロメタン中の１０％の２Ｍのアンモニア／メタノール
により溶離し、６−［（α−ヒドロキシ−α−（２−ピロリジニル））メチル］
−インドールおよび６−（（２−ピロリジニル）メチル）−インドールを、それ
ぞれ（１０．４ｍｇ、４５％）および（６．８ｍｇ、３０％）含有する混合物を
得た。

【０１１８】 実施例２５：６−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−インドール（化合物４
２） ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−ブロモインドール溶液を、ＤＭＦ（９８ｍｌ）中の
ＮａＨ（１３４．７ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）懸濁液へ０℃で添加し、１５分撹拌
した。トリイソプロピルシリルクロリド（１．０８２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を滴
加し、反応混合物を２時間撹拌し、氷水中に注入し、酢酸エチルで溶離した。有
機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムを通過さ
せ、ヘキサンで溶離して、表題化合物（４０６．７ｍｇ、２３％）を無色の油と
して得た。

【０１１９】 実施例２６：６−（３−メチルピペラジニル）−１−トリイソプロピルシリル−
インドール（化合物４３） キシレン（１ｍｌ）中の６−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−インドー
ル（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン（１．３６ｍｇ、
１３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ^ｔＢｕ（０．１５３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、^ｔ Ｂｕ_３Ｐ（１２ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ）からアルゴン下に製造
する。反応混合物を１２０℃に加熱した（５９％）。

【０１２０】 実施例２７：６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール（化合物４４） ＴＨＦ１ｍｌ中の６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−１−トリイソプロピルシ
リルインドール（２３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液へ、１ＭのＴＢＡＦ（０
．６４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。３０分後、混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、水で３回洗浄し、表題化合物（１００．６ｍｇ、７３％収率
）を得た。

【０１２１】 実施例２８：１−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール
（化合物４５、化合物４６から製造） キシレン（１ｍｌ）中の６−ブロモ−１−イソプロピルインドール（２３．８
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯ^ｔＢｕ；１４．
１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリｔ−ブチルホスフィン（^ｔＢｕ_３Ｐ；１ｍｇ
）、パラジウムアセチルアセトネ−ト（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２；１ｍｇ）および１−
メチルピペラジン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）混合物を、アルゴン下に１２０
℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロ
メタン中の１％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離し、表題化合物（１１．
３ｍｇ、４４％）を得た。

【０１２２】 同様の方法で、以下の化合物を製造した： ｂ）１−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）−インドール；キ
シレン（１ｍｌ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−インドール（２３．８ｍ
ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチルホモピペラジン（６８．４ｍｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ）、ＮａＯ^ｔＢｕ（１４．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、^ｔＢｕ_３Ｐ（１ｍ
ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１ｍｇ）から製造。一晩加熱。収量８．３ｍｇ（
３１％）。

【０１２３】 ｃ）６−（１，３−ジアザビシクロ−［４．４．０］−デカン−３−イル）−１
−イソプロピル−インドール；キシレン（１ｍｌ）中の６−ブロモ−１−イソプ
ロピルインドール（２３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１，３−ジアザビシクロ
−［４．４．０］−デカン（７５．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ^ｔＢｕ（
１４．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、^ｔＢｕ_３Ｐ（１ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ
）_２（１ｍｇ）から製造。一晩加熱。収量９．４ｍｇ（３２％）。

【０１２４】 ｄ）１−イソプロピル−６−（３−メチルピペラジニル）−インドール；キシレ
ン（１ｍｌ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−インドール（２３．８ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ
Ｏ^ｔＢｕ（１４．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、^ｔＢｕ_３Ｐ（１ｍｇ）およびＰ
ｄ（ＯＡｃ）_２（１ｍｇ）から製造。一晩加熱。収量６．７ｍｇ（２６％）

【０１２５】 実施例２９：１−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール
（化合物４５、化合物４４から製造、アルキル化の例） トルエン０．５ｍｌ中の６−（４−メチルピペラジニル）−インドール（８．
３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）
、ＮａＨ（３ｍｇ、０１２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）および２−ヨー
ドプロパン（２６．３μｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）を９０〜１００℃で１時間加
熱した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、混合物をシリカゲルカラムに通過さ
せ、ジクロロメタン中の１％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離し、表題化
合物（８．２ｍｇ、８３％収率）を得た。

【０１２６】 実施例３０：１−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）
−インドール（化合物４５、化合物４４から製造、アリール化の例） ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（４−メチルピペラジニル）−インドール（１４．８ｍ
ｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３７．９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ
）、ＣｕＢｒ（４．９ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）、少量の銅粉末および１−
フルオロ−４−ヨードベンゼン（３０．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、アルゴ
ン下に１７０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、有
機層を水で１０回洗浄し、シリカゲルカラムを通過させ（ジクロロメタン中の１
％の２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離）、表題化合物（７．８ｍｇ、３７％
）を得た。

【０１２７】 同様の方法で以下の化合物を製造した： ｂ）６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チアゾリル）−インドール；
ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（４−メチルピペラジニル）−インドール（１５．４ｍｇ
、０．０７１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）
、ＣｕＢｒ（５．１ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（少量）および３
−ブロモチアゾール（２３．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）から製造、収量１．
７ｍｇ（８％）。

【０１２８】 ｃ）６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チアゾリル）−インドール；
ＮＭＰ１ｍｌ中の６−（４−メチルピペラジニル）−インドール（１５．１ｍｇ
、０．０７０１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３８．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、
ＣｕＢｒ（５ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（少量）および３−ブロ
モチオフェン（２２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から製造、収量１．２ｍｇ（
６％）。

【０１２９】 実施例３１：（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−イ
ンダゾール６−イル）アセテート： エチルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中、１Ｍ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中のＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（
１７．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１３．９ｍｇ、０．０５
３ｍｍｏｌ）懸濁液へ添加した。得られた触媒溶液を室温でアルゴンの雰囲気下
に１０〜１５分撹拌した。ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中の６−ヨード−１
−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液
を、予め製造しておいた触媒混合物へ添加し、次いで２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ Ｉｎｃ製、ジエチ
ルエーテル中の０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、最後に１−メチル
２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物は暗赤色の均質な
溶液を形成し、これを４５℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混
合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と半飽和食塩水（２５ｍＬ）とに分配した。有機
層を食塩水（５×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空
中で溶剤を除去した後、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中
の５〜１０％酢酸エチル）により、純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（２−プ
ロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセテート（４８．６ｍｇ、６６％
）を得た。

【０１３０】 （ｂ）６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−（２−プロピル）
−１Ｈ−インダゾール： トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．６９ｍＬ、１．５Ｍ、１．０３ｍｍｏｌ）
を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（２−プロ
ピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセテート（４８ｍｇ、０．１８ｍｍ
ｏｌ）溶液へ、０℃で添加した。０℃で１５分撹拌した後、氷浴を除去し、反応
混合物を室温で２時間撹拌し、硫酸ナトリウムデカハイドレートで冷却した。生
成物を酢酸エチル中に回収し、固形残留物を除去するために濾過し、溶剤を真空
中で除去して、粗アルコールを取得し、これを更なる精製なしに使用した。

【０１３１】 メタンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（１．５ｍＬ）中の氷冷した粗アルコールおよびトリエチルアミン（６０μＬ、
０．４２ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物をジクロ
ロメタンで希釈することにより冷却し、硫酸水素ナトリウム（水性、１Ｍ）、重
炭酸ナトリウム（水性、飽和）および食塩水で連続して洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、粗メシレートを得た。ジエ
チルアミン（０．２０ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の粗
２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチルメタンス
ルホネ−トの半分を含む溶液へ添加し、得られた混合物を１２時間穏やかに還流
した。室温まで冷却した後、溶剤を真空中で除去し、水酸化ナトリウム（１Ｍ、
水性、０．８ｍＬ）を添加し、混合物をＥＸＴＵＢＥに通過させ（ＶＡＲＩＡＮ
、３ｍＬチューブ、珪藻土）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で抽出した。溶剤
を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中
の０〜５％の２Ｍのメタノール性アンモニア）により、生成物（７．０ｍｇ、３
１％）を得た。

【０１３２】 同様の方法で、以下の化合物を製造した （ｃ）６−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ
−インダゾール：（１１．２ｍｇ、５０％）：メタンスルホネ−ト（０．０８８
ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を介して２−（
１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−２−オールか
ら製造。

【０１３３】 （ｄ）６−（２−（Ｎ−ピロリン−３−イル）エチル）−１−（２−プロピル）
−１Ｈ−インダゾール：（１４．７ｍｇ、６０％）：メタンスルホネ−ト（０．
０９６ｍｍｏｌ）および３−ピロリン（２００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を介して
２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−２−オ
ールから製造。

【０１３４】 （ｅ）（Ｒ）−６−（２−（Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジニル）エチル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール：（３６
．０ｍｇ、８８％）：メタンスルホネ−ト（０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（５１ｍｇ、０．２７ｍ
ｍｏｌ）を介して２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル
）エタン−２−オールから製造。

【０１３５】 （ｆ）（Ｓ）−６−（２−（Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジニル）エチル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール：（３７
．６ｍｇ、９２％）：メタンスルホネ−ト（０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（５１ｍｇ、０．２７ｍ
ｍｏｌ）を介して２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル
）エタン−２−オールから製造。

【０１３６】 （ｇ）（Ｒ）−６−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジニル）エチ
ル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール：（３０．５ｍｇ、９８％）
：メタンスルホネ−ト（０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−２−メ
タノール（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を介して２−（１−（２−プロピル）
−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−２−オールから製造。

【０１３７】 （ｈ）（Ｓ）−６−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジニル）エチ
ル）−１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール：（３０．３ｍｇ、９８％）
：メタンスルホネ−ト（０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−メ
タノール（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を介して２−（１−（２−プロピル）
−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−２−オールから製造。

【０１３８】 （ｉ）６−（２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）エチル）−１−（２−プロピル
）−１Ｈ−インダゾール：（１６．５ｍｇ、６２％）：メタンスルホネ−ト（０
．１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．２２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ
）を介して２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタ
ン−２−オールから製造。

【０１３９】 （ｊ）６−（２−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）エチル）−１−（２−プ
ロピル）−１Ｈ−インダゾール：（１４．７ｍｇ、５４％）：メタンスルホネ−
ト（０．１０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．２７ｍｌ、３
．１ｍｍｏｌ）を介して２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６
−イル）エタン−２−オールから製造。 （ｋ）６−（２−（Ｎ−メチルピペラジノ）エチル）−１−（２−プロピル）−
１Ｈ−インダゾール：（２０．０ｍｇ、８４％）：メタンスルホネ−ト（０．０
８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．１８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）
を介して、２−（１−（２−プロピル）−１Ｈ−インダゾール６−イル）エタン
−２−オールから製造。

【０１４０】 実験例３２ 以下に示す反応スキームから、以下の更なる化合物を製造した：

【化２１】 （ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−
６−イル）エタンアミン ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタンアミン（５０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＮ（Ｔ
ＭＳ）２（０．４６２ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）溶液へ、ベンゼンスルホニル
クロリド（８２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をジ
クロロメタンで希釈し、ジクロロメタン中の１％メタノール（２Ｍ ＮＨ３）に
よるカラムクロマトグラフィで、４２．３ｍｇを得た。収率：５１％。

【０１４１】 （ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−
１Ｈ−インドール−６−イル）エタンアミン Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−
イル）エタンアミン（３８ｍｇ、０．１０６６ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＮａ
Ｈ（６０％、２０．５ｍｇ、０．５３３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４ｍｇ
、０．３１９８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラノ−ル（０．０
４０６ｍｌ）と０℃で混合した。混合物を１１０℃で一晩加熱した。生成物をジ
クロロメタン中の１〜２％メタノール（２Ｍ ＮＨ３）を用いたカラムにより精
製し、５．７ｍｇを得た。収率：１８％。

【０１４２】 ｃ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−６−イル］エタンアミン（１１．４ｍｇ、５３％）；ＮＭＰ１ｍｌ中の２−
（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１５．９ｍ
ｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ
）、ＣｕＢｒ（５．３ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（少量）および
４−フルオロ−ヨードベンゼン（３２．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から製造
。

【０１４３】 （ｄ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［１−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−６
−イル］エタンアミン（２．６ｍｇ、１０％）；ＮＭＰ１ｍｌ中の２−（１Ｈ−
インドール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１９．４ｍｇ、００
８９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９．５ｍｇ、０．３５８７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ
Ｂｒ（６．４ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（少量）および３−ブロ
モチオフェン（２９．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から製造。

【０１４４】 （ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（１−イソプロピル−１Ｈ
−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（１−イソプロピル−１Ｈ−イ
ンドール−６−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．６５ｇ
、４０．４％）；ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−ブロモ−１−イソプロピルインド
ール（６．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）から−１０℃で製造し、−７８℃で１．７
Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（２７．５ｍｌ、４６．７５ｍｍｏｌ）および（Ｌ）−Ｎ−Ｃ
ＢＺ−プロリナ−ル（４．６７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）によって処理。

【０１４５】 （ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（トリイソプロピルシリ
ル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（トリイソプロピルシリル−
１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８
５０ｍｇ、６３．２ｍｍｏｌ）；１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（３．６２ｍｌ、６．
１６ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で（Ｌ）−Ｎ−ＣＢＺ−ピロリナ−ル（０．
５６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させて、６−ブロモ−１−トリイソプロピル
シリルインドール（１０００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から製造。

【０１４６】 （ｇ）１−イソプロピル−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル
］メチル｝−１Ｈ−インドール ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（１−イソプロピル−１Ｈ−イ
ンドール−６−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０７５
ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２１．ｇ、１２ｍｌ）から成るジクロロ
メタン（２０ｍｌ）溶液へ、メタンスルホニルクロリドを０〜５℃で滴加した。
１時間後、混合物を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、室温で注
意深く１ＭのＬｉＡｌＨ４ ３０ｍｌと混合した。反応混合物を２時間還流した
後、ＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで過剰のＬｉＡｌＨ４の反応を停止させた。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、ジクロロメタン中の２％のメタノール（２
Ｍ ＮＨ３）を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、生成物６８５ｍｇを得
た。収率８９％。

【０１４７】 （ｈ）１−トリイソプロピルシリル−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン
−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール １−トリイソプロピルシリル−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２
−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ、７３．４％）；Ｅｔ３Ｎ（
５０９ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍｌ中のメタンスル
ホニルクロリド（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで１ＭのＬｉ
ＡｌＨ４（１６．８ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理して、ｔｅｒｔ−ブチル（
２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（トリイソプロピルシリル−１Ｈ−インドール−６−
イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７９４ｍｇ、１．６８ｍｍ
ｏｌ）から製造。

【０１４８】 （ｉ）６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−
インドール（１７９ｍｇ、６８．８％）；１−トリイソプロピルシリル−６−｛
［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（
４５０ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）、１ＭのＢｕ４ＮＦ（１．６ｍｍｏｌ）およ
びＴＨＦ１ｍｌから製造。

【０１４９】 （ｊ）６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１−（
３−チエニル）−１Ｈ−インドール（４．２ｍｇ、３０．４％）；ＮＭＰ０．５
ｍｌ中の６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ
−インドール（１０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．７ｍｇ
、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３．２ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）、Ｃ
ｕ粉末（少量）および３−ブロモチオフェン（２０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）
から製造。

【０１５０】 （ｋ）１−（４−フルオロフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジ
ン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（５．８ｍｇ、５３％）；ＮＭＰ０
．５ｍｌ中の６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−
１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．７
ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３．２ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）
、Ｃｕ粉末（少量）および４−フルオロ−ヨードベンゼン（２７．３ｍｇ、０．
１２３ｍｍｏｌ）から製造。

【０１５１】 （ｌ）１−（ピリジン−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン
−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（１．６ｍｇ、１１．８％）；ＮＭＰ
０．５ｍｌ中の６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝
−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．
７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３．２ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ
）、Ｃｕ粉末（少量）および３−ブロモピリジン（１９．４ｍｇ、０．１２３ｍ
ｍｏｌ）から製造。

【０１５２】 （ｍ）１−（ピリジン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン
−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（１．６ｍｇ、１１．８％）；ＮＭＰ
０．５ｍｌ中の６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝
−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９．
５ｍｇ、０．３５８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３．２ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏ
ｌ）、Ｃｕ粉末（少量）および４−ブロモピリジンヒドロクロリド（１６．１ｍ
ｇ、０．０８２３ｍｍｏｌ）から製造。

【０１５３】 （ｎ）１−プロピル−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチ
ル｝−１Ｈ−インドール ６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イン
ドール（１０ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０．５ｍｌ中の１ＭのＮ
ａＮ（ＴＭＳ）２（０．０９４ｍｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）と混合し、次いでヨ
ードプロピル（３２．７ｍｇ、０．１８６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物
を一晩撹拌した。生成物をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタン中の１％
のメタノール（２Ｍ ＮＨ３）を用いて精製し、３．８ｍｇを得た。収率：３１
．６％。

【０１５４】 （ｏ）１−ドデシル−６−｛［（２Ｓ）−メチルピロリジン−２−イル］メチル
｝−１Ｈ−インドール（６．８ｍｇ、３８．１％）；６−｛［（２Ｓ）−１−メ
チルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０４
６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０．５ｍｌ中のヨードドデカン（５５．３ｍｇ、０．
１８６７ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）２（０．０９４ｍｌ、０．０
９４ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。

【０１５５】 （ｐ）１−イソプロピル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イ
ンドール ６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イン
ドール（１０ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＮａＨ（２．２ｍ
ｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８６６ｍｍｏｌ）
および２−ヨードプロパン（３１．７ｍｇ、０．０１８６６ｍｍｏｌ）と混合し
、１００〜１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで
希釈した。生成物を、カラムクロマトグラフィで、ジクロロメタン中で１．５％
のメタノール（２Ｍ ＮＨ３）により精製し、１−イソプロピル−６−（１−メ
チルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール４．６ｍｇ、を得た。収率３８
．５％。期待された１−イソプロピル−６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジ
ン−２−イル］メチル｝−インドール化合物は得られなかった。

【０１５６】 （ｑ）１−ベンゼンスルホニル−６−｛［（２Ｓ）−メチルピロリジン−２−イ
ル］メチル｝−１Ｈ−インドール（１０６ｍｇ、９８．６％）；６−｛［（２Ｓ
）−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（６５ｍｇ、０
．３０３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のベンゼンスルホニルクロリド（
１０６．９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）２（０．
６０７ｍｌ、０．６０７ｍｍｏｌ）と室温で反応させた。

【０１５７】 （ｒ）１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）
−メチルピロリジン−２−イル］メチル−１Ｈ−インドール（５．８ｍｇ、１０
％）；１−ベンゼンスルホニル−６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−
イル］メチル−１Ｈ−インドール（６５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、トルエ
ン中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１０８ｍｇ、０．９１５
ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１７．５ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
５０．５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）と反応させた。

【０１５８】 （ｓ）６−｛［（２Ｓ）−メチルピロリジン−２−イル］メチル−１−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリンおよび６−｛［（２Ｓ）−メチル
ピロリジン−２−イル］メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）−１Ｈ−インドール ６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イン
ドール（２１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１５℃で酢酸（０．４ｍｌ）と混
合し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１２．５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を少量づつ添
加した。３０分後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２０ｍｇ、０．２
ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＫＯＨでｐＨ１０〜
１１に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、６−｛［（２Ｓ）−メチルピロリ
ジン−２−イル］メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イン
ドリンを得た。この化合物を１０％のＰｄ／Ｃ５０ｍｇおよびｎ−プロパノール
１ｍｌと混合し、インドリン化合物が残留しなくなるまで、１００℃で０．５時
間加熱し、ジクロロメタン中の１．５％のメタノール（２Ｍ ＮＨ３）を用いて
カラムを通して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［（
２Ｓ）−メチル−ピロリジン−２−イル］メチル−１Ｈ−インドールを得た。収
率１１．７％。

【０１５９】 （ｔ）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［（２Ｓ）−メチル−
ピロリジン−２−イル］メチルインドリン（２１．１ｍｇ、６４．２％）；６−
｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール
（２１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸中のＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８４ｍ
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでＮ−メチル−４−ピペリノン（２２．
６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。

【０１６０】 （ｕ）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）６−｛［（２Ｓ）−メチル−ピ
ロリジン−２−イル］メチルインドール（６．９ｍｇ、３４．８％）；１００〜
１１０℃での、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）６−｛［（２Ｓ）−メ
チル−ピロリジン−２−イル］メチルインドリン（２０．１ｍｇ、０．０６４２
ｍｍｏｌ）と、ｎ−プロパノール（０．５ｍｌ）中のラネ−Ｎｉ（４３ｍｇ）と
から製造。

【０１６１】 （ｖ）１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）６−｛［（２Ｓ）−メチルピ
ロリジン−２−イル］メチルインドリン（２４ｍｇ、６１．６％）；６−｛［（
２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（２１
．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、酢酸中のＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８４ｍｇ、０
．３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでＮ−ベンジル−４−ピペリノン（３７．８ｍ
ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。

【０１６２】 （ｗ）１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）６−｛［（２Ｓ）−メチルピ
ロリジン−２−イル］メチル｝インドール（２．３ｍｇ、１１％）；１００〜１
１０℃で、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）６−｛［（２Ｓ）−メチ
ルピロリジン−２−イル］メチルインドリン（２４ｍｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ
）を、ｎ−プロパノール（０．５ｍｌ）中のラネ−Ｎｉ（５０ｍｇ）とに由来。
期待された１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）６−｛［（２Ｓ）−メチ
ルピロリジン−２−イル］メチルインドール化合物は得られなかった。

【０１６３】 （ｘ）１−シクロヘキシル−６−｛［（２Ｓ）−メチルピロリジン−２−イル］
メチルインドリン（２５ｍｇ、８３．９％）；６−｛［（２Ｓ）−１−メチルピ
ロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（２１．４ｍｇ、０．１ｍｍ
ｏｌ）を、酢酸中のＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応
させ、次いでシクロヘキサノン（１９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。

【０１６４】 （ｙ）１−シクロヘキシル−６−｛［（２Ｓ）−メチルピロリジン−２−イル］
メチルインドール（５．１ｍｇ、２０．６％）；１００〜１１０℃で、シクロヘ
キシル−６−｛［（２Ｓ）−メチルピロリジン−２−イル］メチルインドリン（
２５ｍｇ、００８３７ｍｍｏｌ）とｎ−プロパノール（０．５ｍｌ）中のラネ−
Ｎｉ（４１ｍｇ）とから製造。

【０１６５】 （ｚ）１−イソプロピル−６−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル｝
−１Ｈ−インドール ６−ブロモインドール（４．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）
溶液へ、１．７ＭのｔＢｕＬｉ（２４ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で、
アルゴン下に１時間滴加した。混合物をさらに３０分撹拌した後、ＴＨＦ５ｍｌ
中の５−（Ｓ）−［３．３．０］−１−アザ−２−チア−３−オキサビシクロオ
クタン−２，２−ジオキシド（２．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加
した。次いで、反応混合物を室温まで加熱し、自然に、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注入
し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水および食塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサンで粉砕し、スルファミン酸中間体１．
６ｇを得た。この中間体を、２ＭのＨＣｌ（１６ｍｌ）およびエタノール（１６
ｍｌ）と混合し、一晩還流下に加熱した。反応溶液を冷却し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ
９〜１０に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を食塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィで、ジクロロメタン
中の２％のメタノール（２Ｍ ＮＨ３）により生成物３４０ｍｇを得た。収率７
．６％。

【０１６６】 （ａａ）１−イソプロピル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−
インドール（６ｍｇ、２１％）；６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１
Ｈ−インドール（２６ｍｇ、０．１２１３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．８ｍｌ）
およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の２−ヨードプロパン（７１．３５ｍｇ、０．３
６３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８．６ｍｇ、０．２４２６ｍｍｏｌ）および
ＮａＨ（２２ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）と１００℃で反応させることにより製
造する。

【０１６７】 （ｂｂ）１−ベンジル−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５．１ｍｇ、２２％）；６−（１−メチ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（
１６ｍｇ、０．０７５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の臭化ベンジル（１
９．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＮ（ＴＭＳ）２（０．１１
３ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより製造する。

【０１６８】 実施例３３：結合親和性の比較 特に５−ＨＴ_１Ｄおよび５−ＨＴ_１Ｂリガンドを受容する細胞タイプを利用し
て、前記実施例の選択された化合物ならびに対照化合物の結合親和性を評価した
。アッセイプロトコールには、一般的に、５−ＨＴ受容体の５−ＨＴ_１Ｄまたは
５−ＨＴ_１Ｂサブタイプを発現している細胞から調製された膜と^３Ｈ−セロトニ
ン（５−ＨＴ_１Ｄに対しては１ｎＭ、５−ＨＴ_１Ｂに対しては２．５ｎＭ）との
インキュベーションが通常含まれた。特定の濃度の試験化合物を、放射性リガン
ドおよび組換え細胞から調製された膜ホモジネ−トと共にインキュベートした。
２２℃で６０分のインキュベートの後、インキュベーションを吸引濾過により終
了した。濾液をバッファで洗浄し、液体シンチレーション分光器を用いて放射活
性を測定した。試験化合物の５−ＨＴ_１Ｄ受容体への親和性は、試験化合物１０
０ｎＭの存在下に阻害される放射性リガンドの結合量（％）として表示される。
阻害率が大きいということは、５−ＨＴ_１Ｄ受容体への親和性が高いことを意味
する。本発明の好ましい化合物は、５−ＨＴ_１Ｄ受容体に対して、５０％を上回
る阻害率を示した（例えば実施例１０ｃ、１６ｃおよび１９ｉのもの）。本発明
のより好ましい化合物は、５−ＨＴ_１Ｄ受容体に対して７５％を上回る阻害率を
示した（例えば実施例１９、１９ｃ、１９ｄおよび３０ａのもの）。本発明の最
も好ましい化合物は、５−ＨＴ_１Ｄ受容体に対して、９０％を上回る阻害率を示
した（例えば実施例２、１１ｂ、１４、１９ｆおよび１９ｇのもの）。選択性に
関し、５−ＨＴ_１Ｄ受容体に対して７５％を上回る阻害率を示した、より好まし
い化合物は、５−ＨＴ_１Ｂ受容体には６０％を下回る阻害率を示した（例えば実
施例１４および１９ｄの化合物）。最も好ましい化合物は、５−ＨＴ_１Ｄ受容体
に対して７５％を上回る阻害率を示し、かつ５−ＨＴ_１Ｂ受容体に対して５０％
を下回る阻害率を示した（例えば実施例１９ｇおよび３０ａの化合物）。

【０１６９】 実施例３４：機能性のアッセイ ５−ＨＴ_１Ｄおよび５−ＨＴ_１Ｂ受容体サブタイプは、セロトニンおよび他の
アゴニストに応答してアデニルシクラーゼを介したサイクリックＡＭＰの生成を
低下させる。特別な試験化合物について、以下に記載する方法により、アデニル
シクラーゼ活性を阻害できる能力をアッセイした。フォルスコリンを、基本的な
アデニルシクラーゼ活性を評価するために使用した。

【０１７０】 ５−ＨＴ_１Ｄおよび５−ＨＴ_１Ｂ受容体サブタイプに対してアンタゴニストと
して作用する化合物は、セロトニンの作用薬効果を拮抗し、従って、フォルスコ
リン刺激によるアデニルシクラーゼ活性のセロトニン誘導性の阻害を遮断する。

【０１７１】 ヒト５−ＨＴ_１Ｄまたはヒト５−ＨＴ_１Ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯＰｒ
ｏ５細胞を、１０％のＦＣＳ（子牛の血清）およびＧ４１８（ゲネチセンジスル
フェート、５００μｇ／ｍｌ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコの変性イーグル培地
）／Ｆ１２（栄養素混合物Ｆ１２−Ｈａｍ）中の６のウェルプレートで培養し、
ＣＯ_２インキュベーター中で、３７℃でインキュベートした。アッセイに使用す
る前に、細胞を約７０％の集合体になるまで増殖させる。

【０１７２】 各ウェルの培地を除去し、ウェルを一度、血清を含まない培地で洗浄した。次
いで、ＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地（ＩＢＭＸ０．５ｍＭ、３−イソブチル−１−メチ
ルキサンチン、０．１％アスコルビン酸および１０ｍＭのパルジリンを含むＳＦ
Ｍ）２ｍｌを各ウェルに添加し、ウェルを３７℃で１０分インキュベートした。
インキュベーションの後、ＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地を各ウェルから除去し、新しい
ＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地を、それぞれａ）フォルスコリン（終濃度１０ｍＭ）；ｂ
）セロトニンおよびフォルスコリン（いずれも終濃度１０ｍＭ）；ｃ）試験化合
物（１００ｎＭおよび１０μＭ）およびフォルスコリン（終濃度１０ｍＭ）（ア
ゴニスト活性を試験するため）ｄ）試験化合物（１００ｎＭおよび１０μＭ）お
よびセロトニンならびにフォルスコリン（いずれも終濃度１０ｍＭ）（アンタゴ
ニスト活性を試験するため）、の１つを随伴させて、ウェルへ添加した。基本的
なアデニルシクラーゼ活性は、ＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地のみを添加したウェルで測
定した。

【０１７３】 細胞をＣＯ_２インキュベーター中で３７℃で３０分インキュベートした。イン
キュベートの後、培地を各ウェルから除去した。ウェルを一度ＰＢＳ（リン酸バ
ッファ生理食塩水）１ｍｌで洗浄した。次いで、各ウェルを１ｍｌの冷９５％エ
タノール：５ｍＭ ＥＤＴＡ（２：１）で、４℃で１時間処理した。各ウェルの
細胞を取り出し、それぞれエッペンドルフチューブへ移動した。チューブを４℃
で５分遠心し、上清を新しいエッペンドルフチューブへ移動した。ペレットを廃
棄し、ｃＡＭＰ濃度のアッセイまで、４℃で貯蔵した。各抽出物のｃＡＭＰ含量
を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｔｒａｋ ｃＡＭＰ ＥＩＡキット（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ ＲＰＮ ２２５）を使用したＥＩＡ（エンザイムイムノアッセイ）によ
り繰り返し測定した。

【０１７４】 フォルスコリン刺激アデニルシクラーゼ活性のセロトニンによる全阻害（Ｉ_ｏ ）を、フォルスコリン処理細胞（Ｃ_ｆ）およびセロトニン−フォルスコリン処理
細胞（Ｃ_ｄ）における、ｃＡＭＰの濃度の違いとして測定した。 Ｉ_ｏ＝Ｃ_ｆ−Ｃ_ｄ 同様に、フォルスコリン刺激アデニルシクラーゼ活性のアゴニスト試験化合物
による阻害を、フォルスコリン処理細胞および試験化合物−フォルスコリン処理
細胞中のｃＡＭＰ濃度の違いとして測定した。アゴニスト活性を、フォルスコリ
ン応答の％として表示する。

【０１７５】 アンタゴニストの存在下における、フォルスコリン刺激アデニルシクラーゼ活
性のセロトニンによるネット阻害（Ｉ）を、フォルスコリン処理細胞（Ｃ_ｆ）中
のｃＡＭＰ濃度および試験化合物、セロトニンおよびフォルスコリン処理細胞（
Ｃ）中のｃＡＭＰ濃度の違いとして測定した。 Ｉ＝Ｃ_ｆ−Ｃ 試験化合物が有する、フォルスコリン刺激アデニルシクラーゼ活性のセロトニ
ンによる阻害を挽回できる能力（％挽回、％Ｒ）を、以下の式で決定した。 ％Ｒ＝（１−Ｉ／Ｉ_ｏ）×１００ 本発明の化合物（例えば実施例２および３２）は、１００ｎＭおよび１０μＭ
の濃度で、５−ＨＴ_１Ｄ受容体を発現するＣＨＯ細胞において、フォルスコリン
刺激によるｃＡＭＰの形成を減少させるので、この受容体に対してアゴニストと
して作用している。

【０１７６】 例３３：医薬品の例 錠剤 錠剤を、湿式造粒または直接圧縮のような一般的な方法で製造した。

【０１７７】

【表１】 直接圧縮

【０１７８】 活性成分を好適な篩いで篩い分け、賦形剤と配合し、７ｍｍ直径のパンチを用
いて圧縮した。異なる強度を有する錠剤は、圧縮質量を変更し、適切なパンチを
使用することにより製造できる。

【０１７９】

【表２】 湿式造粒

【０１８０】 活性成分を好適な篩いで篩い分け、ラクトース、でんぷんおよび予めゼラチン
化したとうもろこしでんぷんと配合した。好適な体積の精製水を添加し、粉末を
造粒した。乾燥後、顆粒を篩い、ステアリン酸マグネシウムと配合した。顆粒を
、７ｍｍ直径のパンチを使用して、錠剤に圧縮した。

【０１８１】

【表３】 頬投与（バッカル投与）

【０１８２】 活性成分を好適な篩いで篩い分け、ラクトース、スクロースおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースと配合した。好適な体積の精製水を添加し、粉末を造
粒した。乾燥後、顆粒を篩い、ステアリン酸マグネシウムと配合した。次いで、
顆粒を、好適なパンチを使用して、錠剤に圧縮した。

【０１８３】 錠剤は、標準的な技術を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのよう
な好適なフィルム−形成材料でフィルム−コートすることができる。また、錠剤
は糖衣錠であってよい。

【０１８４】

【表４】 カプセル

【０１８５】 活性成分を篩い分け、賦形剤と配合した。混合物をサイズＮｏ．２の硬ゼラチ
ンカプセルへ、好適な機械を利用して充填した。異なる量のカプセルは、充填質
量を変化させたり、場合によってはカプセルサイズを適当なものに変えることに
より製造できる。

【０１８６】

【表５】 シロップ

【０１８７】 活性成分、バッファ、フレーバー、着色剤および保存剤を、ある量の水に溶解
し、グリセリンを添加する。残りの水を加熱してスクロースを溶解し、次いで冷
却する。２種類の溶液を合わせ、体積を調節して混合する。シロップ生成物を濾
過して不純物を除く。

【０１８８】

【表６】 座剤 ^＊Ａｄｅｐｓ Ｓｏｌｉｄｕｓ Ｐｈ．Ｅｕｒの商品銘柄 溶融したＷｉｔｅｐｓｏｌ中の活性成分懸濁液を調製し、好適な機械を用いて
、１ｇサイズの座剤型へ充填した。

【０１８９】

【表７】 静脈投与のための注射

【０１９０】 塩化ナトリウムを添加して溶液の張性を調節し、酸またはアルカリを用いて、
活性成分溶液の最適安定性および／または機能促進が可能となるｐＨに調節する
ことができる。また、好適な緩衝塩を使用してもよい。溶液を調製し、不純物を
除去し、ガラス溶融物で密封した適当なサイズのアンプル中に充填する。注射液
を適当なサイクルの１つを利用してオートクレーブ中で加熱して滅菌する。また
溶液を濾過により滅菌し、滅菌したアンプルへ無菌条件下に充填してよい。溶液
を、窒素または他の好適なガスの不活性雰囲気下に充填してもよい。

【０１９１】

【表８】 吸入カートリッジ

【０１９２】 活性成分を流エネルギーミル（ｆｌｕｉｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｉｌｌ）中で、
細かい粒度になるまで微粉化（Ｍｉｃｒｏｎｉｓｅｒは登録商標である）し、次
いで、高エネルギーミキサー中で常用の錠剤用ラクトースと配合する。粉末配合
物を、好適なカプセル化装置を用いて、Ｎｏ．３の硬ゼラチンカプセル中に装填
する。カートリッジの中身を、Ｇｌａｘｏ Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）の
ような粉末吸入器を用いて投与する。

【０１９３】

【表９】 測定量圧縮エアロゾール

【０１９４】 活性成分を流エネルギーミル中で細かい粒度になるまで微粉化する。オレイン
酸を１０〜１５℃でトリクロロフルオロメタンと混合し、高剪断ミキサーで溶液
中に微粒子薬剤を混合する。この懸濁液を、アルミニウムエアロゾールカン中に
測量し、懸濁液の８５ｍｇ量を輸送する好適な測量バルブがカンの上に取り付け
られ、ジクロロジフルオロメタンがバルブを介してカンを満たす圧力となってい
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/416 Ａ６１Ｋ 31/416 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/496 31/496 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｚ 309/14 309/14 401/04 401/04 401/14 401/14 403/06 403/06 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イサック，メスヴィン カナダ エム９ヴィ ３イー５ オンタリ オ，エトビコーク，マークブルーク レー ン 10，アパートメント 1507 (72)発明者 マダフォード，ショーン カナダ エル５エッチ ３アール２ オン タリオ，ミシソーガ，レークショアー ロ ード ウェスト 150，アパートメント 208 (72)発明者 スラッシ，アベルメリック カナダ エル５エヌ ５ジー４ オンタリ オ，ミシソーガ，キャンボーン クレッセ ント 3237 (72)発明者 シン，タオ カナダ エム３ジェイ ２ヴィ１ オンタ リオ，トロント，ファウンテンヘッド ロ ード 40，アパートメント 1211 Ｆターム(参考） 4C062 AA15 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB03 CC06 CC10 CC11 CC22 CC62 CC78 CC92 CC95 DD03 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC14 BC21 BC37 BC50 BC82 GA02 GA04 GA07 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC14 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 FB03 FB20 GB13 GB17 【要約の続き】 ロアルキルアルキレニル基、アリール基、ヘテロアリー ル基、アミド基、チオアミド基、アリールカルボニル基 およびアリールスルホニル基から成る群より選択され； Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロア ルキル、アルケニルおよび任意選択的に置換されたベン ジルから成る群より選択されるか；またはＲ_２およびＲ_３ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭 素原子１０個まで含有する単環式または二環式の基を形 成してよく、これはさらにＮ、ＳおよびＯから成る群よ り選択される第２のヘテロ原子を含有してよく、またア ルキル，ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルキルオキ シメチル、アミノおよび置換アミノから成る群より選択 される１つ以上の置換基を有していてよく；Ｒ_４は、 Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから成る群より選択 され；ＣＲ_５は、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ （Ｏ）−、−ＣＨ（アルキル）−および−ＣＨ（アルキ ルオキシ）−から選択される基を表し；Ｒ６は、Ｈ、ア ルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオ キシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジ置換アルキ ルアミノから成る群より選択される。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｗは、ＣＨ基またはＮ原子であり； Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり； ＢおよびＤは、独立してＣＨおよびＮから選択され、ただしＢおよびＤの少なく
   とも一方はＣＨであり、さらにＷおよびＺの両方がＮ以外である場合にのみＢお
   よびＤの一方がＮを表すことができ； Ａは、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの基であり、基Ａは、少なくとも１個のＮ原子
   を有しており； ＮＲ７は、−ＮＨ−または−Ｎ＝であり； 【化２】 は、単結合または二重結合であり； Ｘは、 【化３】 が単結合のときはＮ原子、ＣＨ基またはＣ（ＯＨ）基であって 【化４】 が二重結合のときはＣ原子であり； Ｙは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ベンジルまたはＣＨ_２基であり； ＵおよびＶは、それぞれＮ原子またはＣＨ基を表し、ただし双方がＮになること
   はできず； ａおよびｂは、独立して０または１であり； ｃは、０から３の整数であり； ｄは、１から３の整数であり； ｅは、１から２の整数であり； ｆは、０から３の整数であり； ｇは、３から６の整数であり； ｈは、２から３の整数であり； ｃおよびｄの合計が少なくとも２であり、かつｅおよびｆの合計が少なくとも２
   であり； Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキルを含むアルキル、アルキルオキシ、アル
   カノイル、アミノアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、ヒドロキシアル
   キレニル基、アルキルオキシアルキレニル基、シクロアルキル基、シクロアルキ
   ルアルキレニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキレニ
   ル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミド基、チオアミド基、アリールカル
   ボニル基およびアリールスルホニル基から成る群より選択され； Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニルお
   よび任意選択的に置換されたベンジルから成る群より選択されるか；またはＲ_２ およびＲ_３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子１０個ま
   で含有する単環式または二環式の基を形成してよく、これはさらにＮ、Ｓおよび
   Ｏから成る群より選択される第２のヘテロ原子を含有してよく、またアルキル，
   ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アミノおよび置換アミ
   ノから成る群より選択される１つ以上の置換基を有していてよく； Ｒ_４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから成る群より選択され； ＣＲ_５は、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（アルキル）
   −および−ＣＨ（アルキルオキシ）−から選択される基を表し； Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、
   アミノ、モノアルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノから成る群より選択さ
   れる］の化合物およびその塩ならびに溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ａが式ＩＩの基である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａが式ＩＩＩの基である、請求項Ｉに記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａが式ＩＶの基である、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_１がアリール基である、請求項２、３または４に記載の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_１がヘテロシクロアルキル基である、請求項２、３または
   ４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_１がテトラヒドロピラニルである、請求項６に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ_１がシクロアルキル基である、請求項２、３または４に記
   載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_１がアルキル基である、請求項２、３または４に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_１がイソプロピルである、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａが（モノまたはジ）置換アミノアルキレニル、Ｎ−シク
    ロアルキルおよびＮ−シクロアルキルアルキレニルから選択される基である、請
    求項２および５から１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＡがＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
    ミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−イソプロピルアミノエ
    チル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル、Ｎ−シクロプロピルアミノエチル、Ｎ
    −シクロプロピルメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ
    、ピロリジノエチル、ピロリノエチル、ピペリジノエチル、モルフィリノエチル
    、チオモルホリノエチル、ピペラジノエチルから選択される、請求項１１に記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａが、１−アザジビシクロ［４．３．０］ノナニル基、１
    −アザビシクロ［４．４．０］デカニル基、１，４−ジアザビシクロ［４．３．
    ０］ノナニル基または１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカニル基から選
    択される基である、請求項３および５から１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ａが、（ピロリジン−２−イル）メチル、Ｎ−メチル（ピ
    ロリジン−２−イル）メチル、テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ
    ピリジン−３−イルおよびピペラジニルから選択される、請求項４および５から
    １０のいずれか一項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｂ、Ｄ、ＷおよびＺを選択することにより、インドール、
    インドリン、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、７−ア
    ザ−インドールおよび５−アザ−インドールから選択される環系が形成された、
    前記請求項のいずれかに記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ６がＨおよびアルキルから選択され、Ｒ４がＨである、
    請求項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｚ、Ｒ４およびＲ６を選択することにより、
    インドールおよびインダゾールから選択される環系が形成された、請求項１６に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】 前記環系がインドールである、請求項１６に記載の化合物
    。
19. 【請求項１９】 ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−
    インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
    ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
    ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−ジメチルアミノカルボニ
    ル−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロチオピラ
    ン−４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロピラン−
    ４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イ
    ンダゾール； ６−［４−ヒドロキシ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−イン
    ドール； ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−インドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−イン
    ドール； ６−［３，４−アンヒドロ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−
    インドール； ６−［４，５−アンヒドロ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−
    インドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−
    イソプロピル−インドール； ６−［アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−インドール； ６−［３，４−アンヒドロ−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−
    １−イソプロピル−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
    ドロピリジン−４−イル）−インドール； ６−［アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−１−イソプロピル−イ
    ンドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
    （３−チエニル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
    （３−ピリジル）−インドール； ６−［アザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−１−（４−ピリジニル
    ）−インドール； ６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（３−ピリジニル）−インドール； ６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（３−チエニル）−インドール； ６−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−インドー
    ル； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
    （２−チアゾリル）−インドール； １−ジメチルアミノカルボニル−６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
    ドロ−ピリジン−４−イル］−インドール； ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−イソプロピ
    ル−インドール； ６−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロリル）−インドール； ６−［（α−ヒドロキシ−α−（２−ピロリジニル））メチル］−インドール； ６−（（２−ピロリジニル）メチル）−インドール； ６−（３−メチルピペラジニル）−１−トリイソプロピルシリル−インドール； ６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）−インドール； ６−（１，３−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン−３−イル）−１−イソプ
    ロピル−インドール； １−イソプロピル−６−（３−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール
    ； ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チアゾリル）−インドールおよび ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チエニル）−インドール から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イ
    ル］−インドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−イン
    ドール； ６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−
    イソプロピル−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
    ドロピリジン−４−イル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
    （３−チエニル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
    （３−ピリジル）−インドール； ６−（Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−
    （２−チアゾリル）−インドール； １−ジメチルアミノカルボニル−６−［Ｎ−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
    ドロ−ピリジン−４−イル］−インドール； ６−［４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−イソプロピ
    ル−インドール； ６−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロリル）−インドール； ６−［（α−ヒドロキシ−α−（２−ピロリジニル））メチル］−インドール； ６−（（２−ピロリジニル）メチル）−インドール； ６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（３−メチルピペラジニル）−インドール； １−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール； １−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジニル）−インドール
    ； ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チアゾリル）−インドールおよび ６−（４−メチルピペラジニル）−１−（３−チエニル）−インドール から成る群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−
    インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
    ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−イソプロピル−インドー
    ル； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−１−ジメチルアミノカルボニ
    ル−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロチオピラ
    ン−４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（テトラヒドロピラン−
    ４−イル）−インドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−ピリジニル）−イ
    ンドール； ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−チエニル）−イン
    ドールおよび ６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−フルオロフェニル
    ）−インドール から成る群より選択される、請求項２０に記載の化合物。